Фармацевтический состав для назального применения, содержащий флутиказон

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ ДЛЯ НАЗАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ,СОДЕРЖАЩИЙ ФЛУТИКАЗОН Изобретение относится к фармацевтическому составу в форме аэрозоля для назального применения, содержащему в качестве активного ингредиента флутиказона пропионат, а также к способу профилактики или лечения сезонного или круглогодичного аллергического ринита или риноконъюктивита.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕДА ФАРМА ГМБХ УНД КО. КГ Настоящее изобретение относится к составу для назального применения, содержащему в качестве активного ингредиента интраназальный кортикостероид. В предпочтительном варианте реализации изобретение относится к составу для назального применения, содержащему флутиказон или его фармацевтически приемлемые эфиры или соли. В особенно предпочтительном варианте реализации изобретение относится к составу для назального применения, содержащему флутиказона пропионат. Настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения сезонного или круглогодичного аллергического или неаллергического ринита и риноконъюктивита, а также лечения носовых полипов, профилактики повторного появления полипа после хирургического удаления назальных полипов, вспомогательной терапии острых и хронических синуситов, синдрома обструктивного апноэ во сне, храпа или обструктивных нарушений сна воспалительного характера с помощью состава для назального применения, содержащего в качестве активного ингредиента интраназальный кортикостероид,предпочтительно флутиказон или его фармацевтически приемлемые эфиры или соли. В особенно предпочтительном варианте реализации изобретение относится к способу профилактики или лечения сезонного или круглогодичного аллергического или неаллергического ринита и риноконъюктивита с помощью состава для назального применения, содержащего флутиказона пропионат. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения состава для назального применения, содержащего в качестве активного ингредиента интраназальный кортикостероид, предпочтительно флутиказон или его фармацевтически приемлемые эфиры или соли. В предпочтительном варианте реализации изобретение относится к способу получения состава для назального применения, содержащего флутиказона пропионат. Аллергический ринит представляет собой проблему для здравоохранения по всему миру, при этом растет частота случаев данного заболевания. В настоящее время около 500 млн человек по всему миру подвержены этому заболеванию. Симптомы аллергического ринита влияют на социальную жизнь человека, его сон, возможность учиться и работать и, таким образом, вызывают значительный стресс(Bousquet et al., Allergy.2008 Apr.; 63 Suppl 86:8-160). Для пациентов с более выраженными симптомами, в частности заложенностью носа, интраназальные кортикостероиды являются предпочтительным средством лечения (LaForce J. Allergy Clin Immunol. 1999; 103; p. 388-94; Brozek et al., J. Allergy Clin Immunol., 2010; 126: 466-76, Wallace J. Allergy Clin Immunol. 2008 Aug; 122 (2 Suppl): p. 1-84). Флутиказон представляет собой активный ингредиент класса кортикостероидов и применяется для лечения сезонного или круглогодичного аллергического ринита. Составы для назального применения,представленные на фармацевтическом рынке, включают, например, Флутид (Flutide), Флонас (Flonase) или Флутиказон пропионат (Fluticasone Propionate) назальный спрей 50 мкг (Roxane Laboratories). В суспензиях активный ингредиент флутиказон находится в виде дисперсии микрочастиц в жидкости. Однако исследования показали, что более 60% пациентов, страдающих от аллергического ринита,не удовлетворены получаемым в настоящее время лечением, в частности, из-за его недостаточной эффективности (Bousquet, J. Allergy Clin Immunol., 2009 Sep.; 124(3): 428-33). Таким образом, существует необходимость разработки улучшенных лекарственных средств для лечения аллергического ринита. Задачей настоящего изобретения является обеспечение лекарственного средства, содержащего кортикостероид, для лечения аллергического ринита с повышенной эффективностью. Указанная задача решена с помощью состава флутиказона, в частности флутиказона пропионата, для назального применения, содержащего микрокристаллическую целлюлозу + карбоксиметилцеллюлозу натрия (Avicel CL 611), динатрия эдетат, полисорбат 80, глицерин, бензалкония хлорид и фенилэтиловый спирт в качестве вспомогательных веществ. Номинальная доза флутиказона пропионата составляет 50 мкг. Основной характеристикой местно применяемых и местно действующих веществ является номинальная доза вводимого активного ингредиента. Как правило, предполагается, что лекарственные средства, содержащие одинаковую номинальную дозу одного и того же активного ингредиента, обнаруживают сопоставимый эффект (LeSouef, Allergy 1999, 54, p. 93-96). Преимущество состава согласно настоящему изобретению по сравнению с известным уровнем техники состоит в том, что кортикоид флутиказон при той же номинальной дозе характеризуется лучшей местной доступностью в носовой полости (Derendorf et al., 2012 Br J. Clin Pharmacol. accepted) и может оказывать более сильное действие. В таблице показано сравнение состава по настоящему изобретению согласно примеру 1 с составом,известным из уровня техники (назальный спрей Флутиказона пропионат 50 мкг (Roxane Laboratories при применении одинаковой номинальной дозы. В случае если не указано иное, результаты представлены в виде разницы относительно исходных значений (rTNSS: ретроспективная оценка по шкале общих назальных симптомов; iTNSS: мгновенная оценка по шкале общих назальных симптомов; TOSS: шкала общих офтальмологических симптомов). По сравнению с показателями до лечения оценка по шкале назальных и офтальмологических симптомов, а также жалобы отдельных пациентов более очевидно снижаются при лечении составом согласно изобретению, чем при лечении традиционным назальным спреем флутиказона в той же номинальной дозе. В то время как применение традиционного флутиказона изменяет общую оценку по четырем значимым назальным симптомам (заложенность носа, чихание, ринорея, назальный зуд) в среднем только на 3,8 балла по шкале от 0 до 24 в течение 14-дневного лечения (Hampel et al., Ann Allergy Asthma Immunol. 2010; 105: p. 168-73), новый состав демонстрирует значительно лучшее действие - 5,1 балла (Carr et al., JAllergy Clin Immunol., 129(5) 2012 p. 1282-1289). Согласно описанному выше большая эффективность обусловлена лучшей доступностью активного ингредиента, находящей отражение в улучшении общесистемной биодоступности. Общедоступный флутиказон всасывается в основном через слизистую оболочку носа, поскольку при пероральном введении его всасывание составляет лишь около 1%. Улучшенная биодоступность описана в исследовании Derendorfet al., 2012. В одном из двух рандомизированных трехэтапных шестикратных трехвариантных перекрестных исследований каждому из 19 клинически здоровых добровольцев однократно интраназально вводили 200 мкг флутиказона (номинально 50 мкг, по два впрыскивания в каждую ноздрю) в виде традиционного лекарственного средства (Назальный спрей Флутиказона пропионата 50 мкг (Roxane Laboratories и в виде состава (нового) согласно настоящему изобретению, описанному в примере 1. Концентрацию флутиказона в сыворотке крови измеряли спустя 24 ч. На чертеже представлен график средней концентрации флутиказона (пг/мл) как функции от времени, а также показана степень улучшения биодоступности. Дополнительные варианты реализации настоящего изобретения представляют собой составы, содержащие вместо флутиказона или его фармацевтически приемлемой соли или эфира один или несколько активных ингредиентов из группы интраназальных кортикостероидов, состоящей из будесонида, беклометазона, мометазона, триамцинолина, дексаметазона, циклесонида или их фармацевтически приемлемых солей или эфиров. Состав согласно настоящему изобретению может содержать одно или более вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из суспендирующих веществ/сгустителей, таких как карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, желатин, поливинилпирролидон, полиэтилен гликоль, поливиниловый спирт, предпочтительно выбранных из микрокристаллической целлюлозы + карбоксиметилцеллюлозы натрия (Avicel CL 611), хелатирующих веществ, предпочтительно динатрия эдетата, смачивающих веществ, таких как полиоксиэтиленовые производные жирных кислот или полиоксиэтиленовые производные сложных эфиров жирных кислот и ангидрида сорбитола, предпочтительно таких как полисорбат 80, осмотически активных веществ, таких как сахароза, глюкоза, сорбитол, пропиленгликоль, NaCl, предпочтительно таких как глицерин, а также консервантов, таких как мертиолят ртути, бензиловый спирт, алкониевые и бензалкониевые соли, глюконат хлоргексидина, предпочтительно таких как бензалконий хлорид и фенилэтиловый спирт. Состав согласно настоящему изобретению изготавливают, например, следующим способом: нагревают дистилированную воду до 30-40 С. Затем последовательно добавляют динатрия эдетат и глицерин и перемешивают в течение приблизительно 5 мин. Затем при помешивании добавляют микрокристаллическую целлюлозу и карбоксиметилцеллюлозу натрия, просеянные через сито с размером отверстий 40 меш, и полученную смесь дополнительно перемешивают в течение приблизительно 30 мин. В отдельном сосуде полисорбат 80 перемешивают с дистиллированной водой в течение приблизительно 5 мин. При перемешивании добавляют флутиказона пропионат и полученную смесь перемеши-2 025203 вают дополнительно в течение приблизительно 30 мин. Две суспензии объединяют и перемешивают далее в течение приблизительно 10 мин. Добавляют 10 вес.% раствор бензалкония хлорида и смесь перемешивают в течение приблизительно 10 мин. Затем добавляют фенилэтиловый спирт и смесь перемешивают в течение приблизительно 10 мин. После добавления дистиллированной воды суспензию гомогенизируют с течение приблизительно 30 мин и пропускают через сито с размером отверстий 200 меш. Введение состава осуществляется с помощью аэрозольных баллончиков, содержащих коммерчески доступные распылители, такие как распылители от Aptar или MeadWestvaco Corporation. Особенно предпочтительным распылителем является распылитель VP3/140F CS20-AG от Aptar. Размер капель состава согласно настоящему изобретению при распылении составляет не более 150 мкм, предпочтительно от 50 до 100 мкм, более предпочтительно от 75 до 95 мкм для половины капель применяемой единицы дозы. Одна единица дозирования содержит от 10 до 200 мкг, предпочтительно от 25 до 100 мкг, особенно предпочтительно от 40 до 60 мкг интраназального кортикостероида. Например, одна единица дозирования содержит 50 мкг флутиказона пропионата. Единицу дозирования интраназального кортикостероида применяют в объеме от 50 до 250 мкл,предпочтительно от 100 до 150 мкл. Например, единицу дозирования флутиказона пропионата вводят в объеме 137 мкл на спрей. 1-2 впрыскивания в каждую ноздрю производят один или два раза в день; следовательно, в общей сложности в день производят 2-8 впрыскиваний, особенно предпочтительно производить одно впрыскивание утром и одно впрыскивание вечером в каждую ноздрю, и, следовательно, в общей сложности 4 впрыскивания в день. Примеры Следующие композиции приведены в качестве примеров, не ограничивающих настоящее изобретение. Пример 1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтический состав в форме аэрозоля для назального применения, содержащий флутиказона пропионат и в качестве суспендирующего вещества микрокристаллическую целлюлозу и карбоксиметилцеллюлозу натрия (Avicel CL 611), в качестве хелатирующего вещества динатрия эдетат, в качестве смачивающего вещества полисорбат 80, в качестве осмотически активного вещества глицерин и по меньшей мере один консервант, выбранный из группы, включающей бензалкония хлорид и фенилэтиловый спирт, причем размер капель указанного фармацевтического состава в форме аэрозоля составляет от 75 до 95 мкм для половины капель применяемой единицы дозы. 2. Состав по п.1, отличающийся тем, что указанный состав вводят с помощью распылителя. 3. Способ профилактики или лечения сезонного или круглогодичного аллергического ринита или риноконъюктивита у субъекта, включающий введение указанному субъекту состава по п.1 или 2.