Препараты эстрамустинфосфата для парентерального применения

1 Настоящее изобретение касается фармацевтических препаратов эстрамустинфосфата для парентерального применения с улучшенными фармакологическими свойствами и, более конкретно, препаратов эстрамустинфосфата для парентерального применения, включающих также сульфоалкиловые эфиры циклодекстринов и альбумин человека. Эстрамустинфосфат (The Merck Index, XIIEd.,3749, 1996) представляет собой эстрадиол-17-фосфат, широко известный в данной области как противоопухолевый агент, используемый в настоящее время при лечении прогрессирующей аденокарциномы предстательной железы. Лекарство обычно принимают перорально, предпочтительно в дозе 10-15 мг/кг/день. Однако в некоторых конкретных случаях выбирают также внутривенное введение. Например, сообщается о первоначальном внутривенном введении эстрамустинфосфата с последующим пероральным примом в дозировках, соответствующих пероральному приему лекарства, то есть 300-600 мг в день внутривенно, и обычно повторяя в течение нескольких последовательных дней (смотри для сравненияUrol. 108: 303-306, 1972; Eur. Clin. Pharmacol. 26(1), 113-119, 1984; Eur. Urol. 1990, 17, 216218). Известно, что эстрамустинфосфат, также как и другие хорошо известные цитотоксические соединения, используемые в противоопухолевой терапии, вызывает или может вызвать повреждения сосудов на месте инъекции при парентеральном применении, в частности, при внутривенном введении. В качестве примера, исследования на пациентах, лечившихся эстрамустинфосфатом,вводимым в виде медленной внутривенной инъекции или в виде болюса при 300 мг/день, обнаруживают тромбофлебит и локальные раздражения в местах периферических внутривенных инъекций. Данные недостатки считают главными ограничениями внутривенного применения эстрамустинфосфата, так что для многих пациентов требуется установить центральное введение или в некоторых случаях даже прекратить лечение. Известно несколько способов минимизации нежелательных эффектов, связанных с внутривенным введением цитотоксических агентов. Среди них применение циклодекстринов, например гидроксипропилциклодекстри-на,в получении препаратов для парентерального введения цитотоксических веществ, которые,как известно, вызывают язвенные поражения. См. ссылку на патент США 5804568 от Supergen Inc. Производные циклодекстринов, такие как сульфоалкиловые эфиры циклодекстринов, известны в данной области как агенты, способст 005308 2 вующие растворению нерастворимых или слаборастворимых лекарственных препаратов(смотри ссылку на патент США 5134127 отUniversity of Kansas). В данной области известны также препараты для внутривенного введения эстрамустинфосфата, содержащие альбумин человека и, как сообщается, отличающиеся меньшими локальными побочными эффектами после инъекции активного ингредиента (см. ссылку Н. Schutz и др., Krankenhauspharmazie, II year, выпуск 3,1988). Неожиданно было обнаружено, что препараты для парентерального применения, включающие эстрамустинфосфат вместе с сульфоалкиловыми эфирами циклодекстринов и альбумином человека, дают оптимальную защиту от побочных эффектов, связанных с введением эстрамустина. Следовательно, целью настоящего изобретения является препарат для парентерального применения, включающий эстрамустинфосфат в смеси с сульфоалкиловыми эфирами циклодекстринов и альбумином человека. При внутривенном введении пациентам препараты, являющиеся целью настоящего изобретения, не вызывают ни язвенных поражений,ни тромбофлебита в месте инъекции. Очень интересно, что препараты эстрамустинфосфата, будучи наделены в результате данного изобретения неожиданными фармакологическими свойствами, выраженными в токсичности в месте инъекции, заметно усовершенствованы относительно препаратов, содержащих в качестве единственного защитного наполнителя сульфоалкиловый эфир циклодекстрина или в другом варианте альбумин человека. В настоящем изобретении, если не указано иначе, выражение препарат, включающий эстрамустинфосфат в качестве активного ингредиента обозначает любой препарат для парентерального введения, включающий эстрамустинфосфат в виде кислоты или в виде фармацевтически приемлемой соли, такой как, например,соль с основной аминокислотой или с Nметилглюкамином, иначе называемым меглумином. Предпочтительно эстрамустинфосфат представлен в виде его соли с меглумином. Выражение сульфоалкиловый эфир циклодекстрина обозначает любой циклодекстрин указанного выше типа, в котором алкил означает линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил,н-гексил и подобные. Препарат настоящего изобретения предпочтительно включает эстрамустинфосфат в смеси с сульфобутиловым эфиром -циклодекстрина. Согласно предпочтительному варианту данного изобретения массовое соотношение 3 эстрамустинфосфата к сульфоалкиловому эфиру циклодекстрина составляет примерно от 1:0,5 до 1:5, соответственно. Однако эффективны и большие количества сульфоалкилового эфира циклодекстрина относительно активного ингредиента и, следовательно, они включены в область настоящего изобретения. Согласно другому предпочтительному варианту данного изобретения указанные выше препараты предпочтительно использовать для внутривенного применения. В качестве таковых препараты данного изобретения можно вводить пациентам посредством медленной инъекции, например, в течение периода примерно от 30 мин до 3 ч, или инъекции болюса, обозначаемой также как ВВ(внутривенный) удар. В другом предпочтительном варианте данного изобретения(i) эстрамустинфосфат находится в лиофилизованном виде, и носитель или разбавитель,приемлемый для парентерального применения,представляет собой физиологический раствор для парентерального применения, содержащий сульфоалкиловый эфир циклодекстрина и альбумин человека, или(ii) эстрамустинфосфат и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина находятся в лиофилизованном виде, и носитель или разбавитель,приемлемый для парентерального применения,представляет собой физиологический раствор для парентерального применения, содержащий альбумин человека. Данное изобретение обеспечивает также продукт, который включает эстрамустинфосфат в лиофилизованном виде и физиологический раствор для парентерального применения, содержащий альбумин человека. Препараты данного изобретения обеспечивают также предпочтительный способ для доставки эстрамустинфосфата внутривенно, даже если необходимы высокие дозы активного ингредиента. Таким образом, еще одной целью настоящего изобретения является препарат для парентерального применения, содержащий эстрамустинфосфат в виде дозы активного вещества для одного введения, превышающей 1300 мг, в смеси с сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина и альбумином человека. Согласно еще одному предпочтительному варианту данного изобретения представлен также препарат для парентерального применения, содержащий эстрамустинфосфат в виде дозы активного вещества для одного введения,превышающей 950 мг/м 2, в смеси с сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина и альбумином человека. Препараты настоящего изобретения допускают введение активного вещества в виде одного агента или в комбинации с известными 4 противораковыми мероприятиями, такими как курс радиационной терапии или химиотерапии,в комбинации с цитостатическими или цитотоксическими агентами, агентами типа антибиотиков, алкилирующими агентами, антиметаболитами, гормональными агентами, например, ингибиторами ароматазы, иммунологическими агентами, агентами типа интерферона, ингибиторами циклооксигеназы (например ингибиторы СОХ-2), ингибиторами металломатрикспротеазы, ингибиторами теломеразы, ингибиторами тирозинкиназы, агентами против рецепторов фактора роста, анти-HER агентами, анти-EGFR агентами, агентами против ангиогенеза, ингибиторами фарнезил-трансферазы, ингибиторами схемы преобразования ras-raf сигнала, ингибиторами клеточного цикла, другими cdksингибиторами, агентами, связывающими тубулин, ингибиторами топоизомеразы I, ингибиторами топоизомеразы II и подобными. В качестве примера указанные выше препараты можно принимать в комбинации с одним или большим количеством химиотерапевтических агентов, необязательно в виде их липосомных препаратов. Примерами химиотерапевтических агентов являются, например, таксан, производные таксана, СРТ-11, камптотецин и его производные,антрациклингликозиды, например доксорубицин, идарубицин или эпирубицин, этопозид,навелбин, винбластин, карбоплатин, цисплатин и подобные, необязательно в виде их липосомных препаратов. Кроме того, указанные выше препараты можно принимать в комбинации с ингибиторами протеинкиназы, такими как производные индолинона, описанные Sugen в WO 96/40116 иWO 99/61422, которые включены в описание в виде ссылок. Учитывая это, целевые препараты настоящего изобретения можно предпочтительно принимать в комбинации с 3-[4-(2-карбоксиэтил 3,5-диметилпиррол-2-ил)метилиденил]-2-индолиноном и 3-[(2,4-диметилпиррол-5-ил)метилиденил]-2-индолиноном, более известными какSugen SU 6668 и SU 5416, соответственно. Препараты данного изобретения можно принимать последовательно с известными противораковыми агентами, если комбинированные препараты не подходят. Таким образом, еще одной целью настоящего изобретения является продукт, содержащий препарат для парентерального применения,включающий эстрамустинфосфат в смеси с сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина, альбумином человека и одним или большим количеством химиотерапевтических агентов, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии. 5 Токсикология Для исследования локальных раздражающих эффектов эстрамустинфосфата после повторных внутривенных введений крысам по сравнению с препаратом эстрамустинфосфата настоящего изобретения активное вещество растворяют в различных носителях, таких как водный раствор для инъекций и водный раствор для инъекций, дополнительно содержащий сульфобутиловый эфир -циклодекстрина и альбумин человека. Кроме того, для сравнения используют препараты эстрамустинфосфата в смеси с сульфобутиловым эфиром циклодекстрина или с альбумином человека. В частности, получают и исследуют следующие растворы для инъекций, в которых указаны массовые соотношения активного вещества эстрамустинфосфата (здесь обозначен ЕМР),а также наполнителей сульфобутилового эфираSBECD:НА=1:1:0,21 Используют самцов крыс Sprague-Dawley вследствие их пригодности для предсказания токсических изменений у человека. В начале исследования возраст крыс составляет 6 недель. Эстрамустинфосфат в виде соли меглумина вводят группам крыс путем повторяемых внутривенных инъекций в течение 3 дней. Затем крыс умерщвляют: половину крыс на четвертый день и половину на пятый день. Уровень дозы эстрамустинфосфата во всех различных исследуемых растворах составляет 150 мг/кг/день. Ежедневно регистрируют клинические наблюдения. Тромбофлебитные побочные эффекты дают темное синевато/черноватое окрашивание хвоста в период обработки. Для оценки различных исследуемых препаратов используют систему отсчета, основанную на окрашивании хвоста и распространении окрашивания. В качестве положительного контроля (то есть заметная токсичность) в данной системе отсчета принимают водный раствор эстрамустинфосфата (b). Воду для инъекций (а) вводят контрольной группе в качестве отрицательного контроля (то есть отсутствие признаков токсичности). На хвостах крыс, обработанных композицией данного изобретения, проводят гистологическую оценку. Эстрамустинфосфат в водном растворе (b) в используемой дозе вызывает локальные раздражающие эффекты в месте инъекции после первого введения и заметные признаки токсичности в конце эксперимента. 6 Также признаки токсичности в месте инъекции наблюдают для препаратов сравнения (с) и (d) растворов ЕМР, содержащих SBECD или НА в качестве единственного наполнителя. В противоположность этому, у препарата данного изобретения (е), содержащего сульфобутиловый эфир -циклодекстрина и альбумин человека, токсичности не наблюдают. Кроме того, гистологическая оценка хвостов крыс, обработанных препаратом (е), не обнаруживает каких-либо поражений по сравнению с хвостами крыс контрольной группы. К тому же, при рассмотрении препарата данного изобретения (е) в сравнении с препаратами (с) и (d), в каждом из которых единственный наполнитель присутствует в одинаковом количестве относительно активного вещества,можно ясно видеть синергический защитный эффект, вызванный сочетанием обоих наполнителей SBECD и НА согласно данному изобретению. Таким образом, делают вывод, что эстрамустинфосфат в водном растворе, содержащем согласно настоящему изобретению сульфоалкиловый эфир циклодекстрина и альбумин человека, вызывает заметно меньшие локальные раздражающие эффекты по сравнению с водным раствором только эстрамустинфосфата. Еще более неожиданно, что препарат данного изобретения дает меньшие локальные раздражающие эффекты также по сравнению с аналогичными растворами эстрамустинфосфата,содержащими только сульфоалкиловый эфир циклодекстрина или только альбумин человека. Особо предпочтительной схемой введения препарата эстрамустинфосфата данного изобретения является разовое вливание один раз в неделю с максимальной дозой 4000 мг или 3500 мг/м 2. Другой предпочтительной схемой является введение посредством разового вливания лекарственного препарата один раз каждые двечетыре недели. Одну схему можно предпочесть другим,рассматривая схемы с другой необязательной сопутствующей терапией. Данные схемы можно повторять сериями или методом повторений. Препараты настоящего изобретения полезны в противоопухолевой терапии, особенно при лечении рака предстательной железы, рака молочной железы, меланомы, рака легких, рака поджелудочной железы, колоректального рака,рака яичников и рака головного мозга. Целевые препараты настоящего изобретения получают согласно обычным методикам,принятым для получения фармацевтических форм для парентерального использования. Обычно надлежащее количество эстрамустинфосфата в виде сухого порошка или в лиофилизованном виде растворяют в фармацевтически приемлемом растворе для парентерального применения и затем смешивают с надлежащим 7 количеством сульфоалкилового эфира циклодекстрина, например сульфобутилового эфира-циклодекстрина. Далее указанный выше раствор смешивают с необходимым количеством альбумина человека в виде сухого порошка или коммерчески доступного раствора, например 25, 20 или 5% альбумина человека, необязательно разбавленного подходящим образом. В качестве примера, необходимое количество эстрамустинфосфата в виде подходящей соли, такой как, например, соль Nметилглюкамина, растворяют в подходящем количестве стерильной воды или водного раствора декстрозы, например, 5% раствора декстрозы в воде для внутривенного введения, и затем смешивают с необходимым количеством порошкообразного сульфобутилового эфира циклодекстрина. Затем к указанной выше смеси добавляют необходимое количество альбумина человека,например сухого порошка, и после этого перемешивают, стерилизуют и лиофилизуют согласно обычным методикам. Из вышеизложенного специалисту в данной области ясно, что ингредиенты данного изобретения, такие как сульфоалкиловый эфир циклодекстрина и альбумин человека, каждый независимо в виде порошка или подходящего раствора, можно смешивать в любом порядке с активным веществом, уже растворенным в надлежащем растворе или в виде сухого порошка. Также препараты данного изобретения можно получить, смешивая активное вещество с упомянутыми выше ингредиентами, уже объединенными, как указано выше. Затем получают конечный препарат, высушенный вымораживанием, и хранят его в ампулах для инъекций; добавка надлежащего количества стерильной воды или физиологического раствора для парентерального применения делает препарат конечного состава пригодным для инъекции. Описанный выше способ подходит также для приготовления препаратов с высокими дозами эстрамустинфосфата, сохраняя необходимое массовое соотношение компонентов. Эффективность единицы данного препарата, подлежащего введению, зависит от концентрации активного вещества в растворе и, конечно, от объема заполнения ампул, используемых для получения конечного препарата. Кроме того, препараты настоящего изобретения могут необязательно содержать фармацевтически приемлемые наполнители для парентерального применения, такие как агенты,увеличивающие объем, например лактоза или маннит, рН буферные агенты, антиоксиданты,консерванты, регуляторы тоничности и подобные. 8 Следующие примеры предназначены для лучшей иллюстрации настоящего изобретения,не ограничивая его никоим образом. Пример 1. Получение соли эстрамустинфосфата и N-метилглюкамина в смеси с сульфобутиловым эфиром -циклодекстрина (массовое соотношение эстрамустинфосфат:сульфобутиловый эфир -циклодекстрина = 1:1) В химический стакан отвешивают 300 мг эстрамустинфосфата и диспергируют при помощи магнитной мешалки в 5 мл воды. Затем при перемешивании добавляют к водной дисперсии активного вещества 120,8 г Nметилглюкамина и через несколько минут получают прозрачный раствор. Добавляют 312,5 мг сульфобутилового эфира -циклодекстрина,продолжая перемешивание раствора до полного растворения. Затем полученный раствор доводят водой до конечного объема 10 мл, получая, таким образом, конечную концентрацию эстрамустинфосфата 30 мг/мл и сульфобутилового эфира циклодекстрина 31,25 мг/мл (массовое соотношение 1:1, молярное соотношение 1:0,25, соответственно). Раствор, полученный, как описано выше,должным образом стерилизованный фильтрованием, исследуют на крысах на локальную толерантность вен. Пример 2. Описанный в примере 1 препарат получают также при растворении коммерчески доступного препарата Estracyt, высушенного вымораживанием, содержащего 300 мг/ампулу активного вещества. Воссоздание состава препарата производят, используя 10 мл раствора сульфобутилового эфира -циклодекстрина с концентрацией 31,25 мг/мл, получая, таким образом, конечную концентрацию эстрамустинфосфата 30 мг/мл и сульфобутилового эфира циклодекстрина 31,25 мг/мл (массовое соотношение 1:1, молярное соотношение 1:0,25, соответственно). Пример 3. Получение соли эстрамустинфосфата и N-метилглюкамина в смеси с альбумином человека (массовое соотношение эстрамустинфосфат:альбумин человека = 1:0,21) В химический стакан отвешивают 300 мг эстрамустинфосфата и диспергируют при помощи магнитной мешалки в 5 мл воды. Затем при перемешивании добавляют к водной дисперсии активного вещества 120,8 г Nметилглюкамина и через несколько минут получают прозрачный раствор. Добавляют 0,250 мл коммерчески доступного раствора альбумина человека с концентрацией 25%, продолжая перемешивание раствора. Затем полученный раствор доводят водой до конечного объема 10 мл, чтобы получить конечную концентрацию эстрамустинфосфата 9 30 мг/мл и альбумина человека 6,25 мг/мл (массовое соотношение 1:0,21, соответственно). Раствор, полученный, как описано выше,должным образом стерилизованный фильтрованием, исследуют на крысах на локальную толерантность вен. Пример 4. Описанный в примере 3 препарат получают также при растворении коммерчески доступного препарата Estracyt, высушенного вымораживанием, содержащего 300 мг/ампулу активного вещества. Воссоздание состава препарата производят, используя 10 мл раствора альбумина человека с концентрацией 6,25 мг/мл, получая, таким образом, конечную концентрацию эстрамустинфосфата 30 мг/мл и альбумина человека 6,25 мг/мл (массовое соотношение 1:0,21, соответственно). Пример 5. Получение соли эстрамустинфосфата с N-метилглюкамином в смеси с сульфобутиловым эфиром -циклодекстрина и альбумином человека (массовое соотношение эстрамустинфосфат: сульфобутиловый эфир циклодекстрина:альбумин человека = 1:1:0,21,соответственно). В химический стакан отвешивают 300 мг эстрамустинфосфата и диспергируют при помощи магнитной мешалки в 5 мл воды. Затем при перемешивании добавляют к водной дисперсии активного вещества 120,8 г Nметилглюкамина и через несколько минут получают прозрачный раствор. Добавляют 312,5 мг сульфобутилового эфира -циклодекстрина,продолжая перемешивание раствора до полного растворения. Затем добавляют 0,250 мл коммерчески доступного раствора альбумина человека с концентрацией 25%, продолжая перемешивание раствора. Затем полученный раствор доводят водой до конечного объема 10 мл, получая, таким образом, конечную концентрацию эстрамустинфосфата 30 мг/мл, сульфобутилового эфира-циклодекстрина 31,25 мг/мл и альбумина человека 6,25 мг/мл. Массовое соотношение компонентов раствора следующее: эстрамустинфосфат: сульфобутиловый эфир -циклодекстрина:альбумин человека 1:1:0,21, соответственно. Раствор, полученный, как описано выше,должным образом стерилизованный фильтрованием, исследуют на крысах на локальную толерантность вен. Пример 6. Описанный в примере 4 препарат получают также при растворении коммерчески доступного препарата Estracyt, высушенного вымораживанием, содержащего 300 мг/ампулу активного вещества. Воссоздание состава препарата производят, используя 10 мл раствора,содержащего 31,25 мг/мл сульфобутилового эфира -циклодекстрина и 6,25 мг/мл альбумина 10 человека, получая, таким образом, конечную концентрацию активного вещества 30 мг/мл. Массовое соотношение компонентов раствора следующее: эстрамустинфосфат:сульфобутиловый эфир -циклодекстрина:альбумин человека 1:1:0,21, соответственно. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтический препарат, включающий носитель или разбавитель, приемлемый для парентерального применения, эстрамустинфосфат, сульфоалкиловый эфир циклодекстрина и альбумин человека, в котором массовое отношение эстрамустинфостата к альбумину человека составляет 1:0,21. 2. Препарат по п.1, в котором массовое отношение эстрамустинфосфата к сульфоалкиловому эфиру циклодекстрина составляет примерно от 1:0,5 до 1:5. 3. Препарат по п.1 или 2 в виде дозированной формы для одного вливания, включающей по меньшей мере 1300 мг эстрамустинфосфата. 4. Препарат по любому из предыдущих пунктов в виде дозированной формы для одного вливания, включающей по меньшей мере 950 мг/м 2 эстрамустинфосфата. 5. Препарат по любому из предыдущих пунктов, в котором сульфоалкиловый эфир циклодекстрина является линейным или разветвленным C1-С 6 сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина. 6. Препарат по п.5, в котором сульфоалкиловый эфир циклодекстрина является сульфобутиловым эфиром -циклодекстрина. 7. Препарат по любому из предыдущих пунктов для внутривенного применения. 8. Препарат по любому из предыдущих пунктов, в котором эстрамустинфосфат находится в виде фармацевтически приемлемой соли для внутривенного применения. 9. Препарат по п.8, в котором эстрамустинфосфат находится в виде соли Nметилглюкамина. 10. Препарат по любому из предыдущих пунктов для применения при лечении рака. 11. Препарат по п.10, где рак представляет рак предстательной железы, рак молочной железы, меланому, рак легких, рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак яичников или рак головного мозга. 12. Препарат по п.1, в котором эстрамустинфосфат находится в смеси с сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина и альбумином человека. 13. Препарат по п.1, в котором(i) эстрамустинфосфат находится в лиофилизованном виде, и носитель или разбавитель,приемлемый для парентерального применения,представляет собой физиологический раствор,содержащий сульфоалкиловый эфир циклодекстрина и альбумин человека, или(ii) эстрамустинфосфат и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина находятся в лиофилизованном виде, и носитель или разбавитель, приемлемый для парентерального применения,представляет собой физиологический раствор,содержащий альбумин человека. 14. Продукт, который включает(i) фармацевтический препарат, включающий носитель или разбавитель, приемлемый для парентерального применения, и эстрамустинфосфат в смеси с сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина и альбумином человека, и(ii) один или более химиотерапевтических агентов; в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии. 15. Продукт по п.14, в котором сульфоалкиловый эфир циклодекстрина является сульфобутиловым эфиром -циклодекстрина. 16. Продукт по п.14 или 15, в котором химиотерапевтический агент выбран из таксана,производных таксана, СРТ-11, камптотецина и его производных, доксорубицина, идарубицина,эпирубицина, этопозида, навелбина, винбластина, карбоплатина, цисплатина, Surgen SU 6668 иSurgen SU 5416. 17. Продукт по п.14 для внутривенного применения. 18. Продукт по п.14 для применения при лечении рака предстательной железы, рака молочной железы, меланомы, рака легких, рака 12 поджелудочной железы, колоректального рака,рака яичников или рака головного мозга. 19. Препарат по п.7 для применения для подавления или уменьшения побочных эффектов, связанных с внутривенным введением эстрамустина фосфата и его фармацевтически приемлемых солей. 20. Препарат по п.19, побочные эффекты которого включают язвенные поражения и тромбофлебит на месте инъекции. 21. Продукт, который включает эстрамустинфосфат в лиофилизованном виде и физиологический раствор для парентерального применения, содержащий сульфоалкиловый эфир циклодекстрина и альбумин человека. 22. Продукт, включающий эстрамустинфосфат и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина в лиофилизованном виде и физиологический раствор для парентерального применения,содержащий альбумин человека. 23. Применение эстрамустина фосфата в смеси с сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина и альбумином человека для изготовления лекарственного препарата для парентерального введения для минимизации язвенных поражений и тромбофлебита. 24. Применение по п.23, где лекарственный препарат предназначен для внутривенного введения.