Замещённые амины активные в отношении рецептора каннабиноида-1

007747 Предпосылки к созданию изобретения Марихуану (Cannabis sativa L.) и ее производные используют в течение столетий для медицинских целей и развлечений. Установлено, что основным активным ингредиентом в марихуане и гашише является 9-тетрагидроканнабинол (9-ТНС). Подробное исследование выявило, что биологическое действие 9-ТНС и других членов семейства каннабиноида осуществляется через два спаренных рецептора Gбелка, названные СВ 1 и СВ 2. Рецептор СВ 1 обнаружен, главным образом, в центральной и периферической нервных системах и в меньшей степени в некоторых периферических органах. Рецептор СВ 2 обнаружен преимущественно в лимфоидных тканях и клетках. Было идентифицировано три эндогенных лиганда для рецептора каннабиноида, производные арахидоновой кислоты (анандамид, 2 арахидоноилглицерин и 2-арахидонилглицериновый простой эфир). Каждый является агонистом с активностями, подобными 9-ТНС, включая успокоение, гипотермию, неподвижность кишечника, антинотицепцию, аналгезию, каталепсию, противорвотное действие и стимуляцию аппетита. Гены для соответствующих рецепторов каннабиноида были разрушены у мышей. Мыши с удаленным СВ 1-/-рецептором выглядели нормальными и фертильными. Они были резистентными к действию 9-ТНС и демонстрировали сильное уменьшение усиливающих свойств морфина и тяжести абстинентного синдрома. Они также демонстрировали пониженную двигательную активность и гипоальгезию. Избыточное воздействие 9-ТНС может приводить к перееданию, психозу, гипотермии, потере памяти и успокоению. В настоящее время в клинических исследованиях для лечения нарушений питания имеется по меньшей мере один модулятор СВ 1, характеризующийся как обратный агонист или антагонист, N-(1 пиперидинил)-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид (SR141716A). Все еще сохраняется потребность в сильнодействующих низкомолекулярных модуляторах СВ 1, которые имели бы фармакокинетические и фармакодинамические свойства, подходящие для применения в качестве фармацевтических средств для человека. Лечение астмы модуляторами рецептора СВ 1 (такими как обратные агонисты СВ 1) подтверждается обнаружением того, что пресинаптические рецепторы каннабиноида СВ 1 опосредуют ингибирование высвобождения норадреналина (в легких морских свинок) (Europ. J. of Pharmacology, 2001, 431 (2), 237-244). Лечение цирроза печени модуляторами рецептора СВ 1 подтверждается обнаружением того, что модулятор рецептора СВ 1 может менять низкое кровяное давление на противоположное, наблюдаемое у крыс с циррозом печени, вызванным тетрахлоридом углерода, и уменьшает повышенный мезентериальный кровоток и давление в воротной вене (Nature Medicine, 2001, 7 (7), 827-832). Патенты США 5624941 и 6028084, заявки РСТWO98/43636 и WO98/43635 и заявка ЕРОЕР-658546 раскрывают замещенные пиразолы, имеющие активность против рецепторов каннабиноида. Заявки РСТWO 98/31227 и WO 98/41519 также раскрывают замещенные пиразолы, имеющие активность против рецепторов каннабиноида. Заявки РСТWO 98/37061, WO 00/10967 и WO 00/10968 раскрывают сульфонамиды простых диариловых эфиров, имеющие активность против рецепторов каннабиноида. Заявки РСТWO 97/29079 и WO 99/02499 раскрывают алкоксиизоиндолоны и алкоксихинолоны, как имеющие активность против рецепторов каннабиноида. Патент США 5532237 раскрывает производные N-бензоилиндола, имеющие активность против рецепторов каннабиноида. Патенты США 4973587, 5013837, 5081122 и 5112820, 5292736 раскрывают производные аминоалкилиндола, как имеющие активность против рецепторов каннабиноида. Публикация РСТ WO 01/58869 раскрывает пиразолы, пирролы и имидазол в качестве модуляторов рецептора каннабиноида, полезные для лечения респираторных и нереспираторных связанных с активацией лейкоцитов расстройств. Публикации РСТ WO 01/64632, 01/64633 и 01/64634, переуступленные Aventis, относятся к производным азетидина в качестве антагонистов каннабиноида.Schultz, E.M., et al. J. Med. Chem. 1967, 10, 717 и Pines, S.H. et al. J. Med. Chem. 1967, 10, 725 раскрывают малеаминовые кислоты, воздействующие на холестерин плазмы и экскрецию пенициллина. Соединения данного изобретения являются модуляторами рецептора каннабиноида-1 (СВ 1) и полезны для лечения, предупреждения и подавления заболеваний, опосредуемых рецептором каннабиноида-1 (СВ 1). В частности, соединения данного изобретения являются антагонистами или обратными агонистами рецептора СВ 1. Изобретение относится к применению указанных соединений для модуляции рецептора каннабиноида-1 (СВ 1). Как таковые, соединения данного изобретения полезны в качестве лекарственных средств, действующих на центральную нервную систему при лечении психоза, ухудшения памяти, нарушений познавательной способности, мигрени, невропатии, нейро-воспалительных расстройств, включая рассеянный склероз и синдром Гийена-Барре, и воспалительные осложнения вирусного энцефалита, церебральных сосудистых нарушений и травмы головы, беспокойных состояний, стресса,эпилепсии, болезни Паркинсона, двигательных расстройств и шизофрении. Соединения также полезны для лечения злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, в частности опиатами, алкого-1 007747 лем, марихуаной и никотином. Соединения также полезны для лечения нарушений питания путем ингибирования избыточного приема пищи и являющегося результатом этого ожирения и связанных с ним осложнений. Соединения также полезны для лечения запора и хронической кишечной псевдообструкции, а также для лечения астмы и цирроза печени. Краткое описание изобретения Данное изобретение относится к новым замещенным амидам общей формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, которые являются антагонистами и/или обратными агонистами рецептора каннабиноида-1 (СВ 1) и полезны для лечения, предупреждении и подавлении заболеваний,опосредуемых рецептором каннабиноида-1 (СВ 1). Изобретение относится к применению указанных новых соединений для селективной антагонизации рецептора каннабиноида-1 (СВ 1). Как таковые, соединения данного изобретения полезны в качестве лекарственных средств, действующих на центральную нервную систему при лечении психоза, ухудшения памяти, нарушений познавательной способности,мигрени, невропатии, нейро-воспалительных расстройств, включая рассеянный склероз и синдром Гийена-Барре, и воспалительные осложнения вирусного энцефалита, церебральных сосудистых нарушений и травмы головы, беспокойных состояний, стресса, эпилепсии, болезни Паркинсона, двигательных расстройств и шизофрении. Соединения также полезны для лечения злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, в частности опиатами, алкоголем, марихуаной и никотином, включая прекращение курения. Соединения также полезны для лечения ожирения или нарушений питания, связанных с избыточным приемом пищи, и связанных с этим осложнений. Соединения также полезны для лечения запора и хронической кишечной псевдообструкции. Соединения также полезны для лечения цирроза печени. Соединения также полезны для лечения астмы. Данное изобретение также относится к лечению указанных состояний и применению соединений данного изобретения для изготовления лекарственного средства, полезного при лечении указанных состояний. Данное изобретение относится также к лечению указанных состояний путем комбинации соединений формулы I и других доступных в настоящее время фармацевтических средств. Изобретение также относится к новым соединениям структурной формулы I. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно из соединений в качестве активного ингредиента. Изобретение дополнительно относится к способам получения соединений данного изобретения. Подробное описание изобретения Соединения, используемые в способах данного изобретения, представлены соединением структурной формулы I или его фармацевтически приемлемой солью, где(4) -NRaRc; где арил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из(4) гетероарил-С 1-4 алкила; где каждый циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из Rb; каждый Ra независимо выбран из:(6) гетероарилметила,каждый Rc может быть незамещенным или замещен одним-тремя заместителями, выбранными из(3) гетероарила,каждый Rd может быть незамещенным или замещен одним-тремя заместителями, выбранными из(4) -CF3,где, когда пиридильные группы являются незамещенными на азоте, они могут быть необязательно представлены как N-оксид. В одном варианте по данному изобретению R1 выбран из:(6) где каждый арил и гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из Rb, и каждый пиридил необязательно представлен как N-оксид. В одном классе данного варианта по данному изобретению R1 выбран из:(13) В подклассе данного класса по данному изобретению R1 означает 5-циано-3-пиридил. В другом варианте по данному изобретению R2 выбран из:(2) С 3-6 циклоалкилметила,(3) фенилметила,(4) гетероарилметила,где каждый циклоалкил, фенил и гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из Rb. В одном классе данного варианта по данному изобретению R2 выбран из:(1) C1-6 алкила,(2) С 4-6 циклоалкилметила,(3) фенилметила,(4) пиридила,где каждый циклоалкил, фенил и гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями,независимо выбранными из Rb. В подклассе данного класса по данному изобретению R2 выбран из:(11) (5-хлор-2-пиридил)метила. В одном варианте по данному изобретению каждый Ra независимо выбран из:(3) -CF3. В одном классе данного варианта по данному изобретению каждый Ra независимо выбран из:(2) метила. В одном варианте по данному изобретению каждый Rb независимо выбран из:(4) С 1-3 алкила. В одном классе данного варианта по данному изобретению каждый Rb независимо выбран из:(7) метила. В одном подклассе данного класса каждый Rb независимо выбран из:(5) метила. В одном варианте по данному изобретению каждый Rc независимо выбран из:(6) пиридилметила; каждый Rc может быть незамещенным или замещен заместителем, выбранным из Rh. В одном классе Rc означает фенил. В одном варианте по данному изобретению Rd выбран из:(3) гетероарила,где Rd может быть незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из В одном классе по данному изобретению Rd выбран из:(3) пиримидила,где Rd может быть незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из Rh. В одном подклассе по данному изобретению Rd выбран из:(12) 6-трифторметил-4-пиримидил. В другом подклассе по данному изобретению Rd означает 5-трифторметил-2-пиридил. В одном варианте по данному изобретению каждый Rh независимо выбран из:(4) -CF3. В одном классе по данному изобретению каждый Rh независимо выбран из:(5) -CF3. Конкретные новые соединения, которые могут быть использованы в способах, применениях и композициях данного изобретения, включают:(35) N-[2-(3-цианофенил)-3-циклогексил-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид; и их фармацевтически приемлемые соли."Алкил", а также другие группы, имеющие префикс "алк", такие как алкокси, алканоил, означают углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными или их сочетанием. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил,гептил, октил, нонил и тому подобное."Циклоалкил" означает моно- или бициклические или связанные мостиком насыщенные карбоциклические кольца, каждое из которых имеет от 3 до 10 атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное."Арил" означает моно- или бициклические ароматические кольца, содержащие только атомы углерода. Примеры арила включают фенил, нафтил и тому подобное."Гетероарил" означает моно- или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, причем каждое кольцо содержит 5-6 атомов. Примеры гетероарила включают пирролил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, пиридил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, триазинил, тиенил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, фуро(2,3-b)пиридил, хинолил, индолил, изохинолил, имидазотиазолил и тому подобное. В частности, "гетероарил" включает пиридил, пиримидил и тиофенил. Кольцо гетероарила может быть замещено на одном или нескольких атомах углерода или азота."Циклогетероалкил" означает моно- или бициклические или связанные мостиком насыщенные кольца, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, S и О, причем каждое из указанных колец имеет от 3 до 10 атомов, где местом присоединения может быть углерод или азот. Термин также охватывает моноциклический гетероцикл, конденсированный с группой арила или гетероарила,где место присоединения находится на неароматической части. Примеры "циклогетероалкила" включают индолил, азаиндолил и тому подобное. Кольцо циклогетероалкила может быть замещено на атомах углерода кольца и/или на атомах азота кольца."Галоген" включает фтор, хлор, бром и иод. Когда какой-либо из радикалов (например, R1, Rd и т.д.) встречается более чем один раз в какойлибо составляющей или в формуле I, его определение в каждом случае является независимым от его определения в каждом другом случае. Кроме того, сочетания заместителей и/или радикалов являются допустимыми только, если такие сочетания приводят к стабильным соединениям. По стандартной номенклатуре, используемой в данном описании, концевая часть указанной боковой цепи описана вначале с последующим указанием соседней функциональности по направлению к месту присоединения. Например, заместитель C1-5 алкилкарбониламино-С 1-6 алкил является эквивалентом для При выборе соединений данного изобретения специалист в данной области должен отдавать себе отчет в том, что выбор различных заместителей, т.е. R1, R2 и т.д., должен проводиться в соответствии с хорошо известными принципами связывания и стабильности химической структуры. Термин "замещенный", как подразумевается, включает многократные замещения названным заместителем. Когда многочисленные группы заместителей раскрыты или заявлены, замещенное соединение может быть независимо замещено одной или несколькими из раскрываемых или заявленных групп заместителей единожды или многократно. Под независимо замещенным подразумевается, что заместители(два или более) могут быть одинаковыми или различными. Соединения формулы I могут содержать один или несколько асимметрических центров и поэтому могут существовать как рацематы и рацемические смеси, отдельные энантиомеры, диастереомерные смеси и отдельные диастереомеры. Подразумевается, что данное изобретение охватывает все такие изомерные формы соединений формулы I. Некоторые соединения, описываемые в данном описании, содержат олефиновые двойные связи, и,если не указано иначе, подразумевается, что они включают геометрические изомеры как Е, так и Z. Таутомеры характеризуются как соединения, которые подвержены быстрым сдвигам протонов от одного атома соединения к другому атому соединения. Некоторые соединения, описываемые в данном описании, могут существовать как таутомеры с различными точками присоединения водорода. Так, примером могут быть кетон и его енольная форма, известные как кето-енольные таутомеры. Отдельные таутомеры, а также их смесь охвачены соединениями формулы I. Соединения формулы I могут быть разделены на диастереомерные пары энантиомеров, например,фракционной кристаллизацией из подходящего растворителя, например, МеОН или EtOAc или их смеси. Полученная таким образом пара энантиомеров может быть разделена на отдельные стереоизомеры обычными средствами, например, с использованием оптически активного амина в качестве разделяющего агента или колонки хиральной ВЭЖХ. Альтернативно, какой-либо энантиомер соединения общей формулы I может быть получен стереоспецифическим синтезом с использованием оптически чистых исходных веществ или реагентов известной конфигурации. Как правило, предпочтительно вводить соединения данного изобретения в виде энантиомерно чистых составов. Рацемические смеси могут быть разделены на их отдельные энантиомеры каким-либо из многочисленных традиционных методов. К ним относятся хиральная хроматография, получение производных с хиральным вспомогательным веществом с последующим разделением хроматографией или кристаллизацией, и фракционная кристаллизация диастереомерных солей. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений данного изобретения могут существовать как полиморфы и, как таковые, включены в данное изобретение. В дополнение, некоторые соединения данного изобретения могут образовывать сольваты с водой или обычными органическими растворителями. Такие сольваты входят в объем данного изобретения. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(III), железа(II), лития, магния, марганца(III), марганца(II), калия, натрия, цинка и тому подобное. Особенно предпочтительны соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и ионообменные смолы основного характера, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2 диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин,трометамин и тому подобное. Термин "фармацевтически приемлемая соль" дополнительно включает все приемлемые соли, такие как ацетат, лактобионат, бензолсульфонат, лаурат, бензоат, малат, бикарбонат,малеат, бисульфат, манделат, битартрат, мезилат, борат, метилбромид, бромид, метилнитрат, эдетат кальция, метилсульфат, камсилат, мукат, карбонат, напсилат, хлорид, нитрат, клавуланат, Nметилглюкамин, цитрат, соль аммония, дигидрохлорид, олеат, эдетат, оксалат, эдисилат, памоат (эмбонат), эстолат, пальмитат, эзилат, пантотенат, фумарат, фосфат/дифосфат, глюцептат, полигалактуронат,глюконат, салицилат, глутамат, стеарат, гликолиларсанилат, сульфат, гексилрезорцинат, субацетат, гидрабамин, сукцинат, гидробромид, таннат, гидрохлорид, тартрат, гидроксинафтоат, теоклат, иодид, тозилат, изотионат, триэтиодид, лактат, паноат, валерат и тому подобное, которые могут быть использованы в виде дозированной формы для модификации характеристик растворимости или гидролиза или могут-7 007747 быть использованы в композициях с замедленным высвобождением активного вещества или в пролекарственных композициях. Следует понимать, что используемые в данном описании ссылки на соединения формулы I, означают, что фармацевтически приемлемые соли также включены. Соединения данного изобретения являются модуляторами рецептора СВ 1. В частности, соединения структурной формулы I являются антагонистами или обратными агонистами рецептора СВ 1."Агонистом" является соединение (гормон, нейротрансмиттер или синтетическое соединение), которое связывается с рецептором, вызывая конформационное изменение в рецепторе, что, в свою очередь,дает ответную реакцию, такую как противодействие, релаксация, секреция, изменение активности фермента и т.д., подобную той, которая вызывается физиологически реливантным лигандом (лигандами) агониста для указанного рецептора. "Антагонистом" является соединение, которое ослабляет эффект агониста. "Обратным агонистом" является соединение, которое действует на рецептор, но создает эффект противоположный тому, который создает агонист конкретного рецептора. Соединения данного изобретения являются модуляторами рецептора СВ 1 и, как таковые, полезны в качестве лекарственных средств, действующих на центральную нервную систему при лечении психоза,ухудшения памяти, нарушений познавательной способности, мигрени, невропатии, нейровоспалительных расстройств, включая рассеянный склероз и синдром Гийена-Барре, и воспалительные осложнения вирусного энцефалита, церебральных сосудистых нарушений и травмы головы, беспокойных состояний, стресса, эпилепсии, болезни Паркинсона, двигательных расстройств и шизофрении. Соединения также полезны для лечения злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, в частности, опиатами, алкоголем, марихуаной и никотином. Соединения также полезны для лечения ожирения или нарушений питания, связанных с избыточным приемом пищи, и связанных с этим осложнений. Соединения также полезны для лечения запора и хронической кишечной псевдообструкции. Соединения также полезны для лечения цирроза печени. Соединения также полезны для лечения астмы. Термины "назначение" и/или "введение" соединения следует понимать как предоставление соединения данного изобретения индивидууму, нуждающемуся в таком лечении. Введение соединения структурной формулы I для того, чтобы осуществить данные способы лечения, производят введением эффективного количества соединения структурной формулы I пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике. Необходимость профилактического назначения согласно способам данного изобретения определяют с помощью хорошо известных факторов риска. Эффективное количество отдельного соединения определяется в конечном анализе лечащим врачом, ответственным за ситуацию, но в зависимости от факторов, таких как конкретное заболевание, требующее лечения, тяжесть заболевания и другие заболевания или состояния, от которых пациент страдает, выбора пути введения других лекарственных средств и лечений, которые могут требоваться пациенту одновременно, и других факторов по решению лечащего врача. Полезность данных соединений при указанных заболеваниях или расстройствах может быть продемонстрирована на животных моделях заболеваний, о которых сообщалось в литературе. Следующими примерами таких животных моделей заболеваний являются: а) подавление приема пищи и как результат потеря массы у крыс (Life Sciences 1998, 63, 113-117; b) уменьшение приема сладкой пищи у игрунок(мартышек) (Behavioural Pharm. 1998, 9, 179-181); с) уменьшение приема сахарозы и этанола у мышей(Psychopharm. 1997, 132, 104-106); d) повышенная двигательная активность и восстановление адекватного поведения у крыс (Psychopharm. 1998, 135, 324-332; Psychopharmacol. 2000, 151:25-30); е) спонтанная локомоторная активность у мышей (J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594); f) уменьшение самовведения опиата у мышей (Sci. 1999, 283, 401-404); g) бронхиальная повышенная реактивность у овец и морских свинок в качестве моделей различных фаз астмы (например, см. W.M. Abraham et al., "4-Integrins mediatehyperresponsiveness in the gunea-pig." Eur. J. Pharmacol., 282, 243 (1995; h) опосредование состояния вазодилатации при прогрессирующем циррозе печени, вызванном тетрахлоридом углерода (Nature Medicine, 2001, 7(7), 827-832); i) индуцированный амитриптилином запор у обезьян cynomolgus является полезным для оценки слабительных (Biol. Pharm. Bulletin (Japan), 2000, 23(5), 657-9); j) невропатология педиатрической хронической кишечной псевдообструкции и животные модели, относящиеся к невропатологии педиатрической хронической кишечной псевдообструкции (Journal of Pathology (England), 2001,194 (3), 277-88). Величина профилактической или терапевтической дозы соединения формулы I будет, конечно, изменяться в зависимости от характера тяжести состояния, требующего лечения, и от конкретного соединения формулы I и пути его введения. Она также будет изменяться в соответствии с возрастом, массой и реакцией отдельного пациента. Как правило, суточная доза находится в пределах от около 0,001 до около 100 мг на кг массы тела млекопитающего, предпочтительно от 0,01 до около 50 мг на кг и наиболее предпочтительно от 0,1 до 10 мг на кг, в одной или раздельных дозах. С другой стороны, в некоторых случаях может быть необходимым применение дозировок, выходящих за указанные пределы. При использовании композиции для внутривенного введения подходящим диапазоном дозирования-8 007747 является от около 0,001 до около 25 мг (предпочтительно от 0,01 до около 1 мг) соединения формулы I на кг массы тела в сутки и для профилактического применения от около 0,1 до около 100 мг (предпочтительно от около 1 до около 100 мг, и более предпочтительно от около 1 до около 10 мг) соединения формулы I на кг массы тела в сутки. В случае, когда используют композицию для перорального введения, подходящим диапазоном дозирования является, например, от около 0,01 до около 1000 мг соединения формулы I в сутки, предпочтительно от около 0,1 до около 10 мг в сутки. Для перорального введения композиции предпочтительно представляют собой форму таблеток, содержащих от 0,01 до 1000 мг, предпочтительно 0,01, 0,05, 0,1,0,5, 1, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 250, 500, 750 или 1000 мг активного ингредиента для симптоматического корректирования дозировки для пациента, требующего лечения. Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Термин "композиция", как в фармацевтической композиции, предназначен для охвата продукта, содержащего активный ингредиент(ы) и инертный ингредиент(ы) (фармацевтически приемлемые эксципиенты), который составляет носитель, а также какой-либо продукт, который является результатом, непосредственно или косвенно, объединения,комплексообразования или агрегации каких-либо двух или более ингредиентов, или диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции данного изобретения охватывают любую композицию, полученную смешиванием соединения формулы I, дополнительного активного ингредиента (ингредиентов) и фармацевтически приемлемых эксципиентов. Любой подходящий метод введения может быть использован для обеспечения млекопитающего,особенно человека, эффективной дозой соединения данного изобретения. Например, могут быть использованы пероральный, ректальный, местный, парентеральный, глазной, легочный, назальный и подобный метод введения. Дозированные формы включают таблетки, пилюли, дисперсии, суспензии, растворы,капсулы, кремы, мази, аэрозоли и тому подобное. Фармацевтические композиции данного изобретения содержат в качестве активного ингредиента соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и могут также содержать фармацевтически приемлемый носитель и необязательно другие терапевтические ингредиенты. Под "фармацевтически приемлемым" подразумевается, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместимым с другими ингредиентами композиции и невредным для его реципиента. В частности, термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические основания или кислоты и органические основания или кислоты. Композиции включают композиции, подходящие для перорального, ректального, местного, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), глазного (офтальмического), легочного (ингаляция аэрозоля) или назального введения, хотя наиболее подходящий путь в каждом конкретном случае будет зависеть от характера и тяжести состояний, которые подвергаются лечению, и характера активного ингредиента. Они могут быть представлены для удобства в единичной дозированной форме и получены каким-либо из методов хорошо известных в фармации. Для введения ингаляцией соединения данного изобретения обычно доставляют в виде струи аэрозоля из находящихся под давлением упаковок или из распылителей. Соединения могут быть также доставлены в виде порошков, которые могут быть приготовлены по рецептуре, и порошковую композицию можно использовать для вдыхания с помощью ингалятора для нагнетания порошка. Предпочтительные системы доставки для ингаляции - это системы, отмеряющие дозу аэрозоля для ингаляции (MDI), который может быть приготовлен по рецептуре в виде суспензии или раствора соединения формулы I в подходящих газах-вытеснителях, таких как фторуглероды или углеводороды, и системы для ингаляции аэрозоля сухого порошка (DPI), который может быть приготовлен по рецептуре в виде сухого порошка соединения формулы I с дополнительными эксципиентами или без них. Подходящие композиции для местного применения соединения формулы I включают трансдермальные устройства, аэрозоли, кремы, растворы, мази, гели, лосьоны, присыпки и тому подобное. Фармацевтические композиции для местного применения, содержащие соединения данного изобретения,обычно содержат около 0,005 до 5 мас.% активного соединения в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. Трансдермальные кожные пластыри, полезные для введения соединений данного изобретения, включают те, которые хорошо известны специалистам в данной области. При введении с помощью системы трансдермальной доставки дозированное введение будет, конечно, скорее непрерывным, чем прерывистым, на всем протяжении режима дозирования. При практическом применении соединения формулы I могут быть объединены в качестве активного ингредиента в тонкую смесь с фармацевтическим носителем, согласно обычным методикам составления фармацевтических смесей. Носитель может иметь разнообразные формы в зависимости от формы препарата, желаемого для введения, например, перорального или парентерального (включая внутривенное). При получении композиций в форме для перорального введения может быть использована какая-9 007747 либо обычная фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизирующие агенты, консерванты, красители и тому подобное, в случае жидких пероральных препаратов,таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы, или могут быть использованы носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, лубриканты,связующие, дезинтегрирующие агенты и тому подобное, в случае твердых пероральных препаратов, таких как, например, порошки, капсулы и таблетки, причем твердые пероральные препараты предпочтительнее, чем жидкие пероральные препараты. Благодаря легкости их введения, таблетки и капсулы представляют наиболее удобную дозированную форму для перорального введения в том случае, когда явно используют твердые фармацевтические носители. Если желательно, на таблетки могут быть нанесены покрытия с использованием стандартных водных или неводных методов. Фармацевтические композиции данного изобретения, подходящие для перорального введения, могут быть представлены как дискретные единицы, такие как капсулы (включая композиции с рассчитанным по времени высвобождением и с продолжительным высвобождением), пилюли, облатки, порошки,гранулы или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента; как порошок или гранулы или как раствор или суспензия в водной жидкости, неводной жидкости, жидкой эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле, включая эликсиры, тинктуры, растворы, суспензии, сиропы и эмульсии. Такие композиции могут быть получены каким-либо из методов фармации,но все методы включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или нескольких необходимых ингредиентов. Как правило, композиции получают однородным и равномерным смешиванием активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или и с теми, и другими, и затем, если необходимо, приданием продукту желательной формы. Например, таблетка может быть получена прессованием или формованием необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием на подходящей машине активного ингредиента в свободно сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно в смеси со связующим, лубрикантом, инертным разбавителем,поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть получены формованием на подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Желательно, когда каждая таблетка содержит от 0,01 до 1000 мг, в частности 0,01,0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 3, 5, 6, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 500, 750 и 1000 мг активного ингредиента для симптоматического корректирования дозировки для пациента, требующего лечения, и каждая облатка или капсула содержит от 0,01 до 1000 мг, в частности 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 3,5, 6, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 500, 750 и 1000 мг активного ингредиента для симптоматического корректирования дозировки для пациента, требующего лечения. Дополнительные подходящие способы введения соединений данного изобретения включают инъекцию, внутривенный болюс или вливание интраперитонеальное, подкожное, внутримышечное или местное с окклюзией или без. Примером по изобретению является фармацевтическая композиция, содержащая какое-либо из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемый носитель. Примером по изобретению служит также фармацевтическая композиция, полученная объединением какого-либо из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрацией изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающей объединение какого-либо из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя. Доза может быть введена в виде одной суточной дозы или полная суточная дозировка может быть введена раздельными дозами два, три или четыре раза в день. Кроме того, исходя из свойств отдельного соединения, выбранного для введения, доза может вводиться менее часто, например еженедельно, дважды в неделю, ежемесячно и т.п. Единичная доза будет, конечно, соответственно больше для менее частого введения. При введении через интраназальные пути, трансдермальные пути, ректальными или вагинальными суппозиториями или с непрерывно вводимым внутривенным раствором дозированное введение будет,конечно, скорее непрерывным, чем прерывистым на всем протяжении режима дозирования. Следующее является примерами типичных фармацевтических дозированных форм для соединений формулы I: Суспензия для инъекций (I.M.) мг/мл Соединение формулы I 10 Метилцеллюлоза 5,0Tween 80 0,5 Бензиловый спирт 9,0 Хлорид бензалкония 1,0 Вода для инъекций До общего объема 1 мл- 10007747 Таблетка Соединение формулы I Микрокристаллическая целлюлоза Повидон Пептизированный крахмал Стеарат магния Капсула Соединение формулы I Порошок лактозы Стеарат магния Аэрозоль Соединение формулы I Лецитин, NF жидк. конц. Трихлорфторметан, NF Дихлордифторметан, NF Соединения формулы I могут быть использованы в комбинации с другими лекарственными средствами, которые используются для лечения/предупреждения/подавления или облегчения заболеваний или состояний, для которых соединения формулы I полезны. Такие лекарственные средства могут быть введены таким путем и в таком количестве, которые обычно используются для них, одновременно или последовательно с соединением формулы I. Когда соединение формулы I применяют одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, предпочтительна фармацевтическая композиция, содержащая такие другие лекарственные средства в дополнение к соединению формулы I. Соответственно фармацевтические композиции данного изобретения включают и те, которые также содержат один или несколько других активных ингредиентов в дополнение к соединению формулы I. Примеры других активных ингредиентов, которые могут быть объединены с соединением формулыI, включают, но не ограничиваясь указанным, нейролептические средства, средства, улучшающие познавательную способность, средства против мигрени, антиастматические средства, противовоспалительные средства, анксиолитики, средства против болезни Паркинсона, средства против эпилепсии, анорексические средства и ингибиторы повторного поглощения серотонина и другие средства против ожирения,которые могут быть введены отдельно или в тех же самых фармацевтических композициях. Следует принимать во внимание, что для лечения или предупреждения нарушений питания, включая ожирение, булимический невроз и компульсивные нарушения питания, соединение данного изобретения может быть использовано в сочетании с другими анорексическими средствами. Данное изобретение относится также к способу лечения или предупреждения нарушений питания,который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения данного изобретения и анорексического средства в таких количествах, чтобы они вместе давали эффективное облегчение."Ожирение" - это состояние, при котором имеется избыток жира тела. Практическое определение ожирения основано на показателе массы тела (BMI), который рассчитывают как массу тела на рост в квадратных метрах (кг/м 2). "Ожирение" относится к состоянию, когда здоровый в других отношениях субъект имеет показатель массы тела (BMI) более чем или равный 30 кг/м 2, или к состоянию, когда субъект по меньшей мере с одним сопутствующим заболеванием имеет BMI более чем или равный 27 кг/м 2."Тучным субъектом" является здоровый в иных отношениях субъект с показателем массы тела (BMI) более чем или равным 30 кг/м 2 или субъект по меньшей мере с одним сопутствующим заболеванием сBMI более чем или равным 27 кг/м 2. "Субъектом с риском ожирения" является здоровый в иных отношениях субъект с BMI от 25 кг/м 2 до менее чем 30 кг/м 2 или субъект по меньшей мере с одним сопутствующим заболеванием с BMI от 25 кг/м 2 до менее чем 27 кг/м 2. Повышенные риски, связанные с ожирением, случаются при более низком показателе массы тела(BMI) у жителей Азии. В азиатских странах, включая Японию, "ожирение" относится к состоянию, когда субъект по меньшей мере с одним вызванным ожирением или относящимся к ожирению сопутствующим заболеванием, которое требует снижения массы, имеет BMI более чем или равный 25 кг/м 2. В азиатских странах, включая Японию, "тучный субъект" относится к субъекту по меньшей мере с одним вызванным ожирением или относящимся к ожирению сопутствующим заболеванием, которое требует снижения массы или которое может быть облегчено снижением массы, с BMI более чем или равным 25 кг/м 2. В азиатских странах "субъектом с риском ожирения" является субъект с BMI более чем 23 кг/м 2 до менее чем 25 кг/м 2. Используемый термин "ожирение" означает охват всех указанных выше определений ожирения.- 11007747 Вызванное ожирением или относящееся к ожирению сопутствующее заболевание включает, но не ограничиваясь перечисленным, диабет, инсулиннезависимый сахарный диабет типа II, ослабленную толерантность к глюкозе, недостаточное усвоение глюкозы, синдром устойчивости к инсулину, дислипидемию, гипертензию, гиперурикемию, подагру, болезнь коронарной артерии, инфаркт миокарда, стенокардию, приступы апноэ во сне, пиквикский синдром, ожирение печени, церебральный инфаркт, церебральный тромбоз, скоротечный ишемический приступ, ортопедические расстройства, деформирующий артрит, люмбодинию, дисменорею и бесплодие. В частности, сопутствующие заболевания включают гипертензию, гиперлипидемию, дислипидемию, непереносимость глюкозы, сердечно-сосудистое заболевание, приступы апноэ во сне, сахарный диабет и другие, относящиеся к ожирению состояния."Лечение" (ожирения и относящихся к ожирению расстройств) относится к введению соединений или композиций данного изобретения для уменьшения или сохранения массы тела тучного субъекта. Одним последствием лечения может быть снижение массы тела субъекта по отношению к массе тела субъекта непосредственно до введения соединений или композиций данного изобретения. Другим последствием лечения может быть предотвращение восстановления массы тела, потерянной ранее в результате диеты, упражнений или фармакотерапии. Другим последствием лечения может быть уменьшение вероятности возникновения и/или тяжести относящихся к ожирению заболеваний. Результатом лечения, соответственно, может быть уменьшение потребления субъектом пищи или калорий, включая уменьшение суммарного потребления пищи или уменьшение потребления конкретных компонентов пищи, таких как углеводы или жиры, и/или ингибирование усвоения питательных веществ, и/или ингибирование снижения интенсивности обмена веществ и уменьшение массы тела пациентов, нуждающихся в этом. Результатом лечения может быть также изменение уровня обмена веществ, такое как увеличение интенсивности обмена веществ или вернее дополнение к ингибированию уменьшения интенсивности обмена веществ, и/или сведение к минимуму метаболической устойчивости, что обычно является результатом потери массы."Предупреждение" (ожирения и относящихся к ожирению расстройств) относится к введению соединений или композиций данного изобретения для уменьшения или поддержания массы тела субъекта с риском ожирения. Одним последствием предупреждения может быть снижение массы тела субъекта при риске ожирения по отношению к массе тела этого субъекта непосредственно до введения соединений или композиций данного изобретения. Другим последствием предупреждения может быть предотвращение восстановления массы тела, потерянной ранее в результате диеты, упражнений или фармакотерапии. Другим последствием предупреждения может быть предотвращение вероятности возникновения ожирения, если лечение назначается до начала ожирения субъекта при риске ожирения. Другим последствием предупреждения может быть уменьшение вероятности возникновения и/или тяжести относящихся к ожирению расстройств, если лечение назначается до начала ожирения субъекта при риске ожирения. Более того, если начинается лечение уже тучных субъектов, такое лечение может предотвращать вероятность возникновения, прогрессирование или тяжесть относящихся к ожирению расстройств, таких как,но, не ограничиваясь указанным, артериосклероз, диабет типа II, поликистозная болезнь яичников, сердечно-сосудистые заболевания, остеоартрит, дерматологические болезни, гипертензия, устойчивость к инсулину, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и желчнокаменная болезнь. Относящиеся к ожирению расстройства связаны с ожирением, вызваны им или являются результатом ожирения. Примеры относящихся к ожирению расстройств включают переедание и булимию, гипертензию, диабет, повышенные концентрации инсулина в плазме и устойчивость к инсулину, дислипидемию, гиперлипидемию, рак эндометрия, молочной железы, простаты и толстой кишки, остеоартрит, обструктивные приступы апноэ во сне, желчно-каменную болезнь, камни желчного пузыря, болезнь сердца, аномальные ритмы сердца и аритмию, инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность,коронарную болезнь, внезапную смерть, удар, поликистозную болезнь яичников, краниофарингиому,синдром Прадера-Вилли, синдром Фрохлиха, GH-дефицитных субъектов, малый рост при нормальной фигуре, синдром Тернера и другие патологические состояния, показывающие пониженную метаболическую активность или снижение затрат энергии в состоянии покоя, как процентную долю общей массы без жира, например, у детей с острым лимфобластозным лейкозом. Дополнительными примерами относящихся к ожирению расстройств являются метаболический синдром, известный также как синдром X,синдром устойчивости к инсулину, половая и репродуктивная дисфункция, такая как бесплодие, недоразвитие половой системы (гипогонадизм) у мужчин и избыточное оволосение (гиррсутизм) у женщин,нарушения желудочно-кишечной перистальтики, такие как относящийся к ожирению гастроэзофагиальный рефлюкс, респираторные расстройства, такие как синдром гиповентиляции (пиквикский синдром),сердечно-сосудистые расстройства, воспаление, такое как системное воспаление сосудистой сети, артериосклероз, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, боль в нижней части спины, болезнь желчного пузыря, подагра и рак почек. Композиции данного изобретения полезны также для снижения риска вторичных последствий ожирения, такого как риск гипертрофии левого желудочка. Используемый термин "диабет" включает как инсулинзависимый сахарный диабет (т.е. IDDM), известный также как диабет типа I, так и инсулиннезависимый сахарный диабет (т.е. NIDDM), известный также как диабет типа II). Диабет типа I или инсулинзависимый диабет является результатом абсолютной- 12007747 недостаточности инсулина, гормона, который регулирует усвоение глюкозы. Диабет типа II или инсулиннезависимый диабет (т.е. инсулиннезависимый сахарный диабет) часто случается у лиц с нормальными или даже повышенными уровнями инсулина и, вероятно, является результатом неспособности тканей соответственно реагировать на инсулин. Большинство страдающих диабетом типа II являются также тучными. Соединения и композиции данного изобретения полезны для лечения диабета и типа I и типаII. Соединения и композиции особенно эффективны для лечения диабета типа II. Соединения и композиции данного изобретения полезны для лечения и/или предупреждения гестационного сахарного диабета. Используемый термин "злоупотребления вызывающими зависимость веществами" включает зависимость от вещества или злоупотребление им без физиологической зависимости или с приобретенной зависимостью. Веществами, связанными с такими нарушениями, являются алкоголь, амфетамины (или подобные амфетамину вещества), кофеин, гашиш, кокаин, галлюциногены, вдыхаемые вещества, марихуана, никотин, опиоиды, фенциклидин (или подобные фенциклидину соединения), успокоительные снотворные или бензодиазепины и другие (или неизвестные) вещества и сочетания указанных выше. В частности, термин "злоупотребления вызывающими зависимость веществами" включает расстройства при прекращении приема лекарственного средства, такие как алкогольная абстиненция с перцепционными патологическими отклонениями или без них, расстройство сознания при алкогольной абстиненции, амфетаминовая абстиненция, кокаиновая абстиненция, никотиновая абстиненция, опиоидная абстиненция, седативная, гипнотическая или анксиолитическая абстиненция с перцепционными патологическими отклонениями или без них, расстройство сознания при седативной, гипнотической или анксиолитической абстиненции и абстинентные симптомы из-за других веществ. Следует принимать во внимание, что ссылка на лечение никотиновой абстиненции включает лечение симптомов, связанных с прекращением курения. Другие "злоупотребления вызывающими зависимость веществами" включают вызванное веществом беспокойное состояние во время приступа абстиненции, вызванное веществом нарушение сознания во время приступа абстиненции и вызванное веществом нарушение сна во время приступа абстиненции. Следует принимать во внимание, что комбинация обычного антипсихотического лекарственного средства с модулятором рецептора СВ 1 может обеспечить улучшенный эффект при лечении мании. Такая комбинация, как предполагается, могла бы обеспечить быстрое начало действия для лечения маниакального эпизода, давая тем самым возможность предписания как "необходимой основы". Более того,такая комбинация может позволить уменьшить используемую дозу антипсихотического средства без ухудшения эффективности антипсихотического средства, снижая тем самым риск вредных побочных эффектов. И еще одна выгода от такой комбинации в том, что благодаря действию модулятора рецептора СВ 1, вредные побочные эффекты, вызываемые антипсихотическим средством, такие как острая дистония, дискинезия, акатезия и тремор, могут быть уменьшены или предотвращены. Данное изобретение относится также к способу лечения или предупреждения мании, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или при риске развития мании, такого количества модулятора рецептора СВ 1 и такого количества антипсихотического средства, что они вместе будут давать эффективное облегчение. Следует принимать во внимание, что модулятор рецептора СВ 1 и антипсихотическое средство могут быть представлены как комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении или предотвращении мании. Следует принимать во внимание, что при использовании комбинации данного изобретения модулятор рецептора СВ 1 и антипсихотическое средство могут находиться в одном и том же фармацевтически приемлемом носителе и, следовательно, могут быть введены одновременно. Они могут быть в раздельных фармацевтических носителях, таких как обычные дозированные формы для перорального введения,которые могут быть введены одновременно. Термин "комбинация" относится также к случаю, когда соединения предоставляются в отдельных дозированных формах и вводятся последовательно. Следовательно, например, антипсихотическое средство может быть введено в виде таблетки и затем, в пределах рационального периода времени, модулятор рецептора СВ 1 может быть введен или перорально, как дозированная форма для перорального введения, такая как таблетка, или в виде быстрорастворимой дозированной формы для перорального введения. "Быстрорастворимая композиция для перорального введения" означает форму для перорального введения, которая при помещении на язык пациента растворяется в течение около 10 с. Следует принимать во внимание, что комбинация обычного антипсихотического лекарственного средства с модулятором рецептора СВ 1 может обеспечить улучшенный эффект при лечении шизофренических расстройств. Такая комбинация, как предполагается, могла бы обеспечить быстрое начало действия для лечения шизофренических симптомов, давая тем самым возможность предписания как "необходимой основы". Более того, такая комбинация может позволить уменьшить используемую дозу средства ЦНС без ухудшения эффективности антипсихотического средства, тем самым сводя к минимуму риск вредных побочных эффектов. Еще одна выгода от такой комбинации в том, что благодаря действию модулятора рецептора СВ 1, вредные побочные эффекты, вызываемые антипсихотическим средством, такие как острая дистония, дискинезия, акатезия и тремор, могут быть уменьшены или предотвращены.- 13007747 Следует принимать во внимание, что комбинация обычного антипсихотического лекарственного средства с модулятором рецептора СВ 1 может обеспечить улучшенный эффект при лечении астмы. Так, согласно дополнительному аспекту данного изобретения, предложено применение модулятора рецептора СВ 1 и антиастматического средства для производства лекарственного средства для лечения или профилактики астмы. Данное изобретение относится также к способу лечения или предупреждения астмы, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, таких количеств соединения данного изобретения и антипсихотического средства, что они вместе будут давать эффективное облегчение. Способ лечения данного изобретения включает способ модуляции рецептора СВ 1 и лечения опосредуемых рецептором СВ 1 заболеваний введением пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения данного изобретения, которое селективно антагонизирует рецептор СВ 1 преимущественно по отношению к другим рецепторам СВ или связанным с белком G рецепторам. Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения структурной формулы I, которое будет вызывать биологическую или лечебную ответную реакцию ткани, системы,животного или человека, к которой стремится исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист,которая включает облегчение симптомов расстройства, которое лечат. Новые способы лечения данного изобретения предназначены для расстройств, известных специалистам в данной области. Термин "млекопитающее" включает человека. Аббревиатуры, используемые на следующих схемах и в примерах: вод.: водный; API-ES: ионизация-электроспрей при атмосферном давлении (термин масс-спектрометрии); (DMF): диметилформамид; ДМСО (DMSO): диметилсульфоксид; EDC: гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида; ЕРА: этиленполиакриламид (пластик); EtOAc: этилацетат; ч: часы; Hex: гексан; HOBt: 1-гидроксибензотриазол; ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография; ВЭЖХ/МС: высокоэффективная жидкостная хроматография/масс-спектр; в вакууме: испарение на роторном испарителе; IPAC: изопропилацетат; KHMDS: гексаметилдисилазид калия; ЖХ: жидкостная хроматография; ЖХ/МС, ЖХ-МС: жидкостная хроматография-масс-спектр; М: молярный; Me: метил; МеОН: метанол; ммоль: миллимоль; МС: масс-спектр; н.: нормальный; NaHMDS: гексаметилдисилазид натрия; ЯМР: ядерный магнитный резонанс; РуВОР: гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония; Rt: время удерживания; кт или КТ: комнатная температура; TFA: трифторуксусная кислота; ТГФ (THF): тетрагидрофуран; ТСХ: тонкослойная хроматография. Соединения данного изобретения могут быть получены методиками, поясняемыми на сопровождающих схемах и в примерах. Схема 1 На схеме 1 соответственно замещенный амин А подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой В в обычных условиях образования амидной связи для получения акриламида С. Для пояснения изобретения приведены следующие примеры. Эти примеры не ограничивают изобретение. Они предназначены только для подтверждения способа осуществления изобретения на практике. Специалисты в данной области могут найти другие способы практического применения изобретения, которые очевидны для них. Однако эти способы также рассматриваются, как входящие в объем данного изобретения. Общие методики. Анализы ЖХ/МС проводят с помощью масс-спектрометра MICROMASS ZMD, связанного с комплектом для ВЭЖХ AGILENT 1100 с колонкой YMC 0DS 4,650 мм, элюируемой при 2,5 мл/мин с градиентом растворителя от 10 до 95% В в течение 4,5 мин, затем в течение 0,5 мин при 95% В: растворитель А=0,06% TFA в воде; растворитель В=0,05% TFA в ацетонитриле. Спектр 1 Н-ЯМР получают на спектрометре 500 МГц VARIAN в CDCl3 или CD3OD, как указано, и химические сдвиги представляют как , используя пик растворителя в качестве сравнения, и константы взаимодействия представляют в Герцах (Гц). Справочный пример 1. Гидрохлорид N-[2,3-бис(4-хлорфенил)-1-метилпропил]амина.- 14007747 Получение двух диастереомеров (альфа и бета) гидрохлорида N-[2,3-бис(4-хлорфенил)-1-метилпропил]амина было описано (Schultz, E.M., et al., J. Med Chem. 1967, 10, 717). Диастереомер : ЖХ-МС: вычислено для C16H17Cl2N 293, найдено m/e 294 (M+H)+ (время удерживания 2,5 мин). Диастереомер : ЖХ-МС: вычислено для C16H17Cl2N 293, найдено m/e 294 (М+Н)+ (время удерживания 2,2 мин). Справочный пример 2. Гидрохлорид 2-амино-4-(4-хлорфенил)-3-фенилбутана. Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в справочном примере 1. Диастереомер : ЖХ-МС: вычислено для C16H18ClN 259, найдено m/e 260 (М+Н)+ (2,3 мин). Диастереомер : ЖХ-МС: вычислено для C16H18ClN 259, найдено m/e 260 (М+Н)+ (2,2 мин). Справочный пример 3. Гидрохлорид N-[3-(4-хлорфенил)-2-фенил-1-метилпропил]амина (диастереомер ). Стадия А. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-2-фенилпропановой кислоты. К раствору метилфенилацетата (12 г, 80 ммоль) и 4-хлорбензилбромида (16 г, 80 ммоль) в 250 мл безводного ТГФ при -78 С добавляют гексаметилдисилазид натрия (1 М в ТГФ, 80 мл, 80 ммоль) (гексаметилдисилазид калия в толуоле может быть использован с подобными результатами). Реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Летучие вещества удаляют на роторном испарителе и полученную смесь распределяют между насыщенным хлоридом аммония (200 мл) и EtOAc(200 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют EtOAc (2200 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха,получая указанное в заголовке соединение. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):7,36-7,10 (м, 9 Н), 3,81 (дд, 1 Н), 3,52 (с, 3 Н), 3,36 (дд, 1 Н), 3,02 (дд,1 Н). Стадия В. 3-(4-Хлорфенил)-2-фенилпропановая кислота. К смеси метил-3-(4-хлорфенил)-2-фенилпропионата (стадия А, 20 г, 74 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) и воды (100 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (8,8 г, 0,21 моль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 дней летучие вещества удаляют концентрированием на роторном испарителе и остаток распределяют между водой (300 мл) и смесью гексан/простой эфир (1:1, 200 мл). Водный слой отделяют, подкисляют до рН=2-3 и экстрагируют EtOAc (2200 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):7,34-7,10 (м, 9 Н), 3,82 (дд, 1 Н), 3,36 (дд, 1 Н), 2,98 (дд, 1 Н). Стадия С. N-Метокси-N-метил-3-(4-хлорфенил)-2-фенилпропанамид. К раствору 3-(4-хлорфенил)-2-фенилпропионовой кислоты (стадия В, 14 г, 55 ммоль) в СН 2 Сl2 (125 мл) при 0 С добавляют диметилформамид (50 мкл) и оксалилхлорид (14 г, 0,11 моль) по каплям. Реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и концентрируют досуха, получая неочищенный ацилхлорид, который используют без дальнейшей очистки. Так, к раствору ацилхлорида в CH2Cl2 (250 мл) добавляют гидрохлорид N-метокси-N-метиламина (11 г, 0,11 моль) и триэтиламин(высушенный над активированными молекулярными ситами, 30 мл, 0,22 моль) при 0 С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь разбавляют простым эфиром (500 мл) и затем промывают водой, разбавленным водным гидросульфатом натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха, получая неочищенный продукт,который используют без дальнейшей очистки. 1- 15007747 Стадия D. 4-(4-Хлорфенил)-3-фенил-2-бутанон. К раствору N-метокси-N-метил-3-(4-хлорфенил)-2-фенилпропанамида (стадия С, 16 г, 53 ммоль, высушенному азеотропной перегонкой с толуолом) в безводном ТГФ (200 мл) при 0 С добавляют метилбромид магния (3 М в простом эфире, 35 мл, 0,11 моль). После перемешивания при 0 С в течение 2 ч реакцию гасят МеОН (5 мл) и 2 М хлористо-водородной кислотой (50 мл). Летучие вещества удаляют концентрированием на роторном испарителе и остаток распределяют между насыщенным хлоридом аммония (200 мл) и простым эфиром (200 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют простым эфиром(2200 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение, которое используют без дальнейшей очистки. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):7,45-7,02 (м, 9 Н), 4,08 (дд, 1 Н), 3,34 (дд, 1 Н), 2,90 (дд, 1 Н), 2,03 (с, 3 Н). Стадия Е. 4-(4-Хлорфенил)-3-фенил-2-бутанол. К раствору 4-(4-хлорфенил)-3-фенил-2-бутанона (стадия D, 13 г, 50 ммоль) в МеОН (100 мл) при 0 С добавляют боргидрид натрия (3,8 г, 100 ммоль). После перемешивания при 0 С в течение 30 мин реакцию гасят добавлением 2 М хлористо-водородной кислоты (50 мл). Летучие вещества удаляют концентрированием на роторном испарителе и остаток распределяют между водой (100 мл) и EtOAc (200 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют EtOAc (2200 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха, получая неочищенный продукт, который очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле, элюируют 10% EtOAc в гексане, получая чистый быстрее элюируемый изомер и смесь, содержащую как быстрее элюируемый изомер, так и медленнее элюируемый изомер. Быстрее элюируемый изомер: 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):7,25-7,00 (м, 9 Н), 4,00 (м, 1 Н), 3,15 (м, 1 Н), 2,97 (м, 1 Н), 2,85 (м, 1 Н),1,10 (д, 3 Н). Стадия F. 4-(4-Хлорфенил)-2-метансульфонилокси-3-фенилбутан. К раствору 4-(4-хлорфенил)-3-фенил-2-бутанола (стадия Е, быстрее элюируемый изомер, 9,0 г, 34 ммоль) в EtOAc (100 мл) при 0 С добавляют триэтиламин (высушенный над активированными молекулярными ситами, 5,8 мл, 42 ммоль) и метансульфонилхлорид (3,0 мл, 38 ммоль). После перемешивания при 0 С в течение 30 мин реакцию гасят добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия (100 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение, которое используют без дополнительной очистки. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):7,3-7,0 (м, 9 Н), 5,05 (м, 1 Н), 3,2-3,0 (м, 3 Н), 2,80 (с, 3 Н), 1,40 (д, 3 Н). Стадия G. 2-Азидо-4-(4-хлорфенил)-3-фенилбутан. К раствору 4-(4-хлорфенил)-2-метансульфонилокси-3-фенилбутана (стадия F, 12 г, 34 ммоль) в ДМФА(50 мл) добавляют азид натрия (11 г, 0,17 моль). После перемешивания при 120 С в течение 1 ч реакционную смесь выливают в воду (200 мл) и продукт экстрагируют простым эфиром (2100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха и остаток очищают на колонке силикагеля, элюируя гексаном, получая указанное в заголовке соединение. Стадия Н. 2-(N-трет-Бутоксикарбонил)амино-4-(4-хлорфенил)-3-фенилбутан. К раствору 2-азидо-4-(4-хлорфенил)-3-фенилбутана (стадия G, 7,0 г, 24 ммоль) в EtOAc (150 мл) добавляют ди(трет-бутил)дикарбонат (8,0 г, 37 ммоль) и диоксид платины (0,50 г, 2,2 ммоль). Смесь дегазируют и наполняют водородом из баллона. После перемешивания в течение 1 дня реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю CELITE и фильтрат концентрируют, получая неочищенный продукт, который загрязнен некоторым количеством непрореагировавшего ди(трет-бутил)дикарбоната. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):7,25-6,88 (м, 9 Н), 3,89 (м, 1 Н), 3,20 (м, 1 Н), 2,86-2,77 (м, 2 Н), 1,54 (с,9 Н), 0,92 (д, 3 Н). Стадия I. Гидрохлорид N-[3-(4-хлорфенил)-2-фенил-1-метилпропил]амина (диастереомер ). 2-(N-трет-Бутоксикарбонил)амино-4-(4-хлорфенил)-3-фенилбутан (стадия Н, 7,0 г, 24 ммоль) обрабатывают насыщенным раствором хлористого водорода в EtOAc (100 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин (4 М хлорид водорода в диоксане может быть использован с подобными результатами). Смесь концентрирует досуха, получая указанное в заголовке соединение. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):7,35-6,98 (м, 9 Н), 3,62 (м, 1 Н), 3,20 (дд, 1 Н), 3,05 (м, 1 Н), 2,98 (дд,1 Н), 1,19 (д, 3 Н). ЖХ-МС: m/е 260 (М+Н)+ (2,3 мин). Справочный пример 4. Гидрохлорид N-[3-(4-хлорфенил)-2(S)-фенил-1(S)-метилпропил]амина.- 16007747 Стадия А. 4-(4-Хлорфенил)-3(S)-фенил-2(R)-бутанол. Навеску магния (20 г, 0,82 моль) активируют перемешиванием в атмосфере азота в течение 12 ч и добавляют безводный простой эфир (100 мл), чтобы покрыть твердое вещество. Смесь охлаждают до 0 С и добавляют по каплям 4-хлорбензилхлорид (40 г, 0,25 ммоль) в 400 мл безводного простого эфира. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч пробу указанного раствора (32 мл) добавляют с помощью шприца при 0 С к (1R,2R)-1-фенилпропиленоксиду (1,0 г, 7,5 ммоль) в 100 мл простого эфира. После перемешивания при 0 С в течение 2 ч реакцию гасят добавлением насыщенного водного хлорида аммония (100 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют простым эфиром(2100 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха и остаток очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от гексана до 15% EtOAc в гексане, получая указанное в заголовке соединение. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):7,28-7,02 (м, 9 Н), 4,01 (м, 1 Н), 3,14 (дд, 1 Н), 2,97 (дд, 1 Н), 2,85 (м,1 Н), 1,12 (д, 3 Н). Стадия В. Гидрохлорид N-[3-(4-хлорфенил)-2(S)-фенил-1(S)-метилпропил]амина. Продукт стадии А (4-(4-хлорфенил)-3(S)-фенил-2(R)-бутанол (1,8 г, 7,0 ммоль) превращают в указанное в заголовке соединение, следуя стадиям, описанным в справочном примере 3, стадии F-I, за исключением того, что хлорид водорода в диоксане (4 М) используют вместо хлористого водорода в EtOAc. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):7,35-6,98 (м, 9 Н), 3,62 (м, 1 Н), 3,20 (дд, 1 Н), 3,05 (м, 1 Н), 2,98 (дд,1 Н), 1,19 (д, 3 Н). ЖХ-МС: m/е 260 (М+Н)+ (2,3 мин). Справочный пример 5. Гидрохлорид N-[3-(4-хлорфенил)-2-(3-пиридил)-1-метилпропил]амина (смесь диастереомеров / 10:1). Стадия А. 4-(4-Хлорфенил)-3-пиридил-2-бутанон. К раствору гидрохлорида 3-пиридилацетона (Wibaud, van der V. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas. 1952,71, 798) (10 г, 58 ммоль) и 4-хлорбензилхлорида (9,1 г, 58 ммоль) в 100 мл СН 2 Сl2 при -78 С добавляют моногидрат гидроксида цезия (39 г, 0,23 моль) и иодид тетрабутиламмония (1 г). Реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и полученную смесь распределяют между насыщенным раствором соли (100 мл) и EtOAc (100 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют EtOAc (2100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным MgSO4,фильтруют и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):8,42 (д, 1 Н), 8,34 (д, 1 Н), 7,72 (д, 1 Н), 7,40 (дд, 1 Н), 7,18 (д, 2 Н), 7,06 Стадия А. 2-(2-Фторфенилокси)-2-метилпропионовая кислота. К раствору 2-фторфенола (2,0 г, 18 ммоль) и 1,1,1-трихлор-2-метил-2-пропанола (7,9 г, 45 ммоль) в ацетоне (100 мл) добавляют гидроксид натрия (7,1 г, 0,18 моль) и периодически используют водяную баню со льдом, чтобы поддерживать умеренное кипячение с обратным холодильником. После затихания кипячения с обратным холодильником реакционную смесь перемешивают в течение одного дополнительного часа. Летучие вещества удаляют на роторном испарителе и остаток распределяют между простым эфиром (100 мл), гексаном (100 мл) и водой (200 мл). Водный слой отделяют и подкисляют концентрированной хлористо-водородной кислотой (рН=2) и экстрагируют простым эфиром (3x100 мл). Объединенные экстракты сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение, которое используют без дальнейшей очистки. Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):7,15-7,05 (м, 4 Н), 1,56 (с, 6 Н). ЖХ-МС: m/е 199 (М+1)+ (2,3 мин). Кислоты справочных примеров 7 и 8 получают, следуя методикам, описанным для справочного примера 6, заменяя 2-фторфенол подходяще замещенными фенолами. Справочный пример 7. 2-(3-Хлорфенилокси)-2-метилпропионовая кислота.(12 г, 47 ммоль) в 100 мл CH2Cl2 добавляют диэтилазодикарбоксилат (7,8 мл, 45 ммоль) при 0 С. Реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляют гексаном (100 мл) и концентрируют с 20 г силикагеля. Продукт загружают в колонку силикагеля, которую элюируют 10% EtOAc в гексане, получая указанное в заголовке соединение. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):8,00 (дд, 1 Н), 7,68 (ддд, 1 Н), 7,36-7,28 (м, 5 Н), 6,94 (дд, 1 Н), 6,84 (дд,1 Н), 5,30 (кв, 1 Н), 5,18 (с, 2 Н), 1,59 (д, 3 Н). ЖХ-МС: m/е 258 (М+Н)+ (3,3 мин). Стадия В. Бензил-2-(2-пиридилокси)-2-метилбутаноат. К раствору бензил-2-(2-пиридилокси)пропионата (1,6 г, 6,2 ммоль) и этилиодида (1,5 мл, 25 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ при -78 С добавляют гексаметилдисилазид натрия (1 М в ТГФ, 9,3 мл, 9,3 ммоль)(гексаметилдисилазид калия в толуоле может быть использован с подобными результатами). Реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч и распределяют между насыщенным хлоридом аммония (100 мл) и EtOAc (100 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют EtOAc (250 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируют 10% EtOAc в гексане, получая указанное в заголовке соединение. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):7,87 (дд, 1 Н), 7,63 (ддд, 1 Н), 7,27 (м, 3 Н), 7,18, (м, 2 Н), 6,85 (дд, 1 Н),6,74 (дд, 1 Н), 5,08 (АВ кв, 2 Н), 2,13 (м, 1 Н), 1,94 (м, 1 Н), 1,65 (с, 3 Н), 0,95 (т, 3 Н). ЖХ-МС: m/е 286 (М+Н)+ (3,8 мин). Стадия С. 2-(2-Пиридилокси)-2-метилбутановая кислота. Смесь бензил-2-(2-пиридилокси)-2-метилбутаноата (1,6 г, 5,5 ммоль) и 10% палладия на углероде(50 мг) в 50 мл МеОН дегазируют и наполняют водородом, используя баллон. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю CELITE и промывают МеОН (20 мл) и фильтрат концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):8,03 (дд, 1 Н), 7,64 (ддд, 1 Н), 6,89 (дд, 1 Н), 6,76 (дд, 1 Н), 2,14 (м, 1 Н),1,94 (м, 1 Н), 1,64 (с, 3 Н), 0,99 (т, 3 Н). ЖХ-МС: m/е 196 (М+Н)+ (1,8 мин). Справочный пример 10. 2-(2-Пиридилокси)-2-метилпропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя методикам, описанным для справочного примера 9, заменяя этилиодид и гексаметилдисилазид натрия метилиодидом и гексаметилдисилазидом ка- 18007747 лия, соответственно, на стадии В. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):8,04 (дд, 1 Н), 7,64 (ддд, 1 Н), 6,89 (дд, 1 Н), 6,76 (дд, 1 Н), 1,66 (с, 6 Н). ЖХ-МС: m/е 182 (М+Н)+ (1,5 мин). Справочный пример 11. Гидрохлорид N-[3-(4-хлорфенил)-2-(3,5-дифторфенил)-1-метилпропил] амина (диастереомер ). Указанное в заголовке соединение получают, следуя методикам, описанным для справочного примера 3, заменяя метилфенилацетат метил-3,5-дифторфенилацетатом (полученным из 3,5-дифторфенилуксусной кислоты и триметилсилилдиазометана) на стадии А и боргидрид натрия в МеОН три(втор-бутил) боргидридом лития в ТГФ на стадии Е. ЖХ-МС: m/е 296 (М+Н)+ (2,39 мин). Справочный пример 12. Гидрохлорид N-[3-(4-хлорфенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]амина Стадия А. 2-(N-трет-Бутоксикарбонил)амино-4-(4-хлорфенил)-3-(3-цианофенил)бутан. К раствору 2-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-3-бромфенил-4-(4-хлорфенил)бутана (полученного согласно методике справочного примера 3, стадия Н, 1,0 г, 2,3 ммоль) в 5 мл ДМФА добавляют цианид цинка (0,16 г, 1,4 ммоль), комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладий-хлороформ (3,0 мг, 2,8 (мкмоль),1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (5,0 мг, 9,0 мкмоль) и воду (0,1 мл). После нагревания при 120 С в течение 6 ч в атмосфере азота добавляют другую загрузку цианида цинка (0,16 г, 1,4 ммоль), комплекса трис(дибензилиденацетон)дипалладий-хлороформ (5,0 мг, 4,8 мкмоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (5,0 мг, 9,0 мкмоль) и воды (0,05 мл) и нагревание продолжают следующие 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь распределяют между водой (50 мл) и простым эфиром (50 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют простым эфиром (250 мл). Объединенные экстракты сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют и остаток очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле, элюируют 20% EtOAc в гексане, получая указанное в заголовке соединение. 1 Н ЯМР (400 МГц, CD3OD):7,6-7,3 (м, 4 Н), 7,10 (д, 2 Н), 6,92 (д, 2 Н), 3,88 (м, 1 Н), 3,20 (м, 1 Н),2,97 (м, 1 Н), 1,82 (м, 1 Н), 1,45 (с, 9 Н), 0,94 (д, 3 Н). ЖХ-МС: m/е 385 (М+Н)+ (3,9 мин). Стадия В. Гидрохлорид N-[3-(4-хлорфенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]амина (диастереомер ). Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для справочного примера 3, стадия I. ЖХ-МС: m/е 285 (М+Н)+ (2,2 мин). Справочный пример 13. 2-Метил-2-(5-хлор-2-пиридилокси)пропионовая кислота. Стадия А. Этил-2-метил-2-(5-хлор-2-пиридилокси)пропионат. Смесь 5-хлор-2-гидроксипиридина (5,0 г, 39 ммоль), этил-2-бромизобутирата (5,7 мл, 39 ммоль) и карбоната цезия (25 г, 77 ммоль) в 50 мл ацетонитрила нагревают при 50 С в течение ночи. Летучие вещества удаляют концентрированием на роторном испарителе и остаток распределяют между водой (100 мл) и EtOAc (100 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют EtOAc (2100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируют 5% EtOAc в гексане, получая указанное в заголовке соединение.(т, 3 Н). ЖХ-МС: m/е 244 (М+Н)+ (3,41 мин). Стадия В. 2-Метил-2-(5-хлор-2-пиридилокси)пропионовая кислота. Смесь этил-2-метил-2-(5-хлор-2-пиридилокси)пропионата и гидроксида натрия (0,85 г, 21 ммоль) в 15 мл ацетонитрила и 15 мл воды нагревают при 50 С в течение ночи. Летучие вещества удаляют концентрированием на роторном испарителе и остаток распределяют между 2 М хлористо-водородной кислотой(100 мл) и простым эфиром (100 мл). Органический слой отделяют и промывают водой (250 мл), сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение. 1 Указанное в заголовке соединение получают, следуя методикам, описанным для справочного примера 13, заменяя 5-хлор-2-гидроксипиридин 5-трифторметил-2-гидроксипиридином на стадии А. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):8,38 (уш.с, 1 Н), 7,93 (дд, 1 Н), 7,13 (д, 1 Н), 1,70 (с, 6 Н). ЖХ-МС: m/е 250 (М+Н)+ (2,6 мин). Справочный пример 15. 2-Метил-2-(6-метил-2-пиридилокси)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя методикам, описанным для справочного примера 13, заменяя 5-хлор-2-гидроксипиридин 6-метил-2-гидроксипиридином на стадии А. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):7,51 (т, 1 Н), 6,74 (д, 1 Н), 6,53 (д, 1 Н), 2,34 (с, 3 Н), 1,64 (с, 6 Н). ЖХ-МС: m/е 196 (М+Н)+ (1,3 мин). Справочный пример 16. 2-Амино-3-(1-(1,2,3-триазолил-4-(4-хлорфенил)бутан. Стадия А. Бензил-2-(1-(1,2,3-триазолилацетат. Смесь 1,2,3-триазола (2,07 г, 30 ммоль), фенилбромацетата (6,9 г, 30 ммоль) и диизопропилэтиламина (5,1 мл, 30 ммоль) в 40 мл СН 2 Сl2 перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь затем разбавляют простым эфиром до тех пор, пока больше не образуется осадок. Твердое вещество фильтруют и промывают простым эфиром. Фильтрат концентрируют и остаток очищают на силикагеле, используя 10% гексан в CH2Cl2, получая изомер указанного в заголовке соединения, бензил-2-(2(1,2,3-триазолил)ацетата, в виде аморфного твердого вещества. Дополнительное элюирование смесью растворителей, содержащей равные количества простого эфира и СН 2 Сl2, дает указанное в заголовке соединение в виде аморфного твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):2,251 (с, 2 Н), 7,267-7,390 (м, 5 Н), 7,723 (с, 1 Н), 7,785 (с, 1 Н). Стадия В. 2-(1-(1,2,3-Триазолилуксусная кислота. Гидроксид палладия (20% на углероде, 800 мг) добавляют к раствору бензил-2-(1-(1,2,3-триазолил ацетата (стадия А, 8,68 г, 39,9 ммоль) в 150 мл МеОН и смесь гидрируют в течение ночи на шейкере Парра в атмосфере водорода при комнатной температуре и при давлении 45 фунтов на кв.дюйм. Катализатор фильтруют через слой диатомовой земли CELITE и промывают МеОН. Фильтрат концентрируют,получая твердое вещество, которое сушат в вакууме при 50 С в течение 36 ч, получая указанное в заголовке соединение. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):5,3 (с, 2 Н), 7,75 (с, 1 Н), 8,016 (с, 1 Н). Стадия С. N-Метокси-N-метил-2-(1-(1,2,3-триазолилацетамид. Оксалилхлорид (0,95 мл, 11 ммоль) добавляют по каплям к суспензии 2-(1-(1,2,3-триазолилуксусной кислоты (стадия В, 1,27 г, 10 ммоль) в 10 мл CH2Cl2, содержащем 0,05 мл ДМФА. Наблюдается интенсивное газовыделение. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и охлаждают до -78 С. Раствор гидрохлорида N,О-диметилгидроксиламина (1,2 г, 13 ммоль) и диизопропилэтиламина(6,0 мл, 35 ммоль) в 10 мл СН 2 Сl2 добавляют медленно в течение 3 мин. Смеси затем дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляют простым эфиром до тех пор, пока не будет появляться дополнительного осадка. Твердое вещество фильтруют и промывают простым эфиром. Фильтрат концентрируют и остаток очищают на силикагеле, используя EtOAc в качестве растворителя, получая указанное в заголовке соединение в виде аморфного твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):3,252 (с, 3 Н), 3,812 (с, 3 Н), 5,379 (с, 2 Н), 7,753 и 7,761 (все с, 2 Н). Стадия D. N-Метокси-N-метил-3-(4-хлорфенил)-2-(1-(1,2,3-триазолилпропионамид. Гексаметилдисилазид лития (1-молярный в ТГФ, 8,4 мл, 8,4 ммоль) добавляют по каплям к растворуN-метокси-N-метил-2-(1-(1,2,3-триазолилацетамида (стадия С, 1,19 г, 7 ммоль) в 15 мл ТГФ при -78 С. После дополнительных 30 мин перемешивания добавляют по каплям раствор 4-хлорбензилбромида (1,65 г,8 ммоль) в 5 мл ТГФ. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 5,5 ч. Смесь очищают на силикагеле, используя 40% EtOAc в гексане, получая указанное в заголовке соединение. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):3,186 (с, 3 Н), 3,234-3,267 (м, 1 Н), 3,453-3,506 (м, 1 Н), 3,582 (с, 3 Н),6,145-6,188 (м, 1 Н), 7,048-7,279 (м, 4 Н), 7,726 (с, 1 Н), 7,954 (с, 1 Н). Стадия Е. 2-Азидо-3-(1-(1,2,3-триазолил-4-(4-хлорфенил)бутан. Продукт стадии D. N-метокси-N-метил-3-(4-хлорфенил)-2-(1-(1,2,3-триазолил)пропион)амид, превращают в указанное в заголовке соединение, следуя методикам, описанным в справочном примере 3, стадии D-G. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):1,219-1,246 (все д, 3 Н), 3,253-4,754 (м, 4 Н), 6,866-7,299 (все д, 4 Н),7,313, 7,618, 7,63 и 7,706 (все с, 2 Н). Стадия F. 2-Амино-3-(1-(1,2,3-триазолил-4- (4-хлорфенил)бутан. Оксид платины (14 мг) добавляют к раствору 2-азидо-3-(1-(1,2,3-триазолил-4-(4-хлорфенил)бутана (стадия Е, 138 мг, 0,5 ммоль) в 4 мл МеОН. Смесь гидрируют в атмосфере водорода, используя заполненный водородом баллон, в течение 3 ч при комнатной температуре. Катализатор фильтруют через слой диатомовой земли CELITE и промывают МеОН. Фильтрат концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде масла. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):1,085-1,174 (все д, 3 Н), 3,220-3,361 (м, 2 Н), 3,517-3,563 (м, 1 Н), 4,3794,431 (м, 1 Н), 6,679-7,179 (все д, 4 Н), 7,297, 7,40, 7,592 и 7,607 (все с, 2 Н). Справочный пример 17. Гидрохлорид N-[3-(4-хлорфенил)-2-(3-метилфенил)-1-метилпропил]амина Стадия А. 2-(N-трет-Бутоксикарбонил)амино-4-(4-хлорфенил)-3-(3-метилфенил)бутан. Смесь 2-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлорфенил)бутана (справочный пример 3, стадия Н, 0,50 г, 1,1 ммоль), тетраметилолова (0,41 г, 2,3 ммоль), трифенилфосфина (0,12 г, 0,46 ммоль),хлорида лития (0,38 г, 9,1 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (0,12 г, 0,17 ммоль) в 20 мл безводного ДМФА нагревают при 100 С в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между водой (100 мл) и простым эфиром (100 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют простым эфиром (100 мл). Объединенные экстракты сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируют 10% EtOAc в гексане, получая указанное в заголовке соединение. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):7,2-6,8 (м, 8 Н), 3,84 (м, 1 Н), 3,16 (м, 1 Н), 2,80-2,68 (м, 2 Н), 2,24 (с,3 Н), 1,45 (с, 9 Н), 0,86 (д, 3 Н). ЖХ-МС: m/е 396 (M+Na)+ (4,4 мин). Стадия В. Гидрохлорид N-[3-(4-хлорфенил)-2-(3-метилфенил)-1-метилпропил]амина (диастереомер ). Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для справочного примера 3, стадия I. ЖХ-МС: m/е 274 (М+Н)+ (2,5 мин). Справочный пример 18. Гидрохлорид N-[3-(5-хлор-2-пиридил)-2(S)-фенил-1(S)-метилпропил]амина- 21007747 Стадия А. 5-Хлор-2-метилпиридин. Смесь 2,5-дихлорпиридина (15 г, 0,10 моль), тетраметилолова (15 мл, 0,11 моль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (2,0 г, 2,8 ммоль) в 200 мл безводного ДМФА нагревают при 110 С в атмосфере азота в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в насыщенный раствор фторида калия (200 мл). Полученную смесь распределяют между водой (500 мл) и простым эфиром (500 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют простым эфиром (200 мл). Объединенные экстракты сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируют градиентом от 2 до 10% простого эфира в гексане, получая указанное в заголовке соединение. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):8,41 (д, 1 Н), 7,75 (дд, 1 Н), 7,30 (д, 1 Н), 2,53 (с, 3 Н). Стадия В. 4-(5-Хлор-2-пиридил)-3(S)-фенил-2(R)-бутанол. К раствору 5-хлор-2-метилпиридина (стадия А, 1,1 г, 8,7 ммоль) в 15 мл безводного простого эфира добавляют фениллитий (1,8 М в смеси циклогексан/простой эфир, 7,2 мл, 13 ммоль) при 0 С и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную смесь охлаждают снова до 0 С и добавляют (1R,2R)-1-фенилпропиленоксид (2,3 г, 17 ммоль) и реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между EtOAc(100 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют EtOAc (2100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируют с градиентом от 10 до 40% EtOAc в гексане, получая указанное в заголовке соединение. 1(1,5 г, 1,4 ммоль) и дифенилфосфорилазида (0,30 мл, 1,4 ммоль) в 5 мл безводного ТГФ добавляют диэтилазодикарбоксилат (0,24 мл, 1,4 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи полученную смесь концентрируют с силикагелем (10 г) и остаток загружают на колонку силикагеля. Элюирование с градиентом от 5 до 15% EtOAc в гексане дает указанное в заголовке соединение. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):8,35 (д, 1 Н), 7,52 (дд, 1 Н), 7,25-7,05 (м, 5 Н), 6,95 (д, 1 Н), 3,81 (м, 1 Н),3,48 (м, 1 Н), 3,15-3,05 (м, 2 Н), 1,14 (д, 3 Н). Стадия D. Гидрохлорид N-[3-(5-хлор-2-пиридил)-2(S)-фенил-1(S)-метилпропил]амина. Продукт стадии С (0,20 г, 0,70 ммоль) превращают в указанное в заголовке соединение, следуя методике, описанной в справочном примере 3, стадии H-I, за исключением того, что хлорид водорода в диоксане (4 М) используют вместо хлористого водорода в EtOAc. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):8,75 (д, 1 Н), 8,19 (дд, 1 Н), 7,55 (д, 1 Н), 7,4-7,2 (м, 5 Н), 3,78 (м, 1 Н),3,62 (дд, 1 Н), 3,48 (м, 1 Н), 3,43 (дд, 1 Н), 1,22 (д, 3 Н). ЖХ-МС: m/е 261 (М+Н)+ (2,2 мин). Справочный пример 19. Гидрохлорид N-[2-(3-бромфенил)-3-(5-хлор-2-пиридил)-1-метилпропил] амина (диастереомер ). Стадия А. 3-Бромфенилацетон. К раствору N-метокси-N-метилацетамида (10 г, 100 ммоль) в 100 мл безводного простого эфира при 0 С добавляют бромид 3-бромбензилмагния (0,25 М в простом эфире, 200 мл, 50 ммоль). Реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и гасят добавлением насыщенного хлорида аммония (100 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют гексаном (100 мл). Объединенные экстракты сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):7,45-7,40 (м, 2 Н), 7,26 (т, 1 Н), 7,19 (д, 1 Н), 2,20 (с, 3 Н). Стадия В. 3-(3-Бромфенил)-4-(5-хлор-2-пиридил)-2-бутанон. Суспензию 5-хлор-2-метилпиридина (справочный пример 18, стадия А, 6,4 г, 50 ммоль) и N-бромсукцинимида (12,5 г, 70 ммоль) в 100 мл тетрахлорида углерода нагревают до спокойного кипячения с обратным холодильником (температура бани 90 С) и добавляют несколькими порциями 2,2'-азобисизобутиронитрил (0,74 г) в течение 30 мин. После перемешивания при указанной температуре в течение 5 ч реакционную смесь концентрируют. Полученную густую суспензию разбавляют EtOAc (100 мл) и промывают водой (100 мл), смесью насыщенного водного бикарбоната натрия/насыщенного водного тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли. Органический раствор сушат над безводным сульфатом- 22007747 натрия, фильтруют и концентрируют досуха и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируют градиентом смеси от 2 до 15% простой эфир/СН 2 Сl2 (1:1) в гексане, получая 2 бромметил-5-хлорпиридин (6,0 г, 60%), который сразу используют для последующей реакции. Так, к энергично перемешиваемому раствору 2-бромметил-5-хлорпиридина (6,0 г, 29 ммоль) и 3-бромфенилацетона (стадия А, 6,0 г, 28 ммоль) и иодида тетрабутиламмония (20 мг) в 30 мл СН 2 Сl2 при -78 С добавляют моногидрат гидроксида цезия (10 г, 60 ммоль) и реакционной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между EtOAc (100 мл) и водой (100 мл) . Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют EtOAc (2100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируют с градиентом от 5 до 40% EtOAc в гексане, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD):8,44 (д, 1 Н), 7,66 (дд, 1 Н), 7,46-7,41 (м, 2 Н), 7,24 (т, 1 Н), 7,22 (д, 1 Н),7,15 (д, 1 Н), 4,42 (дд, 1 Н), 3,54 (дд, 1 Н), 3,07 (дд, 1 Н), 2,12 (с, 3 Н). ЖХ-МС: m/е 338 (М+Н)+ (3,0 мин). Стадия С. 3-(3-Бромфенил)-4-(5-хлор-2-пиридил)-2-бутанол. К раствору 3-(3-бромфенил)-4-(5-хлор-2-пиридил)-2-бутанона (стадия В, 6,7 г, 20 ммоль) в 50 мл безводного ТГФ при -78 С добавляют боргидрид три(втор-бутил)лития (1,0 М в ТГФ, 30 мл, 30 ммоль) и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до 0 С, осторожно добавляют 2 М хлористо-водородную кислоту (50 мл) и полученную смесь распределяют между гексаном (200 мл) и водой (200 мл). Водный слой отделяют и органический слой экстрагируют 2 М хлористо-водородной кислотой (2100 мл). Объединенные водные экстракты нейтрализуют 5 н. водным гидроксидом натрия (рН 12) и экстрагируют EtOAc (2200 мл). Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение. Стадия D. Гидрохлорид N-[2-(3-бромфенил)-3-(5-хлор-2-пиридил)-1-метилпропил]амина. Продукт стадии С (5,9 г, 17 ммоль) превращают в указанное в заголовке соединение, следуя методике, описанной в справочном примере 18, стадии C-D. ЖХ-МС: m/е 338(М+Н)+ (2,3 мин). Справочный пример 20. Гидрохлорид N-[2-(5-бром-2-пиридил)-3-(4-хлорфенил)-1-метилпропил] амина (диастереомер ). Стадия А. 5-Бром-3-пиридилацетон. Смесь 3,5-дибромпиридина (50 г, 0,21 моль), изопропенилацетата (26 мл, 0,23 ммоль),трис(дибензилиденацетон)дипалладия (1,0 г, 1,1 ммоль) и 2-(дифенилфосфино)-2'-(N,N-диметиламино) бифенила (1,6 г, 4,2 ммоль) в 400 мл толуола нагревают при 100 С в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют до около 100 мл. Полученную смесь загружают на колонку силикагеля, которую элюируют с градиентом от 0 до 60% EtOAc в гексане,получая указанное в заголовке соединение. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):8,54 (уш.с, 1 Н), 8,33 (уш.с, 1 Н), 7,88 (уш.с, 1 Н), 3,90 (с, 2 Н), 2,25 (с,3 Н). Стадия В. 3-(5-Бром-3-пиридил)-4-(4-хлорфенил)-2-бутанол. Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в справочном примере 19, стадия В-С, заменяя 2-бромметил-5-хлорпиридин 4-хлорбензилхлоридом и 3-бромфенилацетон 5 бром-3-пиридилацетоном (стадия А). 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):8,43 (д, 1 Н), 8,24 (д, 1 Н), 7,98 (дд, 1 Н), 7,17 (д, 2 Н), 7,07 (д, 2 Н), 4,04(м, 1 Н), 3,16 (дд, 1 Н), 3,0-2,9 (м, 2 Н), 1,04 (д, 3 Н). Стадия С. Гидрохлорид N-[2-(5-бром-3-пиридил)-3-(4-хлорфенил)-1-метилпропил]амина (диастереомер ). Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для справочного примера 4, стадия В. ЖХ-МС: m/е 339 (М+Н)+ (2,5 мин). Справочный пример 21. Гидрохлорид N-[3-(4-хлорфенил)-2-(5-циано-3-пиридил)-1-метилпропил] амина (диастереомер ). Стадия А. 5-Циано-3-пиридилацетон. Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для справочного примера 20, заменяя 3,5-дибромпиридин 5-бромникотинонитрилом (5-бром-3-цианопиридином) на стадии А. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):8,89 (д, 1 Н), 8,60 (д, 1 Н), 8,02 (т, 1 Н), 3,98 (с, 2 Н), 2,24 (с, 3 Н). Стадия В. Гидрохлорид N-[3-(4-хлорфенил)-2-(5-циано-2-пиридил)-1-метилпропил]амина (диастереомер / 5:1). Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для справочного примера 5, заменяя 3-пиридилацетон 5-циано-3-пиридилацетоном (стадия А). ЖХ-МС: m/е 286 (М+Н)+ (1,9 мин). Справочный пример 22. Гидрохлорид N-[3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлор-3-пиридил)-1-метилпропил] амина (диастереомер ). Стадия А. 5-Хлор-3-пиридилацетон. Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для справочного примера 20, заменяя 3,5-дибромпиридин 3,5-дихлорпиридином и 2-(дифенилфосфино)-2'-(N,N-диметиламино)бифенил 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенилом на стадии А. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):8,42 (д, 1 Н), 8,27 (д, 1 Н), 7,73 (дд, 1 Н), 3,90 (с, 2 Н), 2,25 (с, 3 Н). Стадия В. Гидрохлорид N-[3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлор-3-пиридил)-1-метилпропил]амина (диастереомер ). Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для справочного примера 20, стадии В-С, заменяя 5-бром-3-пиридилацетон 5-хлор-3-пиридилацетоном на стадии В. ЖХ-МС: m/е 295 (М+Н)+ (1,9 мин). Справочный пример 23. Гидрохлорид N-[3-(4-хлорфенил)-2-(5-метил-3-пиридил)-1-метилпропил] амина (диастереомер ). Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для справочного примера 17, заменяя 2-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлорфенил)бутан 2-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-3-(5-бром-3-пиридил)-4-(4-хлорфенил)бутаном (промежуточное соединение из справочного примера 20, стадия В) на стадии А. ЖХ-МС: m/е 275 (М+Н)+ (1,3 мин). Справочный пример 24. 2-Метил-2-(2-пиримидилокси)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя методикам, описанным для справочного примера 13, заменяя 5-хлор-2-гидроксипиридин 2-гидроксипиримидином на стадии А. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):8,53 (д, 2 Н), 7,09 (т, 1 Н), 1,74 (с, 6 Н). Указанное в заголовке соединение получают, следуя методикам, описанным для справочного примера 13, заменяя 5-хлор-2-гидроксипиридин 4-трифторметил-2-гидроксипиридином на стадии А. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):8,30, (д, 1 Н), 7,18 (д, 1 Н), 7,05 (с, 1 Н), 1,71 (с, 6 Н). Справочный пример 26. 2-Метил-2-(6-трифторметил-4-пиримидилокси)пропионовая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, следуя методикам, описанным для справочного примера 13, заменяя 5-хлор-2-гидроксипиридин 6-трифторметил-4-гидроксипиримидином на стадии А. 1 Н ЯМР (500 МГц, CD3OD):8,81 (с, 1 Н), 7,28 (с, 1 Н), 1,75 (с, 6 Н). ЖХ-МС: m/е 251 (М+Н)+ (2,1 мин). Справочный пример 27. 2-Метил-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)пропионовая кислота. В две продутые азотом 12-литровые 3-горлые круглодонные колбы, каждая из которых снабжена термометром и дефлегматором загружают KHMDS в ТГФ (0,91 М, 3,52 л в каждую, 3,205 моль, 1,5 экв.). Растворы охлаждают до -70 С и перемешивают магнитной мешалкой. Этил-2-гидроксиизобутират (98%)(463 мл, 447 г, 3,38 моль) добавляют в каждую колбу в течение 30 мин, поддерживая температуру реакции ниже -62 С. Спустя 10 мин, 2-хлор-5-трифторметилпиридин (388 г, 2,14 моль) добавляют в каждую колбу одной порцией. Охлаждающую баню удаляют и реакционным смесям дают нагреваться до 20 С в течение ночи (около 16 ч). Реакции отслеживают по результатам ТСХ (диоксид кремния, 90/10 гекс/EtOAc) и ВЭЖХ. Гидроксид натрия (1,36 л, 5 н.) добавляют в каждую реакционную колбу и реакционные смеси нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи (около 22 ч). Реакционные смеси концентрируют вместе на роторном испарителе, чтобы удалить ТГФ. К концентрату добавляют воду (4 л) и раствор экстрагируют н-гептаном (24 л). Водный слой добавляют в течение 10 мин к 2 н. НСl (9 л, 18 моль) при перемешивании. Полученную суспензию выдерживают в течение 30 мин (температура 30 С), затем фильтруют. Осадок на фильтре промывают водой (32 л) и сушат на воздухе, получая влажное желтовато-коричневое твердое вещество. Вещество растворяют в н-гептане (4 л) при 65 С. Добавляют IPAc (1 л) и DARCO KB (40 г, 100 меш). Смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через диатомовую землю CELITE и осадок на фильтре промывают смесью 4:1 гептан/IPAc (3500 мл). Фильтрат концентрируют до примерно 2 л, получая белую суспензию. Суспензию промывают гептаном (23 л) и концентрируют до примерно 3 л. Полученную белую суспензию охлаждают до 0 С и выдерживают 1 ч. Продукт фильтруют и осадок на фильтре промывают холодным гептаном (1 л), получая указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического вещества. Колонка ВЭЖХ: YMC Combiscreen Pro C18, 504,6 мм; подвижная фаза: А 0,1%TFA в Н 2O; В CH3CN. Градиент: от 90/10 А/В до 10/90 А/В в 4 мин. Расход: 4 мл/мин. Обнаружение: 254 нм. Rt 2-хлор-5-трифторметилпиридина 2,1 мин. Rt 2-этокси-5-трифторметилпиридина 2,9 мин. Rt сложного эфира продукта 3,1 мин. Rt целевой кислоты 2,05 мин. Справочный пример 28. 2-Амино-3-индолин-N-ил-4-(4-хлор)фенилбутан. Стадия А. Этил 3-(4-хлорфенил)-2-индолин-N-илпропаноат. В высушенной в печи колбе в атмосфере азота 1,1 г LiОН-Н 2O (26,25 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют к перемешиваемой суспензии молекулярных сит 4 . После 30 мин перемешивания при комнатной температуре добавляют по каплям 2,8 мл (25 ммоль) индолина. Через 1 ч при комнатной температуре добавляют по каплям 2,9 мл (26,25 ммоль) этилбромацетата. Спустя 1,5 ч твердое вещество фильтруют и- 25007747 остаток промывают обильным количеством EtOAc. Органическую часть промывают 3 раза водой и сушат его над MgSO4. Растворители выпаривают при пониженном давлении. Неочищенное вещество затем растворяют в 75 мл безводного ТГФ, загружают в высушенную в печи круглодонную колбу в атмосфере азота, охлаждают до -78 С и затем обрабатывают 26,25 мл 1 М раствора NaHMDS. Раствор перемешивают в течение 30 мин при -78 С и затем энолят алкилируют 5,4 г (26,25 ммоль) п-хлорбензилбромида(раствор в 25 мл безводного ТГФ). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. На следующий день реакцию гасят водой. Водный слой экстрагируют 3 большими порциямиEtOAc. Объединенные органические части сушат над MgSO4. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток очищают флэш-хроматографией, что дает указанное в заголовке соединение в виде желтого масла. ЖХ/МС m/е=331 (М+1). ТСХ Rf=0,22 (20:1 гексаны:EtOAc). 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):1,11 (т, J=3,55 Гц, 3 Н), 2,96 (м, 2 Н), 3,06 (м, 1 Н), 3,25 (м, 1 Н), 3,60 (т,2 Н), 4,07 (м, 2 Н), 4,36 (т, J=3,75 Гц, 1 Н). Стадия В. N,O-Диметил-3-(4-хлорфенил)-2-индолин-N-илпропанамид. В высушенной в печи колбе в атмосфере азота 11,75 мл 1 М раствора (СН 3)2 АlСl в CH2Cl2 добавляют через делительную воронку к перемешиваемой суспензии 1,15 г (11,75 ммоль) гидрохлорида N,О-диметилгидроксиламина при 0 С. После нагревания до комнатной температуры раствор 970 мг (2,94 ммоль) этил-3-(4-хлорфенил)-2-индолинилпропаноата (полученный на стадии А) в 10 мл добавляют через делительную воронку. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч добавляют 35 мл раствора фосфатного буфера с рН 8 и полученную смесь энергично перемешивают в течение 30 мин. Фазы разделяют и водный слой экстрагируют 2 раза хлороформом. Объединенные органические материалы промывают водой и затем сушат над MgSO4. Коричневое масло собирают. Неочищенное вещество переносят на следующую стадию. ТСХ Rf=0,12 (10:1 гексаны:EtOAc). 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):2,83 (м, 1 Н), 2,97(м, 2 Н), 3,13 (с, 3 Н), 3,34 (м, 1 Н), 3,45 (с, 3 Н), 3,61 (м,2 Н), 4,87 (уш., 1 Н), 6,54 (д, 1 Н), 6,66 (т, J=7,1 Гц, 1 Н), 7,07 (т, J=7,1 Гц, 2 Н), 7,18 (д, J=8,5 Гц, 2 Н), 7,24 (д,J=8,5 Гц, 2 Н). Стадия С. 4-(4-Хлорфенил)-3-индолин-N-илбутан-2-он. В высушенной в печи колбе в атмосфере азота 2,8 мл 1 М раствора СН 3 МgВr в ТГФ добавляют по каплям к перемешиваемому раствору N,O-диметил-3-(4-хлорфенил)-2-индолинилпропанамида (со стадии В, 965 мг) в 25 мл безводного ТГФ. Раствор перемешивают в течение 4 ч, давая нагреться до комнатной температуры. Затем добавляют приблизительно 20 мл воды. Смесь экстрагируют 3 раза 50 мл простого эфира. Объединенные экстракты сушат над MgSO4. Растворители удаляют при пониженном давлении, получая коричневое масло, которое переносят на следующую стадию без очистки. ЖХ/МС m/e=301 (М+1). ТСХ Rf=0,5 (4:1 гексаны:EtOAc). 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):2,14 (с, 3 Н), 2,81 (дд, J=14,6, 6,6 Гц, 1 Н), 2,97 (т, J=8,5 Гц, 2 Н), 3,26 (м,2 Н), 3,5 (м, 1 Н), 4,21 (дд, J=6,6, 6,6 Гц), 6,39 (д, J=8 Гц, 1 Н), 6,66 (дд, J=7,7 Гц, 1 Н), 7,07 (м, 2 Н), 7,13 (д,J=8,5 Гц), 7,22 (д, J=8,3 Гц). Стадия D. Метоксим 4-(4-хлорфенил)-3-индолин-N-илбутан-2-она. Раствор 472 мг (1,573 ммоль) продукта стадии С и 263 мг (3,147 ммоль) гидрохлорида метоксиламина в безводном этаноле обрабатывают 255 мкл (3,147 ммоль) пиридина. Раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между водой и простым эфиром. Воду снова экстрагируют простым эфиром. Экстракты затем объединяют и сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют, получая неочищенное вещество. Оба изомера Е и Z переносят на следующую стадию. ЖХ/МС m/e=330 (M+1). ТСХ Rf=0,77 и 0,65 (4:1 гексаны:ЕtOАс). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3):1,78 (2 с, 1 Н), 2,88 (дд, J=6,2, 13,8 Гц, 1 Н), 2,95 (м, 2 Н), 3,30 (м, 2 Н),3,45 (м, 1 Н), 3,75 и 3,89 (2 с, 3 Н), 4,21 (дд, J=6,9, 7,8 Гц, 1 Н), 6,28 и 6,47 (2 д, J=8,1 Гц, 1 Н), 6,61 (м, 1 Н),7,02 (м, 2 Н), 7,22 (м, 4 Н). Стадия Е. 2-Амино-3-индолин-N-ил-4-(4-хлор)фенилбутан. В высушенной в печи колбе, снабженной водяным конденсатором, в атмосфере азота раствор 301 мг(0,914 ммоль) метоксима 4-(4-хлорфенил)-3-индолинилбутан-2-она (полученного со стадии D) в 1,5 мл безводного ТГФ обрабатывают 3,7 мл (3,7 ммоль) 1 М ВН 3-ТГФ при комнатной температуре. Раствор затем нагревают до 75 С в течение 2 дней. Затем раствор охлаждают до 0 С и обрабатывают крошками льда до прекращения выделения пузырьков. Затем добавляют 500 мкл 20% KОН и раствор нагревают при 45 С в течение 2 ч. Раствор затем охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют простым эфиром 3 х. Объединенные экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют, получая неочищенный амин, который используют в следующем эксперименте без дополнительной очистки. Указанное соединение получают аналогично справочному примеру 28, за исключением того, что во время стадии А гидрид натрия используют в качестве основания вместо комбинации моногидрат гидроксида лития/молекулярные сита. ЖХ/МС: вычислено для C18H19ClN2 299, найдено m/е 300 (М+Н)+ (2,4 мин). Справочный пример 30. 2-Амино-3-(N-метил,N-фенил)амино-4-(4-хлор)фенилбутан. Указанное соединение получают аналогично справочному примеру 28. ЖХ/МС: вычислено для C17H21ClN2 289, найдено m/е 290 (М+Н)+ (2,4 мин). Справочный пример 31. 2-Амино-3-(7-азаиндол-N-ил)-4-(4-хлор)фенилбутан. Указанное соединение получают аналогично справочному примеру 28. ЖХ/МС: вычислено для C17H18ClN3 300, найдено m/е 301 (М+Н)+ (2,7 мин). Справочный пример 32. 4-(4-Метилфенил)-3-фенилбутан-2-амин (смесь 4 изомеров). Стадия А. 1-Фенилацетон. К раствору N-метил-N-метоксиацетамида (9,9 мл, 97 ммоль) в простом эфире (300 мл) при 0 С добавляют бензилмагнийхлорид (97 мл 1 М раствора в простом эфире). Мутную белую реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч и затем гасят осторожным добавлением 1 н. хлористо-водородной кислоты (100 мл). Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют. Неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом от 0-10% EtOAc/гексан, получая указанное в заголовке соединение. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):7,36 (т, J=7,1 Гц, 2 Н), 7,30 (т, J=7,3 Гц, 1 Н), 7,24 (д, J=7,3 Гц, 2 Н), 3,72(с, 2 Н), 2,18 (с, 3 Н). ЖХ-МС: m/е 135 (М+Н)+ (1,95 мин). Стадия В. 4-(4-Метилфенил)-3-фенилбутан-2-он. 1-Фенилацетон (200 мг, 1,49 ммоль) смешивают с порошкообразным гидроксидом калия (167 мг,2,98 ммоль) и бромидом тетра-н-бутиламмония (1 мол.%, 5 мг) в колбе без растворителя. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин перед добавлением 1-(хлорметил)-4-метилбензола(198 мкл, 1,49 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивают в течение ночи перед разбавлением водой и CH2Cl2. Водный слой отделяют и нейтрализуют до рН 7 2 н. хлористо-водородной кислотой и экстрагируют снова в CH2Cl2. Объединенные органические смывы сушат MgSO4 и концентрируют. Неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом смеси от 0 до 10% EtOAc/гексан, получая указанное в заголовке соединение. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):7,35 (т, J=7,0 Гц, 2 Н), 7,29 (т, J=7,4 Гц, 1 Н), 7,23 (д, J=7,1 Гц, 2 Н), 7,05- 27007747 Стадия С. 4-(4-Метилфенил)-3-фенилбутан-2-амин. К раствору 4-(4-метилфенил)-3-фенилбутан-2-она (308 мг, 1,29 ммоль) в 7 М аммиаке в МеОН (5 мл) и уксусной кислоты (3 мл) добавляют цианборгидрид натрия (130 мг, 2,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят, выливая в 2 М раствор карбоната натрия, и экстрагируют в EtOAc. Водный слой подсаливают и повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты сушат над MgSO4 и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде смеси 4 изомеров, которую используют без дальнейшей очистки. ЖХ-МС: m/е 240 (М+Н)+ (2,22 мин). Справочный пример 33. 3-[2-Амино-1-(4-фторбензил)пропил]бензонитрил. Получают по методикам, описанным в примере 5, стадии В и С, используя 3-(2-оксопропил)бензонитрил и 1-(хлорметил)-4-фторбензол в качестве реагентов стадии В. ЖХ/МС: m/е 269 (М+Н)+ (2,87 мин). Справочный пример 34. 2-(1 Н-1,2,3-Бензотриазол-1-ил)-3-(4-хлорфенил)-1-метилпропиламин. Стадия А. 2-(1 Н-1,2,3-Бензотриазол-1-ил)-N-метокси-N-метилацетамид. Смесь 1,77 г (10 ммоль) 2-(1 Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)уксусной кислоты, 1,07 г (11 ммоль) гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина, 5,8 г (11 ммоль) РуВОР и 3,4 мл (24,2 ммоль) диизопропилэтиламина в 50 мл CH2Cl2 перемешивают в течение ночи при КТ. Смесь распределяют между EtOAc и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным MgSO4. Растворитель удаляют, получая неочищенный продукт, который очищают на силикагеле, используя 60% EtOAC в гексане в качестве растворителя, получая 2,01 г желаемого амида в виде твердого вещества. 1 Н ЯМР: (CDCl3):3,26 (с, 3 Н), 3,84 (с, 3 Н), 5,63 (с, 2 Н), 7,35-8,2 (м, 4 Н). Стадия В. 2-(1 Н-1,2,3-Бензотриазол-1-ил)-3-(4-хлорфенил)-N-метокси-N-метилпропанамид. К раствору 2,0 г (9 ммоль) 2-(1 Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)-N-метокси-N-метилацетамида в 15 мл безводного ТГФ при -78 С добавляют по каплям 10 мл (10 ммоль) 1 М бис(триметилсилил)амида лития. После перемешивания в течение 25 мин добавляют раствор 2,06 г (10 ммоль) 4-хлорбензилбромида в 2 мл безводного ТГФ. Полученной реакционной смеси дают нагреться до КТ и перемешивают в течение 6 ч. Реакцию гасят, смесь разбавляют 75 мл EtOAc и промывают 3 раза по 10 мл насыщенного раствора соли. После сушки удаление растворителя органической фазы дает неочищенный продукт, который очищают на силикагеле, используя 40% EtOAc в гексане в качестве растворителя, получая желаемый продукт в виде твердого вещества. 1 Н ЯМР: (CDCl3):3,2 (с, 3 Н), 3,34 (с, 3 Н), 3,52 (м, 1 Н), 3,7 (м, 1 Н), 6,32 (т, 1 Н), 6,9-8,2 (м, 8 Н). Стадия С. 2-(1 Н-1,2,3-Бензотриазол-1-ил)-3-(4-хлорфенил)бутан-2-он. К раствору 1,73 г (5 ммоль) 2-(1 Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)-3-(4-хлорфенил)-N-метокси-N-метилпропанамида в 10 мл безводного ТГФ при 0 С добавляют 4 мл (10 ммоль) 2,5 М бромида метилмагния в простом эфире. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, когда она нагревается до КТ. Реакцию гасят добавлением 10 мл 1 н. НСl и полученную смесь распределяют между EtOAc и водой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным MgSO4. Удаление растворителя дает неочищенный кетон, который очищают на силикагеле, используя 40% EtOAc в гексане, чтобы получить желаемый кетон. Стадия D. 2-(1 Н-1,2,3-Бензотриазол-1-ил)-3-(4-хлорфенил)-1-метилпропиламин. К раствору 1,18 г (4 ммоль) 2-(1 Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)-3-(4-хлорфенил)бутан-2-она в 8,5 мл(60 ммоль) 7 н. аммиака в МеОН при 0 С добавляют 4 мл (964 ммоль) ледяной уксусной кислоты и затем 410 мг (6,5 ммоль) цианборгидрида натрия. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между EtOAc и насыщенным раствором NaHCO3. Органическую фазу сушат над безводным MgSO4. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают на силикагеле, используя смесь 5% 2 н. метанольного раствора аммиака и 95% CH2Cl2,- 28007747 получая желаемый амин в виде смеси диастереомеров. ЖХ-МС, Rt=2,0 мин, m/е=301. Справочный пример 35. 3-(4-Хлорфенил)-2-(тиофен-3-ил)-1-метилпропиламин. Указанный в заголовке амин получают способом, описанным в справочном примере 34, заменяя тиофен-3-уксусной кислотой 2-(1 Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)уксусную кислоту на стадии А. ЖХ-МС, Rt=2,19 мин, m/е=266. Справочный пример 36. 2-(3-Цианофенил)-3-циклобутил-1-метилпропиламин. Стадия А. 1-(3-Цианофенил)ацетон. Указанное в заголовке соединение получают из 3-бромбензонитрила и изопропенилацетата по методике справочного примера 20, стадия А. Стадия В. 3-(3-Цианофенил)-4-циклобутилбутан-2-он. К раствору 1,45 г (9,07 ммоль) 1-(3-цианофенил)ацетона в 18 мл ацетонитрила добавляют 1,1 мл(9,5 ммоль) циклобутилбромида и 5,91 г (18,1 ммоль) карбоната цезия. После нагревания в течение ночи раствора на бане при 60 С его охлаждают и фильтруют. Фильтрат распределяют между водой и EtOAc и водный слой экстрагируют EtOAc. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Остаток очищают на флэш-колонке, используя градиент 5-10%EtOAc/гексан, чтобы выделить указанное в заголовке соединение. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):1,5-2,2 (м, 9 Н), 2,13 (с, 3 Н), 3,64 (м, 1 Н), 7,4-7,7 (м, 4 Н). Стадия С. 2-(3-Цианофенил)-3-циклобутил-1-метилпропиламин. Указанный амин получают, следуя способу справочного примера 3, стадии E-I. ЖХ-МС, Rt=2,48 мин, m/е=229. Соединения справочных примеров 37 и 38 получают методиками, описанными в справочном примере 36. Справочный пример 37. 2-(3-Цианофенил)-3-циклопентил-1-метилпропиламин. ЖХ-МС, Rt=2,8 мин, m/е=257. Пример 1. Автоматизированный синтез библиотеки одноразмерных амидов. Следующий синтез библиотеки 1-размерных отдельных чистых соединений осуществляют на системе MYRIAD CORE. Все реакционные сосуды сушат в токе азота при 120 С в течение 12 ч перед использованием. Все растворители сушат над ситами в течение по меньшей мере 12 ч перед использованием. Соответствующий исходный раствор гидрохлорида N-[2,3-бис(4-хлорфенил)-1-метилпропил]амина (альфа изомер) получают непосредственно перед использованием в пиридине с 0,05 эквивалента (по отношению к гидрохлориду N-[2,3-бис(4-хлорфенил)-1-метилпропил]амина (альфа изомер добавленного диметиламинопиридина; различные карбоновые кислоты, доступные из коммерческих источников,- 29007747 растворяют в ДМСО непосредственно перед использованием. Относительные количества реагентов и связующих реагентов перечислены в табл. 1. Таблица 1 Методика. В сосуд, один из 192 сухих обожженных реакционных сосудов MYRIAD, емкостью 10 мл в атмосфере азота добавляют соответствующую субъединицу из различных кислот (1,0 мл, 0,2 ммоль, 0,2 М в ДМСО); это повторяют для остальных 191 реакций, пока не используют различные кислоты для всех 192 реакционных сосудов. В каждый из 192 реакционных сосудов в атмосфере азота затем добавляют смесьEDC/HOBt (0,8 мл, 0,2 ммоль, 0,25 М каждый в содержащем дейтерий хлороформе). И, наконец, в каждый из 192 реакционных сосудов добавляют гидрохлорид N-[2,3-бис(4-хлорфенил)-1-метилпропил]амина (альфа изомер) (0,6 мл, 0,12 ммоль, 0,2 М в пиридине). Реакционные смеси затем выдерживают в течение 4 ч при комнатной температуре (20-25 С) и последующие 16 ч при 65 С с перемешиванием впрыскиванием азота (1 с импульс азота каждые 30 мин). Неочищенные реакционные смеси анализируют методом 1 ВЭЖХ-МС. Аналитический метод 1 ЖХ: Колонка:MetaChem Polaris C-18A, 304,6 мм, 5,0 мкм Элюент А: 0,1% TFA в воде Элюент В: 0,1% TFA в ацетонитриле Градиент: 5% В до 95% В за 3,3 мин, обратный спад до 5% В за 0,3 мин Расход: 2,5 мл/мин Температура колонки: 50 С Впрыскиваемое количество: 5 мкл неразбавленной неочищенной реакционной смеси Обнаружение: УФ при 220 и 254 нм МС: режим ионизации API-ES, диапазон масс-сканирования (100-700)ELSD: детектор светорассеяния Неочищенные реакционные смеси очищают препаративной ВЭЖХ, используя обнаружение на основе УФ (препаративный метод 2). Собранные фракции затем анализируют на чистоту ЖХ-МС (аналитический метод 3); фракции, обнаруженные как имеющие чистоту более чем 90%, сливают в тарированные склянки ЕРА емкостью 40 мл и лиофилизуют. Препаративный метод 2 ЖХ: Колонка: Элюент А: Элюент В: Уравновешивание перед впрыскиванием: Выдерживание после впрыскивания: Градиент: Расход: Температура колонки: Впрыскиваемое количество: Обнаружение:MetaChem Polaris C-18A, 10021,2 мм, 10 мкм 0,1% TFA в воде 0,1% TFA в ацетонитриле 1,0 мин 0,0 мин 10% В до 100% В за 6,0 мин, выдерживание при 100% в течение дополнительных 2,0 мин, обратный спад от 100% В до 10% В за 1,5 мин 25 мл/мин окружающая 1,5 мл неразбавленной неочищенной реакционной смеси УФ при 220 и 254 нм