Фармацевтические лекарственные формы, содержащие липидную фазу

012882 Область изобретения Настоящее изобретение относится к фармацевтической таблетке, содержащей липидную фазу, к липидным гранулам для изготовления таблетки и для независимого применения, такого как наполнение капсул, и к способам получения таблетки и гранул и нанесения покрытия на гранулы. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому суппозиторию и к способу его получения. Предшествующий уровень техники Существует потребность в лучшем контроле поглощения лекарственных средств в желудочнокишечном тракте, в частности лекарственных средств, вводимых в таблетках или суппозиториях, содержащих липидную фазу. В данной области техники известны таблетки, содержащие липидную фазу. В WO 03/061627 А 1 описан способ получения самодиспергируемой или самоэмульгируемой таблетки, включающий стадии смешивания грануляционной среды, содержащей активное липофильное вещество, с неразбухающими наполнителями и возможно со связующими веществами, гранулирования данной смеси, сушки полученных гранул, просеивания гранул размером менее 1 мм, смешивания гранул со вспомогательными средствами для таблетирования и прессования данной смеси в таблетки. Грануляционная среда из WO 03/061627 А 1 содержит масло, поверхностно-активное вещество, в частности сложные эфиры жирных кислот и глицерина или полиэтиленгликоля. Если содержание масла (жира) в таблеточном препарате превышает 20%, тогда следует использовать связующее вещество, такое как поливинилпирролидон. Объекты изобретения Объектом настоящего изобретения является предложение фармацевтической таблетки или фармацевтического суппозитория, содержащих липидную фазу и фармакологически активный агент, поглощение которого в желудочно-кишечном тракте можно регулировать в широком интервале так, чтобы получить нужную концентрацию активного агента и/или его метаболитов в плазме. Другим объектом данного изобретения является предложение липидных гранул для изготовления таблетки или суппозитория. Дополнительным объектом данного изобретения является предложение фармацевтической таблетки или суппозитория, содержащих липидную фазу, в которую может быть интегрирован фармакологически активный агент, который нерастворим в липидной фазе, и предложение соответствующих гранул, которые можно прессовать с образованием таблетки. Другие объекты изобретения включают способы получения таблеток, суппозиториев и гранул по изобретению. Другие объекты данного изобретения станут понятны в результате рассмотрения следующего краткого изложения сущности изобретения, описания его предпочтительных воплощений и прилагаемой формулы изобретения. Краткое изложение сущности изобретения Поглощение лекарственного средства в липидной фармацевтической композиции в желудочнокишечном тракте контролируется, среди прочего, природой и количеством ее липидных эксципиентов. Настоящее изобретение основано на понимании того, что в дополнение к такому контролю, поглощение лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте, в частности липофильного лекарственного средства, можно регулировать, варьируя природу и/или количества фармацевтических эксципиентов в виде частиц, которые содержатся в данной композиции, и которые нерастворимы в данной композиции. Такой контроль особенно интересен для адаптации профиля биодоступности данной композиции до профиля традиционных нелипидных композиций и для усиления поглощения в желудочно-кишечном тракте в целом. Согласно настоящему изобретению раскрыта таблетка для перорального введения, содержащая липидную фазу, предпочтительно непрерывную липидную фазу, которая содержит до 80 мас.% или более смеси: (а) триглицерида, (б) моно- или/и диглицерида и (в) липида клеточной мембраны; (г) одного или более чем одного фармакологически активного агента, растворенного или диспергированного, предпочтительно диспергированного, в липидной фазе; (д) воды и/или этанола; (е) фармацевтического эксципиента в виде частиц в количестве, контролирующем поглощение. Термин растворенный или диспергированный в липидной фазе включает активные агенты, частично растворенные или частично диспергированные в липидной фазе. Предпочтительно, чтобы данный триглицерид содержал жир, твердый при температуре тела. Предпочтительно, чтобы липидная фаза по существу состояла из триглицерида, предпочтительно триглицерида с содержанием жира, твердого при комнатной температуре, моноглицерида и липида клеточной мембраны. Понятно, что композиция липидной фазы, как утверждается выше, не содержит фармакологически активный(е) агент(ы), растворенный(е) или диспергированный(е) в ней. Предпочтительно, чтобы липидная фаза содержала от 40 до 95 мас.% триглицерида от 1 до 35 мас.% моно- и/или диглицерида от 0,5 до 40 мас.% мембранного липида, при условии, что процентное содержание этих компонентов по массе составляет вплоть до 90% или более, предпочтительно вплоть до примерно 100% липидной фазы. Триглицерид (триацилглицерол) по изобретению может быть любым триацилглицеридным вещест-1 012882 вом. Содержание твердого жира, если он вообще присутствует, можно определить серийными измерениями ЯМР, как описано в способе IUPAC2150, 7-е издание. Триглицерид предпочтительно выбран из пищевых масел животного и/или растительного происхождения и/или их фракций, таких как соевое масло, пальмовое масло, косточковое пальмовое масло, кукурузное масло, подсолнечное масло, какаомасло, свиной жир, твердый животный жир и пальмовый олеин. Дополнительные примеры триглицерида представляют собой масло иллипе, масло ши, масло кокум, масло шореи и другие природные масла и их фракции. Другие примеры триглицеридных масел включают гидрированное или частично гидрированное триглицеридное масло, выбранное из частично или полностью гидрированного соевого масла, рапсового масла, хлопкового масла, подсолнечного масла и их фракций. Триглицеридное масло может быть синтетическим или полусинтетическим, таким как триглицеридное масло со средней длиной цепи (МСТ). Понятно, что триглицерид по изобретению представляет собой пищевое масло или смесь двух или более пищевых масел, в частности вышеупомянутых масел. Триглицерид по данному изобретению предпочтительно содержит 95 мас.% или более триацилглицерина, предпочтительно 98% или более, наиболее предпочтительно 99% или более. Моно- и диглицерид по изобретению предпочтительно выбран из сложного эфира жирной кислоты и глицерина и сложного эфира жирной кислоты и полиэтиленгликоля или из их смесей. Особенно предпочтительным является моно- и/или диглицерид, выбранный из сложных эфиров глицерина и жирных С 8-С 18 кислот; также предпочтительными являются сложные эфиры макрогола и жирных С 8-С 18 кислот. Еще более предпочтительными являются моно- и диглицерид и смеси моноглицерида и/или диглицерида, выбранные из сложных эфиров жирных С 10 и С 12-кислот и глицерина, а также смеси моно-и/или диглицерида, содержащие более 50 мас.% сложных эфиров жирных С 10 и C12 кислот и глицерина, предпочтительно более 80 мас.%. Липид клеточной мембраны по изобретению предпочтительно выбран из гликолипида, фосфолипида и сфинголипида. Наиболее предпочтительным является гликолипид, в частности галактолипид, наиболее предпочтительно дигалактозил-диацилглицерин. Фармакологически активный агент по изобретению может представлять собой любой агент, который является в достаточной степени растворимым в непрерывной липидной фазе по изобретению и/или диспергируемым в ней для обеспечения перорального введения его фармакологически эффективного количества в таблетке. В данной заявке фармацевтический эксципиент в виде частиц представляет собой традиционный фармацевтический эксципиент для таблеток в виде частиц, выбранный из наполнителя, связующего вещества,скользящего вещества, вещества против прилипания, смазывающего вещества, разрыхлителя, антиоксиданта,красителя, корригента и их смесей. Понятно, что фармацевтический эксципиент в виде частиц является по существу нерастворимым в непрерывной липидной фазе. Предпочтительно данный фармацевтический эксципиент в виде частиц содержит или состоит из вещества с высоким отношением площади поверхности к массе,такого как аморфный диоксид кремния; причем отношение площади поверхности к массе предпочтительно составляет более 0,5 м 2/г, более предпочтительно 1 м 2/г, наиболее предпочтительно более 2 м 2/г. Предпочтительно фармацевтический эксципиент в виде частиц находится в порошковой форме и содержит одно или более чем одно вещество из: аморфного диоксида кремния, который является наиболее предпочтительным,диоксида титана, оксида алюминия, основного оксида алюминия, сульфата кальция, карбоната кальция, микрокристаллической целлюлозы двухосновного кальция фосфата дигидрата, трехосновного фосфата кальция,микрокристаллической целлюлозы, порошковой целлюлозы, циклодекстринов, бентонита, каолина, лактозы,алюмосиликата магния, карбоната магния, оксида магния, трисиликата магния и талька. Термин порошковая форма означает размер частиц предпочтительно менее 400 мкм, более предпочтительно менее 200 мкм, еще более предпочтительно менее 100 мкм, у 80 мас.% или более частиц эксципиента, предпочтительно у 90 мас.% или более частиц эксципиента. Предпочтительно, чтобы вода и/или этанол в таблетке по изобретению содержались, предпочтительно были растворены в липидной фазе. Таблетка по данному изобретению может быть образована, например, путем выливания расплавленной липидной фазы, предпочтительно расправленной непрерывной липидной фазы, в форму для отливки, после чего ее оставляют затвердевать в этой форме. Альтернативно и особенно предпочтительно, расплавленную липидную фазу, в частности расплавленную непрерывную липидную фазу, гранулируют и липидные гранулы, полученные таким образом,прессуют в таблетки с применением или без применения нелипидного порошкового фармацевтического эксципиента, в частности фармацевтического эксципиента для таблетирования, такого как стеарат магния и коллоидный диоксид кремния. Таблетка или суппозиторий по изобретению, полученные прессованием смеси липидных гранул и эксципиента для таблетирования, будут состоять из деформированных липидных гранул, прилипающих друг к другу и к нелипидному эксципиенту для таблетирования, негомогенно распределенному в таблетке, особенно у границ между деформированными липидными гранулами; возможно она может содержать покрытие, такое как сахарное покрытие. Согласно настоящему изобретению также раскрыт способ получения таблетки для перорального введения, содержащей фармакологически эффективное количество лекарственного средства, растворенного и/или диспергированного, предпочтительно диспергированного, в липидной фазе, при котором:-2 012882 смешивают от 40 мас.ч. до 95 мас.ч. триглицерида, от 1 части по массе до 35 мас.ч. моно- и/или диглицерида, от 0,5 части по массе до 40 мас.ч. мембранного липида при температуре, достаточной для того, чтобы расплавить любой твердый триглицерид с получением непрерывной липидной фазы, при условии, что в сумме данные части по массе должны составлять 100; диспергируют воду и/или этанола в количестве от 1 до 10 мас.% от массы липидной фазы; диспергируют выбранное количество фармакологически активного агента в липидной фазе; берут в отдельном контейнере порошковый фармацевтический эксципиент; добавляют на протяжении выбранного промежутка времени липидную фазу, содержащую активный агент, к порошковому фармацевтическому эксципиенту при энергичном перемешивании; позволяют массе охладиться до температуры окружающей среды при непрерывном перемешивании с получением гранулированного продукта; просеивают гранулированный продукт с получением нужной фракции гранул; возможно смешивают фракцию гранул с фармацевтическим эксципиентом для таблетирования; прессуют аликвоты фракции гранул или смесь фракции гранул и фармацевтического эксципиента для таблетирования в таблетки. Понятно, что стадии диспергирования воды и/или этанола, диспергирования фармакологически активного агента и добавления липидной фазы, содержащей активный агент, к порошковому фармацевтическому эксципиенту проводят при температуре, при которой твердый триглицерид находится в расплавленном состоянии; если необходимо, воду и/или этанол, и/или активный агент, и/или порошковый фармацевтический эксципиент доводят до такой температуры перед диспергированием или добавлением,соответственно. В качестве альтернативы, липофильный фармакологически активный агент может быть растворен в липидной фазе перед образованием дисперсии. Предпочтительно, чтобы смешивание липидных компонентов проводилось при температуре 50 С или более, предпочтительно при температуре от 60 до 75 С. Согласно предпочтительному аспекту данного изобретения способ получения пероральной таблетки может быть завершен на стадии фракции гранул, с получением, таким образом, способа получения липидных гранул. Липидные гранулы по изобретению, которые содержат компоненты таблетки по изобретению за исключением, если он(и) присутствуют, эксципиента(ов) для таблетирования, можно отдельно превратить в таблетки для перорального введения, использовать для наполнения желатиновых капсул или капсул другого типа, покрыть оболочкой, формовать в суппозитории и тому подобное. Понятно, что свойства компонентов таблетки по изобретению, такие как, например, природа триглицеридного вещества, природа моно- и/или диглицеридного вещества, природа липида клеточной мембраны,природа порошкового фармацевтического эксципиента, также накладываются на соответствующие компоненты, используемые в способе по изобретению для получения таблетки или гранул. Таким образом, согласно предпочтительному аспекту данного изобретения также раскрыты гранулы, содержащие липидную фазу, предпочтительно непрерывную липидную фазу, содержащие до 80 мас.% или более смеси: (а) триглицерида, (б) моно- или/и диглицерида и (в) липида клеточной мембраны; (г) одного или более чем одного фармакологически активного агента, растворенного или диспергированного, предпочтительно диспергированного, в этой липидной фазе; (д) воды и/или этанола; и (е) фармацевтического эксципиента в виде частиц в количестве, регулирующем поглощение. Липидная фаза гранул имеет те же самые полезные свойства таблетки по изобретению, которые нет необходимости повторять в данном случае. На гранулы по изобретению преимущественно можно наносить покрытие, например, путем дражирования в котле или напыления покрытия. Покрытие, полученное таким образом, может содержать энтеросолюбильный слой. Кроме того, раскрыто применение гранул по данному изобретению для получения суппозитория. В данной патентной заявке температура окружающей среды представляет собой температуру от примерно 18 до примерно 24 С, температура тела представляет собой температуру примерно 37 С. Данное изобретение теперь будет пояснено более подробно посредством ссылки на ряд предпочтительных воплощений. Примеры приведены только в целях иллюстрации, и их не следует понимать как ограничивающие данное изобретение в каком-либо отношении. Описание предпочтительных воплощений Пример 1. Приготовление липидных смесей. Десять липидных смесей (по 10 г каждой) получали из ингредиентов, перечисленных ниже, путем смешивания и перемешивания компонентов в стеклянном лабораторном стакане при температуре примерно 50 С. Ингредиенты: CPL галактолипид, LTP Lipid Technologies Provider AB, Karlshamn, Sweden; галактолецитин (фракционированное овсяное масло), LTP Lipid Technologies Provider AB, Karlshamn, Sweden;Akoline MCM (моноглицерид со средней цепью), Karlshamns AB, Karlshamn, Sweden; MCM (фракционированный моноглицерид со средней цепью), LTP Lipid Technologies Provider AB, Karlshamn, Sweden;-3 012882 триглицеридные масла, Karlshamns AB, Karlshamn, Sweden. Таблица 1. Примерные липидные смеси по изобретению (все компоненты приведены в мас.%) Содержит диглицерид.Описан в WO 95/20943; содержит примерно 50 мас.% триглицерида.Описан в WO 97/11141. Получение липидной смеси G5. Исходную липидную смесь (10 кг) получали из 20 мас.% галактолипида (CPL галактолипид, LTP Lipid Technologies Provider AB, Karlshamn, Sweden), 15 мас.% моноглицерида со средней цепью (Akoline MCM, Karlshamns AB, Karlshamn, Sweden) и триглицерида (стеарин пальмовых косточек, Karlshamns AB) путем смешивания и перемешивания компонентов в стеклянном сосуде при температуре примерно 50 С. Другие типичные липидные смеси в табл. 1 также были получены этим способом. Пример 2. Получение гранул, содержащих один фармацевтический эксципиент. Липидную смесь G5 (10 г) добавляли при 40 С к 10 г изомальта в стеклянном лабораторном стакане при перемешивании. После завершения добавления содержимое оставляли охлаждаться до комнатной температуры при непрерывном перемешивании. Затвердевшие гранулы пропускали через сито 710 мкм. Этот способ успешно повторяли для каждого из следующих эксципиентов: изомальт; маннит; лактоза; предварительно клейстеризованный крахмал; природный крахмал: тальк; стеарат магния; аморфный диоксид кремния; поливинилпирролидон; натрия кроскармеллоза; МСС РН-102, за исключением количества аморфного диоксида кремния, составляющего 5 г. Получение гранул, содержащих два фармацевтических эксципиента, из липидных смесей G1-G10. Каждую липидную смесь G1-G10 (10 г) при 40 С добавляли по отдельности при перемешивании к 10 г предварительно перемешанного порошка, состоящего из 75 мас.% микрокристаллической целлюлозы(МСС РН 102, FMC Corporation, Cork, Ireland) и 25 мас.% коллоидного диоксида кремния (Aerosil 200;Degussa, Frankfurt, Germany). После завершения добавления содержимое оставляли охлаждаться до комнатной температуры при непрерывном перемешивании. Затвердевшие гранулы пропускали через сито 710 мкм. Получение гранул, используемых для получения таблеток GT1 и GT2. К липидной смеси G5 (950 г),находящейся в стеклянном лабораторном стакане при 70 С, добавляли приблизительно 5 мас.% воды при перемешивании в течение 4 мин с последующим добавлением 0,7 г витамина В 12 (цианокобаламина),осуществляя перемешивание до растворения. В другом лабораторном стакане предварительно смешивали в течение 3 мин 164 г микрокристаллической целлюлозы (МСС РН 102, FMC Corporation, Cork,Ireland) и 55 г коллоидного диоксида кремния (Aerosil 200; Degussa, Frankfurt, Germany) [GT1] или 164 г микрокристаллической целлюлозы [GT2] для разрушения агломератов. Данную липидную смесь охлаждали до 40 С и медленно добавляли с перемешиванием к предварительно перемешанному порошку МСС/SiO2 [GT1] или МСС [GT2]. После завершения добавления давали содержимому охладиться до-4 012882 комнатной температуры при непрерывном перемешивании. Затвердевшие гранулы пропускали через 710 мкм сито. Пример 3. Получение таблеток. Из просеянных гранул из примера 2 получали таблетки, обозначенные как GT1 и GT2. Для изготовления таблеток GT1 гранулы из примера 3 перемешивали с Isomalt DC-100 (стехиометрическая смесь 6 ОD-глюкопиранозил-D-сорбитола и 1-Оглюкопиранозил-D-маннита дегидрата; Palatinit GmbH,Mannheim, Germany), HPMC (гипромеллоза; Shin-Etsu Chemical Сотр., Ltd, Tokyo, Japan), стеаратом магния (Peter Greven Nederland C.V., Venloo, Netherlands) и Aerosil 200 (Degussa AB, Frankfurt, Germany) в соотношениях, приведенных в табл. 2. Для получения таблеток GT2 использовали гранулы из примера 3 без добавок. Смеси в виде частиц GT1 и GT2 заполняли в бункер таблеточной машины с одним пуансоном для получения выпуклых таблеток диаметром 13 мм и общей массой 700 мг (GT1) и 507,5 мг (GT2). Таблица 2. Композиция таблеточных препаратов GT1 и GT2 В табл. 2 компоненты гранул показаны жирным шрифтом, а эксципиенты для таблетирования показаны жирным курсивом. Пример 4. Поглощение в желудочно-кишечном тракте человека. Пяти здоровым мужчинам-добровольцам, которые голодали в течение 10 ч, давали имеющийся в продаже препарат витамина В 12 (Behepan; Pharmacia; 2 мг активного вещества) в качестве контрольного введения. Концентрацию витамина В 12 в сыворотке, полученную при помощи контрольной композиции, сравнивали с соответствующими введениями, в которых тем же самым добровольцам давали 2,0 мг витамина В 12 в виде таблеток GT1 или GT2. Таким образом, каждый субъект стал своим собственным контролем. У добровольцев брали пробы крови перед введением и через 1, 2, 3, 4 и 8 часов после введения. Концентрации витамина В 12 в сыворотке крови определяли в лаборатории клинической химии, Karolinska University Hospital, Huddinge (табл. 2). Значения перед введением принимают за исходный уровень. Значения исходного уровня для каждого субъекта вычитали из значений в каждой точке отбора проб. Площадь под кривой (AUC) рассчитывали с помощью линейного метода трапеций до последней концентрации в крови. Для каждого субъектаAUC контрольной таблетки сравнивали с AUC таблеток по изобретению (GT1 и GT2).-5 012882 Таблица 2. Концентрация витамина В 12 в плазме, полученная путем введения GT1, GT2 и контрольных таблеток ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Таблетка для перорального введения, содержащая липидную фазу, включающую в себя до 80 мас.% или более смеси (а) триглицерида, (б) моно- и/или диглицерида, (в) липида клеточной мембраны,(г) одного или более фармакологически активных агентов, растворенных и/или диспергированных в липидной фазе, (д) воды и/или этанола и (е) фармацевтического эксципиента в виде частиц в количестве,контролирующем поглощение. 2. Таблетка по п.1, содержащая от 1 до 10 мас.% воды и/или этанола. 3. Таблетка по п.1 или 2, где триглицерид содержит жир, твердый при температуре тела. 4. Таблетка по любому из пп.1-3, где липидная фаза содержит от 40 до 95 мас.% триглицерида, от 1 до 35 мас.% моно- и/или диглицерида, от 0,5 до 40 мас.% мембранного липида при условии, что массовые процентные содержания этих компонентов суммарно составляют вплоть до 90% или более. 5. Таблетка по любому из пп.1-3, где липидная фаза состоит из триглицерида, моно- и/или диглицерида и липида клеточной мембраны. 6. Таблетка по п.5, где липидная фаза содержит от 40 до 95 мас.% триглицерида, от 1 до 35 мас.% моно- и/или диглицерида, от 0,5 до 40 мас.% мембранного липида. 7. Таблетка по любому из пп.1-6, где триглицерид выбран из пищевых масел животного и/или растительного происхождения и/или из их фракций. 8. Таблетка по п.7, где триглицерид выбран из соевого масла, пальмового масла, косточкового пальмового масла, подсолнечного масла, какао-масла, свиного жира, твердого животного жира, пальмового олеина, масла иллипе, масла ши, масла кокум, масла шореи и других природных масел или их фракций, а также из их смесей. 9. Таблетка по п.7, где триглицерид выбран из гидрированного или частично гидрированного триглицеридного масла. 10. Таблетка по п.9, где триглицерид выбран из гидрированного или частично гидрированного соевого масла, рапсового масла, кукурузного масла, хлопкового масла, подсолнечного масла и их фракций. 11. Таблетка по любому из пп.1-10, где моно- и/или диглицерид по изобретению выбран из сложного эфира жирной кислоты и глицерина и сложного эфира жирной кислоты и полиэтиленгликоля. 12. Таблетка по п.10 или 11, где моно- и/или диглицерид выбран из сложных эфиров глицерина и жирных С 8-С 18 кислот. 13. Таблетка по п.10 или 11, где моно- и/или диглицерид выбран из сложных эфиров жирной С 10- и С 12 кислоты и глицерина и смесей моно- и диглицерида, содержащих более 50 мас.% сложных эфиров жирной С 10- и С 12 кислоты и глицерина. 14. Таблетка по любому из пп.1-13, где липид клеточной мембраны выбран из гликолипида, фосфолипида и сфинголипида. 15. Таблетка по пп.1-13, где липид клеточной мембраны представляет собой гликолипид. 16. Таблетка по п.15, где гликолипид включает галактолипид. 17. Таблетка по п.16, где галактолипид включает дигалактозилдиацилглицерин. 18. Таблетка по любому из пп.1-17, где фармацевтический эксципиент в виде частиц представляет собой фармацевтический эксципиент для таблеток в виде частиц, по существу, нерастворимый в липидной фазе, выбранный из наполнителя, связующего вещества, скользящего вещества, вещества против прилипания, смазывающего вещества, разрыхлителя, антиоксиданта, красителя, корригента и их смесей. 19. Таблетка по п.18, где фармацевтический эксципиент в виде частиц находится в порошковой форме и содержит одно или более чем одно вещество из аморфного диоксида кремния, диоксида титана,-6 012882 оксида алюминия, основного оксида алюминия, сульфата кальция, микрокристаллической целлюлозы двухосновного кальция фосфата дигидрата, трехосновного фосфата кальция, микрокристаллической целлюлозы, порошковой целлюлозы, циклодекстрина, бентонита, каолина, лактозы, алюмосиликата магния, карбоната магния, оксида магния, трисиликата магния и талька. 20. Таблетка по любому из пп.1-19, состоящая из деформированных гранул липидной фазы и нелипидного эксципиента для таблетирования, негомогенно распределенного в таблетке, и возможно покрытия. 21. Способ получения таблетки для перорального введения, содержащей фармакологически эффективное количество лекарственного средства, растворенного и/или диспергированного в липидной фазе,при котором смешивают от 40 до 95 мас.ч. триглицерида, от 1 до 35 мас.ч. моно- и/или диглицерида, от 0,5 до 40 мас.ч. мембранного липида при температуре, достаточной для того, чтобы расплавить твердый триглицерид, с получением непрерывной липидной фазы при условии, что части по массе суммарно будут составлять 100; при перемешивании добавляют воду и/или этанол в количестве от 1 до 10 мас.% от массы липидной фазы; диспергируют выбранное количество фармакологически активного агента в липидной фазе; берут в отдельном контейнере порошковый фармацевтический эксципиент; добавляют на протяжении выбранного промежутка времени липидную фазу, содержащую фармакологически активный агент, к порошковому фармацевтическому эксципиенту при энергичном перемешивании; оставляют массу охлаждаться до температуры окружающей среды при непрерывном перемешивании с получением гранулированного продукта; просеивают данный гранулированный продукт с получением нужной фракции гранул; возможно смешивают фракцию гранул с фармацевтическим эксципиентом для таблетирования; прессуют аликвоты фракции гранул или смесь фракции гранул и эксципиента в таблетки. 22. Способ получения липидных гранул, включающий следующие стадии: смешивают от 40 до 95 мас.ч. триглицерида, от 1 до 35 мас.ч. моно- и/или диглицерида, от 0,5 до 40 мас.ч. мембранного липида при температуре, достаточной для того, чтобы расплавить твердый триглицерид, с получением непрерывной липидной фазы при условии, что части по массе суммарно будут составлять 100; при перемешивании добавляют воду и/или этанол в количестве от 1 до 10 мас.% от массы липидной фазы; диспергируют выбранное количество фармакологически активного агента в липидной фазе; берут в отдельном контейнере порошковый фармацевтический эксципиент; добавляют на протяжении выбранного промежутка времени липидную фазу, содержащую фармакологически активный агент, к порошковому фармацевтическому эксципиенту при энергичном перемешивании; оставляют массу охлаждаться до температуры окружающей среды при непрерывном перемешивании с получением гранулированного продукта. 23. Способ по любому из пп.21 и 22, где фармакологически активный агент альтернативно представляет собой липофильный агент, и его растворяют в липидной фазе перед образованием дисперсии. 24. Способ по любому из пп.21-23, где смешивание липидных компонентов проводят при температуре 50 С или более. 25. Способ по любому из пп.21-23, где смешивание липидных компонентов проводят при температуре от 60 до 75 С. 26. Способ по п.22, характеризующийся тем, что он дополнительно включает стадию просеивания гранулированного продукта с получением нужной фракции гранул. 27. Применение гранул, полученных согласно способу по п.22, для изготовления таблеток. 28. Применение гранул, полученных согласно способу по п.22, для изготовления желатиновых или аналогичных капсул с гранулированным лекарственным средством, причем указанные капсулы способны распадаться в желудочно-кишечной жидкости. 29. Желатиновая или другая капсула, способная распадаться в желудочно-кишечной жидкости, заполненная гранулами, полученными способом по п.22. 30. Способ нанесения покрытия на гранулы, полученные способом по п.22, включающий дражирование в котле или нанесение покрытия напылением. 31. Способ по п.30, где покрытие включает энтеросолюбильный слой. 32. Применение гранул, полученных согласно способу по п.22, для изготовления суппозитория. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2