Гетероциклические соединения, подходящие для лечения дислипидемии

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОДХОДЯЩИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИСЛИПИДЕМИИ Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, содержащим их фармацевтическим композициям, применению этих соединений в медицине и промежуточным продуктам, используемым при их получении. Изобретение относится к соединениям, которые могут быть использованы для лечения заболеваний, таких как гиперлипидемия, и также оказывают полезное воздействие на холестерин.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: КАДИЛА ХЕЛЗКЭР ЛИМИТЕД (IN) Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, содержащим их фармацевтическим композициям, применению этих соединений в медицине и промежуточным продуктам, используемым при их получении. Настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть использованы для лечения заболеваний, таких как гиперлипидемия, и также оказывают полезное воздействие на холестерин. Соединения общей формулы (I) снижают уровень глюкозы в крови, снижают или модулируют уровни триглицеридов и/или уровни холестерина и/или уровни липопротеинов низкой плотности (LDL) и повышают уровни липопротеинов высокой плотности (HDL) в плазме и, следовательно, пригодны для борьбы с различными медицинскими состояниями, где такое снижение (и повышение) является полезным. Таким образом, это может быть использовано при лечении и/или профилактике ожирения, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипертензии, случаев атеросклеротических заболеваний, васкулярного рестеноза, диабета и многих других родственных состояний. Соединения общей формулы (I) пригодны для предотвращения или уменьшения риска развивающегося атеросклероза, который приводит к заболеваниям и состояниям, таким как атеросклеротические кардиоваскулярные заболевания, инсульт, коронарные болезни сердца, цереброваскулярные заболевания, периферические сосудистые заболевания и родственные нарушения. Эти соединения общей формулы (I) пригодны для лечения и/или профилактики метаболических нарушений, широко определяемых как синдром X. Характерные признаки синдрома X включают начальную резистентность к инсулину с последующей гиперинсулинемией, дислипидемией и ухудшенной толерантностью к глюкозе. Нетолерантность к глюкозе может приводить к инсулиннезависимому сахарному диабету (NIDDM, диабет типа 2), который характеризуется гипергликемией, которая, если не контролируется, может приводить к диабетическим осложнениям или метаболическим нарушениям, вызываемым резистентностью к инсулину. Диабет недавно рассматривали ассоциированным только с метаболизмом глюкозы, однако он повреждает анатомические и физиологические параметры, интенсивность которых изменяется в зависимости от стадий/длительности и тяжести диабетического статуса. Соединения согласно данному изобретению также пригодны для предотвращения, прекращения или замедления прогрессирования или снижения риска вышеуказанных нарушений вместе с возникающими в результате вторичными заболеваниями, такими как кардиоваскулярные заболевания, подобные артериосклерозу,атеросклерозу; диабетическая ретинопатия, диабетическая невропатия и заболевание почек, включая диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, гломерулярный склероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз и терминальную стадию почечной недостаточности, подобную микроальбуминурии и альбуминурии, которые могут быть результатом гипергликемии или гиперинсулинемии. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть пригодны в качестве ингибиторов альдозоредуктазы; для улучшения когнитивных функций при деменции и при лечении и/или профилактике нарушений, таких как псориаз, синдром поликистоза ялчников (PCOS), рак, остеопороз, резистентность к лептину, воспаление и воспалительные заболевания кишечника, заживление раны, ксантома, миотоническая дистрофия, эндотелиальная клеточная дисфункция и гиперлипидемия. Предпосылки создания изобретения Высокие уровни LDL-холестерина в плазме повышают риск кардиоваскулярных заболеваний, а снижение уровней LDL уменьшает риск CVD на сравнимый процент (PNAS, 2009, 106, 9546-9547). Клиренс LDL-холестерина из плазмы происходит через воздействие LDL-рецепторов в печени иLDL-рецепторы представляют собой гликопротеины клеточной поверхности, которые с высокой аффинностью связываются с аполипопротеином В 100 (apoB100) на LDL-частицах и опосредуют их эндоцитное поглощение (Journal of Biological Chemistry, 2009, 284, 10561-10570). Дефект в печеночном клиренсе холестерина и повышенные уровни LDL-холестерина в плазме, которые проистекают от мутаций, являются причиной семейной гиперхолестеринемии. Такие мутации идентифицированы в случае человеческогоLDL-рецептора и позднее в случае аполипопротеина-В (Nature Structural and Molecular Biology, 2007, 14,413-419). Недавно найдены мутации в некоторых подтипах субтилизин/ген пропротеинконвертазы, как,например, подтип nine (в дальнейшем "ген"), представляющие третий класс мутаций, ассоциированных с аутосомно-доминантной гиперхолестеринемией. Обнаружение, этиология и функции этого ген-подтипа обсуждены подробно в Nature Genetics, 2003, 34, 154-156; Trends in Biochemical Sciences, 2008, 33, 426434 и т.д. Некоторые миссенс-мутации (S127R, D129G, F216L, D374H, D374Y) ассоциированы с гиперхолестеринемией и ранним атеросклерозом (J. Lipid. Res., 2008, 49, 1333-1343). Мутации недостаточности функции (R46L, L253F, А 433 Т) приводят к повышенной численности рецепторов, усиливая клиренсLDL-холестерина из кровообращения и снижая риск кардиоваскулярных заболеваний (Nature Structuraland Molecular Biology, 2007, 14, 413-419). Подробные молекулярные механизмы, объясняющие ассоциацию LDLR и гена конкретного подтипа и LDLR-деструкцию, являются не очень ясными (Drug News Perspectives, 2008, 21, 323-330). Вследствие ингибирования LDLR-рециркуляции, количество LDL-рецепторов на клеточной поверхности уменьшено и это повышает уровни LDL в плазме (PNAS, 2009, 106, 9546-9547). Сообщались различные подходы к ингибированию этого гена конкретного подтипа, включающие сайленсинг гена за счет siPHK или антисмысловых олигонуклеотидов, mAb-разрыва взаимодействий белок-белок или за счет пептидов; все вышеуказанные стратегии показали снижение уровняLDL-холестерина, что может быть эффективной терапией для лечения гиперхолестеринемии(Biochemical Journal, 2009, 419, 577-584; PNAS, 2003, 105, 11915-11920; Journal of Lipid Research, 2007,48, 763-767; PNAS, 2009, 106, 9820-9825). Однако сообщалось об очень незначительном успехе при попытке ингибировать ген этого подтипа путем использования маленьких молекул. Такие маленькие молекулы в качестве ингибиторов имеют свой явный клинический и терапевтический приоритет над другими подходами, как обсуждено выше. В данном случае авторы настоящей заявки раскрывают новые маленькие молекулы, которые показали ингибирование этого конкретного гена при исследованиях in vitro и,следовательно, обеспечивают альтернативный полезный подход к лечению пациентов, нуждающихся в такой терапии. Предпочтительные воплощения настоящего изобретения Важным объектом настоящего изобретения является предусмотрение новых замещенных оксиминопроизводных, представленных общей формулой (I), их стереоизомеров и фармацевтически приемлемых солей и композиций, содержащих их или их смеси. Согласно одному воплощению настоящего изобретения предусматривается способ получения новых замещенных оксиминопроизводных и их производных, представленных общей формулой (I), их стереоизомеров и фармацевтически приемлемых солей. Согласно следующему воплощению настоящего изобретения предусматриваются фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы (I), их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли или их смеси, в комбинации с подходящими носителями, растворителями, разбавителями и другими средами, обычно используемыми при получении таких композиций. Вышеуказанные и другие воплощения описываются подробно в дальнейшем. Подробное описание настоящего изобретения Соответственно, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям и содержащим их фармацевтическим композициям,где А представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из моно- или бициклической ароматической группы, моно-, би- или трициклической ароматической или неароматической гетероциклической группы, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из O, N или S, или(С 3-С 6)циклоалкильной группы; согласно предпочтительному воплощению А представляет собой фенильную или нафтильную группу; согласно еще дальнейшему предпочтительному воплощению А представляет собой фенильную группу; согласно одному воплощению A представляет собой моно-, би- или трициклическую ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из O, N или S; согласно предпочтительному воплощению гетероциклическую группу выбирают из пиридила, тиенила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, изоксазолила, оксидиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, бензофуранила, бензотиенила, индолинила, индолила,азаиидолила, азаиндолинила, пиразолопиримидинила, азахиназолинила, пиридофуранила, пиридотиенила, тиенопиримидила, хинолинила, пиримидинила, пиразолила, хиназолинила, пиридазинила, триазинила, бензимидазолила, бензотриазолила, фталазинила, нафтилидинила, пуринила, карбазолила, фенотиазинила, феноксазинила, бензоксазолила, бензотиазолила, тиазепинила, оксазолидинила, тиазолидинила,дигидротиофенила, дигидропиранила, дигидрофуранила, дигидротиазолила, бензопиранила, бензопиранонила, бензодигидрофуранила, бензодигидротиенила, пиразолопиримидинила, азахиназолиноила, тиенопиримидонила, хиназолонила, пиримидонила, бензоксазинила, бензоксазинонила, бензотиазинила,бензотиазинонила или тиенопиперицинила;Y представляет собой связь или линейную или разветвленную (C1-C6)алкиленовую группу;Z представляет собой группу, выбранную из моно- или бициклической ароматической группы, мо-2 025199 но-, би- или трициклической ароматической или неароматической гетероциклической группы, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из O, N или S, или (С 3-С 6)циклоалкильной группы; согласно предпочтительному воплощению Z представляет собой фенильную или нафтильную группу; согласно дальнейшему предпочтительному воплощению Z представляет собой фенильную группу; когда Z означает гетероциклильную группу, Z представляет собой моно-, би- или трициклическую ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из O, N или S; согласно еще предпочтительному воплощению, когда Z означает ароматическую гетероциклическую группу, ароматическую гетероциклическую группу выбирают из пиридила, тиенила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, тиадиазолила,триазолила, тетразолила, бензофуранила, бензотиенила, индолинила, индолила, азаиндолила, азаиндолинила, пиразолопиримидинила, азахиназолинила, пиридофуранила, пиридотиенила, тиенопиримидила,хинолинила, пиримидинила, пиразолила, хиназолинила, пиридазинила, триазинила, бензимидазолила,бензотриазолила, фталазинила, нафтилидинила, пуринила, карбазолила, фенотиазинила, феноксизинила,бензоксазслила или бензотиазолила; Х представляет собой связь, O или NR4, где R4 представляет собой Н или (C1-C4)алкильную группу;W представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкиленовую группу;R1 представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из(C1-С 6)алкильной, (С 3-С 6)циклоалкильной, (C1-C6)алкокси(С 1-С 6)алкильной, гидрокси(C1-C6)алкильной,амино(C1-С 6)алкильной, моно- или бициклической арильной, фенил(C1-C6)алкильной; гетероциклической группы или гетероциклил(C1-C6)алкильной группы, где гетероциклическая группа является моно-,би- или трициклической ароматической или неароматической гетероциклической группой, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из O, N или S;R2 представляет собой водород или (С 1-С 6)алкил; альтернативно, R1 и R2 вместе могут образовывать 4-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный цикл, содержащий от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из N и O;R3 независимо представляет собой галоген или (C1-C3)алкил;n представляет собой целое число от 0 до 3. Когда А и R1 являются замещенными, заместители могут быть выбраны из гидроксила, галогена,тиола, нитро, амино, циано, формила, оксо, амидо, (C1-C6)алкила, галоген(C1-C6)алкила,пергало(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, галоген (C1-C6)алкокси, пергало(C1-C6)алкокси, фенила, фенокси,фен(C1-C6)алкокси, (С 1-С 6)ацилокси, (C1-C6)ациламино, карбоксила, (C1-C6)алкоксикарбонила, феноксикарбонила, гидрокси(C1-C6)алкила, амино(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилтио,(C1-C6)алкилсульфинила, (C1-C6)алкильсульфонила и сульфогруппы. Различные группы, радикалы и заместители, используемые где-либо в описании, описаны в нижеследующих абзацах. Согласно дальнейшему предпочтительному воплощению, группы, радикалы, описанные выше, могут быть выбраны из следующих:"алкильная" группа, используемая или индивидуально, или в комбинации с другими радикалами,означает линейный или разветвленный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, выбираемый из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, трет-бутила, амила, трет-амила,н-пентила, н-гексила и т.п.;"алкенильную" группу, используемую или индивидуально, или в комбинации с другими радикалами, выбирают из радикала, содержащего от двух до шести атомов углерода, более предпочтительно группы, выбираемые из винила, аллила, 2-бутенила, 3-бутенила, 2-пентенила, 3-пентенила, 4-пентенила,2-гексенила, 3-гексенила, 4-гексенила и т.п.; "алкенильная" группа включает диены и триены с линейными и разветвленными цепями;"циклоалкильную" или "алициклическую" группу, используемую или индивидуально, или в комбинации с другими радикалами, выбирают из циклического радикала, содержащего от трех до шести атомов углерода, более предпочтительно циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и т.п.;"галогеналкильную" группу выбирают из алкильного радикала, как определено выше, замещенного одним или более атомами галогена; как, например, пергалогеналкил, более предпочтительно перфтор(С 1-С 6)алкил, такой как фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, дифторэтил,трифторэтил, моно- или полигалогензамещенный метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил; группу "галогеналкокси" выбирают из подходящего галогеналкила, как определено выше, непосредственно присоединенного к атому кислорода, более предпочтительно групп, выбираемых из фторме-3 025199"арильную" или "ароматическую" группу, используемую или индивидуально, или в комбинации с другими радикалами, выбирают из подходящей ароматической системы, содержащей один, два или три цикла, где такие циклы могут быть присоединены вместе в виде "подвески" или могут быть конденсированы, более предпочтительно группы выбирают из фенила, нафтила, тетрагидронафтила, индана, бифенила и т.п.;"гетероциклильную" или "гетероциклическую" группу, используемую или индивидуально, или в комбинации с другими радикалами, выбирают из подходящих ароматических или неароматических радикалов, содержащих один или более гетероатомов, выбираемых из O, N или S. Неароматические радикалы могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными моно-, би- или трициклическими радикалами, содержащими один или более гетероатомов, выбираемых из атомов азота, серы и кислорода, более предпочтительно выбираемыми из азиридинила, азетидинила, пирролидинила,имидазолидинила,пиперидинила,пиперазинила,2-оксопиперидинила,4-оксопиперидинила,2-оксопиперазинила, 3-оксопиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, 2-оксоморфолинила, азепинила, диазепинила, оксапинила, тиазепинила, оксазолидинила, тиазолидинила, дигидротиофена, дигидропирана, дигидрофурана, дигидротиазола, бензопиранила, бензопиранонила, бензодигидрофуранила,бензодигидротиенила, пиразолопиримидонила, азахиназолиноила, тиенопиримидонила, хиназолонила,пиримидонила, бензоксазинила, бензоксазинонила, бензотиазинила, бензотиазинонила, тиенопиперидинила и т.п.; ароматические радикалы могут быть выбраны из подходящих индивидуальных или конденсированных моно-, би- или трициклических ароматических гетероциклических радикалов, содержащих один или более гетероатомов, выбираемых из O, N или S, более предпочтительно группы выбирают из пиридила, тиенила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, тэиазолила, тетразолила, бензофуранила, бензотиенила, индолинила,индолила, азаиндолила, азаиндолинила, пиразолопиримидинила, азахиназолинила, пиридофуранила пиридотиенила, тиенопиримидила, хинолинила, пиримидинила, пиразолила, хиназолинила, пиридазинила,триазинила, бензимидазолила, бензотриазолила, фталазинила, нафтилидинила, пуринила, карбазолила,фенотиазинила, феноксазинила, бензоксазолила, бензотиазолила и т.п.; группы "гетероциклокси", "гетероциклилалкокси" выбирают из подходящих гетероциклильной, гетероциклилалкильной групп, как определено выше, присоединенных к атому кислорода; группу "ацилокси", используемую или индивидуально, или в комбинации с другими радикалами,выбирают из подходящей ацильной группы, как определено выше, присоединенной непосредственно к атому кислорода, более предпочтительно такие группы выбирают из ацетилокси, пропионилокси, бутаноилокси, изобутаноилокси, бензоилокси и т.п.; группу "ациламино", используемую или индивидуально, или в комбинации с другими радикалами,выбирают из подходящей ацильной группы, как определено ранее, присоединенной к аминорадикалу,более предпочтительно такие группы выбирают из CH3CONH, C2H5CONH, C3H7CONH, C4H9CONH,C6H5CONH и т.п., которые могут быть замещенными;"оксо" или "карбонильная" группа, используемая или индивидуально (-C=O-), или в комбинации с другими радикалами, такими как алкил, описанный выше, например, в случае "алкилкарбонила", означает карбонильный радикал (-С=O-), замещенный алкильным радикалом, описанным выше, как, например,ацил или алканоил; группа "карбоксил", используемая индивидуально или в комбинации с другими радикалами, означает группу -COOH и включает производные карбоновой кислоты, такие как эфиры и амиды;"сложноэфирная" группа, используемая индивидуально или в комбинации с другими радикалами,означает группу -COO- и включает производные карбоновой кислоты, более предпочтительно сложноэфирные группы выбирают из алкоксикарбонила, как, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.п., которые могут быть необязательно замещенными; арилоксикарбонила, как, например, феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и т.п., которые могут быть необязательно замещенными; аралкоксикарбонила, как, например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, на фтилметоксикарбонил и т.п., которые могут быть необязательно замещенными; гетероарилоксикарбонила, гетероаралкоксикарбонила, где гетероарильная группа имеет вышеуказанное значение, которые могут быть замещенными; гетероциклилоксикарбонила, где гетероциклическая группа, как определено выше, может быть необязательно замещенной;"амидная" группа, используемая индивидуально или в комбинации с другими радикалами, представляет собой аминокарбонильный радикал (H2N-C=O), где аминогруппа является моно- или дизамещенной или незамещенной, более предпочтительно группы выбирают из метиламида, диметиламида,этиламида, диэтиламида и т.п.;"гидроксиалкильную" группу, используемую или индивидуально, или в комбинации с другими радикалами, выбирают из алкильной группы, как определено выше, замещенной одним или более гидроксильными радикалами, более предпочтительно группы выбирают из гидроксиметила, гидроксиэтила,гидроксипропила, гидроксибутила, гидроксипентила, гидроксигексила и т.п.;"аминоалкильная" группа, используемая или индивидуально, или в комбинации с другими радикалами, означает аминогруппу (-NH2), присоединенную к алкильному радикалу, как описано выше, который може быть замещенным, как, например, моно- и дизамещенный аминоалкил. Термин "алкиламино",используемый согласно данному контексту индивидуально или в комбинации с другими радикалами,означает алкильный радикал, как определено выше, присоединенный к аминогруппе, который может быть замещенным, как, например, моно- и дизамещенный алкиламино;"алкоксиалкильная" группа, используемая индивидуально или в комбинации с другими радикалами,означает алкоксигруппу, как определено выше, присоединенную к алкильной группе, как определено выше, более предпочтительно группы могут быть выбраны из метоксиметила, этоксиметила, метоксиэтила, этоксиэтила и т.п.; группа "алкилтио", используемая или индивидуально, или в комбинации с другими радикалами, означает линейный или разветвленный или циклический одновалентный заместитель, включающий алкильную группу, как определено выше, связанную через двухвалентный атом серы, имеющий свободную валентную связь у атома серы, более предпочтительно группы могут быть выбраны из метилтио, этилтио, пропилтио;"тиоалкильная" группа, используемая или индивидуально, или в комбинации с другими радикалами, означает алкильную группу, как определено выше, присоединенную к группе формулы -SR', где R' означает водород, алкильную или арильную группу, например тиометил, метилтиометил, фенилтиометил и т.п., которые могут быть необязательно замещенными; группу "алкоксикарбониламино", используемую индивидуально или в комбинации с другими радикалами, выбирают из подходящей алкоксикарбонильной группы, как определено выше, присоединенной к аминогруппе, более предпочтительно метоксикарбониламино, этоксикарбониламино и т.п.;"сульфогруппа" или "сульфоновые производные", используемая(ые) или индивидуально, или в комбинации с другими радикалами, иначе называемая(ые) как алкилсульфонил, представляет(ют) собой двухвалентный радикал -SO2- или RxSO2-, где Rx имеет вышеуказанное значение. Более предпочтительно группы могут быть выбраны из "алкилсульфонила", где подходящие алкильные радикалы, выбираемые из вышеопределенных радикалов, присоединены к сульфонильнильному радикалу, как, например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил и т.п., "арилсульфонила", где арильный радикал, как определено выше, присоединен к сульфонильному радикалу, как, например, фенилсульфонил и т.п. Подразумевают, что фраза "терапевтически эффективный" определяет количество активных ингредиентов, используемых при лечении заболевания или нарушения. Это количество должно успешно выполнять задачу ослабления или ликвидации вышеуказанного заболевания или нарушения. Термин "терапевтически приемлемый" относится к таким соединениям (или солям, пролекарственным формам, таутомерам, цвиттерионным формам и т.д.), которые пригодны для использования в контакте с тканями пациентов без неспецифической токсичности, раздражения и аллергической ответной реакции, соразмерны с приемлемым соотношением эффект/риск и эффективны в отношении их предназначенного использования. Как используется в данном контексте, подразумевают, что ссылка на "лечение" пациента включает профилактику. Термин "пациент" означает всех млекопитающих, включая людей. Примеры пациентов включают людей, коров, собак, кошек, коз, овец, свиней и кроликов. Предпочтительно пациентом является человек. Предпочтительные группы и заместители у групп могут быть выбраны из таковых, описанных гделибо в описании. Особенно пригодные соединения могут быть выбраны изN-тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)метил)-2-5-(1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)хинолин-8-ил)окси)ацетамида; 2-5-(2-фенил-1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)хинолин-8-ил)окси-N-тетрагидро 2 Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида. Согласно настоящему изобретению также раскрываются некоторые новые промежуточные продукты, подходящие для получения соединений формулы (I). Конкретно, согласно настоящему изобретению раскрываются: 2-5-(1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота; 2,2'-5-(1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)оксазол-2-ил)азандиил)диуксусная кислота; 2-1-(4-(трифторметил)бензил)-3-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)-1 Н-индол-5 ил)окси)уксусная кислота; 2-5-(1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)хинолин-8-ил)окси)уксусная кислота; 2-5-(1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)амино)уксусная кислота; 2-5-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота; 2-5-(1-4-цианобензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота; 2-5-(1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота; 2-5-(1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)амино)уксусная кислота; 2-5-(1-бензилокси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота; 2-5-(1-4-метилбензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота; 2-5-(1-4-метоксибензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота; 2-5-(1-4-фторбензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота; 2-5-(1-4-цианобензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота; 2-5-(2-фенил-1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота; 2-5-(2-фенил-1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)амино)уксусная кислота; 2-3-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)-1 Н-индол-5-ил)окси)уксусная кислота; 2-3-(1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)-1 Н-индол-5-ил)окси) уксусная кислота; 2-3-(1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)-1 Н-индол-5-ил)окси)уксусная кислота; 2-3-(2-фенил-1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)-1 Н-индол-5-ил)окси)уксусная кислота; 3-(5-(1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиримидин-2-ил)пропановая кислота; 3-(5-(1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)пиримидин-2-ил)пропановая кислота; 3-(5-(2-фенил-1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиримидин-2-ил)пропановая кислота; 2-5-(1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)хинолин-8-ил)окси)уксусная кислота; 2-5-(2-фенил-1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)хинолин-8-ил)окси)уксусная кислота. Новые соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены при использовании реакций и способов, как показано на нижеприводимой схеме и описано в данном разделе. Реакции проводят в растворителях, подходящих для реагентов и используемых веществ, и являются подходящими для осуществляемых превращений. Специалисту в данной области понятно, что природа и порядок имеющихся стадий синтеза могут быть изменены с целью оптимизации образования соединений согласно настоящему изобретению. Также нужно принимать во внимание, что один или более реагентов могут быть защищены и защита может быть удалена для легкого синтеза известными специалисту в данной области способами. Также должно быть понятно, что одно или более соединений согласно настоящему изобретению могут существовать в стереоизомерных и/или диастереомерных формах. Такие стереоизомеры и/или диастереоизомеры, так же как их оптические антиподы, должны быть истолкованы как входящие в рамки настоящего изобретения. Также должно быть понятно, что одно или более из этих соединений могут быть превращены в их соли и другие производные, базируясь на конкретных группах, присутствующих в соединениях, что может быть хорошо понятно социалистам в данной области. Такие соли и/или другие производные, как случай, могут быть также истолкованы как входящие в рамки настоящего изобретения. На схеме 1 соединения общей формулы (I), где символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены согласно реакциям, представленным на схеме 1.i) Соединения общей формулы VI, где R6 означает линейный или разветвленный (С 1-С 6)алкил или аралкил и все другие символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем связывания соединений общей формулы II, где все символы имеют ранее указанные значения, и соединений общей формулы IV, где "L" означает подходящую удаляемую группу и все другие символы имеют ранее указанные значения, используя подходящее основание и подходящую реакционную среду, посредством способов, представленных в литературе для стандартной реакции нуклеофильного замещения.ii) Альтернативно, соединения общей формулы VI, где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем связывания соединений формулы III, где все символы имеют ранее указанные значения, и соединений общей формулы V, где все другие символы имеют ранее указанные значения, используя подходящее основание и подходящую реакционную среду, посредством способов,представленных в литературе для стандартной реакции нуклеофильного замещения.iii) Соединения общей формулы VII, где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем введения во взаимодействие соединений общей формулы VI, где все символы имеют ранее указанные значения, с гидроксиламингидрохлоридом в присутствии подходящего основания и подходящих растворителей.iv) Соединения формулы IX, где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем связывания соединений формулы VII, где все символы имеют ранее указанные значения, и соединений общей формулы VIII, где "L" означает подходящую удаляемую группу и все другие символы имеют ранее указанные значения, используя подходящее основание и подходящую реакционную среду.v) Соединения общей формулы X, где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем гидролиза соединений общей формулы IX, где все символы имеют ранее указанные значения, при подходящем условии.vi) Соединения формулы (I), где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем связывания соединений формулы X, где все символы имеют ранее указанные значения, и (тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)метанамина (XI), где все символы имеют ранее указанные значения, используя подходящие способы, представленные в литературе для стандартной реакции связывания пептидов. Альтернативно, на схеме 2 соединения общей формулы (I), где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем реакций, представленных на схеме 2.i) Соединения общей формулы XII, где все другие символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем гидролиза соединений общей формулы VI, где все символы имеют ранее указанные значения, при подходящем условии.ii) Соединения общей формулы XIII, где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем связывания соединений формулы XII, где все символы имеют ранее указанные значения, и (тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)метанамина (XI), где все символы имеют ранее указанные значения,используя подходящие способы, представленные в литературе, для стандартного связывания пептидов.iii) Соединения общей формулы XIV, где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем введения во взаимодействие соединений общей формулы XIII, где все символы имеют ранее указанные значения, с гидроксиламингидрохлоридом в присутствии подходящего основания и подходящих растворителей.iv) Соединения формулы (I), где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем связывания соединений формулы XIV, где все символы имеют ранее указанные значения, и соединений общей формулы VIII, где все символы имеют ранее указанные значения, используя подходящее основание и подходящую реакционную среду. Способ А. Соединения формул VI, IX и (I), где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены с помощью соответствующих исходных веществ, как описано на схеме 1 и 2, используя подходящее(ие) неорганическое(ие) основание(я), как, например, NaOH, KOH, K2CO3, Cs2CO3 и т.п., или органическое(ие) основание(я), как, например, пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п. Реакция может быть осуществлена без растворителя или в присутствии подходящего(их) протонного(ых) растворителя(ей), как, например, метанол, этанол, бутанол и т.п., или подходящего(их) апротонного(ых) растворителя(ей), как, например, диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан и т.п., или их подходящих смесей. Реакция может быть осуществлена при температуре в диапазоне от 0C до температуры кипения с обратным холодильником используемого(ых) растворителя(ей) и время реакции может составлять от 1 до 48 ч. Способ В. Соединения формулы VI, где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем использования соответствующих исходных веществ, как описано на семе 1, используя подходящее(ие) неорганическое(ие) основание(я), как, например, NaOH, KOH, K2CO3, Cs2CO3 и т.п., или органическое(ие) основание(я), как, например, пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п. Альтернативно, соединения формулы VI, где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем использования подходящего, базирующегося на палладии, катализатора, как, например, ацетат палладия, Pd(Ph3P)4 и т.п., и с органическим лигандом или без него, как, например, BINAP и т.п. Реакция может быть осуществлена без растворителя или в присутствии подходящего(их) протонного(ых) растворителя(ей), как, например, метанол, этанол, бутанол и т.п., или подходящего(их) апротонного(ых) растворителя(ей), как, например, диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, дихлорметан и т.п., или их смесей. Реакция может быть осуществлена при температуре в диапазоне от 0C до температуры кипения с обратным холодильником растворителя(ей) и время реакции может составлять от 1 до 48 ч. Способ С. Соединения формул VII и XIV, где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем введения во взаимодействие соответствующих кетонов, как описано на схеме 1 и схеме 2,с гидроксиламингидрохлоридом в присутствии основания(ий), подобного(ых) NaOH, NaOAc, пиридину и т.п. Реакция может быть осуществлена в присутствии подходящего(их) растворителя(ей), как, например, метанол, этанол, бутанол, вода и т.п. или их подходящих смесей. Реакция может быть осуществлена при температуре в диапазоне от 0C до температуры кипения с обратным холодильником используемого(ых) растворителя(ей) и время реакции может составлять от 1 до 48 ч. Способ D. Соединения формул X и XII, где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем гидролиза соответствующих сложных эфиров, как описано на схеме 1 и 2, используя подходящее(щие) основание(ния), например, NaOH, LiOH, KOH и т.п. Реакция может быть проведена в подходящем(щих) растворителе(лях), как, например, метанол, этанол, ТГФ, вода и т.п., или их смесях. Реакция может быть осуществлена при температуре в диапазоне от 20C до температуры кипения с обратным холодильником используемого(мых) растворителя(лей) и время реакции может составлять от 1 до 48 ч. Способ Е. Соединения формул (I) и XIII, где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем реакции связывания соответствующей кислоты и соответствующего амина, как описано на схеме 1 и 2, при подходящих условиях, как, например, условия, описанные в Tetrahedron, 61(46), 1082710852 (2005), с подходящими модификациями и изменениями, которые хорошо известны специалисту в данной области. Реакция может быть осуществлена в присутствии реагентов, как, например,N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимидгидрохлорид (EDCI) и 1-гидроксибензотриазол (НОВТ) и т.п. Реакция может быть осуществлена в подходящем(щих) растворителе(лях), как, например, диметилформамид, тетрагидрофуран (ТГФ), дихлорметан и т.п. или их смесях. Реакция может быть осуществлена при температуре в диапазоне от 0C до температуры кипения с обратным холодильником используемого(ых) растворителя(ей), и время реакции может составлять от 1 до 48 ч. Фармацевтическую композицию получают путем использования обычных способов. Предпочтительно композиция находится в форме унифицированной дозы, содержащей эффективное количество активного компонента, т.е. соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению. Количество активного компонента, т.е. соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению,в фармацевтической композиции и его унифицированную лекарственную форму можно широко изменять или регулировать в зависимости от конкретного способа применения, эффективности конкретного соединения и желательной концентрации. Обычно количество активного компонента составляет от 0,5 до 90 мас.%, композиции. Настоящее изобретение поясняется более подробно с помощью нижеприводимых примеров, которые предусмотрены только в качестве иллюстрации и, следовательно, не должны быть истолкованы как ограничивающие объем изобретения. Данные спектров 1 Н-ЯМР, приведенные в примерах (см. ниже), регистрировали, используя спектрометр на 400 МГц (Bruker AVANCE-400), и сообщали в -масштабе. До тех пор пока и иначе не указано, растворителем, используемым для ЯМР, является CDCl3, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта. Пример 1.N-Тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)метил)-2-(4-(1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)фенокси)ацетамид. Стадия 1. Этил-2-(4-пропионилфенокси)ацетат. К раствору 1-(4-гидроксифенил)пропан-1-она (33 г, 0,2200 моль) в ДМФ (165 мл) добавляют карбонат калия (60,7 г, 0,4400 моль) и этилбромацетат (40,6 г, 0,2420 моль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 50C в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором,сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 49 г (94%) продукта в виде вязкой жидкости. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6)(м.д.): 1,06 (т, J=7,2 Гц, 3 Н), 1,20 (т, J=4,8 Гц, 3 Н), 2,96 (кв, J=7,4 Гц, 2 Н), 4,14(кв, J=3,6 Гц, 2 Н), 4,88 (с, 2 Н), 7,02 (дд, J=2,0 и 6,8 Гц, 2 Н), 7,92 (дд, J=2,0 и 6,8 Гц, 2 Н). Стадия 2. Этил-2-(4-(1- (гидроксиимино)пропил)фенокси)ацетат. К раствору продукта со стадии 1 (49 г, 0,2076 моль) в метаноле (343 мл) добавляют гидроксиламингидрохлорид (28,6 г, 0,4152 моль) и раствор ацетата натрия (34 г, 0,4152 моль) в воде (147 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворители выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 40 г (76%) продукта в виде твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6)(м.д.): 1,01 (т, J=7,4 Гц, 3 Н), 1,21 (т, J=7,0 Гц, 3 Н), 2,66 (кв, J=7,6 Гц, 2 Н), 4,16(кв, J=7,2 Гц, 2 Н), 4,79 (с, 2 Н), 6,93 (дд, J=5,2 и 2,8 Гц, 2 Н), 7,56 (дд, J=6,8 и 2,0 Гц, 2 Н), 10,93 (с, 1 Н). Стадия 3. Этил-2-(4-(1-4-трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)фенокси)ацетат. К раствору продукта со стадии 2 (18 г, 0,0723 моль) в ДМФ (54 мл) добавляют карбонат цезия (47 г,0,1446 моль) и 3-(трифторметил)бромид (19 г, 0,0795 моль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 25C в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 28 г (95%) продукта в виде вяз- 11025199(д, J=8,0 Гц, 2 Н), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 2 Н). Стадия 4. 2-(4-(1-4-(Трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)фенокси)уксусная кислота. К раствору продукта со стадии 3 (28 г, 0,0683 моль) в ТГФ (140 мл) добавляют раствор гидроксида лития (4,3 г, 0,1024 моль) в воде (140 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре 25C в течение 3 ч. Растворители выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, подкисляют с помощью 1 н. HCl и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении,получая 23 г (88%) продукта в виде твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6)(м.д.): 1,05, (т, J=7,4 Гц, 3 Н), 2,73 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 4,69 (с, 2 Н), 5,26 (с, 2 Н),6,92 (дд, J=2 и 6,8 Гц, 2 Н), 7,55 (дд, J=2,4 и 7,2 Гц, 2 Н), 7,59 (д, J=8 Гц, 2 Н), 7,72 (д, J=8 Гц, 2 Н). Стадия 5. N-Тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)метил)-2-(4-(1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)фенокси)ацетамид. К раствору продукта со стадии 4 (23 г, 0,0602 моль) в ДМФ (69 мл) добавляют (тетрагидро-2 Нпиран-4-ил)метанамин (7,6 г, 0,0662 моль), НОВТ (50 мг, каталитическое количество), EDC.HCl (17,5 г,0,0903 моль) и DMAP (50 мг, каталитическое количество) и реакционную смесь перемешивают при температуре 25C в течение 16 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии, используя смесь этилацетат:гексан (1:1) в качестве элюента, с получением 16,5 г (57%) продукта в виде твердого вещества белого цвета. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6)(м.д.): 1,10 (т, J=6, 6 Гц, 3 Н), 1,13-1,16 (м, 2 Н), 1,46-1,49 (м, 2 Н), 1,61-1,70 (м,1 Н), 2,74 (кв, J=7,6 Гц, 2 Н), 3,01 (т, J=6,6 Гц, 2 Н), 3,17-3,23 (м, 2 Н), 3,78-3,81 (дд, J=11,4 и 2,6 Гц, 2 Н),4,51 (с, 2 Н), 5,26 (с, 2 Н), 6,96 (дд, J=6,8 и 2,0 Гц, 2 Н), 5,57-5,61 (м, 4 Н), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 2 Н), 8,10 (т,J=6,0 Гц, NH). Пример 2. 2-5-(1-4-(Трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота. Стадия 1. Этил-2-5-ацетилпиридин-2-ил)окси)ацетат. К раствору 1-(6-хлорпиридин-3-ил)этанона (4,0 г, 0,0257 моль) в ДМФ (15 мл) добавляют карбонат цезия (16,8 г, 0,051 моль), затем добавляют метил-2-гидроксиацетат (8,0 мл, 0,103 ммоль) при температуре 25C и в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивают при температуре 80-90C в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (элюент: 16% этилацетата в гексане), получая 1,25 г (23%) продукта в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 1(дд, J=8,8 и 2,4 Гц, 1 Н), 8,78 (д, J=2,0 Гц, 1 Н). Стадия 2. Метил-2-5-(1-(гидроксиимино)этил)пиридин-2-ил)окси)ацетат. К раствору метил-2-5-ацетилпиридин-2-ил)окси)ацетата (1,23 г, 0,059 моль) в этаноле (10 мл) добавляют раствор ацетата натрия (0,942 г, 0,0117 моль) и гидроксиламмонийхлорида (1,2 г, 0,0117 моль) в воде (5 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток разбавляют с помощью смеси воды со льдом и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают над Р 2 О 5 в вакууме, получая 1,15 г (88%) указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета. 1H-ЯМР (ДМСО-d6)(м.д.): 2,12 (с, 3 Н), 3,66 (с, 3 Н), 4,94 (з, 2 Н), 6,95 (д, J=8,8 Гц, 1 Н), 8,02 (дд,J=8,4 и 2,4 Гц, 1 Н), 8,34 (д, J=2,0 Гц, 1 Н). Стадия 3. Метил-2-5-11-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)окси)ацетат. К раствору 1-(бромметил)-4-(трифторметил)бензола (0,87 мл, 5,6 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют карбонат цезия (3,35 г, 10,2 ммоль), затем добавляют метил-2-5-(1-(ридроксиимино)этил)пиридин-2 ил)окси)ацетат (1,15 г, 5,1 ммоль) при температуре 25C и в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 2,0 г Стадия 4. 2-5-(1-4-(Трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота. К раствору продукта со стадии 3 (2,0 г, 5,2 ммоль) в смеси из ТГФ (12 мл), метанола (4 мл) и воды(4 мл) добавляют гидроксид лития (440 мг, 10,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворители выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, подкисляют с помощью 1 н. HCl и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 1,7 г (88%) указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6)(м.д.): 2,24 (с, 3 Н), 4,84 (с, 2 Н), 5,29 (с, 2 Н), 6,93 (д, J=8,8 Гц, 1 Н), 7,60 (д,J=8,0 Гц, 2 Н), 7,73 (ц, J=8,0 Гц, 2 Н), 7,98 (дд, J=8,8 и 2,8 Гц, 1 Н), 8,36 (д, J=2,4 Гц, 1 Н). Пример 3.N-Тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)метил)-2-5-(1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)окси)ацетамид. К раствору соединения, полученного согласно примеру 3, (2,0 г, 5,43 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют (тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)метанамин (625 мг, 5,43 ммоль), НОВТ (1,09 г, 8,14 ммоль), EDC.HCl(1,25 г, 6,52 ммоль) и N-этилморфолин (2,05 мл, 16,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 25C в течение 5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт порошкуют с помощью гексана, получая 2,8 г (72%) продукта в виде твердого вещества белого цвета. 1N-Тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)метил)-2-5-(1-(4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)амино)ацетамид. Стадия 1. Этил-2-5-ацетилпиридин-2-ил)амино)ацетат. К смеси 1-(6-аминопиридин-3-ил)этанона (700 мг, 5,15 ммоль) и хлорной кислоты (1,4 мл) добавляют раствор глиоксаля (0,24 мл, 5,15 ммоль) в метаноле (14 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (элюент: 1,5% метанола в хлороформе), получая 350 мг (33%) продукта в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6)(м.д.): 2,43 (с, 3 Н), 3,63 (с, 3 Н), 4,12 (д, J=6,0 Гц, 2 Н), 6,62 (дд, J=8,8 Гц, 1 Н),7,86 (дд, J=8,8 и 2,4 Гц, 1 Н), 8,34 (д, J=2,0 Гц, 1 Н). Стадия 2. 2-5-Ацетилпиридин-2-ил)амино)уксусная кислота. К раствору продукта со стадии 1 (1,1 г, 5,3 ммоль) в смеси из ТГФ (12 мл), метанола (4 мл) и воды(4 мл) добавляют гидроксид лития (444 мг, 10,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворители выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, подкисляют с помощью 1 н. HCl и выпаривают в вакууме. Остаток разбавляют этилацетатом, перемешивают в течение 30 мин и отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая 1,0 г (98%) указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 1H-ЯМР (CD3OD)(м.д.): 2,48 (с, 3 Н), 4,08 (с, 2 Н), 6,59 (дд, J=8,8 Гц, 1 Н), 7,86 (дд, J=8,8 и 2,0 Гц,1 Н), 8,65 (д, J=2,4 Гц, 1 Н). Стадия 3. N-Тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)метил)-2-5-(1-(4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)амино)ацетамид. К раствору продукта со стадии 2 (1,4 г, 7,2 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют (тетрагидро-2 Н-пиран 4-ил)метанамин (1,2 г, 7,94 ммоль), НОВТ (1,48 г, 10,8 ммоль), EDC.HCl (1,6 г, 8,66 ммоль) иN-этилморфолин (2,75 мл, 21,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 25C в течение 2 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 1,0 г сырого продукта в виде масла. Сырой продукт растворяют в этаноле (10 мл) и добавляют раствор ацетата натрия (0,564 г,6,8 ммоль) и гидроксиламмонийхлорида (0,615 г, 6,8 ммоль) в воде (5 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток разбавляют смесью воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получая 420 мг продукта в виде масла. К раствору продукта, полученного выше, (450 мг, 1,47 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют карбонат цезия (959 мг, 2,94 ммоль), затем добавляют 1-(бромметил)-4-(трифторметил)бензол (350 мг,1,47 ммоль) при температуре 25C и в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 135 мг (58%) продукта в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 1N-Тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)метил)-2-4-(1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)фенил)амино)ацетамид. Стадия 1. N-(4-(1-4-(Трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)фенил)ацетамид. К раствору N-(4-(1-(гидроксиимино)пропил)фенил)ацетамида (6 г, 0,0291 моль) в ДМФ (60 мл) добавляют карбонат цезия (18,9 г, 0,0582 моль) и 4-(трифторметил)бензилбромид (6,96 г, 0,0291 моль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 25C в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 10 г (94%) продукта в виде твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6)(м.д.): 1,06 (т, J=7,4 Гц, 3 Н), 2,04 (с, 3 Н), 2,75 (кв, J=7,6 Гц, 2 Н), 5,27 (с, 2 Н),7,55-7,61 (м, 6 Н), 7,73 (д, J=8 Гц, 2 Н), 10,07 (с, 1 Н). Стадия 2. 1-(4-Аминофенил)пропан-1-он-О-(4-(трифторметил)бензил)оксим. К раствору продукта со стадии 1 (10 г, 0,0275 моль) в этаноле (70 мл) добавляют раствор гидроксида калия (6,15 г, 0,01098 моль) в воде (30 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре 8090C в течение 36 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют дихлорметаном. Объединенный дихлорметановый экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 7,5 г (84%) продукта в виде жидкости. 1H-ЯМР (ДМСО-d6)(м.д.): 1,03 (т, J=3,8 Гц, 3 Н), 2,66 (кв, J=7,6 Гц, 2 Н), 5,21 (с, 2 Н), 5,42 (с, 2 Н),6,51-6,56 (м, 2 Н), 7,30-7,35 (м, 2 Н), 7,57 (д, J=8 Гц, 2 Н), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 2 Н). Стадия 3. Этил-2-4-(1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)фенил)амино)ацетат. К раствору продукта со стадии 2 (3,5 г, 0,0097 моль) в ДМФ (35 мл) добавляют карбонат калия (4 г,0,0291 моль) и этилбромацетат (1,8 г, 0,0107 моль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 100C в течение ночи. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 2,2 г (55%) продукта в виде твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6)(м.д.): 1,04 (т, J=7,6 Гц, 3 Н), 1,19 (т, J=12 Гц, 3 Н), 2,67 (кв, J=7,6 Гц, 2 Н), 3,90(д, J=6,4 Гц, 2 Н), 4,10 (кв, J=7,2 Гц, 2 Н), 5,22 (с, 2 Н), 6,37 (т, J=6,4 Гц, 1 Н), 6,52 (д, J=8,8 Гц, 2 Н), 7,37 (д,J=8,8 Гц, 2 Н), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 2 Н). Стадия 4. 2-4-(1-4-(Трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)фенил)амино)уксусная кислота. К раствору продукта со стадии 3 (2,2 г, 5,39 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют раствор гидроксида лития (0,45 г, 10,77 ммоль) в воде (10 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре 25C в течение 3 ч. Растворители выпариЕ.ают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и нейтрализуют до значения pH 6 с помощью 1 н. HCl. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают,промывают водой и высушивают над CaCl2 в вакууме, получая 1,64 г (82%) указанного в заголовке продукта. 1(д, J=8,8 Гц, 2 Н), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 2 Н), 7,58 (д, J=8 Гц, 2 Н), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 2 Н). Стадия 5. N-Тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)метил)-2-4-(1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)фенил)амино)ацетамид. К раствору продукта со стадии 4 (6,5 г, 0,0171 моль) в ДМФ (40 мл) добавляют (тетрагидро-2 Нпиран-4-ил)метанамингидрохлорид (2,6 г, 0,0171 моль), НОВТ (2,31 г, 0,0171 моль), EDC.HCl (4,24 г,0,0222 моль) и N-этилморфолин (5,9 г, 0,0513 моль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 25C в течение 5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором,сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии, используя 1% метанола в хлороформе в качестве элюента, получая 1,22 г(15%) продукта в виде твердого вещества белого цвета. Н-ЯМР (ДМСО-d6)(м.д.): 1,03 (т, J=7,6 Гц, 3 Н), 1,06-1,10 (м, 2 Н), 1,44 (д, J=12,8 Гц, 2 Н), 1,581,61 (м, 1 Н), 2,69 (кв, J=7,6 Гц, 2 Н), 2,96 (т, J=6,4 Гц, 2 Н), 3,15-3,22 (м, 2 Н), 3,64 (д, J=6 Гц, 2 Н), 3,77 (дд,J=11,6 и 2,8 Гц, 2 Н), 5,21 (с, 2 Н), 6,25 (т, J=6 Гц, 1 Н), 6,51 (д, J=8,8 Гц, 2 Н), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 2 Н), 7,57 (д,J=8,0 Гц, 2 Н), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 2 Н), 7,89 (т, J=6,0 Гц, 1 Н). Пример 6. 2,2'-5-(1-4-(Трифторметил)бензил)окси)имино)этил)оксазол-2-ил)азандиил)диуксусная кислота. Стадия 1. Диэтил-2, 2'-5-ацетилоксазол-2-ил)азандиил)диацетат. К раствору 1-(2-аминооксазол-5-ил)этанона (300 мг, 2,38 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют карбонат цезия (1,16 г, 3,57 ммоль), затем добавляют этилбромацетат (794 мг, 4,76 ммоль) при температуре 25C и в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 310 мг (44%) продукта в виде вязкой жидкости. 1(6 мл) добавляют раствор ацетата натрия (165 мг, 2,01 ммоль) и гидроксиламмонийхлорид (139 мг,2,01 ммоль) в воде (2 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток разбавляют смесью воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 252 мг (80%) указанного в заголовке продукта в виде вязкой жидкости. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6)(м.д.): 1,25-1,37 (м, 6 Н), 2,45 (с, 3 Н), 4,18-4,29 (м, 4 Н), 4,37 (с, 4 Н), 7,57 (с,1 Н). Стадия 3. Диэтил-2,2'-5-(1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)оксазол-2 ил)азандиил)диацетат. К раствору 1-(бромметил)-4-(трифторметил)бензола (200 мг, 0,84 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют карбонат цезия (408 мг, 1,26 ммоль), затем добавляют диэтил-2,2'-5-(1-(гидроксиимино)этил)оксазол-2 ил)азандиил)диацетат (262 мг, 0,84 ммоль) при температуре 25C и в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (элюент: 15% этилацетата в гексане), получая 295 мг (75%) продукта в виде вязкой жидкости. 1(с, 2 Н), 6,99 (с, 1 Н), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 2 Н), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 2 Н). Стадия 4. 2,2'-5-(1-4-(Трифторметил)бензил)окси)имино)этил)оксазол-2 ил)азандиил)диуксусная кислота. К раствору продукта со стадии 3 (295 мг, 0,62 ммоль) в смеси из ТГФ (6 мл), метанола (2 мл) и воды(2 мл) добавляют гидроксид лития (105 мг, 1,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворители выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и подкисляют с помощью 1 н. HCl. Выпавшее в осадок твердое вещество белого цвета отфильтровывают и промывают водой и высушивают над Р 2 О 5 в вакууме, получая 250 мг (82%) указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества нэ совсем белого цвета. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6)(м.д.): 2,06 (с, 3 Н), 4,16 (с, 4 Н), 5,23 (с, 2 Н), 7,31 (с, 1 Н), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 2 Н),7,72 (д, J=8,4 Гц, 2 Н). Пример 7. 2,2'-5-(1-4-(Трифторметил)бензил)окси)имино)этил)оксазол-2-ил)азандиил)-бис-(Nтетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)метил)ацетамид). К раствору соединения, полученного согласно примеру 6, (250 мг, 0,60 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют (тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)метанамин (138 мг, 1,20 ммоль), НОВТ (121 мг, 0,90 ммоль), EDC.HCl(138 мг, 0,72 ммоль) и N-этилморфолин (227 мкл, 1,80 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 25C в течение 2,5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт порошкуют с помощью гексана, получая 180 мг (49%) продукта в виде твердого вещества белого цвета. 1 Пример 8. 2-1-(4-(Трифторметил)бензил)-3-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)-1 Н-индол-5 ил)окси)уксусная кислота. Стадия 1. Этил-2-1 Н-индол-5-ил)окси)ацетат. К раствору 5-гидроксииндола (4,56 г, 0,034 моль) в ДМФ (20 мл) добавляют карбонат калия (9,43 г,0,068 моль), этилбромацетат (6,29 г, 0,0377 моль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 6,2 г (82%) продукта в виде твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6)(м.д.): 1,20 (т, J=3,6 Гц, 3 Н), 4,13 (кв, J=8,6 Гц, 2 Н), 4,70 (с, 2 Н), 6,31 (д,J=2,0 Гц, 1 Н), 6,74 (дд, J=8,8 и 2,4 Гц, 1 Н), 6,99 (д, J=2,4 Гц, 1 Н), 7,27 (дд, J=5,6 и 2,8 Гц, 2 Н), 10,95 (шс,1 Н). Стадия 2. Этил-2-3-(гидроксиимино)метил)-1 Н-индол-5-ил)окси)ацетат. К диметилформамиду (1,74 г, 0,023 моль), охлажденному до температуры 0C, в атмосфере азота порциями добавляют оксихлорид фосфора (3,5 г, 0,022 моль) и перемешивают в течение 15 мин. К этой смеси при температуре 0C добавляют раствор продукта со стадии 1 (2,5 г, 0,011 моль) в дихлорэтане(18 мл) и нагревают при температуре 80C в течение 2 ч. Растворители выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, подщелачивают с помощью NaOH и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (элюент: 40% этилацетата в гексане), получая 900 мг (31%) продукта в виде твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6)(м.д.): 1,22 (т, J=1,82 Гц, 3 Н), 4,15 (кв, J=7,2 Гц, 2 Н), 4,77 (с, 2 Н), 6,91 (дд,J=8,8 и 2,8 Гц, 1 Н), 7,41 (д, J=8,8 Гц, 1 Н), 7,52 (д, J=2,4 Гц, 1 Н), 8,23 (д, J=2,8 Гц, 1 Н), 9,88 (д, J=4,4 Гц,1 Н), 12,06 (шс, 1 Н). Стадия 3. Этил-2-3-гидроксиимино)метил)-1 Н-индол-5-ил)окси)ацетат. К раствору продукта со стадии 2 (880 мг, 3,56 ммоль) в метаноле (6 мл) и воде (3 мл) добавляют гидроксиламингидрохлорид (491 мг, 7,12 ммоль), ацетат натрия (584 мг, 7,12 моль) и реакционную смесь нагревают при температуре 70C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии, используя 40% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 280 мг (27%) продукта в виде твердого вещества. 1 Н-ЯМР,(м.д.): 1,21 (т, J=4,0 Гц, 3 Н), 4,14 (кв, J=7,0 Гц, 2 Н), 4,70 (с, 2 Н), 6,83 (дд, J=8,8 и 2,4 Гц,1 Н), 7,31 (д, J=8,8 Гц, 1 Н), 7,43 (д, J=2,4 Гц, 1 Н), 7,58 (д, J=2,8 Гц, 1 Н), 8,22 (с, 1 Н), 10,46 (с, 1 Н), 11,30(шс, 1 Н). Стадия 4. Этил-2-1-(4-(трифторметил)бензил)-3-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)1 Н-индол-5-ил)окси)ацетат. К раствору продукта со стадии 3 (280 мг, 1,068 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют карбонат цезия(1,0 г, 3,2 ммоль), 4-трифторметилбензилбромид (510 мг, 2,13 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 25C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором,сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии, используя 15% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 350 мг (56%) продукта в виде твердого вещества. 1 Н-ЯМР,(м.д.): 1,16 (т, J=7,0 Гц, 3 Н), 4,11 (кв, J=6,9 Гц, 2 Н), 4,69 (с, 2 Н), 5,23 (с, 2 Н), 5,54 (с, 2 Н),6,85 (дд, J=8,8 и 2,4 Гц, 1 Н), 7,35-7,40 (м, 4 Н), 7,68 (д, J=2,4 Гц, 4 Н), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 2 Н), 7,85 (с, 1 Н),8,44 (с, 1 Н). Стадия 5. 2-1-(4-(Трифторметил)бензил)-3-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)-1 Ниндол-5-ил)окси)уксусная кислота. К раствору продукта со стадии 4 (350 мг, 0,605 ммоль) в ТГФ (2 мл) и воде (2 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (38 мг, 0,908 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 25C в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом, подкисляют с помощью разбавленной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 250 мг (77%) продукта в виде твердого вещества. 1 Н-ЯМР,(м.д.): 4,61 (с, 2 Н), 5,21 (с, 2 Н), 5,53 (с, 2 Н), 6,84 (дд, J=9,2 и 2,8 Гц, 1 Н), 7,36 (т, 3 Н), 7,42N-Тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)метил)-2-1-(4-(трифторметил)бензил)-3-4(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)-1 Н-индол-5-ил)окси)ацетамид. К раствору соединения, полученного согласно примеру 8, (250 мг, 0,454 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют (тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)метанамингидрохлорид (83 мг, 0,545 ммоль), НОВТ (каталитическое количество), EDC.HCl (130 мг, 0,681 ммоль) и N-этилморфолин (0,173 мл, 1,362 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 25C в течение 5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии, получая 200 мг (68%) продукта в виде твердого вещества белого цвета. 1(д, J=7,2 Гц, 2 Н), 7,49-7,52 (м, 2 Н), 7,54-7,56 (дд, J=8,8 и 1,6 Гц, 1 Н), 7,59-7,61 (дд, J=6,8 и 1,6 Гц, 2 Н),7,89-7,93 (м, 4 Н), 8,11 (т, J=5,8 Гц, 1H). Следующие соединения могут быть получены способом, подобным способам, описанным выше, с соответствующими вариациями реакций, реакционных условий и количеств реагентов, которые находятся в пределах объема знаний квалифицированного специалиста в данной области. Пример 60. 2-5-(1-4-(Трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)амино)уксусная кислота. Пример 61. 2-5-4-(Трифторметил)бензил)окси)имино)метил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота. Пример 62. 2-5-(1-4-Цианобензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота. Пример 63. 2-5-(1-4-Трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота. Пример 64. 2-5-(1-4-Трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)амино)уксусная кислота. Пример 65. 2-5-(1-(Бензилокси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота. Пример 90. 2-5-(2-Фенил-1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)хинолин-8-ил)окси)-N-тетрагидро 2 Н-пиран-4-ил)метил)ацетамид. Пример 91. 2-5-(2-Фенил-1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)хинолин-8-ил)окси)уксусная кислота. Соединения согласно настоящему изобретению снижают уровень LDL, триглицеридов и всего холестерина. Это продемонстрировано путем экспериментов in vitro, а также на животных in vivo. А) Демонстрирование in vitro эффективности соединений. Тест на связывание in vitro, описываемый ниже, представляет собой тест на количественное связывание с твердой фазой для определения эффективности соединений. Планшеты предварительно покрывали рекомбинантным LDLR-AB доменом, который связывается с геном пропротеинконвертазы подтипаnine. Тестируемое соединение в различных концентрациях добавляли к подтипу гена и добавляли кLDLR, иммобилизованному на лунках. Количество связанного гена определяли путем связывания его с биотинилированным анти-His-tag моноклональным антителом, затем путем связывания с субстратом стрептавидина, конъюгированного с пероксидазой хрена. Цвет определяли с помощью ELISA-ридера при 450 нМ, который отражает относительное количество "гена", который связывается с LDDLR в присутствии и в отсутствие ингибитора. Значения ЕС 50 рассчитывали путем нелинейного регрессионного анализа,используя программное обеспечение "graph pad prism". Каждая концентрационная точка представляет собой значения при дублированиях. В) Снижающая LDL-C активность - в случае С 57-мышей при диете с высоким содержанием жира. Снижение in vivo уровня LDL-c в случае тестируемого соединения тестировали при использовании С 57-мышей, которых держали на диете с высоким содержанием жира в течение 4 недель и отбирали кровь по методу ретро-орбитальной синусовой пунктуры при легкой анестезии с помощью эфира в день 0 (предварительная обработка). Животных группировали, базируясь на уровнях LDL-C, после чего их обрабатывали в течение 4-6 недель с помощью эксципиента или тестируемого соединения перорально, в дозе 30 mpk, один раз в сутки. После завершения обработки в день 28 отбирали кровь для измерения уровней LDL-C. Изменение в процентах рассчитывали в случае группы с тестируемым соединением по отношению к группе с эксципиентом. Из предшествующего описания квалифицированный специалист в данной области легко может установить существенные характеристики настоящего изобретения и, не выходя за пределы его существа и объема, может осуществлять различные изменения и модификации изобретения для адаптирования его к различным применениям и состояниям. Такие различные воплощения также должны быть рассмотрены как входящие в рамки настоящего изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы (I) его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли,где А представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из моно- или бициклической ароматической группы, моно-, би- или трициклической ароматической или неароматической гетероциклической группы, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из O, N или S, илиY представляет собой связь или линейную или разветвленную (C1-C6)алкиленовую группу;Z представляет собой группу, выбранную из моно- или бициклической ароматической группы, моно-, би- или трициклической ароматической или неароматической гетероциклической группы, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из O, N или S, или (С 3-С 6)циклоалкильной группы;W представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкиленовую группу;R1 представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из(C1-C6)алкильной, (С 3-С 6)циклоалкильной, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкильной, гидрокси(C1-C6)алкильной,амино(C1-C6)алкильной, моно- или бициклической арильной, фенил(С 1-С 6)алкильной, гетероциклической группы или гетероциклил(С 1-С 6)алкильной группы, где гетероциклическая группа является моно-,би- или трициклической ароматической или неароматической гетероциклической группой, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из O, N или S;R2 представляет собой водород или (C1-C6)алкил илиR1 и R2 вместе могут образовывать 4-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный цикл,содержащий от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из N и O;R3 независимо представляет собой галоген или (C1-C3)алкил;n представляет собой целое число от 0 до 3,где заместители групп А и R1 выбраны из гидроксила, галогена, тиола, нитро, амино, циано,формила, оксо, амидо, (С 1-С 6)алкила, галоген(C1-C6)алкила, пергало(C1-C6)алкила, (С 1-С 6)алкокси, галоген(C1-C6)алкокси, пергало(C1-C6)алкокси, фенила, фенокси, фен(C1-C6)алкокси, (C1-C6)ацилокси,(C1-C6)ациламино, карбоксила, (C1-C6)алкоксикарбонила, феноксикарбонила, гидрокси(C1-C6)алкила,амино(C1-C6)алкила,(C1-C6)алкокси(С 1-С 6)алкила,(C1-C6)алкилтио,(C1-C6)алкилсульфинила,(C1-С 6)алкильсульфонила и сульфогруппы. 2. Соединение по п.1, где A представляет собой необязательно замещенную фенильную или нафтильную группу. 3. Соединение по п.2, где A представляет собой фенильную группу. 4. Соединение по п.1, где А представляет собой моно-, би- или трициклическую ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных изO, N или S. 5. Соединение по п.4, где гетероциклическую группу выбирают из пиридила, тиенила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, изоксазолила, оксидиазолила, тиадиазолила,триазолила, тетразолила, бензофуранила, бензотиенила, индолинила, индолила, азаиндолила, азаиндоли- 26025199 нила, пиразолопиримидинила, азахиназолинила, пиридофуранила, пиридотиенила, тиенопиримидила,хинолинила, пиримидинила, пиразолила, хиназолинила, пиридазинила, триазинила, бензимидазолила,бензотриазолила, фталазинила, нафтилидинила, пуринила, карбазолила, фенотиазинила, феноксазинила,бензоксазолила, бензотиазолила, тиазепинила, оксазолидинила, тиазолидинила, дигидротиофенила, дигидропиранила, дигидрофуранила, дигидротиазолила, бензопиранила, бензопиранонила, бензодигидрофуранила, бензодигидротиенила, пиразолопиримидинила, азахиназолиноила, тиенопиримидонила, хиназолонила, пиримидонила, бензоксазинила, бензоксазинонила, бензотиазинила, бензотиазинонила или тиенопиперидинила. 6. Соединение по п.1, где Z представляет собой фенильную или нафтильную группу. 7. Соединение по п.6, где Z представляет собой фенильную группу. 8. Соединение по п.1, где Z представляет собой моно-, би- или трициклическую ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных изO, N или S. 9. Соединение по п.8, где ароматическую гетероциклическую группу выбирают из пиридила, тиенила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, бензофуранила, бензотиенила, индолинила, индолила,азаиндолила,азаиндолинила,пиразолопиримидинила,азахиназолинила,пиридофуранила,пиридотиенила, тиенопиримидила, хинолинила, пиримидинила, пиразолила, хиназолинила,пиридазинила, триазинила, бензимидазолила, бензотриазолила, фталазинила, нафтилидинила, пуринила,карбазолила, фенотиазинила, феноксизинила, бензоксазолила или бензотиазолила. 10. Соединение по п.1, выбранное из этил)фенокси)пропанамида; 2-(4-(1-тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)метокси)имино)этил)фенокси)-N-тетрагидро-2 Н-пиран-4 ил)метил)ацетамида; 2-(4-(1-циклогексилметокси)имино)этил)фенокси)-N-тетрагидро-2 Н-пиран-4 ил)метил)ацетамида; 2-(4-(1-нафталин-2-илметокси)имино)этил)фенокси)-N-тетрагидро-2 Н-пиран-4 ил)метил)ацетамида. 11. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 для лечения гиперлипидемии, дислипидемии, ожирения, гиперхолестеринемии, гипертензии, атеросклеротических заболеваний, васкулярного рестеноза и диабета. 12. Фармацевтическая композиция для лечения гиперлипидемии, дислипидемии и ассоциированных с дислипидемией или гиперлипидемией заболеваний, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-10. 13. Применение фармацевтической композиции по п.12 для лечения дислипидемии, гиперлипидемии и ассоциированных с дислипидемией или гиперлипидемией нарушений. 14. Промежуточное соединение для получения соединения формулы (I), выбранное из 2-5-(1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)окси)уксусной кислоты; 2,2'-5-(1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)оксазол-2-ил)азандиил)диуксусной кислоты; 2-1-(4-(трифторметил)бензил)-3-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)-1 Н-индол-5 ил)окси)уксусной кислоты; 2-5-(1-4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)хинолин-8-ил)окси)уксусной кислоты.