Способ синтеза (1s) -4,5- диметокси -1- (метиламинометил) бензоциклобутана

007746 Настоящее изобретение относится к способу синтеза (1S)-4,5-диметокси-1-(метиламинометил)бензоциклобутана и его солей присоединения и к их применению при синтезе ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой. В частности, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) (S)конфигурации и его солей присоединения с кислотой. Соединение формулы (I), полученное в соответствии со способом по изобретению, пригодно для синтеза ивабрадина формулы (II) или 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил 7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-она,его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и гидратов. Ивабрадин и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорид, обладают ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, в особенности брадикардическими свойствами, что делает эти соединения пригодными для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентирулярных нарушений ритма. Получение и терапевтическое применение ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорида, описано в заявке на европейский патент ЕР 0 534 859. В этой патентной заявке описан синтез соединения формулы (I) путем восстановления рацемического нитрила формулы (III) с использованием ВН 3 в тетрагидрофуране, с последующим прибавлением НСl, с получением гидрохлорида рацемического амина формулы (IV) перед восстановлением для получения метилированного амина формулы (VI) при разделении которого при использовании камфорсульфоновой кислоты получают соединение формулы (I). Недостатком этого способа является получение соединения формулы (I) только в очень низком выходе - от 2 до 3%. Такой низкий выход обусловлен низким выходом (от 4 до 5%) на стадии разделения вторичного амина формулы (VI). В связи с ценными фармацевтическими свойствами ивабрадина и его солей является важным получать соединение формулы (I) при помощи эффективного способа промышленного синтеза и в особенно-1 007746 сти с хорошим выходом и отличной химической и энантиомерной чистоты. Неожиданно заявителем было обнаружено, что более благоприятным является разделение первичного амина формулы (IV). В частности, настоящее изобретение относится к способу разделения амина формулы (IV) путем взаимодействия с оптически активным двукислотным соединением, предпочтительно с двукислотным аминокислотным соединением, более предпочтительно с N-ацетил-L-глутаминовой кислотой,с последующей фильтрацией или фильтрацией с отсасыванием таким образом полученной суспензии,с получением соединения формулы (VII) которое подвергают реакции с основанием с образованием соответствующего амина формулы (VIII) Взаимодействие амина формулы (IV) с двукислотным соединением предпочтительно осуществлять в органическом растворителе, предпочтительно в спиртовом растворителе, отдельно или в смеси с другим органическим растворителем, с водой, с другим органическим растворителем и водой. Основанием, которое применяют для превращения соли формулы (VII) в амин формулы (VIII),предпочтительно является гидроокись натрия. Для улучшения энантиомерной чистоты полученного соединения формулы (VIII) перед превращением в соединение формулы (VIII) можно дополнительно осуществлять одну или несколько стадий перекристаллизации соединения формулы (VII) из органического растворителя, предпочтительно из спиртового растворителя, отдельно или в смеси с другим органическим растворителем, с водой или с другим органическим растворителем и водой. Неожиданным образом при тестировании разделяющих средств только двукислотное соединение обеспечивает получение амина (S)-конфигурации с отличной селективностью, как показано в таблице,приведенной ниже. Условия: растворитель - этанол 95%. Все соли нагревали с обратным холодильником до растворения и оставляли на всю ночь для перекристаллизации. Разделение амина формулы (IV) предпочтительно осуществляют в смеси этанол/вода или этилацетат/этанол/вода. Настоящее изобретение также относится к способу синтеза соединения формулы (I) (S)-конфигурации который характеризуется тем, что соединение формулы (III) восстанавливают, получая рацемический амин формулы (IV), который разделяют в соответствии со способом, описанным выше, получая оптически активный амин формулы (VIII),и его подвергают реакции с этилхлорформиатом, получая оптически активное соединение формулы (IX) карбаматную функциональную группу которого восстанавливают, получая соединение формулы (I). После этого добавляют кислоту, получая соответствующую соль. В частности, при добавлении газообразного хлористого водорода или HCl/этилацетата получают гидрохлорид соединения формулы (I). Таким образом получают гидрохлорид соединения формулы (I) с общим выходом 30% (исходя из нитрила формулы (III, с химической чистотой больше 98% и с энантиомерной чистотой больше 99%. Восстановление нитрила формулы (III) можно осуществлять, например, путем каталитической гидрогенизации, которая предпочтительно катализируется никелем Ренея, более предпочтительно в аммиачном спиртовом растворителе, таком как аммиачный метанол или аммиачный этанол. Также его можно осуществлять путем химического восстановления, например, используя борановый комплекс с тетрагидрофураном или используя борогидрид натрия/трифторуксусную кислоту. Взаимодействие оптически активного амина формулы (VIII) с этилхлорформиатом предпочтительно осуществляют в присутствии триэтиламина или гидроокиси натрия. Восстановление карбамата формулы (IX) предпочтительно осуществляют при помощи гидрида алюминия, такого как литийалюминийгидрид или натрий бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрид (RedAl). Соединения формулы (I), полученные способом согласно настоящему изобретению, являются особенно пригодными в качестве промежуточных продуктов при синтезе ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой. Примеры, приведенные ниже, поясняют изобретение. Пример. Гидрохлорид (1S)-4,5-диметокси-1-(метиламинометил)бензоциклобутан. Стадия А. 4,5-Диметокси-1-(аминометил)бензоциклобутан. В гидрогенизатор вносили 4,5-диметокси-1-цианобензоциклобутан (6 кг), метанол (30 л), никель Ренея (0,6 л) и аммиак (7,32 кг). После продувки азотом, затем водородом гидрогенизировали при 60 С и давлении 30 бар до тех, пока не адсорбировалось теоретическое количество водорода. После возвращения температуры до 20 С катализатор отфильтровывали и затем растворитель выпаривали. Указанное в заглавии соединение получали в виде масла в количественном выходе. Стадия В. Соль присоединения (1S)-4,5-диметокси-1-(аминометил)бензоциклобутана с N-ацетил-Lглутаминовой кислотой. В реактор вносили соединение, полученное на предыдущей стадии (10 кг), N-ацетил-L-глутаминовую кислоту (9,79 кг) и 95% этанол (200 л). Нагревали с обратным холодильником при перемешивании и затем температуру возвращали до 20 С. Перемешивали всю ночь при 20 С, осадок отфильтровывали и его промывали 95% этанолом. Перекристаллизация. В реактор вносили соль, полученную ранее, и 95% этанол (80 л). Нагревали с обратным холодильником при перемешивании и затем температуру возвращали до 20 С. Перемешивали всю ночь при 20 С,осадок отфильтровывали, его промывали 95% этанолом и высушивали. Указанное в заглавии соединение собирали в виде твердого вещества при выходе 40% (исходя из соединения, полученного на стадии А) и с химической и энантиомерной чистотой больше 99%. Стадия С. (1S)-4,5-Диметокси-1-(аминометил)бензоциклобутан. В реактор при перемешивании вносили соединение, полученное на предыдущей стадии (10 кг), воду (23 л), дихлорметан (37 л) и 3,25 н. водный раствор гидроокиси натрия (23 л). После осуществления реакции при 20 С в течение 30 мин водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу высушивали и затем выпаривали. Ожидаемое соединение собирали в виде масла при выходе 98%.-3 007746 Стадия D. (1S)-4,5-Диметокси-1-(этоксикарбониламинометил)бензоциклобутан. В реактор вносили соединение, полученное на предыдущей стадии (10 кг), и дихлорметан (100 л) в атмосфере азота. Последовательно вливали триэтиламин (6,17 кг) и этилхлорформиат (5,49 л). После того, как все исходные вещества израсходовались, реакционную смесь промывали водой (2 х 80 л) и 1 н. водным раствором соляной кислоты (2 х 80 л). Органическую фазу высушивали и затем выпаривали. Полученное твердое вещество высушивали, получая указанное в заглавии соединение. Стадия Е. (1S)-4,5-Диметокси-1-(метиламинометил)бензоциклобутан. В реактор вносили литийалюминийгидрид (1,41 кг) и тетрагидрофуран (32,5 л) в атмосфере азота и затем при 20 С вливали в раствор, в тетрагидрофуране (50 л), соединения, полученного на предыдущей стадии (5 кг). Нагревали с обратным холодильником, и после этого охлаждали до температуры ниже 15 С, и потом реакционную смесь гидролизовали водой (1 л), 5 н. водным раствором гидроокиси натрия(1 л) и затем водой (1 л). Полученное твердое вещество отфильтровывали. Органическую фазу выпаривали. Указанное в заглавии соединение получали в виде масла при выходе 93%. Стадия F. Гидрохлорид (1S)-4,5-диметокси-1-(метиламинометил)бензоциклобутана. В реактор вносили соединение, полученное на предыдущей стадии (5 кг), этилацетат (40 л) и этанол(10 л). Перемешивали при 20 С в течение 30 мин и затем добавляли газообразный хлористый водород(1,012 кг) через впускное отверстие в дне реактора или через погруженную трубку. Полученную суспензию перемешивали при 15-20 С в течение 1 ч и затем фильтровали или фильтровали с отсасыванием. Осадок промывали смесью этилацетат/этанол 4/1 (2x5 л) и затем высушивали, получая указанное в заглавии соединение при выходе 92%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ разделения амина формулы (IV) путем взаимодействия с оптически активным двукислотным соединением, с последующей фильтрацией или фильтрацией с отсасыванием таким образом полученной суспензии, с получением соединения формулы (VII) которое подвергают реакции с основанием с образованием соответствующего амина формулы (VIII) 2. Способ в соответствии с п.1, в котором двукислотное соединение представляет собой двукислотное аминосоединение. 3. Способ в соответствии с п.2, в котором двукислотное аминосоединение представляет собой Nацетил-L-глутаминовую кислоту. 4. Способ в соответствии с любым из пп.1-3, в котором взаимодействие амина формулы (IV) с двукислотным соединением осуществляют в органическом растворителе, отдельно или в смеси с другим органическим растворителем, с водой, с другим органическим растворителем и водой. 5. Способ в соответствии с п.4, в котором взаимодействие амина формулы (IV) с двукислотным соединением осуществляют в спиртовом растворителе, в смеси спиртового растворителя и воды, в смеси спиртового растворителя и другого органического растворителя или в смеси спиртового растворителя,другого органического растворителя и воды. 6. Способ в соответствии с любым из пп.1-5, в котором основание, которое применяют для превращения соли формулы (VII) в амин формулы (VIII), представляет собой гидроокись натрия. 7. Способ в соответствии с любым из пп.1-6, в котором соль формулы (VII) перекристаллизовывают 1 раз или несколько раз из органического растворителя, отдельно или в смеси с другим органическим растворителем, с водой или с другим органическим растворителем и водой перед превращением в соединение формулы (VIII).-4 007746 8. Способ в соответствии с п.7, в котором соль формулы (VII) перекристаллизовывают 1 раз или несколько раз из спиртового растворителя, смеси спиртового растворителя и воды, смеси спиртового растворителя и другого органического растворителя или смеси спиртового растворителя, другого органического растворителя и воды перед превращением в соединение формулы соединение формулы (VIII). 9. Способ в соответствии с любым из пп.1-8, в котором амин разделяют в смеси этанола и воды или в смеси этилацетата, этанола и воды. 10. Способ в соответствии с п.8 или 9, в котором соль формулы (VII) перекристаллизовывают 1 раз или несколько раз из смеси этанола и воды или из смеси этилацетата, этанола и воды. 11. Способ синтеза соединения формулы (I) (S)-конфигурации исходя из соединения формулы (III) которое восстанавливают, получая рацемический амин формулы (IV) который разделяют способом в соответствии с любым из пп.1-10, получая оптически активный амин формулы (VIII) который подвергают реакции с этилхлорформиатом, получая оптически активное соединение формулы (IX) карбаматную функциональную группу которого восстанавливают, получая соединение формулы(I). 12. Способ в соответствии с п.11, в котором соединение формулы (III) восстанавливают путем каталитической гидрогенизации с никелем Ренея или путем взаимодействия с борановым комплексом с тетрагидрофураном или с борогидридом натрия/трифторуксусной кислотой. 13. Способ в соответствии с п.11 или 12, в котором взаимодействие амина формулы (VIII) с этилхлорформиатом осуществляют в присутствии триэтиламина или гидроокиси натрия. 14. Способ в соответствии с любым из пп.11-13, в котором карбамат формулы (IX) восстанавливают, используя литийалюминийгидрид или натрий бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрид. 15. Способ синтеза ивабрадина, его фармацевтически приемлемых солей и гидратов, в котором соединение формулы (III) превращают в промежуточное соединение формулы (I) в соответствии со способом по п.11 и затем промежуточное соединение формулы (I) превращают в ивабрадин.