Безводный хлоргидрат цилпатерола в кристаллизованной форме, способ его получения (его варианты), моногидрат и тригидрат хлоргидрата цилпатерола в качестве промежуточных продуктов

1 Изобретение относится к безводному хлоргидрату цилпатерола в особой кристаллизованной форме, к способам его получения, к моногидрату и тригидрату хлоргидрата цилпатерола. В частности, изобретение относится к безводному хлоргидрату цилпатерола в кристаллизованной форме, характеризующемуся тем, что он содержит менее 5% кристаллов размером меньше 15 мкм, а размер остальных кристаллов меньше 250 мкм. Хлоргидрат цилпатерола представляет собой продукт, известный своими ценными биологическими свойствами, который может использоваться в животноводстве, как указано,например, во французском патенте 2608046. Хлоргидрат цилпатерола позволяет увеличить привес и качество мяса домашних животных, например у крупного рогатого скота и у свиней. Хлоргидрат цилпатерола может добавляться в корм для скота. Интерес вызывает приготовление премикса, который затем добавляется в корм для скота. Приготовление такого премикса заключается в приклеивании хлоргидрата цилпатерола на поверхность стержня початка кукурузы с использованием, например, метода, описание которого приводится в патентной заявке ЕЭС 197188. Размер частиц действующего начала должен быть меньше размера частиц основы. Для фиксации на поверхности стержней початков кукурузы, размер которых составляет от 300 до 800 мкм, желательно, чтобы все частицы действующего начала были размером меньше 300 мкм, а размер большинства этих частиц должен составлять от 50 до 200 мкм. Для избежания пылеобразования желательно также, чтобы частицы действующего начала не были слишком мелкими. Когда частицы действующего начала слишком мелкие, они находятся в пылевидном состоянии, и тогда пользователь сталкивается с проблемой гигиенического характера, вызывающей затруднение дыхания и даже отравление, например, когда действующее начало проникает в легочные альвеолы. Кроме того, возникают серьезные проблемы загрязнения окружающей среды. В связи с этим появилась потребность получить хлоргидрат цилпатерола в подходящей гранулированной форме, соответствующей вышеуказанным нормам. Настоящее изобретение касается также способа получения кристаллического безводного хлоргидрата цилпатерола, заключающегося в том, что получают пересыщенный раствор хлоргидрата цилпатерола в воде или в 50%-ном водном растворе этанола при температуре 5070 С, охлаждают полученный раствор до 40 С и выдерживают при этой температуре до окончания образования моногидрата хлоргидрата цилпатерола; равномерно охлаждают до температуры ниже 20 С, вводят в суспензию зародыши тригидрата хлоргидрата цилпатерола, взбалты 000011 2 вают смесь до окончания образования тригидрата хлоргидрата цилпатерола, в течение 16 ч нагревают до 30 С, затем в течение 2 ч охлаждают до 0 С, выдерживают при 0 С в течение 2 ч,отделяют полученные кристаллы и высушивают. Предметом настоящего изобретения также является вариант описанного способа, характеризующийся тем, что готовят пересыщенный раствор хлоргидрата цилпатерола в воде при температуре 30 С, через 1,5 ч выдерживания при 30 С суспензию равномерно охлаждают до 0 С, взбалтывают при 0 С в течение 2 ч, отделяют полученные кристаллы и высушивают. Кроме того, настоящее изобретение касается другого варианта описанного выше способа, заключающегося в том, что хлоргидрат,цилпатерола растворяют в воде (или 50% раствора этанола) при массовом соотношении примерно 1:10 при температуре 60-100 С, охлаждают полученный раствор до 15 С, добавляют зародыши тригидрата цилпатерола, затем в течение 3 ч, взбалтывая при 15 С, добавляют насыщенный раствор хлоргидрата цилпатерола в 50%-ном водном растворе этанола, температура насыщенного раствора при этом 85 С и взбалтывают при этой температуре в течение 20 ч. Затем равномерно за 1,5 ч охлаждают до 0 С и взбалтывают при 0 С в течение 2 ч, отделяют полученные кристаллы и высушивают. В приведенной ниже экспериментальной части указаны предпочтительные условия осуществления способа согласно изобретению. Моногидрат хлоргидрата цилпатерола является новым продуктом и тригидрат хлоргидрата цилпатерола также является новым продуктом и являются предметом настоящего изобретения. Приводимые далее примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его. Пример 1. В реактор за один прием вводят 400 г хлоргидрата цилпатерола, 480 мл воды и 240 мл этанола. Суспензию нагревают до температуры 70 С, в результате чего через 15 мин она полностью растворяется. Затем раствор охлаждают до температуры 45 С и выдерживают при этом условии в течение 30 мин, считая с начала кристаллизации моногидратной формы. Простым исследованием под оптическим микроскопом можно проверить игольчатую кристаллизацию, типичную для моногидрата. После этого суспензию равномерно охлаждают за 35 мин до 10 С. Полученную таким образом густую суспензию засеивают с помощью 0,2 г микронизированной тригидратной формы (вода 13%; 97% частиц имеют размер 10 мкм). Суспензию взбалтывают при 10 С до окончания превращения моногидратной формы в тригидратную форму. С помощью оптического микроскопа можно проверить зернистую кристаллизацию и отсутствие игольчатых кристаллов. Продолжительность превращения со 3 ставляет от 5 до 17 ч. Затем суспензию нагревают за 16 ч до 30 С, а затем равномерно за 2 ч охлаждают до 0 С. После 2-часового контакта при температуре 0 С продукт центрифугируют и промывают с использованием 100 мл 33%ного водного раствора этанола. После этого кристаллы высушивают в течение 16 ч при температуре 20 С при пониженном давлении (15 торр), а затем в течение 24 ч при 60 С также при пониженном давлении в присутствии едкого калия в таблетках. Затем сухой продукт пропускают через 0,6-миллиметровое сито. Таким образом, получают 358 г микрокристаллизованного хлоргидрата цилпатерола (вода 0,4%, этанол 0,05%; размер частиц: 3%15 мкм, 93%200 мкм, 100%245 мкм). Пример 2. В реактор вводят 200 мл воды,которую нагревают до 30 С. Затем быстро добавляют 160 г безводного хлоргидрата цилпатерола. В результате происходит практически полное растворение. Примерно через 10 мин начинается спонтанная кристаллизация. Наблюдение кристаллов в оптический микроскоп позволяет убедиться в том, что речь идет о тригидратной форме (кристаллы зернистой формы). По истечении 1,5 ч контакта при температуре 30 С суспензию равномерно охлаждают за 1 ч до 0 С, а затем взбалтывают в течение 2 ч при этой температуре. После этого продукт центрифугируют, а маточные растворы удаляют промывкой с использованием 40 мл воды. Затем продукт высушивают при условиях, указанных в примере 1. В результате получают 144 г микрокристаллизованного хлоргидрата цилпатерола, который пропускают через набор сит из нержавеющей стали, установленный на трехмерном вибраторе. Таким образом получают 137 г ситового остатка 50 мкм (вода 0,65%; размер частиц: 11%15 мкм, 92%200 мкм, 99%250 мкм). Пример 3. В реакторе растворяют 30 г безводного хлоргидрата цилпатерола в 300 мл 50%ного водного раствора этанола. Затем раствор охлаждают до 15 С, засеивают с помощью 4 г измельченного тригидрата (вода 11,8 %; размер частиц: 60%50 ммк). После этого в течение 3 ч, взбалтывая при температуре 15 С, равномерно добавляют раствор 210 г хлоргидрата цилпатерола в 300 мл 50%-ного водного раствора этанола, температуру которого поддерживают примерно на уровне 85 С. Затем суспензию нагревают до 27 С и взбалтывают в течение 20 ч при этой температуре, после чего указанную суспензию равномерно за 1,5 ч охлаждают до 0 С и взбалтывают в течение 2 ч при этой температуре. Затем суспензию центрифугируют, а маточные растворы удаляют при температуре 0 С с использованием 80 мл 50%-ного водного раствора этанола. Изолированные кристаллы высушивают при пониженном давлении при условиях, указанных в примере 1. В результате получают 215 г микрокристаллизованного хлор 000011 4 гидрата цилпатерола (вода 1,3%; размер частиц: 4 %15 мкм, 90%200 мкм, 99 %250 мкм). В таблицах представлены физикохимические характеристики предлагаемых соединений. Определение структуры тригидрата путем дифракции рентгеновскими лучами. Получение устойчивых кристаллов с тремя молекулами воды чрезвычайно затруднено, поскольку даже в атмосфере лаборатории тригидрат естественно теряет свою гидратную воду, постепенно превращаясь в безводную форму. И только получение монокристаллов тригидратной формы позволило подтвердить с помощью рентгеновских лучей присутствие трех молекул воды на каждый моль хлоргидрата цилпатерола (ХЦ). Таким образом удалось определить кристаллическую систему, параметры ячейки, пространственную группу и атомные координаты. Кристаллическая системаТриклинная а (А) 8,080R 6,6 Выводы Нужный гранулометрический состав получен. С использованием метода патента ЕЭС 0197188 и на основе продукта, полученного методом 1, было получено 30 кг премикса при 3%(масса/масса). Полученный премикс дал удовлетворительные результаты при проведении хорошо известного специалистам испытания по методу Эйбаха, как указано Д. Пикардом в статье "FeedCompounder", 1992, с. 18 и др. Испытание методом Эйбаха. С помощью видоизмененного прибора Эйбаха получают пыль с соблюдением следующих условий: Размер пробы 50 г премикса Частота вращения барабана 30 об/мин Продолжительность вращения 5 мин Расход подачи воздуха 4 л/мин Пористость фильтра 0,45 мкм Затем продукт, оставшийся на фильтре,экстрагируют ультразвуковым методом в метаноле и дозируют методом HPLC. Результаты испытания:0,1 мкг цилпатерола на каждый фильтр. Испытание методом Эйбаха свидетельствует о том, что полученные кристаллы прекрасно подходят для их использования в методе получения премикса, описание которого приводится в патентной заявке ЕЭС 0197188. 5 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Безводный хлоргидрат цилпатерола в кристаллизованной форме с кристаллами размером менее 250 мкм, содержащий менее 5% кристаллов размером менее 15 мкм. 2. Способ получения продукта по п.1, характеризующийся тем, что получают пересыщенный раствор хлоргидрата цилпатерола в воде или 50%-ном водном растворе этанола при температуре 50-70 С, охлаждают полученный раствор до 45 С и выдерживают при этой температуре до окончания образования моногидрата хлоргидрата цилпатерола, равномерно охлаждают до температуры ниже 20 С, вводят в суспензию зародыши тригидрата цилпатерола,взбалтывают смесь до окончания образования тригидрата хлоргидрата цилпатерола, в течение 16 ч нагревают до 30 С, затем в течение 2 ч охлаждают до 0 С, выдерживают при 0 С 2 ч, отделяют полученные кристаллы и высушивают. 3. Способ получения продукта по п.1, характеризующийся тем, что готовят перенасыщенный раствор хлоргидрата цилпатерола в воде при температуре 30 С, через 1,5 ч выдерживания при 30 С суспензию равномерно охлаИнфракрасный спектр Таблица 1. Характеристические полосы каждой полиморфной модификации Форма Безводная Моно- Тригидгидрат- ратная ная Число 3280 3380 3470 волн 3180 3230 3350 характе- 1705 3180 3100 ристиче- 1600 1690 1670 ской 785 1610 1620 полосы 745 795 785(см-1) 785 750 750 735 Дифференциальный калориметрический анализ Каждая полиморфная модификация была также определена с точки зрения дифференциального калориметрического анализа (ДКА). Таблица 2. КДР-характеристики каждой полиморфной модификации Характеристики ДКА Безводная Моногидрат Тригидрат форма Эндотерм Эндотерм Эндотерм при при 219 С при 170 С 64 С 103 С 219 С 6 ждают до 0 С, взбалтывают при 0 С в течение 2 ч, отделяют полученные кристаллы и высушивают. 4. Способ получения продукта по п.1, характеризующийся тем, что хлоргидрат цилпатерола растворяют в воде или 50%-ном растворе этанола при массовом соотношении примерно 1:10 при температуре 60-100 С, охлаждают полученный раствор до 15 С, добавляют зародыши тригидрата хлоргидрата цилпатерола, затем в течение 3 ч при взбалтывании при 15 С добавляют насыщенный раствор хлоргидрата цилпатерола в 50% водном растворе этанола, температура насыщенного раствора при этом 85 С,и взбалтывают при этой температуре в течение 20 ч, затем равномерно за 1,5 ч охлаждают до 0 С и взбалтывают при 0 С в течение 2 ч, отделяют полученные кристаллы и высушивают. 5. Моногидрат хлоргидрата цилпатерола в качестве промежуточного продукта при получении соединения по п.1. 6. Тригидрат хлоргидрата цилпатерола в качестве промежуточного продукта при получении соединения по п.1. Дифракционная картина порошков в рентгеновских лучах. Диаграммы были получены при Кизлучении меди при длине волны =1,54. В нижеприведенной таблице D и I/I1 представляют собой соответственно межплоскостные расстояния и относительную интенсивность. Таблица 3. Рентгеноструктурные характеристики каждой полиморфной модификации Безводная Моногидрат Тригидрат форма