Фармацевтические композиции на основе производных азетидина

006510 Настоящее изобретение относится к стабильным рецептурам производных азетидина. Производные азетидина, используемые в фармацевтических композициях согласно изобретению,могут быть обозначены приведенной ниже общей формулой (Iа) или (Ib) в которых Аr является ароматической или гетероароматической группой, возможно замещенной одним или несколькими (С 1-С 4)алкилами, галогеном, NO2, CN, (C1-C4)алкокси или ОН. В данном выше определении производных азетидина под ароматической группой понимается, в частности, фенильная, нафтильная группы, под гетероароматической группой понимается пиридиловая,фуриловая, тиениловая, тиазолиловая, имидазолиловая, оксазолиловая группа, а под галогеном - фтор,хлор, бром или иод. В заявках на патент WO 00/15609, WO 01/64633, WO 01/64634, WO 99/01451 описаны производные азетидина общей формулы (Iа) или (Ib), а также их применения. В частности, эти производные азетидина особенно интересны своим сильным сродством к каннабиоидным рецепторам и, в частности, к рецепторам типа СВ 1. К сожалению, производные азетидина являются очень малорастворимыми в воде продуктами. До настоящего времени производные азетидина общей формулы (Iа) или (Ib) предназначались для приема, в частности, пероральным путем, в виде таблеток в лекарственных формах, содержащих, кроме прочего,целлюлозу, лактозу, а также другие эксципиенты. Однако такие рецептуры не всегда достаточно хорошо согласуются с этими малорастворимыми в воде продуктами из-за слишком слабой доступности. Во многих документах описаны системы, способные солюбилизировать и/или улучшить биодоступность активных гидрофобных компонентов. Однако исследованные системы до настоящего времени оказывались неэффективными для приготовления фармацевтических композиций, содержащих определенные выше производные азетидина, стабильных, биодоступных и в которых производное азетидина растворено в эффективной концентрации. В частности, в журналах J. Pharm Sciences, 89(8), 967 (2000) и Pharmaceutical Technology Europe, p. 20, сентябрь 2000 упоминаются рецептуры с действующими веществами, малорастворимыми в воде, в триглицеридах со средними длинами цепей. Однако практические тесты с рецептурными формами на основе Miglyol показали неудовлетворительные результаты с точки зрения их биодоступности. В то же время в международной заявке WO 95/24893 описаны композиции, содержащие легкоусвояемое масло, поверхностно-активное липофильное вещество и поверхностно-активное гидрофильное вещество, предназначенные для рецептур с активными гидрофобными компонентами для улучшения их биодоступности. К сожалению, указанные выше производные азетидина продемонстрировали очень низкую биодоступность в этом типе рецептуры. В частности, лекарственная форма таких производных азетидина в системе Miglyol/Capryol/Cremophor также оказалась неудовлетворительной in vivo с фармакокинетической точки зрения. Авторами обнаружено, и это является целью настоящего изобретения, что можно приготовить химически и физически стабильные фармацевтические композиции, содержащие производное общей формулы (Iа) или (Ib), при необходимости вместе с другим действующим веществом, способным потенцировать действие производного азетидина общей формулы (Iа) или (Ib), в системе, содержащей не более 2 основных эксципиента, выбранных из неионного поверхностно-активного вещества гидрофильного типа,способного солюбилизировать производное азетидина общей формулы (Iа) или (Ib) и, в случае необходимости, действующего вещества, потенцирующего действие производного азетидина и способного вызывать образование коллоидной системы, с добавлением, при необходимости, второго эксципиента липофильной природы, стабилизирующего состав. Согласно изобретению предпочтительные композиции содержат по крайней мере одно действующее вещество общей формулы (Iа) или (Ib),при необходимости, другое действующее вещество, способное потенцировать действие производного азетидина общей формулы (Iа) или (Ib),одно неионное поверхностно-активное вещество гидрофильного типа, способное солюбилизировать производное азетидина общей формулы (Iа) или (Ib), и, в случае необходимости, действующее вещество,потенцирующее действие производного азетидина и способное вызывать образование коллоидной системы,-1 006510 при необходимости, поверхностно-активное вещество липофильного типа, имеющее ГЛБ ниже 10 и стабилизирующее композицию,при необходимости, дополнительные добавки, выбранные из стабилизаторов, консервантов, агентов, позволяющих регулировать вязкость, или агентов, способных модифицировать, например, органолептические свойства. Согласно изобретению неионное поверхностно-активное вещество гидрофильного типа, способное солюбилизировать производное азетидина общей формулы (Iа) или (Ib), и, в случае необходимости, действующее вещество, потенцирующее действие производного азетидина и способное вызывать образование коллоидной системы, могут быть выбраны из твердых или полутвердых агентов с низкой температурой плавления (ТС 60 С) или из жидких агентов, ГЛБ которых составляет от 10 до 20, таких как глицериды полиэтиленгликоля и насыщенных жирных кислот. В указанном выше определении подразумевается, что насыщенные жирные кислоты могут содержать от 6 до 18 атомов углерода и что указанные глицериды полиэтиленгликоля (ПЭГ) и насыщенных жирных кислот могут иметь натуральное или синтетическое происхождение. В качестве примера неионное поверхностно-активное вещество гидрофильного типа может быть выбрано из таких агентов, как(или стеароил, пальмитоил)макрогол-32 глицерид]. Согласно одной предпочтительной форме изобретения композиция может также содержать поверхностно-активное вещество липофильного типа, имеющее ГЛБ ниже 10 и стабилизирующее композицию. Это вещество может быть выбрано из агентов, способных улучшить солюбилизацию производного азетидина общей формулы (Iа) или (Ib) и, если необходимо, связанного с ним действующего вещества. Согласно изобретению этот агент может быть выбран из глицеридов полиэтиленгликоля и жирных кислот,в частности ненасыщенных жирных кислот, из эфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот или из эфиров жирных кислот и сорбитола. Подразумевается, что указанные выше жирные кислоты могут содержать от 6 до 18 атомов углерода. Например, этот агент может быть выбран из олеиновой кислоты, из Labrafil [олеоил (или линолеоил)макрогол-8 глицериды], например, лабрафил M1944CS, Сарrуоl90 (полиэтиленгликоль монокаприлат), или Span 20 (монолаурат сорбитол). Этот список дан как неограничивающий. Из названных выше эксципиентов наиболее предпочтительны, в частности, Labrasol, Gelucire или пара Labrafil/Labrasol. Также было выявлено (но не опубликовано к моменту подачи настоящей заявки), что для лечения определенных видов заболеваний, как, например, ожирение, может быть полезным введение производных азетидина общей формулы (Iа) или (Ib) одновременно с сибутрамином, что вызывает синергический эффект в отношении уменьшения количества потребления пищи. Сибутрамин и эти эффекты были описаны в нижеследующих ссылках: WO 90/061110; D.H. RYAN и сотр., Obesity Research, 3 (4), 553 (1995); Н.С. JACKSON и сотр., British Journal of Pharmacology, 121, 1758(1997); G. FANGHANEL и сотр., Inter. J. Obes., 24 (2), 144 (2000); G.A. BRAY и сотр., Obes. Res., 7(2),189(1999). Кроме того, для лечения других заболеваний, таких как шизофрения, или лечения неврологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона, может быть полезным введение производных азетидина общей формулы (Iа) или (Ib) одновременно с одним или несколькими агентами, которые активируют дофаминэргическую передачу нервного сигнала в мозге. Эти сочетания позволяют усиливать действие дофаминэргической монотерапии (леводопа, дофаминэргические агонисты и ингибиторы ферментов) и позволяет снизить побочные эффекты, в частности дискенезию. Из дофаминэргических агонистов можно, в частности, отметить следующие продукты: бромокриптин (Novartis), каберголин (Pharmacia Corp.) адроголид (Abbott Laboratories), ВАМ-1110 (Maruko SeiyakuPharmaceuticals), TV1203 (Teva pharmaceutical), уридин (Polifarma). Подразумевается, что композиции, содержащие, помимо прочего, другое действующее вещество,кроме производного азетидина общей формулы (Iа) или (Ib), и способное потенцировать его действие,могут содержать такой продукт, который определен в предыдущих абзацах, и что указанные композиции входят в рамки настоящего изобретения. Согласно изобретению действующее вещество общей формулы (Iа) или (Ib) составляет от 0,01 до 70 вес.% от общего веса композиции. Предпочтительно оно составляет от 0,05 до 50 вес.% и, в частности, от 0,1 до 20 вес.% от общего веса композиции. Подразумевается, что дозировка может меняться в зависимости от степени или природы заболевания. Так, количество активного продукта в композиции согласно изобретению будет определяться таким образом, чтобы могла быть прописана надлежащая дозировка. Поэтому количество производного азетидина общей формулы (Iа) или (Ib) варьирует в зависимости от его растворимости в смеси и также в зависимости от дозировки, подходящей для лечения пациентов.-2 006510 У человека суточные дозы, вводимые перорально, обычно составляют от 0,1 до 100 мг производного азетидина общей формулы (Iа) или (Ib). Разумеется, для того, чтобы выбрать наиболее подходящую дозу, нужно учитывать вес больного, его общее состояние здоровья, его возраст и все факторы, которые могут повлиять на эффективность лечения. Предпочтительно композиции готовят так, чтобы разовая доза содержала от 0,1 до 50 мг активного вещества. Из производных азетидина общей формулы (Iа) или (Ib) наиболее предпочтительны следующие продукты: 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин);N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-хинол-6-ил-метилсульфонамид. Подразумевается, что композиции согласно изобретению, содержащие эти продукты, особенно предпочтительны. В альтернативе, когда вводят второе действующее вещество, композиции могут содержать от 0,2 до 15 мг в случае, когда добавленным продуктом является сибутрамин. Однако при необходимости это количество может быть меньше и варьировать от 0,2 до 10 мг. В случае, когда добавленным продуктом является L-допа, композиции могут содержать от 100 до 300 мг этого второго действующего вещества, предпочтительно 250 мг. Неионное поверхностно-активное вещество гидрофильного типа, способное вызывать образование коллоидной системы, может составлять от 20 до 100% от общего веса эксципиентов, присутствующих в композиции, предпочтительно от 40 до 100% и в частности от 60 до 100%. При необходимости, когда композиция содержит также липофильный агент с ГЛБ ниже 10, количество этого агента с низким ГЛБ может составлять от 0,1 до 60% от общего веса эксципиентов, присутствующих в композиции, в частности от 1 до 40%. Когда композиция содержит также определенные дополнительные добавки, эти последние могут быть стабилизаторами, консервантами, агентами, позволяющими регулировать вязкость, или агентами,способными, например, изменять органолептические свойства. Стабилизирующие агенты могут, например, быть антиоксидантами, в частности, выбранными из токоферола, пальмитата аскорбила, БГТ (бутилгидрокситолуол), БГА (бутилгидроксианизол), пропилгаллата или, например, яблочной кислоты. Стабилизаторы могут быть выбраны, в качестве примера, из метабисульфата натрия, пропиленгликоля, этанола или глицерина. Из агентов, способных регулировать вязкость, можно указать, например, лецитины, фосфолипиды,альгинат пропиленгликоля, альгинат натрия или глицерин. Агентами, способными изменять органолептические свойства композиции, являются, например, яблочная кислота, фумаровая кислота, глицерин, ванилин или ментол. Когда используют такие добавки, они могут составлять от 0,001 до 5 вес.% от общего веса композиции. Согласно изобретению фармацевтическая композиция может быть получена смешением при необходимости основных эксципиентов (если необходимо, после нагревания, в случае твердых или полутвердых эксципиентов), затем, если необходимо, смешением с дополнительными добавками, затем добавлением производного азетидина общей формулы (Iа) или (Ib) и, в случае необходимости, действующего вещества, способного потенцировать эффекты производного азетидина общей формулы (Iа) или (Ib), далее перемешиванием для получения однородной смеси. Осуществление этого способа более детально описано ниже в примерах. Композиции согласно изобретению могут находиться в жидком, твердом состоянии или быть полувязкими. В частности, они могут быть оформлены в виде желатиновых или мягких капсул или в виде раствора для питья. Композиции согласно изобретению особенно интересны благодаря своей хорошей физической и химической стабильности и улучшению биодоступности, которую они обеспечивают при пероральном введении производных азетидина общей формулы (Iа) или (Ib). Особенно предпочтительны композиции, содержащие по крайней мере одно действующее вещество общей формулы (Iа) или (Ib),неионное поверхностно-активное вещество гидрофильного типа, способное солюбилизировать производное азетидина общей формулы (Iа) или (Ib) и способное вызывать образование коллоидной системы,при необходимости, поверхностно-активное вещество липофильного типа, имеющее ГЛБ ниже 10 и стабилизирующее композицию,-3 006510 при необходимости, дополнительные добавки, выбранные из стабилизаторов, консервантов, агентов, позволяющих регулировать вязкость, или агентов, способных изменять, например, органолептические свойства. Согласно другому варианту изобретения предпочтительные композиции, такие как определенные выше, содержащие по крайней мере одно действующее вещество общей формулы (Iа) или (Ib), могут вводиться до, одновременно или после введения действующего вещества, способного потенцировать действие производного азетидина общей формулы (Iа) или (Ib). Разумеется, готовые наборы, содержащие, с одной стороны, предпочтительную композицию согласно изобретению, такую как определенная выше, и, с другой стороны, композицию, содержащую действующее вещество, способное потенцировать действие производного азетидина общей формулы (Iа) или (Ib), также находятся в рамках настоящего изобретения. Разумеется также, что готовые наборы могут содержать в качестве композиции, способной потенцировать действие производного азетидина общей формулы (Iа) или (Ib), композиции, содержащие сибутрамин, или содержащие агент, активирующий дофаминэргическую передачу нервного сигнала в мозге. Следующие примеры, данные в качестве неограничивающих, иллюстрируют композиции согласно настоящему изобретению. Пример 1. Смесь лабразол/лабрафил M194 4CS, отношение 60/40 (м/м) готовят при комнатной температуре(20 С), перемешивая на магнитной мешалке 14,4 г лабразола и 9,6 г лабрафила M1944CS в течение 15 мин в химическом стакане. Обнаружена очень хорошая смешиваемость. 200 мг 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина вводят в другой химический стакан и дополняют до 20 г смесью лабразол/лабрафил M1944CS 60/40, чтобы получить конечную концентрацию 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина 10 мг/г. Трехкомпонентную смесь выдерживают при перемешивании на магнитной мешалке (300 об./мин) при комнатной температуре в течение 2 ч для получения полного растворения 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина. Полученный раствор разливают на фракции по 1 г в запаянные стеклянные колбы и хранят при 5 С. Удовлетворительная химическая и физическая стабильность наблюдается в течение 1 месяца при 5 С. Наблюдалось улучшение фармакокинетических параметров по крайней мере в 2,5 раза по сравнению с композицией 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в Miglyol 812. Пример 2. Действуя, как ранее в примере 1, но исходя из 16,8 г лабразола и 7,2 г лабрафила M1944CS, чтобы получить смесь лабразол/лабрафил M1944CS при отношении 70/30 (м/м), готовят композицию, содержащую 200 мг 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина,дополненную до 20 г смесью лабразол/лабрафил M1944CS 70/30 для получения конечной концентрации 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина 10 мг/г. Удовлетворительная химическая и физическая стабильность наблюдается в течение 1 месяца при 5 С. Эту композицию тестировали на модели in vitro в сравнении с композицией по примеру 1. 400 мг композиции вводили в 20 мл среды, моделирующей желудочный сок (стандарт USP). После инкубации в течение 2 ч при 37 С, после фильтрации на фильтре 2 мкм проводили количественный анализ методом ВЭЖХ для определения коллоидной стабильности составов. Характеристики этой композиции эквивалентны характеристикам композиции по примеру 1. Пример 3. Действуя, как ранее в примере 1, но исходя из 19,2 г лабразола и 4,8 г лабрафила M1944CS для получения смеси лабразол/лабрафил M1944CS при отношении 80/20 (м/м), готовят композицию, содержащую 200 мг 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, дополненную до 20 г смесью лабразол/лабрафил M1944CS 80/20 для получения конечной концентрации 1[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина 10 мг/г. Удовлетворительная химическая и физическая стабильность наблюдается в течение 1 месяца при 5 С. Эту композицию тестировали на модели in vitro в сравнении с композицией по примеру 1. 400 мг композиции вводят в 20 мл среды, моделирующей желудочный сок (стандарт USP). После инкубации в течение 2 ч при 37 С, после фильтрации на фильтре 2 мкм проводили количественный анализ методом ВЭЖХ для определения коллоидной стабильности составов. Характеристики этой композиции эквивалентны характеристикам композиции по примеру 1. Пример 4. Действуя, как ранее в примере 1, но исходя из 21,6 г лабразола и 2,4 г лабрафила M1944CS для получения смеси лабразол/лабрафил M1944CS при отношении 90/10 (м/м), готовят композицию, содержащую 200 мг 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, до-4 006510 полненную до 20 г смесью лабразол/лабрафил M1944CS 90/10, чтобы получить конечную концентрацию 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина 10 мг/г. Удовлетворительная химическая и физическая стабильность наблюдается в течение 1 месяца при 5 С. Эту композицию тестировали на модели in vitro в сравнении с композицией по примеру 1. 400 мг композиции вводили в 20 мл среды, моделирующей желудочный сок (стандарт USP). После инкубации в течение 2 ч при 37 С, после фильтрации на фильтре 2 мкм проводили количественный анализ методом ВЭЖХ для определения коллоидной стабильности составов. Характеристики этой композиции эквивалентны характеристикам композиции по примеру 1. Пример 5. Действуя, как ранее в примере 1, но исходя только из 24 г лабразола, готовят композицию, содержащую 200 мг 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина,дополненную до 20 г лабразолом, для получения конечной концентрации 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина 10 мг/г. Удовлетворительная химическая и физическая стабильность наблюдается в течение 1 месяца при 5 С. Эту композицию тестировали на модели in vitro в сравнении с композицией по примеру 1. 400 мг композиции вводили в 20 мл среды, моделирующей желудочный сок (стандарт USP). После инкубации в течении 2 ч при 37 С, после фильтрации на фильтре 2 мкм проводили количественный анализ методом ВЭЖХ для определения коллоидной стабильности составов. Характеристики этой композиции эквивалентны характеристикам композиции по примеру 1. Пример 6. Действуют, как ранее в примере 1, но исходя из 24 г гелюцира 44/14 вместо смеси лабразол/лабрафил M1944CS. Гелюцир 44/14 предварительно расправляют при 55 С. 200 мг 1-[бис(4 хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина вводят в химический стакан и дополняют до 20 г гелюциром 44/14 для получения конечной концентрации 1-[бис(4 хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина 10 мг/г. Двухкомпонентную смесь выдерживают при перемешивании на магнитной мешалке (300 об./мин) при 50-55 С в течение 1 ч для получения полного растворения 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина. Массу раскладывают в желатинозные капсулы, которые держат ночь в холодильнике при -20 С. Затем оболочку капсул отделяют от твердой массы, содержащейся внутри, с помощью лезвия. Образцы хранят в запаянных стеклянных колбах при 5 С. Удовлетворительная химическая стабильность наблюдается в течение 1 месяца при 5 С. Эту композицию тестируют на модели in vitro в сравнении с композицией по примеру 1. 400 мг композиции вводили в 20 мл среды, моделирующей желудочный сок (стандарт USP). После инкубации в течении 2 ч при 37 С, после фильтрации на фильтре 2 мкм проводили количественный анализ методом ВЭЖХ для определения коллоидной стабильности составов. Характеристики этой композиции эквивалентны характеристикам композиции по примеру 1. Пример 7. Смесь лабразол/лабрафил M1944CS, отношение 60/40 (м/м), готовят при комнатной температуре(20 С) перемешиванием на магнитной мешалке в течение 15 мин 30 г лабразола и 20 г лабрафилаM1944CS в химическом стакане. Обнаружена очень хорошая смешиваемость. 20 мг 1-[бис(4 хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина вводят в мерную колбу объемом 10 мл. После дополнения до 10 мл необходимым количеством смеси лабразол/лабрафилM1944CS 60/40, трехкомпонентную смесь выдерживают при перемешивании на магнитной мешалке (500 об./мин) при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы получить полное растворение 1-[бис(4 хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина. Полученный раствор разливают фракциями по 2,5 мл в запаянные стеклянные колбы и хранят при 5 С. Эту рецептуру при концентрациях 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина 2 мг/мл используют для изучения фармакокинетики у обезьян при пероральном введении в дозе 1 мг/кг. Для этого данный раствор был разбавлен в десять раз яблочным соком, чтобы облегчить введение животному. Эмульсия, полученная после разбавления, физически и химически стабильна в течение по крайней мере 1 ч. Пример 8. Смесь лабразол/лабрафил M1944CS, отношение 60/40 (м/м), готовят при комнатной температуре(20 С) перемешиванием 30 г лабразола и 20 г лабрафила M1944CS на магнитной мешалке в течение 15 мин в химическом стакане. Обнаружена очень хорошая смешиваемость. 20 мг N-1-[бис-(4 хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамида вводят в мерную колбу объемом 10 мл. После дополнения до 10 мл необходимым количеством смеси лабразол/лабрафил M1944CS 60/40, трехкомпонентную смесь выдерживают при перемешивании на магнитной мешалке (500 об./мин) при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы получить полное растворение N-1-[бис-(4-хлор-5 006510 фенил)метил]азетидин-3-ил-N-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамида. Полученный раствор разливают фракциями по 2,5 мл в запаянные стеклянные колбы и хранят при 5 С. Эту лекарственную форму при концентрации N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N(3,5-дифторфенил)метилсульфонамида 2 мг/мл используют для фармакокинетических исследований у обезьян при пероральном введении дозы 1 мг/кг. Для этого данный раствор был разбавлен в десять раз яблочным соком, чтобы облегчить введение животному. Эмульсия, полученная после разбавления, физически и химически стабильна в течение по крайней мере 1 ч. Пример 9. Смесь лабразол/лабрафил M1944CS, отношение 60/40 (м/м), готовят при комнатной температуре(20 С) перемешиванием 30 г лабразола и 20 г лабрафила M1944CS на магнитной мешалке в течение 15 мин в химическом стакане. Обнаружена очень хорошая смешиваемость. 10 мг N-1-[бис-(4 хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-пирид-3-ил-метилсульфонамида вводят в мерную колбу объемом 10 мл. После добавления до 10 мл необходимым количеством смеси лабразол/лабрафил M1944CS 60/40,трехкомпонентную смесь выдерживают при перемешивании на магнитной мешалке (500 об./мин) при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы получить полное растворение N-1-[бис-(4 хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-пирид-3-ил-метилсульфонамида. Полученный раствор разливают фракциями по 2,5 мл в запаянные стеклянные колбы и хранят при 5 С. Эту рецептуру при концентрациях N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-пирид-3-илметилсульфонамида 1 мг/мл использовали для изучения фармакологии у крыс при пероральном введении в дозе 1 мг/кг. Пример 10. Действуя, как ранее в примере 9, но исходя из 30 мг N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илN-пирид-3-ил-метилсульфонамида, дополненного до 10 мл смесью лабразол/лабрафил M1944CS 60/40,готовят раствор N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-пирид-3-ил-метилсульфонамида концентрацией 3 мг/мл. Эту рецептуру при концентрациях N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-пирид-3-илметилсульфонамида 3 мг/мл использовали для проведения изучения фармакологии у крыс при пероральном введении в дозе 3 мг/кг. Пример 11. Действуя, как ранее в примере 9, но исходя из 50 мг N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илN-пирид-3-ил-метилсульфонамида, дополненного до 5 мл смесью лабразол/лабрафил M1944CS 60/40,готовят раствор N-1-[бис-4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-пирид-3-ил-метилсульфонамида концентрацией 10 мг/мл. Эту рецептуру при концентрациях N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-пирид-3-илметилсульфонамида 10 мг/мл использовали для проведения изучения фармакологии у крыс при пероральном введении в дозе 10 мг/кг. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая по крайней мере одно производное азетидина общей формулы в которой Аr является ароматической или гетероароматической группой, возможно, замещенной одним или несколькими (С 1-С 4)алкилом, галогеном, NO2, CN, (C1-C4)алкокси или ОН, возможно, в сочетании с другим действующим веществом, способным потенцировать действие производного азетидина общей формулы (Iа) или (Ib), в системе, содержащей не более 2 основных эксципиентов, выбранных из неионного поверхностно-активного вещества гидрофильного типа, способного солюбилизировать производное азетидина общей формулы (Iа) или (Ib) и, при необходимости, действующее вещество, потенцирующее действие производного азетидина и способное вызывать образование коллоидной системы, дополненной,при необходимости, вторым эксципиентом липофильной природы, стабилизирующим состав. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит по крайней мере одно производное азетидина общей формулы (Iа) или (Ib) по п.1,возможно, другое действующее вещество, способное потенцировать действие производного азетидина общей формулы (Iа) или (Ib),-6 006510 неионное поверхностно-активное вещество гидрофильного типа, способное солюбилизировать производное азетидина общей формулы (Iа) или (Ib) и, в случае необходимости, действующее вещество, потенцирующее действие производного азетидина и способное вызывать образование коллоидной системы,возможно, поверхностно-активное вещество липофильного типа, имеющее ГЛБ ниже 10 и стабилизирующее композицию,возможно, дополнительные добавки, выбранные из стабилизаторов, консервантов, агентов, позволяющих регулировать вязкость, или агентов, способных изменять, например, органолептические свойства. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит по крайней мере одно производное азетидина общей формулы (Iа) или (Ib) по п.1,неионное поверхностно-активное вещество гидрофильного типа, способное солюбилизировать производное азетидина по п.1 и способное вызывать образование коллоидной системы,возможно, поверхностно-активное вещество липофильного типа, имеющее ГЛБ ниже 10 и стабилизирующее композицию,возможно, дополнительные добавки, выбранные из стабилизаторов, консервантов, агентов, позволяющих регулировать вязкость, или агентов, способных изменять, например, органолептические свойства. 4. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что ароматическая группа производного азетидина общей формулы (Iа) или (Ib) выбрана из фенильной или нафтильной группы. 5. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что гетероароматическая группа выбрана из пиридиловой, фуриловой, тиениловой, тиазолиловой, имидазолиловой или оксазолиловой группы. 6. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-5, отличающаяся тем, что неионное поверхностно-активное вещество гидрофильного типа, способное солюбилизировать производное азетидина общей формулы (Iа) или (Ib) и, в случае необходимости, действующее вещество, потенцирующее действие производного азетидина и способное вызывать образование коллоидной системы, выбрано из глицеридов полиэтиленгликоля и насыщенных жирных кислот, ГЛБ которых составляет от 10 до 20. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что глицериды полиэтиленгликоля и насыщенных жирных кислот являются глицеридами полиэтиленгликоля и насыщенных жирных кислот,содержащих от 6 до 18 атомов углерода. 8. Фармацевтическая композиция по п.6 или 7, отличающаяся тем, что глицериды могут иметь натуральное или синтетическое происхождение. 9. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-8, отличающаяся тем, что зксципиент липофильного типа, стабилизирующий композицию, выбран из глицеридов полиэтиленгликоля и ненасыщенных жирных кислот, из эфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот или из эфиров жирных кислот и сорбитола, имеющих ГЛБ ниже 10. 10. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-9, отличающаяся тем, что система, содержащая не более 2 эксципиентов, состоит из Labrasol, Gelucire или пары Labrafil/Labrasol. 11. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-10, отличающаяся тем, что действующее вещество - производное азетидина, определенное в п.1, присутствует в количестве от 0,01 до 70 вес.% от общего веса композиции. 12. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-11, отличающаяся тем, что неионное поверхностно-активное вещество гидрофильного типа, способное солюбилизировать производное азетидина по п.1 и способное вызывать образование коллоидной системы, присутствует в количестве от 20 до 100% от общего веса эксципиентов в композиции. 13. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-12, отличающаяся тем, что в случае необходимости агент липофильного типа, стабилизирующий состав, присутствует в количестве от 0,1 до 60% от общего веса эксципиентов в композиции. 14. Способ получения композиции по одному из пп.1-13, отличающийся тем, что, в случае необходимости, готовят смесь основных эксципиентов, если необходимо, после нагревания, в случае, когда эксципиенты являются твердыми или полутвердыми, затем при необходимости смешивают с дополнительными добавками,затем добавляют производное азетидина, определенное по п.1, и, в случае необходимости, действующее вещество, способное потенцировать действие производного азетидина общей формулы (Ia) или (Ib), определенного в п.1, затем выдерживают при перемешивании, чтобы получить однородную смесь. 15. Готовый набор, содержащий композицию по п.3 и композицию, содержащую действующее вещество, способное потенцировать действие производного азетидина, определенного в п.1. 16. Готовый набор по п.15, содержащий композицию по п.3 и композицию, содержащую сибутрамин. 17. Готовый набор по п.15, содержащий композицию по п.3 и композицию, содержащую агент, активирующий дофаминэргическую передачу нервного сигнала в мозге. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6