Подкожные имплантаты, высвобождающие активные компоненты в течение длительного периода времени

ПОДКОЖНЫЕ ИМПЛАНТАТЫ, ВЫСВОБОЖДАЮЩИЕ АКТИВНЫЕ КОМПОНЕНТЫ В ТЕЧЕНИЕ ДЛИТЕЛЬНОГО ПЕРИОДА ВРЕМЕНИ Подкожные имплантаты, полученные с помощью экструзии, содержащие активный ингредиент и гидрофильный эксципиент, диспергированные в PLGA-матриксе, при массовом отношении: 017473 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение имеет отношение к полученным с помощью экструзии подкожным имплантатам, содержащим активный ингредиент и гидрофильный эксципиент, которые диспергированы вPLGA-матриксе. Уровень техники Многие из активных ингредиентов быстро превращаются в процессе метаболизма и удаляются из организма человека или млекопитающего, следовательно, необходимо часто вводить лекарственное средство с целью поддержания соответствующей терапевтической концентрации. Подкожные имплантаты представляют собой пример имплантатов с контролируемым высвобождением. Среди многочисленных описанных ранее имплантатов, подкожные имплантаты, описанные в документе WO 00/33809, представляют собой полное усовершенствование по отношению к предыдущим подкожным имплантатам, содержащим в качестве активного компонента полипептид, диспергированный в матриксе из сополимера молочной-гликолевой кислоты, в котором они способны высвобождать вышеуказанный активный компонент в течение 6 месяцев. Подкожные имплантаты, описанные в указанном предшествующем патенте, также отличаются тем, что они имеют в основном трехфазный, а не бифазный профиль высвобождения, классифицируемый следующим образом: высвобождение с помощью чистой диффузии, диффузия с помощью высвобождения, следующего за набуханием, и высвобождение с помощью деградации полимера. В связи с этим прогресс в этой области привел к продлению времени высвобождения. Фактически,если эти имплантаты поместить в водную среду, вода диффундирует через полимерный матрикс, достигая белковых частиц, расположенных наиболее близко к поверхности и в дальнейшем в более глубоких зонах. Имплантат остается в значительной степени неизмененным в течение примерно 6-ти недель, и за этот период высвобождается приблизительно 30% белка. Продолжительность этой стадии чистой диффузии определяют главным образом с помощью степени гетерогенности размеров белка и скорость регистрируют, главным образом, путем определения содержания частиц в PLGA-матриксе. Поскольку активный компонент имеет гетерогенные размеры, после первой стадии растворения остается достаточное количество белка, которое может быть высвобождено во время упомянутых последующих стадий, а именно высвобождения с помощью диффузии и набухания или высвобождения с помощью разрушения полимера. Подкожные имплантаты, включая те, что описаны выше, имеют недостаток, в основном, вызываемый тем фактом, что скорость высвобождения активного ингредиента в течение трех последовательных фаз частично определяется концентрацией активного ингредиента внутри полимерного матрикса (другие факторы представляют собой собственную растворимость и диффузионные свойства активного ингредиента, и характерные особенности PLGA). С другой стороны, количество активных ингредиентов (доза),которое включают в имплантат, зависит от активности изделия и от ожидаемого интервала между приемами лекарственного средства. Однако имплантаты с большими размерами создают проблему в той степени, в какой это вызывает беспокойство у пациентов, с другой стороны, подкожные имплантаты небольших размеров проблематично получать в промышленных условиях, поскольку с очень тонким или очень коротким имплантатом может быть трудно манипулировать и его трудно упаковывать. Следовательно, может так случиться, что имплантаты, содержащие небольшое количество очень мощного активного ингредиента в рамках нормального размера (то есть примерно 1 мм в диаметре и 1 см в длину), будут демонстрировать очень низкую концентрацию активного ингредиента внутри полимерного матрикса, таким образом, приводя к плохому профилю высвобождения, особенно, в первые две недели с момента введения, после значительного и резкого высвобождения, приводящего к общему сокращению периода действия, если сравнивать с подкожными имплантатами, содержащими большие количества активного ингредиента. Сущность изобретения Заявитель в настоящее время неожиданно обнаружил составы для подкожных имплантатов на основе PLGA, которые преодолевают вышеуказанный недостаток. Следовательно, настоящее изобретение касается подкожного имплантата, полученного с помощью экструзии, содержащего активный ингредиент (А 1), который выбран из группы, состоящей из пептида и анальгезирующего-наркотического активного ингредиента, и имеющего гетерогенное распределение частиц по размерам между 1 и 63 мкм, и гидрофильного эксципиента (Е), выбранного из маннитола, сорбита, трегалозы и поливинилпирролидона, имеющего среднюю молекулярную массу, равную от 6000 до 10000 Да, которые диспергированы в матриксе, состоящем из сополимера молочной и гликолевой кислот(Активный ингредиент (AI) + Эксципиент (E/PLGA больше чем 0,05 и меньше чем 1, причем если гидрофильный эксципиент представляет собой маннитол, то он присутствует в массовом отношении к активному ингредиенту в диапазоне от 2:1 до 5:1.-1 017473 Имплантаты изобретения приводят к высвобождению заключенного в них активного ингредиента с типичным трехфазным профилем, и присутствие данного эксципиента в составе лекарственного средства изменяет скорости высвобождения во время трех последовательных фаз, а также изменяют продолжительность высвобождения в целом. Описание чертежей Фиг. 1: на ординате отложено высвобождение активного ингредиента (% от общего количества вышедшего) против отложенного на абсциссе времени, выраженного в днях погружения в водную среду имплантатов, описанных в примере 1. Фиг. 2: на ординате отложено высвобождение активного ингредиента (% дозы) против отложенного на абсциссе времени, выраженного в днях погружения имплантатов, описанных в примере 2. Фиг. 3: на ординате отложено высвобождение активного ингредиента (мг активного ингредиента) против отложенного на абсциссе времени, выраженного в днях погружения составов 21 и 22. Фиг. 4: на ординате отложено высвобождение активного ингредиента (% от общего количества вышедшего) против отложенного на абсциссе времени, выраженного в днях погружения имплантатов, описанных в примере 3. Осуществление изобретения Вышеуказанное массовое отношение предпочтительно находятся между 0,3 и 0,9, более предпочтительно между 0,4 и 0,8. Гидрофильный эксципиент предпочтительно выбирают из маннитола, сорбита, трегалозы, поливинилпирролидона, которые имеют среднюю молекулярную массу в диапазоне от 6000 до 10000 Да, более предпочтительно 8000 Да. Подкожные имплантаты настоящего изобретения предпочтительно содержат активный компонент,выбранный из класса, состоящего из пептида, анальгезирующего-наркотического активного компонента. Более предпочтительно указанный пептид выбирают из аворелина, трипторелина, гозерелина и лейпрорелина. В качестве "лекарственных средств с наркотической анальгезирующей активностью" предпочитают морфий и (морфинаны), то есть соединения, обладающие химической структурой и активностью, сходными с химической структурой и активностью морфия, то есть агонисты -рецептора, а также соединения с морфиноподобной активностью, другими словами, также агонисты -рецептора, но с другой химической структурой, такие как те, что принадлежат к классу фенилпиперидина (GoodmanGilman's Thepharmacological basis of therapeutics, Ninth Edition, Chapter 23, pages 521-555). В качестве фенилпиперидиновых агонистов -рецептора мы приводим предпочтительно по меньшей мере один активный компонент, выбранный из класса, состоящего из меперидина, фетанила и соответствующих фармацевтически приемлемых солей, родственные фетанилу соединения, например суфетанил, алфетанил, лофетанил, карфетанил, ремифетанил и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительно, если подкожные имплантаты в соответствии с настоящим изобретением содержат в качестве активного ингредиента пептид, они демонстрируют распределение размера гетерогенных частиц, находящихся более предпочтительно в диапазоне от 1 до 63 мкм или от 1 до 100 мкм. В особенности, если подкожные имплантаты изобретения содержат пептиды, имеющие частицы с вышеуказанными гетерогенными размерами, гидрофильный эксципиент также имеет распределение гетерогенных частиц по размеру предпочтительно в диапазоне от 10 до 250 мкм. Если гидрофильный эксципиент представляет собой маннитол, то он предпочтительно присутствует в подкожных имплантатах в массовом отношении по отношению к активному ингредиенту в количествах в диапазоне от 2:1 до 5:1, и более предпочтительно в массовом отношении, равном 4:1. Если гидрофильный эксципиент представляет собой трегалозу или поливинилпирролидон, то он предпочтительно присутствует в массовом отношении по отношению к активному ингредиенту в количествах в диапазоне от 1:6 до 1:1, более предпочтительно в диапазоне от 1:5 до 1:2.PLGA, заключенный в подкожные имплантаты, в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно имеет средневесовую молекулярную массу, равную от 50000 до 150000 Да, и отношение молочная кислота/гликолевая кислота в диапазоне от 50/50 до 95/5. В качестве PLGA полимерного матрикса подкожные имплантаты в соответствии с настоящим изобретением могут содержать только PLGA или PLGA, полученную с помощью перетирания продукта экструзии со смесью, состоящей из по меньшей мере двух PLGA, обладающих разными молярными отношениями молочная кислота/гликолевая кислота и различными средневесовыми молекулярными массами,PLGA и PLA, обладающих различными средневесовыми молекулярными массами. Настоящее изобретение дополнительно имеет отношение к способу получения подкожных имплантатов, содержащих только PLGA, который включает следующие стадии:a) сухое смешивание активного ингредиента и гидрофильного эксципиента;b) сухое смешивание или влажное гранулирование смеси, полученной на стадии (а), с PLGA в подходящем растворителе;c) высушивание влажной гранулированной смеси, полученной на стадии (b), вплоть до максималь-2 017473 ного содержания растворителя, равного от 0,5 до 3%;d) экструзия сухой гранулированной смеси, полученной на стадии (с), или сухой смеси, полученной на стадии (b); способу получения подкожных имплантатов в соответствии с настоящим изобретением, содержащих PLGA, полученную с помощью перетирания экструдированного продукта смеси, состоящей из по меньшей мере двух PLGA, обладающих различными молярными отношениями молочная кислота/гликолевая кислота и различными средневесовыми молекулярными массами, PLGA и PLA, обладающих различными средневесовыми молекулярными массами, который включает следующие стадии:a) смешивание по меньшей мере двух PLGA, обладающих различными средневесовыми молекулярными массами и разным молярным отношением молочная кислота/гликолевая кислота, или PLGA с PLA,обладающих различными средневесовыми молекулярными массами;b) экструзия порошкообразной смеси, полученной на стадии (а), и последующее перетирание экструдированной смеси PLGA, получение таким способом гранул смешанной экструдированной PLGA;c) сухое смешивание активного ингредиента и гидрофильного эксципиента;d) сухое смешивание или (D') влажное гранулирование в подходящем растворителе смеси, полученной на стадии (b), с PLGA, полученной на стадии (С);e) высушивание влажной гранулированной смеси, полученной на стадии (D'), вплоть до максимального содержания растворителя, равного от 0,5 до 3%;f) экструзия сухой гранулированной смеси, полученной на стадии (Е), или сухой смеси, полученной на стадии (D). В этом документе для целей иллюстрации, но не с целью ограничения, заявитель приводит пример получения подкожных имплантатов в соответствии с настоящим изобретением. Пример 1. Получение подкожных имплантатов, содержащих аворелин (составы No. Med 011, Med 012 и Med 013) Подкожные имплантаты, содержащие ингредиенты, такие как описаны в представленной ниже таблице, получают так, как описано в документе WO 00/33809. На фиг. 1, на ординате отложено высвобождение активного ингредиента (% от общего количества вышедшего) против отложенного на абсциссе времени, выраженного в днях погружения имплантатов,описанных в примере 1. Было показано, что высвобождение по типичному трехфазному типу и продолжительность высвобождения, равную 3-м месяцам, получают при нагрузке активного средства, равной 25,0% мас./мас. (Состав 11). Наоборот, ни профиль, ни продолжительность не поддерживаются при нагрузке матрикса,равной 5,0% мас./мас. (Состав 13). Наконец, трехфазный профиль и продолжительность, равная 3-м месяцам, восстанавливаются при добавлении 20,0% мас./мас. маннитола к 5,0% мас./мас. активного средства (12). В случае низкой нагрузки активного ингредиента отношение AI+E)/PLGA = 1/19), внутри полимерного матрикса возникает очень ограниченное число каналов. Деградация полимерного матрикса в результате автокатализа, следовательно, увеличивается (это приводит к сокращению общей продолжительности высвобождения). При добавлении 20% очень гидрофильной небольшой молекулы (маннитола), открывается множество каналов, так что циркуляция буфера, в котором проводят растворение, в матриксе становится достаточной для ограничения автокаталитического процесса и, как следствие, высвобождение активного ингредиента в первые недели увеличивается, по сравнению с подкожными имплантатами, содержащими такое же количество активного ингредиента только в PLGA, и одновременно матрикс становится устойчивым к гидролизу более продолжительное время. Пример 2. Получение подкожных имплантатов, содержащих аворелин Подкожные имплантаты, содержащие ингредиенты, такие как описаны в приведенной ниже таблице, получают так, как описано в документе WO 00/33809. 40 мг имплантата в соответствии с составом 21 содержат 11,6 мг активного ингредиента, тогда как,в соответствии с составами 22 и 23, тот же имплантат содержит 8 мг активного ингредиента. На фиг. 2, на ординате отложено высвобождение активного ингредиента (% дозы) против отложенного на абсциссе времени, выраженного в днях погружения имплантатов, описанных в примере 2. Показано, что в обоих составах 21 и 22 имеет место высвобождение по типичному трехфазному типу, и длительность высвобождения равна 3-м месяцам. При сходном отношении ( 2/5) AI+E/PLGA,эти два состава действуют правильным образом, даже если в этом случае было также замечено, что присутствие небольшой гидрофильной молекулы (трегалозы) имеет тенденцию к увеличению скорости растворения на протяжении первого месяца и откладывает наступление второго выброса (возникновение которого связано с деградацией PLGA). Профиль растворения состава 23 также очень информативен. В этом случае, отношениеAI+E/PLGA близко к 1/1. Это означает, что половина матрикса занята высокогидрофильными молекулами. Сразу после погружения в среду растворения в таком имплантате присутствует огромное количество каналов, позволяющих активному ингредиенту покинуть матрикс (в процессе просачивания). Фиг. 3, на ординате отложено высвобождение активного ингредиента (мг активного ингредиента) против отложенного на абсциссе времени, выраженного в днях погружения составов 21 и 22. Интересно отметить, что состав 21 (содержащий 11,6 мг активного ингредиента на общее количество веществ) и состав 22 (содержащий 8,0 мг активного ингредиента на общее количество веществ) высвобождают практически такое же количество активного ингредиента в течение всего первого месяца погружения. Очевидно, что применение эксципиента представляет собой мощный инструмент при разработке состава. Полезно позволить специфическому имплантату действовать правильным образом, даже при низкой нагрузке активного ингредиента, но также полезно изменять субоптимальный профиль высвобождения вплоть до точного достижения цели. Пример 3. Получение подкожных имплантатов, содержащих фетанила цитрат Подкожные имплантаты, содержащие ингредиенты, такие как описаны в приведенной ниже таблице, получают так, как описано в документе WO 00/33809 На фиг. 4, на ординате отложено высвобождение активного ингредиента (% от общего количества вышедшего) против отложенного на абсциссе времени, выраженного в днях погружения имплантатов,описанных в примере 3. Фиг. 4 демонстрирует то, что добавление к гидрофильному неактивному веществу небольшой гидрофильной активной молекулы также приводит к увеличению начального высвобождения и замедляет процесс деградации PLGA. Было также показано, что в этом случае поливинилпирролидон (PVP) демонстрирует лучшую гидрофильность, по сравнению с маннитом, добавленным в таком же количестве по массе как PVP. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Подкожный имплантат, полученный с помощью экструзии, содержащий активный ингредиент(А 1), который выбран из группы, состоящей из пептида и анальгезирующего-наркотического активного-4 017473 ингредиента, и имеет гетерогенное распределение частиц по размерам между 1 и 63 мкм, и гидрофильный эксципиент (Е), выбранный из маннитола, сорбита, трегалозы и поливинилпирролидона, имеющего среднюю молекулярную массу, равную от 6000 до 10000 Да, которые диспергированы в матриксе, состоящем из сополимера молочной и гликолевой кислот (PLGA), при массовом отношении:(Активный ингредиент (AI) + Эксципиент (E/PLGA больше чем 0,05 и меньше чем 1, причем если гидрофильный эксципиент представляет собой маннитол,то он присутствует в массовом отношении к активному ингредиенту в диапазоне от 2:1 до 5:1. 2. Подкожный имплантат по п.1, в котором указанное массовое отношение находится между 0,3 и 0,9. 3. Подкожный имплантат по п.1, в котором указанное массовое отношение находится между 0,4 и 0,8. 4. Подкожный имплантат по п.1, в котором средняя молекулярная масса поливинилпирролидона равна 8000 Да. 5. Подкожный имплантат по п.1, в котором пептид выбран из группы, состоящей из аворелина,трипторелина, гозерелина и лейпрорелина. 6. Подкожный имплантат по п.1, в котором активный ингредиент с наркотической анальгезирующей активностью представляет собой морфий и морфинаны, агонисты -рецептора и соединения класса фенилпиперидина с морфиноподобной активностью. 7. Подкожный имплантат по п.6, в котором агонисты -рецептора фенилпиперидина выбраны из группы, состоящей из меперидина, фетанила, родственных фетанилу соединений и их соответствующих фармацевтически приемлемых солей. 8. Подкожный имплантат по п.1, в котором гидрофильный эксципиент также имеет гетерогенное распределение частиц по размерам в диапазоне от 10 до 250 мкм. 9. Подкожный имплантат по п.1, в котором массовое отношение маннитола к активному ингредиенту равно 4:1. 10. Подкожный имплантат по п.1, в котором гидрофильный эксципиент выбирается из трегалозы или поливинилпирролидона и присутствует в массовом отношении к активному ингредиенту в диапазоне от 1:6 до 1:1. 11. Подкожный имплантат по п.10, в котором указанное массовое отношение находится в диапазоне между 1:5 и 1:2. 12. Подкожный имплантат по любому из пп.1-11, в котором PLGA, содержащийся в подкожных имплантатах, имеет средневзвешенную молекулярную массу, равную от 50000 до 150000 Да, и соотношение молочная кислота/гликолевая кислота в диапазоне от 50/50 до 95/5. 13. Подкожный имплантат по любому из пп.1-12, который содержит только PLGA или получен с помощью перетирания экструдированного продукта смеси, состоящей из по меньшей мере двух PLGA, обладающих различными молярными отношениями молочная кислота/гликолевая кислота и различными средневесовыми молекулярными массами;PLGA и PLA, обладающих различными средневесовыми молекулярными массами. 14. Способ получения подкожного имплантата по п.13, содержащего только PLGA, который включает следующие стадии:(a) сухое смешивание активного ингредиента и гидрофильного эксципиента;(b) сухое смешивание или (b') влажное гранулирование смеси, полученной на стадии (а), с PLGA в подходящем растворителе;(c) высушивание влажной гранулированной смеси, полученной на стадии (b), вплоть до максимального содержания растворителя, равного от 0,5 до 3%;(d) экструзия сухой гранулированной смеси, полученной на стадии (с), или сухой смеси, полученной на стадии (b). 15. Способ получения подкожного имплантата по п.13, который включает следующие стадии:a) смешивание по меньшей мере двух PLGA, обладающих различными средневесовыми молекулярными массами и разным молярным соотношением молочная кислота/гликолевая кислота, или PLGA сPLA, обладающих различными средневесовыми молекулярными массами;b) экструзия порошкообразной смеси, полученной на стадии (а), последующее перетирание экструдированной смеси PLGA, получение гранул смешанной экструдированной PLGA;c) сухое смешивание активного ингредиента и гидрофильного эксципиента;d) сухое смешивание или влажное гранулирование в подходящем растворителе смеси, полученной на стадии (с), с PLGA, полученной на стадии (b);e) высушивание влажной гранулированной смеси, полученной на стадии (d), вплоть до максимального содержания растворителя, равного от 0,5 до 3%;f) экструзия сухой гранулированной смеси, полученной на стадии (е), или сухой смеси, полученной на стадии (d).