Способ получения 17бета-гидрокси-11бета-{4-(диметиламино)фенил} 17альфа-(проп-1- инил)эстра-4,9-диен-3-она

1 Изобретение касается усовершенствованного способа получения 17 -гидрокси-11-[4(диметиламино) фенил]-17-(проп-1-инил) эстра 4,9-диен-3-она формулы I Впервые соединение I получено фирмой Руссель-Уклаф [1]. Соединение I применяется в медицинской практике как средство для прерывания беременности на ранних сроках [2] и известно под международным названием мифепристон, RU-486[3]. Способы получения соединения I [4 и 5] предусматривают кислотный гидролиз и дегидратацию соединения IIа под действием водной 70%-ной уксусной кислоты или соляной кислоты в метаноле с выходом соответственно 51,3%[4] и 69,7% [5]. Соединение IIа получают взаимодействием 17-(проп-1-инил)-5,10-эпокси 3,3-этилен диоксиэстр-9(11)-ен-17-ола (IlIa) с 4-диметиламинофенилмагнийбромидом в присутствии хлористой меди в среде тетрагидрофурана (ТГФ) с последующим выделением соединения IIа путем обработки реакционной массы насыщенным раствором хлорида аммония, экстракции эфиром, сушки и упаривания досуха. Полученный остаток хроматографируют, элюируя смесью растворителей, и дополнительной кристаллизацией получают соединение IIа с выходами 42,7% [4] и 55% [5]. Недостатками описанных методов получения соединения I являются относительно невысокий выход (22,8 или 38,5%, считая на соединение IIIa); использование трудоемких и неэффективных методов выделения путем хроматографирования на окиси алюминия или силикагеле с применением для элюирования смеси растворителей; относительно невысокое качество целевого продукта I (т. пл. 178-181 С [4] и 150 С [5]). Целью изобретения является повышение выхода и качества целевого продукта, упрощение процесса и повышение его безопасности. Поставленная цель достигается заявляемым усовершенствованным способом получения 17-гидрокси-11-[4-(диметиламино) фенил]-17-(проп-1-инил)эстра-4,9-диен-3-она формулы I, заключающимся в том, что производное стероида общей формулы III 2 где а) R-атом водорода; б) R-триметилсилилгруппа, содержащее 5,10 и 5,10 -изомеры в соотношении не менее чем 3,4:1 соответственно, подвергают действию 4 диметиламинофенилмагнийбромида при мольном соотношении 1: (2,5-3,5) соответственно в присутствии хлористой меди в среде тетрагидрофурана при 0-10 С, образующийся арилкеталь общей формулы II, R имеет вышеуказанные значения (смотри схему способа), выделяют путем обработки полученной реакционной массы насыщенным водным раствором хлористого аммония, отделения органического слоя, содержащего соединения II(а, б), с последующим концентрированием его и фильтрацией кристаллического осадка, последний промывают водным тетрагидрофураном, сушат, полученный соответствующий арилкеталь обрабатывают разбавленной серной кислотой в среде низшего кетона при мольно-объемном соотношении 1:(1,5-1,7):(5-8) соответственно, образующийся целевой продукт выделяют путем обработки полученного реакционного раствора водным раствором основания, выпавший осадок отфильтровывают, сушат. Получают целевой продукт I в виде кристаллического порошка с выходом 78-95% теор.(в зависимости от соотношения изомеров), считая на исходный IIIа, т.пл. 192 С (по заведомому образцу 192 С), []20D = +139 или с выходом 72-74% теор., считая на исходный IIIб, т.пл. 192 С. Схема заявляемого способа получения целевого продукта I представлена в конце описания. В качестве разбавленной серной кислоты используют ее 15-25%-ный раствор, предпочтительно 23-25%-ный раствор. В качестве низшего кетона используют,например, метилэтилкетон, предпочтительно ацетон. Промежуточное соединение IIб в литературе не описано, строение установлено на основании данных масс- и ПМР-спекторов, физикохимические характеристики приведены в примере 4. Заявляемые соединения IIIa и IIIб, содержащие 5,10- и 5,10-изомеры в соотношении не менее чем 3,4:1 соответственно, впервые получены нами. Способ получение вышеуказанных стероидных соединений III (а, б) основан на известной в химии реакции Йоцича по 17 карбонильной группе стероида и реакции эпоксидирования 5,10-двойной связи стероида [5]. Соединения общей формулы III - исходные для синтеза I - получают взаимодействием 3,3 этилендиоксиэстра-5 (10), 9(11)-диен-17-она(V) с пропинилмагнийбромидом (приготовленным путем насыщения пропином 33-37 %-ного раствора этилмагнийбромида в тетрагидрофуране 3 при 30-35 С) при комнатной температуре, образующийся 17-(проп-1-инил)-3,3 этилендиоксиэстра-5(10),9(11)-диен-17-ол(IVа) выделяют путем обработки полученной реакционной массы водным насыщенным раствором хлористого аммония, отделением органического слоя с последующим его упариванием досуха,полученный продукт в виде маслообразного осадка (выход 103-110% от теор. с содержанием основного вещества 95-97% и стероидных примесей не более 3-5%), в случае необходимости,подвергают силилированию триметилхлорсиланом в присутствии кислотосвязующего средства, например пиридина, при комнатной температуре, образующийся 17-(проп-1-инил)-17 триметилсилилокси-3,3-этилендиоксиэстра 5(10),9(11)-диен (IV6) выделяют фильтрацией(после выливания реакционной массы в воду) выпавшего кристаллического осадка (выход 96% от теор.), который, как и полученный IVa,подвергают действию перекиси водорода в присутствии гексахлор- или гексафторацетона и основания (например, пиридина) или фосфатного буфера с нейтральным значением рН в среде хлористого метилена при комнатной температуре с последующим выделением соединения общей формулы III обычным способом. Получают соединения общей формулы III(а, б) с соотношением изомеров не менее чем 3,4:1 соответственно в виде бесцветных кристаллических веществ. Указанные соотношения определялись с помощью ПМР-спектроскопии по интенсивностям сигналов винильных протонов при С 11. Выход IIIa в расчете на V 103% от теор.(технического продукта в виде масла) или 71,572% от теор. (после кристаллизации). Выход IIIб в расчете на V 95,8-96% от теор. Предпочтительно для синтеза I использовать в качестве исходного соединение IIIб, так как соотношение /-изомеров в нем выше, а именно (3,76-3,9):1, чем для соединения IIIa, для которого это соотношение равно (3,4-3,6):1 (см. примеры 12-15). Повышенное содержание нужного -изомера в соединении IIIб обеспечивает более высокий выход целевого соединения I в расчете на общее исходное соединение V более,чем на 10%. Кроме того, учитывая, что синтез IIIб осуществляют через новое промежуточное соединение IVб, которое получают в виде легко отделяемого кристаллического осадка (соединениеIVa - в виде маслообразного продукта), соединение IIIб может быть использовано в дальнейшем синтезе соединения IIб без очистки, что упрощает технологию получения целевого соединения I (лекарственного препарата) в промышленных условиях. Нижеследующие примеры иллюстрируют заявляемый способ.(IIIa,соотношение /-изомеров 3,4:1, IIIa, реактив Гриньяра как 1:3,5). К суспензии 16,8 г (0,7 моль) магния в 100 мл безводного тетрагидрофурана при перемешивании в токе инертного газа прибавляют раствор 144 г (0,72 моль) 4-бромдиметиланилина в 315 мл тетрагидрофурана при температуре 4555 С и перемешивают при этой температуре до полного растворения магния. Реакционную массу охлаждают до 0 С, загружают 1,68 г (0,017 моль) хлористой меди, перемешивают 10-15 мин, прибавляют раствор 74 г (0,2 моль) 17(проп-1-инил)-5,10-эпокси-3,3-этилендиоксиэстр-9(11)-ен-17-ола (IIIa) в 400 мл тетрагидрофурана при температуре не выше 1015 С, по окончании прибавления перемешивают 10-15 мин, после чего разлагают реакционную массу насыщенным раствором хлористого аммония, отделяют органический слой (по ТСХанализу содержание примеси ТМБ 5-7%), промывают насыщенным раствором хлористого натрия и без осушки (около 10% воды по анализу ГЖХ) упаривают в вакууме до начала кристаллизации. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выдерживают 1 ч, выпавший осадок отфильтровывают, промывают смесью ТГФ-вода (1:1), сушат. Получают 60,8 гIIа (82%мас. или 81,5% теор., считая на 5,10 эпоксиизомер). Т.пл. 210-212 С, что соответствует литературным данным [5]. Сумма посторонних примесей менее 1 % (по данным ТСХ и ПМР-спектроскопии). Пример 2. Получение 11-[4-(диметиламино)фенил]-17-(проп-1-инил)-3,3 этилендиоксиэс тр-9-ен-5,17-диола (IIа) (IIIa,соотношение /-изомеров 6,1:1, IIIa: реактив Гриньяра как 1:3,5). В условиях примера 1 к реактиву Гриньяра, полученному из 1,69 г (0,07 моль) магния,13,90 г (0,069 моль) 4-бромдиметиланилина в 15 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют 0,17 г (0,002 моль) хлористой меди, а затем раствор 7,4 г (0,02 моль) окиси IIIa в 40 мл безводного тетрагидрофурана. После обработки в условиях примера 1 получают 8,12 г IIа (96,0% теор., считая на 5,10-эпоксиизомер). Т.пл. 210212 С. Содержание посторонних стероидов менее 1%. Пример 3. Получение 11-[4(диметиламино)фенил]-17-(проп-1-инил)-3,3 этилен-диоксиэстр-9-ен-5 17/-диола (IIа) (IIIa,соотношение /-изомеров 3.4:1, IIIа:реактив Гриньяра как 2:2,5). В условиях примера 1 к реактиву Гриньяра, полученному из 2,26 г(0,094 моль) магния,19,37 г(0,097 моль) 4-бромдиметиланилина в 45 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют 0,23 г(0,002 моль) хлористой меди, а затем рас 5 твор 13,9 г(0,037 моль) окиси IIIa в 75 мл безводного тетрагидрофурана. После обработки в условиях примера 1 получают 11,4 г IIа (81,5% теор., считая на 5,10-эпоксиизомер). Т.пл. 210212 С. Содержание посторонних стероидов менее 2%. Пример 4. Получение 11-[4(диметиламино)фенил]-17-(проп-1-инил)-17 триметилсилилокси-3,3-этилендиоксиэстр-9-ен 5-ола(IIб) (IIIб, соотношение /-изомеров 3,76:1, IIIб:реактив Гриньяра как 1:2,9). В условиях примера 1 к реактиву Гриньяра, полученному из 2,35 г(0,098 моль) магния,20,7 г(1,04 моль) 4-бромдимитил-анилина в 47 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют 0,24 г(0,002 моль) хлористой меди, а затем раствор 12,42 г(0,034 моль) окиси IIIб в 80 мл безводного тетрагидрофурана. После обработки в условиях примера 1 получают 9,16 г 116 (75% теор., считая на 5,10-эпоксиизомер IIIб)в виде белого кристаллического порошка. Т.пл. 220222 С. Содержание посторонних стероидов менее 2% (метод ТСХ). Т.пл. 224-22 бС (из этилацетата). ПМР-спектр (CDCl3, , м.д.): 0,09 (c.(CH3)3SiO); 0,4 (с.СН 3-18); 1,84(с.СН 3 С=); 2,9 (с.(СН 3)2N-); 3,86-4,08 (м.ОСН 2 СН 2O-); 4,40 (с.ОН); 6,03 и 7,04 (АА 1 ВВ 1 4 Н фенила). Масс-спектр m/z: M+ 563. Пример 5. Получение 17-гидрокси-11[4-(диметиламино)фенил]-17-(про-1 инил)эстра-4,9-диен-3-она (I) (25%-ная водная серная кислота в ацетоне, IIа : H2SO4 : ацетон как 1:1,5:5,3). К суспензии 70 г (0,142 моль) 11-[4-(диметиламино)фенил]-17-(проп-1-инил)-3,3 этилендиокси-эстр-9-ен-5, 17-диола (IIа) в 560 мл ацетона прибавляют 70 мл (0,210 моль) 25%-ной водной серной кислоты. Полученный раствор перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. Реакционную массу охлаждают ледяной водой и прибавляют по каплям около 370 мл 2,5%-ного водного аммиака до рН 8. Затем приливают 400 мл воды, выпавший осадок отфильтровывают и промывают до нейтральной реакции, сушат. Получают 59,15 г(AA1BB14H фенила). Пример 6. Получение 17-гидрокси-11[4-(диметиламино)фенил]-17-(проп-1 инил)эстра-4,9-диен-3-она (I) (15%-ная водная серная кислота в ацетоне, IIа:H2SO4:ацетон как 1:1,67:8). К суспензии 9 г(0,018 моль) 11-[4(диметиламино)фенил]-17-(проп-1-инил)-3,3 000014 этилендиокси-эстр-9-ен-5 ,17-ола(IIа) в 72 мл ацетона прибавляют 18 мл (0,03 моль) 15%-ной водной серной кислоты. Полученный раствор перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. После обработки в условиях, описанных в примере 5, получают 7,74 г (98,5% от теор.) целевого продукта I. Т.пл. 189-191 С. Пример 7. Получение 17-гидрокси-11[4-(диметиламино)фенил]-17-(проп-1 инил)эстра-4,9-диен-3-она (I) (25%-ная водная серная кислота в метилэтилкетоне,IIа:H2SО 4:метилэтилкетон как 1:1,5:5). К суспензии 1 г (0,002 моль) 11-[4(диметиламино)фенил]-17-(проп-1-инил)-3,3 этилендиокси-эстр-9-ен-5,17-ола (IIа) в 5 мл метилэтилкетона прибавляют 1 мл (0,003 моль) 25%-ной водной серной кислоты. Полученный раствор перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После обработки в условиях, описанных в примере 5, получают 0,87 г(99% от теор.). Т.пл. 189-191 С. Пример 8. Получение 17-гидроокси-11[4-(диметиламино)фенил]-17-(проп-1-инил) экстра-4,9-диен-она (I) (25%-ная водная серная кислота в ацетоне, IIб:Н 2SO4:ацетон как 1:1,67:8). К суспензии 5 г (0,009 моль) 11-[4(диметиламино)фенил]-17-(проп-1-инил)-17 триметилсилил-окси-3,3-этилендиокси-эстр-9 ен-5-ола (116) в 40 мл ацетона прибавляют 5 мл (0,015 моль) 25%-ной водной серной кислоты. Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После обработки в условиях, описанных в примере 5,получают 3,68 г(96,5% от теор.) I. Т.пл. 188,5190 С. Пример 9. Получение 17-гидрокси-11[4-(диметиламино)фенил]-17-(проп-1-инил) эстра-4,9-диен-3-она (I) (23%-ная водная серная кислота в метаноле, IIа:H2SO4: метанол как 1:1,4:10). К суспензии 0,5 г (0,8 ммоль) IIа в 5 мл метанола прибавляют 0,5 мл (1,4 ммоль) 23%водной серной кислоты, полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Контроль с помощью ТСХ-анализа показывает присутствие промежуточных соединений VIIa и б через 0,5 ч в количестве 15%,через 3 ч в количестве 1 %. Строение VII а и б установлено на основании спектров ПМР. После обработки в условиях, описанных в примере 5,получают 0,41 г (96% от теор.). Т.пл. 189190,5 С. Структура VII подтверждена наличием сигналов в спектре ПМР,3,3 м.д. для ОСН 3 и в спектре ЯМР 13 С,53,5 м.д. для ОСН 3, и сигналов атомов углерода двойной связи при C8 и арильного ядра:133,2, 134,5, 139,1 м.д.(IVa). В 100 мл 33-35 %-ного раствора этилмагнийбромида в тетрагидрофуране (8 г, 0,333 моль магния, 37,2 г, 0,34 моль бромистого этила) пропускают ток сухого пропина при температуре 30 2 С в течение 1,5-2 ч. К образовавшемуся пропинилмагнийбромиду приливают раствор 35 г(0,111 моль,3,3-этилендиоксиэстра 5(10),9(11)-диен-17-она (V) в 100 мл тетрагидрофурана и выдерживают при комнатной температуре 20 мин. Реакционную массу выливают в насыщенный раствор хлористого аммония при температуре 15 С, отделяют тетрагидрофурановый раствор IVa и упаривают в вакууме досуха. Получают 41,43 г IVa (выход 105% от теор.) в виде масла с содержанием стероидных примесей не более 3-5% (ТСХ-метод). Пример 11. Получение 17-(проп-1-инил)17-триметилсилилокси-3,3-этилендиоксиэстра 5(10),9(11)-диена (IVб). К 23,62 г (0,063 моль) IVa, полученного в условиях примера 10, в 70 мл пиридина при перемешивании прибавляют 16 мл (13,9 г, 0,126 моль)триметилхлорсилана при температуре 222 С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре 2 ч и выливают в 700 мл холодной воды. Суспензию перемешивают в течение 3-4 ч и осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 25,5 г (96,4% теор.,считая на IVa). Т.пл. 110-112 С. Сумма примесей 3% (ТСХ-метод). ПМР-спектр (CDCl3, , м.д.): 0,121 (с.-5,10-эпокси-3,3-этилендиокси-эстр-9(11)-ен 17-ола (IIIa) (с использованием гексахлорацетона и фосфатного буфера). К раствору 41,43 г (0,111 моль) 17-(проп 1-инил)-3,3-этилендиоксиэстра-5(10),9(11)диен-17-ола (IVa), полученного по примеру 10 из 35 г 3,3-этилендиоксиэстра-5(10),9(11)-диен 17-она (V), в 197 мл хлористого метилена прибавляют 2 мл фосфатного буфера с рН 7. При перемешивании и охлаждении до (42)С к двухфазной системе прибавляют 2 мл гексахлорацетона и 22 мл (0,219 моль) 30%-ной перекиси водорода. Интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Органический слой отделяют, водный экстрагируют 80 мл хлористого метилена. Объединенные органические экстракты промывают 100 мл 10%ного раствора тиосульфата натрия, 80 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и 80 мл воды. Хлористый метилен упаривают в вакууме. 8 Получают 42,47 г (103% от теор. в расчете на V) маслообразного продукта IIIa с соотношением /-изомеров 3,4:1 (данные ПМР-спектра). Перекристаллизацией из эфира получают 29,49 г (71,5% от теор. в расчете на V) кристаллической окиси IIIa с тем же соотношением изомеров, что и в техническом продукте. ПМР-спектр (CDCl3, , м.д.): 0,756 (с. СН 318); 1,764 (с. СН 3 С=); 3,86 (м.,-OCH2CH2O-); 6,02-(м.,Н-11) (для 5,10-окиси). ПМР-спектр (CDCl3, , м.д.): 0,736 (с. СН 318); 1,773 (с. СН 3 С=); 3,90 (м.,-OCH2CH2O-); 5,83-(м.,Н-11) (для 5,10-окиси). Пример 13. Получение 17-(проп-1-инил)5,10-эпокси-3,3-этилендиокси-эстр-9(11)-ен 17-ола (IIIa) (с использованием гексафторацетона и пиридина). К раствору 35,51 г(0,095 моль) соединенияIVa, полученного из 30 г соединения V, в 170 г хлористого метилена прибавляют при охлаждении до (42)С и перемешивании 1,7 мл пиридина, 2 мл гексафторацетона тригидрата и 19 мл(0,189 моль) 30%-ной перекиси водорода. Интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Обработку повторяют,как в предыдущем опыте. Получают 36,42 г(103% от теор. в расчете на V) маслообразного продукта IIIa с соотношением /-изомеров 3,6:1 (данные ПМР-спектра). Перекристаллизацией из эфира получают 25,45 г твердой кристаллической окиси IIIa (72% от теор. в расчете на V) с тем же соотношением изомеров, что и в техническом продукте. Пример 14. Получение 17 в-(проп-1-инил) 17-триметилсилилокси-5,10-эпокси-3,3 этилендиоксиэстр-9(11)-ен (IIIв) (с использованием гексахлорацетона и фосфатного буфера). В условиях примера 12 из 14 г(0,032 моль) 17-(проп-1-инил)-17-триметилсилилокси-3,3 этилендиоксиэстра-5(10),9(11)-диена (IVв) в 60 мл хлористого метилена, 0,85 мл фосфатного буфера, 0,8 мл гексахлорацетона и 7 мл (0,069 моль) 30%-ной перекиси водорода за 7 ч получают 14,5 г твердого продукта IIIв (95,8% от теор. в расчете на V) с соотношением /изомеров 3,76:1. ПМР-спектр (CDCl3, , м.д.): 0,120 В условиях примера 13 из 14 г (0,032 моль) 17-(проп-1-инил)-17-триметилсилилокси-3,3 этилендиокси-эстра-5(10),9(11)-диена (IVв) в 60 мл хлористого метилена, 0,6 мл пиридина, 0,85 мл гексахлорацетона тригидрата и 7 мл(0,0 б 9 моль) 30%-ной перекиси водорода за 7 ч получают 14,52 г твердого продукта IIIв (96% от теор. в расчете на V) с соотношением /изомеров 3,9:1. Список литературы. 1. Журнал Drugs of the Future, 1984, v. 9, N 10, р. 755. 2. То же, 1988, v. 13,10, р.980. 3. Справочник "Organic-chemical drugs andtheir synonyms", под ред. M. Negwer, AkademieVerlag Berlin, 1994, p. 2569. 4. Европейский патент, 0411733, кл. С 07 J 1/00, публ. 1991. 5. Патент СССР, 1447289, кл. С 07 J 1/00,публ. 1988, прототип. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ получения 17-гидрокси-11-[4(диметиламино) фенил]-17-(проп-1-инил)эс тра-4,9-диен-3-она формулы I взаимодействием производного стероида с 4 диметиламинофенилмагнийбромидом в присутствии катализатора в среде тетрагидрофурана,выделением соответствующего арилкеталя с использованием насыщенного водного раствора хлористого аммония, дегидратацией и гидролизом в присутствии кислотного агента в среде растворителя при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта,отличающийся тем, что в качестве производного стероида используют соединение общей формулы III 5,10-изомеры в соотношении не менее чем 3,4:1 соответственно, которое подвергают взаимодействию с 4 диметиламинофенилмагнийбромидом в мольном соотношении 1:(2,5-3,5) соответственно в присутствии хлористой меди при 0-10 С, отделяют органический слой после выделения образующегося арилкеталя общей формулы II где R имеет вышеуказанные значения, с последующим концентрированием его и отделением выпавшего кристаллического осадка фильтрованием, промывкой последнего водным тетрагидрофураном и сушкой, полученный продукт подвергают дегидратации 15-25%-ным раствором серной кислоты в среде низшего кетона при мольном соотношении 1:(1,5-1,7):(5-8) соответственно с последующим выделением целевого продукта путем обработки реакционного раствора водным раствором основания и фильтрацией выпавшего в осадок целевого продукта. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что дегидратацию арилкеталя общей формулы II проводят 23-25%-ным раствором серной кислоты, а в качестве низшего кетона используют ацетон. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного соединения используют 17-(проп-1-инил)-17-триметилсилилокси 5,10-эпокси-3,3-этилендиоксиэстр-9(11)-ен