Новые 4-(замещенный амино)-7н-пирроло[2,3-d]пиримидины в качестве ингибиторов lrrk2

Substituted at C4 with Glycinamides and Related Compounds", В настоящем изобретении предложены новые 4,5-дизамещенные-7H-пирроло[2,3-d]пиримидиновые производные формулы I и их фармацевтически приемлемые соли где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено в описании изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения формулы I, и к применению соединений в лечении заболеваний, ассоциированных с LRRK2, таких как нейродегенеративные заболевания, включая болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера, рак, болезнь Крона или лепра. 025186 Область изобретения Настоящее изобретение относится к небольшим молекулам ингибиторов киназы 2 с лейцинбогатыми повторами (leucine-rich repeat kinase 2, LRRK2). Данное изобретение также относится к способам ингибирования у млекопитающих, включая людей, LRRK2 путем введения небольших молекул ингибиторов LRRK2. Настоящее изобретение также относится к лечению болезни Паркинсона (PD) и других нейродегенеративных и/или неврологических расстройств у млекопитающих, включая людей, ингибиторами LRRK2. Более конкретно, данное изобретение относится к 4-(замещенный амино)-7Hпирроло[2,3-d]пиримидиновым соединениям, полезным для лечения нейродегенеративных и/или неврологических расстройств, таких как PD, болезнь Альцгеймера (AD) и другие LRRK2-ассоциированные расстройства. Предшествующий уровень техникиLRRK2 представляет собой активную протеинкиназу 286 кДа в семействе белков ROCO со структурой мультидоменных комплексов, которая имеет структурную гомологию с киназами киназы МАРкиназы (MAPKKK). Было показано, что LRRK2 фосфорилирует моизин (по Thr558), эзрин и радиксин invitro. LRRK2 была обнаружена в разных областях мозга, а также в сердце, легком, селезенке и почке. Независимые домены, которые были установлены для белка LRRK2, включают анкиринподобный (ANK) домен, домен с лейцин-богатыми повторами (LRR), домен Ras (система ренин-ангиотензин) комплекса(ROC), С-концевой ROC (COR) домен, киназный (Kinase) домен и С-концевой WD40 домен. ROC домен связывает гуанозинтрифосфат (GTP), и COR домен может быть регулятором активности GТРазы ROC домена. Принимая во внимание множественные домены, а также активную киназную и гуанозинтрифосфатазную (GТРаза) активность, LRRK2, по-видимому, играет сложную роль во множестве клеточных процессов. Например, LRRK2 ассоциирована с ингибированием ядерного фактора активированных Тлимфоцитов (NFAT) в иммунной системе и связана с миграцией везикул, пресинаптическим гомеостазом, передачей сигнала животной мишени рапамицина (mTOR), передачей сигнала через рецепторную тирозинкиназу МЕТ в папиллярных почечных карциномах и карциномах щитовидной железы, динамическими параметрами цитоскелета, путем митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), факторанекроза опухоли (TNF-), Wnt-путем и аутофагией. Согласно последним полногеномным генетическим исследованиям ассоциаций (GWA), LRRK2 вовлечена в патогенез различных заболеваний человека, таких как PD, воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона), рак и лепра (Lewis, P.A. и Manzoni,С. Science Signaling 2012, 5(207), ре 2). Болезнь Паркинсона является относительно распространенным возрастным нейродегенеративным расстройством, возникающим в результате прогрессирующей потери продуцирующих дофамин нейронов, которому подвержено вплоть до 4% населения старше 80 лет. PD характеризуется двигательными и недвигательными симптомами, такими как тремор в состоянии покоя, ригидность, акинезия и постуральная неустойчивость, а также такими недвигательными симптомами, как нарушение познавательной способности, сна и обоняния. Исследования полногеномных ассоциаций показали связь LRRK2 с PD, и множество пациентов с точечными мутациями в LRRK2 проявляет симптомы, которые невозможно отличить от пациентов с идиопатической PD. Свыше 20 LRRK2 мутаций ассоциировано с аутосомнодоминантным паркинсонизмом, и R1441C, R1441G, R1441H, Y1699C, G2019S, I2020T и N1437H миссенс-мутации считаются патогенетическими. Было показано, что LRRK2 R1441G мутация увеличивает высвобождение провоспалительных цитокинов (более высокие уровни TNF-, IL-1, IL-12 и более низкие уровни IL-10) в микроглиоцитах из трансгенных мышей, и таким образом могут приводить к непосредственной токсичности в нейронах (Gillardon, F. et al. Neuroscience 2012, 208, 41-48). В мышиной модели нейровоспаления было выявлено индуцирование LRRK2 в микроглиоцитах, и ингибированиеLRRK2 киназной активности низкомолекулярными ингибиторами LRRK2 (LRRK2-IN-1 или сунитиниб) или выключение гена LRRK2 приводило в результате к ослаблению секреции TNF- и индуцирования синтазы оксида азота (iNOS) (Moehle, M. et al. J. Neurosci. 2012, 32(5), 1602-1611). Наиболее распространенная из LRRK2 мутаций, G2019S, присутствует у более 85% пациентов с PD, несущих LRRK2 мутации. Эта мутация, которая присутствует в LRRK2 киназном домене, приводит к усилению LRRK2 киназной активности. В человеческом мозге экспрессия LRRK2 наиболее высока в тех же областях мозга, что и выявленные у пациентов с PD, и LRRK2 обнаружена в тельцах Леви, что является отличительной особенностью PD. Последние исследования показывают, что сильнодействующие селективные, проникающие в мозг киназные ингибиторы LRRK2 могут представлять терапевтическое лечение PD. Деменция является результатом широкого разнообразия различных патологических процессов. Наиболее распространенные патологические процессы, вызывающие деменцию, представляют собойAD, церебральную амилоидную ангиопатию (CM) и опосредованные прионами заболевания (см., например, Haan et al., Clin. Neurol. Neurosurg. 1990, 92(4):305-310; Glenner et al., J. Neurol. Sci. 1989, 94:1-28).AD является прогрессирующим нейродегенеративным расстройством, характеризующимся нарушением памяти и когнитивной дисфункцией. AD поражает примерно половину всех людей в возрасте старше 85 лет, причем наиболее быстро возрастает доля популяции в США. Как таковое, число пациентов с AD в-1 025186 США, как ожидается, возрастет от примерно 4 до примерно 14 млн к 2050 г. LRRK2 мутации ассоциированы с подобной AD патологией, которая подтверждает, что имеется частичное перекрывание между нейродегенеративными путями как при AD, так и при PD (Zimprach, A. et al. Neuron 2004, 44, 601-607). В дополнение LRRK2 R1628P вариант (COR домен) ассоциирован с повышенным числом случаев AD в определенной популяции, вероятно в результате повышенного апоптоза и клеточной гибели (Zhao, Y. etal.; Neurobiology of Aging 2011, 32, 1990-1993). Сообщалось об увеличенном числе случаев некоторых видов рака, не связанного с кожей, таких как рак почек, груди, легких и предстательной железы, а также острого миелоидного лейкоза (AML) у пациентов с болезнью Паркинсона с LRRK2 G2019S мутацией (Saunders-Pullman, R. et al.; Movement Disorders, 2010, 25(15), 2536-2541). Поскольку G2019S мутация ассоциирована с повышенной LRRK2 киназной активностью, ингибирование этой активности может быть полезным в лечении рака, такого как рак почек, груди, легких, предстательной железы и рака крови. Воспалительное заболевание кишечника (IBD) или болезнь Крона (CD) является сложным заболеванием и, как полагают, является результатом неадекватного иммунного ответа на микробиоту в кишечном тракте. Исследования полногеномных ассоциаций в последнее время идентифицировали LRRK2 в качестве основного гена чувствительности для болезни Крона, в частности М 2397 Т полиморфизм вWD40 домене (Liu, Z. et al. Nat. Immunol. 2011, 12, 1063-1070). В последнем исследовании LRRK2 дефицитные мыши, как обнаружено, были более чувствительны к колиту, индуцированному декстрансульфатом натрия, по сравнению с контролями дикого типа, указывая на то, что LRRK2 может играть роль в патогенезе IBD (Liu, Z. и Lenardo, M.; Cell Research 2012, 1-3). Были описаны как неселективные, так и селективные низкомолекулярные соединения с LRRK2 ингибирующей активностью, такие как стауроспорин, сунитиниб, LRRK2-IN-1, CZC-25146, TAE684, и описанные в WO 2011/141756, WO 2012/028629 и WO 2012/058193. Желательно предложить соединения,которые являются эффективными и селективными ингибиторами LRRK2 с благоприятным фармакокинетическим профилем и способностью пересекать гематоэнцефалический барьер. Соответственно, настоящее изобретение относится к новым 4-(замещенный амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидиновым соединениям с LRRK2 ингибирующей активностью и применению этих соединений в лечении заболеваний, ассоциированных с LRRK2, таких как нейродегенеративные заболевания, включая PD. Краткое изложение сущности изобретения Первое воплощение первого аспекта настоящего изобретения относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород, С 1-С 6 алкил, С 3-С 7 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, который содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, О и S; или 5-6-членный гетероарил, который содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, О и S, где указанные С 1-С 6 алкил, С 3-С 7 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил возможно замещены R6 в количестве от одного до трех; или R1 и R2, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, представляют собой 4-7-членный гетероциклоалкил, который возможно содержит от одного до двух дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О и S, и возможно содержит одну двойную связь; 6-11-членный гетеробициклоалкил, который возможно содержит от одного до двух дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О и S; или 6-12-членный гетероспироциклоалкил, который возможно содержит от одного до двух дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О и S; и где указанные 4-7-членный гетероциклоалкил, 6-11-членный гетеробициклоалкил или 6-12-членный гетероспироциклоалкил возможно замещены R7 в количестве от одного до трех; R3 представляет собой фенил или 5-10-членный гетероарил, который содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, О и S; где фенил и 5-10-членный гетероарил возможно замещены R9 в количестве от одного до трех, и где фенил возможно конденсирован с С 5-С 6 циклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом, который содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из N,О и S, и который возможно замещен оксо; каждый из R4 и R5 независимо представляет собой водород или С 1-С 3 алкил; R6 в каждом случае независимо выбран из C1-С 3 алкила, C1-С 3 алкокси, гидрокси, галогена, -NRaRb, -C(O)NRaRb или 4-7-членного гетероциклоалкила, который содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, О и S; R7 в каждом случае независимо выбран из галогена, гидрокси, циано,-NRaRb, -C(O)NRaRb, C1-С 6 алкила, C1-С 6 алкокси, фенила, 5-6-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, О и S, или два R7, когда они присоединены к одному и тому же атому углерода и взяты вместе, могут представлять собой оксо; где указанные C1-С 6 алкил, фенил и 5-6-членный гетероарил возможно замещены R8 в количестве от одного до трех; R8 в каждом случае независимо выбран из гидрокси, галогена, циано, C1-С 3 алкокси, NRaRb, C1-С 3 алкила, возможно заме-2 025186 щенного галогеном в количестве от одного до трех, С 3-С 7 циклоалкила, фенокси, возможно замещенного цианогруппой, или 5-6-членного гетероарилокси, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, О и S, и который возможно замещен галогеном или C1-С 3 алкилом в количестве одного или двух; R9 в каждом случае независимо представляет собой циано, галоген, гидрокси, C1-С 3 алкил-S-,-СО 2 Н, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, C1-С 3 алкил, возможно замещенный галогеном или гидрокси в количестве от одного до трех, или C1-С 3 алкокси, возможно замещенный галогеном или гидрокси в количестве от одного до трех; и каждый из Ra и Rb независимо представляет собой водород, С 1-С 6 алкил, С 3 С 7 циклоалкил или -С(О)С 1-С 6 алкил. Второе воплощение первого аспекта настоящего изобретения относится к соединению по первому воплощению первого аспекта, где каждый из R4 и R5 представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемой соли. Третье воплощение первого аспекта настоящего изобретения относится к соединению по второму воплощению первого аспекта, где R1 и R2, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, представляют собой азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 6 окса-3-аза-бицикло[3.1.1]гептан-3-ил, каждый из которых возможно замещен R7 в количестве от одного до трех; или его фармацевтически приемлемой соли. Четвертое воплощение первого аспекта настоящего изобретения относится к соединению по третьему воплощению первого аспекта, где R1 и R2, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены,представляют собой пиперидин-1-ил или морфолин-4-ил, каждый из которых возможно замещен гидрокси, метилом или 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-илом; или его фармацевтически приемлемой соли. Пятое воплощение первого аспекта настоящего изобретения относится к соединению по четвертому воплощению первого аспекта, где R1 и R2, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, представляют собой морфолин-4-ил, возможно замещенный метилом или 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-илом; или его фармацевтически приемлемой соли. Шестое воплощение первого аспекта настоящего изобретения относится к соединению по второму воплощению первого аспекта, где R1 и R2, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, представляют собой метиламино, диметиламино, диэтиламино, N-метилциклопропиламино или пиразолиламино, каждый из которых возможно замещен R6 в количестве от одного до трех; или его фармацевтически приемлемой соли. Седьмое воплощение первого аспекта настоящего изобретения относится к соединению по третьему воплощению первого аспекта, где R3 представляет собой фенил, замещенный одним или двумя R9; и каждый R9 независимо выбран из циано, фтора, хлора или метокси; или его фармацевтически приемлемой соли. Восьмое воплощение первого аспекта настоящего изобретения относится к соединению по третьему воплощению первого аспекта, где R3 представляет собой пиразолил, изотиазолил или пиридинил,каждый из которых возможно замещен одним R9, и R9 представляет собой циано или метил; или его фармацевтически приемлемой соли. Девятое воплощение первого аспекта настоящего изобретения относится к соединению по первому воплощению первого аспекта, где R1 и R2, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, выбраны из группы, состоящей изR5 независимо представляет собой водород или метил; или его фармацевтически приемлемой соли. Десятое воплощение первого аспекта настоящего изобретения относится к соединению по девятому воплощению, где R1 и R2, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, представляют собой группу, выбранную из и каждый из R4 и R5 представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемой соли. Одиннадцатое воплощение первого аспекта настоящего изобретения относится к соединению по десятому воплощению первого аспекта, где R1 и R2, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, представляют собой или его фармацевтически приемлемой соли. Двенадцатое воплощение первого аспекта настоящего изобретения относится к соединению по одиннадцатому воплощению первого аспекта, где R3 представляет собой 3-цианофенил, 1-метилпиразол 4-ил или 5-циано-1-метилпиррол-3-ил; или его фармацевтически приемлемой соли. Тринадцатое воплощение первого аспекта настоящего изобретения относится к соединению по первому воплощению первого аспекта, где R1 и R2, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены,представляют собой пиперидинил или 3-гидроксипиперидинил; R3 представляет собой 1-метилпиразол 4-ил, 1H-пиразол-4-ил, 2-цианопиридин-6-ил, 3-метил-1,2-тиазол-5-ил, 3-метилпиридин-5-ил, 3 цианофенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 2-фтор-5-хлорфенил, 2-фтор-3-цианофенил-4 025186 или 2-метокси-5-фторфенил; и каждый из R4 и R5 независимо представляет собой водород или метил; или его фармацевтически приемлемой соли. Четырнадцатое воплощение первого аспекта настоящего изобретения относится к соединению по первому воплощению первого аспекта, выбранному из группы, состоящей из Пятнадцатое воплощение первого аспекта настоящего изобретения относится к соединению по первому воплощению первого аспекта, выбранному из группы, состоящей из Шестнадцатое воплощение первого аспекта настоящего изобретения относится к соединению по первому воплощению первого аспекта, выбранному из группы, состоящей из Первое воплощение второго аспекта настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с любым из воплощений с первого по шестнадцатое согласно первому аспекту изобретения или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Первое воплощение третьего аспекта настоящего изобретения представляет собой способ лечения болезни Паркинсона у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из воплощений с первого по шестнадцатое согласно первому аспекту изобретения. Другой аспект настоящего изобретения представляет собой соединение или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из воплощений с первого по шестнадцатое согласно первому аспекту изобретения для применения в лечении болезни Паркинсона. Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой применение любого из вышеописанных соединений формулы I и их композиций для ингибирования LRRK2-киназы. В дополнительном воплощении соединения формулы I или его композиции являются полезными для лечения нейродегенеративного заболевания. В еще одном воплощении нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Паркинсона.- 14025186 Соответственно, изобретение также относится к способам лечения пациента (предпочтительно человека) в отношении заболеваний, в которые вовлечена LRRK2-киназа, таких как болезнь Паркинсона,путем введения терапевтически эффективного количества соединения по любому из воплощений формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя. Изобретение также относится к способам ингибирования активности LRRK2-киназы путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя млекопитающему или пациенту, нуждающемуся в этом. Изобретение также относится к способам лечения расстройств, чувствительных к ингибированию активности LRRK2-киназы, таких как неврологические расстройства (в частности болезнь Паркинсона),некоторые виды рака и некоторые иммунологические расстройства (такие как болезнь Крона и лепра) путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя млекопитающему или пациенту, нуждающемуся в этом. Изобретение также относится к способам лечения состояний или заболеваний центральной нервной системы и неврологических расстройств, в которые вовлечена LRRK2-киназы, в частности болезнь Паркинсона (но также включая другие неврологические заболевания, которые могут включать мигрень; эпилепсию; болезнь Альцгеймера; повреждение мозга; удар; цереброваскулярные заболевания (включая церебральный артериосклероз, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственную церебральную геморрагию и гипоксию-ишемию мозга); расстройства познавательной способности (включая амнезию,старческую деменцию, ассоциированную с HIV-инфекцией деменцию, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, деменцию с тельцами Леви, сосудистую деменцию, связанную с приемом лекарств деменцию, позднюю дискинезию, миоклонус, дистонию, делирий, болезнь Пика, синдром КрейтцфельдаЯкоба, связанное с HIV заболевание, синдром Жилль де ла Туретта, эпилепсию, мышечный спазм и расстройства, ассоциированные с мышечной спастичностью или слабостью, включая треморы, а также легкое нарушение познавательной способности); слабоумие (включая спастичность, синдром Дауна и синдром ломкой Х-хромосомы); расстройства сна (включая гиперсомнию, расстройство циркадного ритма сна, бессонницу, парасомнию и лишение сна) и психиатрические расстройства, такие как тревога (включая острое стрессовое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, агорафобию и обсессивно-компульсивное расстройство); симулятивное расстройство (включая истерическое сумеречное помрачение сознания); расстройства побуждений (включая компульсивное влечение к азартным играм и синдром эпизодического нарушения контроля); расстройства настроения (включая биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа, манию, смешанное аффективное расстройство,большую депрессию, хроническую депрессию, сезонную депрессию, психотическую депрессию, временную депрессию, предменструальный синдром (PMS), предменструальное дисфорическое расстройство (PDD) и послеродовую депрессию); психомоторное расстройство; психотические расстройства(включая шизофрению, шизоаффективное расстройство, шизофрениформное и бредовое расстройство); зависимость от веществ (включая наркотическую зависимость, алкоголизм, амфетаминовую зависимость, пристрастие к кокаину, никотиновую зависимость и синдром отмены); расстройства пищевого поведения (включая анорексию, булимию, компульсивное переедание, гиперфагию, ожирение, компульсивные расстройства пищевого поведения и пагофагию); нарушения половой функции; недержание мочи; нейрональное повреждение (включая повреждение глаза, ретинопатию или возрастную дегенерацию желтого пятна, шум в ушах, нарушение слуха и его потерю и отек мозга) и педиатрические психиатрические расстройства (включая синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, расстройство поведения и аутизм) у млекопитающего, предпочтительно человека, включающим введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Пересмотренное четвертое издание Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-IV-TR) (2000, Американская ассоциация психиатров, Washington D.C.) предоставляет диагностическое руководство для идентификации многих из описанных здесь расстройств. Специалист в данной области осведомлен в том, что имеются альтернативные номенклатуры, нозологические и классификационные системы для описанных здесь расстройств, в том числе такие, как описано в DMS-IV-TR, и что системы терминологии и классификации развиваются вместе с медицинским научным прогрессом. Предпочтительные способы предназначены для лечения неврологического расстройства, наиболее предпочтительно болезни Паркинсона (но также других неврологических расстройств, таких как мигрень; эпилепсия; болезнь Альцгеймера; болезнь Ниманна-Пика типа С; повреждение мозга; удар; цереброваскулярное заболевание; расстройство познавательной способности; расстройство сна) или психиатрическое расстройство (такое как тревога; симулятивное расстройство; расстройство побуждений; расстройство настроения; психомоторное расстройство; психотическое расстройство; лекарственная зависимость; расстройство пищевого поведения и педиатрическое психиатрическое расстройство) у млекопитающего, предпочтительно человека, включающего введение указанному млекопитающему терапев- 15025186 тически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В дополнение соединения формулы I и его фармацевтически приемлемые соли также могут быть использованы в способах лечения других расстройств, ассоциированных с LRRK2, таких как болезнь Крона,лепра и некоторые виды рака, такие как рак почки, груди, легких, предстательной железы, легкого и крови. Также здесь предложены композиции, содержащие фармацевтически эффективное количество одного или более описанных здесь соединений и фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или эксципиент. Настоящее изобретение также относится к применению комбинации ингибирующего LRRK2 соединения формулы I и одного или более дополнительных фармацевтически активных агентов. Другие признаки и преимущества данного изобретения будут очевидны из этого описания и прилагаемой формулы изобретения, которая описывает изобретение. Определения Термин "алкил" относится к линейному или разветвленному насыщенному углеводородному заместителю (то есть заместителю, полученному из углеводорода при удалении водорода); в одном воплощении из 1-6 атомов углерода (то есть C1-С 6 алкил); в другом воплощении из 1-3 атомов углерода (то естьC1-С 3 алкил). Примеры таких заместителей включают метил, этил, пропил (в том числе н-пропил и изопропил), бутил (в том числе н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил), пентил, изоамил, гексил и тому подобное. Термин "алкокси" относится к линейному или разветвленному насыщенному углеводородному заместителю (то есть заместителю, полученному из углеводорода при удалении водорода), который в свою очередь присоединен к атому кислорода; в одном воплощении из 1-6 атомов углерода (то есть C1 С 6 алкокси); в другом воплощении из 1-3 атомов углерода (то есть C1-С 3 алкокси). Примеры таких заместителей включают метокси, этокси, пропокси (в том числе н-пропокси и изопропокси), бутокси (в том числе н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси), пентокси и тому подобное. Термин "циклоалкил" относится к карбоциклическому заместителю, полученному при удалении водорода из насыщенной карбоциклической молекулы и имеющей конкретное количество атомов углерода. В одном воплощении циклоалкильный заместитель имеет от трех до семи атомов углерода (то есть С 3-С 7 циклоалкил). Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Термин "циклоалкил" включает моно-, би- и трициклические насыщенные карбоциклы, а также связанные мостиком и конденсированные кольцевые карбоциклы, а также спироконденсированные кольцевые системы. В некоторых случаях количество атомов в циклическом заместителе, содержащем один или более гетероатомов (то есть гетероарил или гетероциклоалкил) указано префиксом как "x-y-членный", где x представляет минимальное, а y максимальное количество атомов, образующих циклическую группировку заместителя. Термин "гетероциклоалкил" относится к заместителю, полученному при удалении водорода из насыщенной или частично насыщенной кольцевой структуры, содержащей конкретное количество кольцевых атомов, где по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой гетероатом (то есть кислород, азот или серу), причем оставшиеся кольцевые атомы независимо выбраны из группы, состоящей из углерода, кислорода, азоты и серы. Если гетероциклоалкильный заместитель в свою очередь является замещенной группой или заместителем, эти группа или заместитель могут быть присоединены к азоту гетероатома или могут быть присоединены к кольцевому атому углерода, как целесообразно. Как используют здесь, термин "гетероциклоалкил" относится к моноциклической кольцевой системе, содержащей гетероатомы N, О или S, как определено. Так, например, "4-7-членный гетероциклоалкил" относится к гетероциклоалкилу, содержащему от 4 до 7 атомов, включая один или более гетероатомов, в циклической группировке гетероциклоалкила. Термин "гетеробициклоалкил", как он использован здесь, относится к неспиробициклической кольцевой системе, содержащей гетероатомы N, О или S, как определено. Так, например, "6-12-членный гетеробициклоалкил" относится к гетеробициклоалкилу, содержащему от 6 до 12 атомов, включая один или более гетероатомов, в циклических группировках гетеробициклоалкила. Термин "гетероспироциклоалкил", как он использован здесь, относится к спироциклической кольцевой системе, содержащей гетероатомы N, О или S, как определено. Например, "6-12-членный гетероспироциклоалкил" означает 6-12-членную спироциклическую кольцевую систему, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, как определено. Термин "водород" относится к водородному заместителю и может быть обозначен как -Н. Термин "гидрокси" или "гидроксил" относится к -ОН. Соединения, несущие углерод, к которому присоединены один или более заместителей гидрокси, включают, например, спирты, енолы и фенол. Термин "галоген" или "галогено" относится к фтору (который может быть обозначен как -F), хлору(который может быть обозначен как -Cl), брому (который может быть обозначен как -Br) или йоду (который может быть обозначен как -I). Термин "гетероарил" относится к ароматической кольцевой структуре, содержащей конкретное количество кольцевых атомов, в которых по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой- 16025186 гетероатом (то есть кислород, азот или серу), причем оставшиеся кольцевые атомы независимо выбраны из группы, состоящей из углерода, кислорода, азота и серы. 5-6-Членный гетероарил представляет собой ароматическую кольцевую систему, которая имеет пять или шесть кольцевых атомов, причем по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой N, О или S. Аналогичным образом, 5-10 членный гетероарил представляет собой ароматическую кольцевую систему, которая имеет от пяти до десяти кольцевых атомов, причем по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой N, О или S. Гетероарил может представлять собой одно кольцо или 2 конденсированных кольца. Примеры гетероарильных заместителей включают 6-членные кольцевые заместители, такие как пиридил, пиразил,пиримидинил и пиридазинил; 5-членные кольцевые заместители, такие как триазолил, имидазолил, фуранил, тиофенил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- или 1,3,4 оксадиазолил и изотиазолил; 6/5-членные конденсированные кольцевые заместители, такие как бензотиофуранил, изобензотиофуранил, бензизоксазолил, бензоксазолил, пуринил и антранилил; и 6/6 членные конденсированные кольца, такие как хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил и 1,4-бензоксазинил. В группе, которая имеет гетероарильный заместитель, кольцевой атом гетероарильного заместителя, который присоединен к этой группе, может представлять собой по меньшей мере один гетероатом, или он может представлять собой кольцевой атом углерода, где этот кольцевой атом углерода может быть в том же самом кольце, что и указанный по меньшей мере один гетероатом, или где кольцевой атом углерода может быть в кольце, отличном от того, где находится указанный по меньшей мере один гетероатом. Подобным образом, если гетероарильный заместитель является в свою очередь замещенной группой или заместителем, эти группа или заместитель могут быть присоединены по меньшей мере к одному гетероатому, или они могут быть присоединены к кольцевому атому углерода, где этот кольцевой атом углерода может быть в том же кольце, что и указанный по меньшей мере один гетероатом, или где кольцевой атом углерода может быть в кольце, отличном от того, где находится указанный по меньшей мере один гетероатом. Термин "гетероарил" также включает пиридил-N-оксиды и группы,содержащие пиридин-N-оксидное кольцо. Примеры однокольцевых гетероциклоалкилов включают азетидинил, оксетанил, тиетанил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, дигидротиофенил, тетрагидротиофенил, пирролинил, пирролидинил,имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, дигидропиранил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, азепинил, оксепинил,тиепинил и диазепинил. Примеры гетероарилов из 2 конденсированных колец включают индолизинил, пиранопирролил,4H-хинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил (в том числе пиридо[3,4-b]пиридинил, пиридо[3,2-b]пиридинил или пиридо[4,3-b]пиридинил) и птеридинил, индолил, изоиндолил, индолинил,изоиндазолил, бензазинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензодиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензоксазолил, индоксазинил, антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, изобензотиенил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил, бензизоксазинил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил и имидазотиазолил. Другие примеры гетероарилов с конденсированными кольцами включают бензо-конденсированные гетероарилы, такие как индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндазолил, бензазинил (включая хинолинил или изохинолинил), фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензодиазинил (включая циннолинил или хиназолинил). Вышеупомянутые группы, получаемые из перечисленных выше групп, могут быть Сприсоединенными или N-присоединенными, где это возможно. Например, группа, получаемая из пиррола, может представлять собой пиррол-1-ил (N-присоединенная) или пиррол-3-ил (С-присоединенная). Далее группа, получаемая из имидазола, может представлять собой имидазол-1-ил (N-присоединенная) или имидазол-2-ил (С-присоединенная). Когда заместители описаны как "независимо выбранные" из группы, каждый случай заместителя выбран независимо от другого. Каждый заместитель, таким образом, может быть идентичным или отличным от другого(их) заместителя(ей). Как используют здесь, термин "формула I" или "формула I" может относиться к "соединению(ям) по изобретению". Такие термины также включают все формы соединения формулы I, включая его гидраты, сольваты, изомеры, кристаллические и некристаллические формы, изоморфы, полиморфы и метаболиты. Например, соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемые соли могут существовать в несольватированных и сольватированных формах. Когда растворитель или вода прочно связаны,комплекс будет иметь точно определенную стехиометрию независимо от влажности. Однако, когда растворитель или вода слабо связаны, как, например, в канальных сольватах и гигроскопичных соединениях, содержание воды/растворителя будет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях отсутствие стехиометрии будет нормой. Соединения по изобретению могут существовать в виде клатратов или других комплексов. В объем изобретения включены комплексы, такие как клатраты, комплексы включения "лекарство-хозяин", где лекарство и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Также- 17025186 включены комплексы соединений по изобретению, содержащие два или более органических и/или неорганических компонентов, которые могут присутствовать в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Для обзора таких комплексов см. J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288, Haleblian (август 1975). Соединения по изобретению могут иметь асимметрические атомы углерода. Углерод-углеродные связи соединений по изобретению могут быть обозначены здесь с использованием жирной линии жирной клиновидной линии или пунктирной клиновидной линии Использование жирной линии для изображения связей с асимметрическим атомом углерода означает, что включены все возможные стереоизомеры (например, конкретные энантиомеры, рацемические смеси и так далее) по данному атому углерода. Использование жирной или пунктирной клиновидной линии для обозначения связей с асимметрическим атомом углерода означает, что только показанный стереоизомер должен быть включен. Возможно, что соединения формулы I могут содержать более одного асимметрического атома углерода. В таких соединениях использование жирной линии для обозначения связей с асимметрическими атомами углерода означает, что все возможные стереоизомеры должны быть включены. Например, если не указано иное, предполагается, что соединения формулы I могут существовать в виде энантиомеров и диастереомеров или в виде их рацематов и смесей. Использование жирной линии для обозначения связей с одним или более асимметрическими атомами углерода в соединении формулы I и использование жирной или пунктирной клиновидной линии для обозначения связей с другими асимметрическими атомами углерода в одном и том же соединении означает, что присутствует смесь диастереомеров. Стереоизомеры формулы I включают цис- и транс-изомеры, оптические изомеры, такие как R- и Sэнантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры, поворотные изомеры, конформационные изомеры и таутомеры соединений по изобретению, включая соединения, проявляющие более одного типа изомерии; и их смеси (такие как рацематы и диастереомерные пары). Также включены соли присоединения кислоты или основания, где противоион является оптически активным, например D-лактат или L-лизин,или рацемическим, например DL-тартрат или DL-аргинин. Когда какой-либо рацемат кристаллизуется, возможны кристаллы двух разных типов. Первый тип представляет собой рацемическое соединение (истинный рацемат), упомянутый выше, где образуется гомогенная форма кристалла, содержащая оба энантиомера в эквимолярных количествах. Второй тип представляет собой рацемическую смесь или конгломерат, где образуются две формы кристаллов в эквимолярных количествах, причем каждая содержит индивидуальный энантиомер. Настоящее изобретение включает таутомерные формы соединений по изобретению. Когда структурные изомеры способны к внутреннему взаимопревращению через низкий энергетический барьер, может существовать таутомерная изомерия ("таутомерия"). Она может существовать в форме протонной таутомерии в соединениях по изобретению, содержащих, например, группу имино, кето или оксима, либо так называемой валентной таутомерии в соединениях, которые содержат ароматическую группировку. Очевидно, что индивидуальное соединение может проявлять более одного типа изомерии. Разные соотношения таутомеров в твердой и жидкой форме зависят от разных заместителей в молекуле, а также конкретной методики кристаллизации, используемой для выделения соединения. Соединения по данному изобретению могут быть использованы в форме соли, полученной из неорганических или органических кислот. В зависимости от конкретного соединения соль соединения может иметь преимущества благодаря одному или более физическим свойствам, таким как повышенная фармацевтическая стабильность при разных значениях температуры и влажности или желаемая растворимость в воде или масле. В некоторых случаях соль соединения также может быть использована с целью выделения, очистки и/или повторного растворения соединения. Когда соль предназначена для введения пациенту (в противоположность, например, использованию в контексте in vitro), соль предпочтительно является фармацевтически приемлемой. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли, полученной путем объединения соединения формулы I с кислотой или основанием, анион или катион, соответственно, которых в общем считается подходящим для потребления человеком. Фармацевтически приемлемые соли являются особенно полезными в качестве продуктов способов по настоящему изобретению благодаря их более высокой растворимости в воде по сравнению с исходным соединением. Для применения в медицине соли соединений по данному изобретению являются нетоксичными "фармацевтически приемлемыми солями." Соли, охватываемые термином "фармацевтически приемлемые соли", относятся к нетоксичным солям соединений по данному изобретению, которые в общем получают путем взаимодействия свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой. Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений по настоящему изобретению, где, возможно, включают полученные из неорганических кислот, таких как соляная,бромисто-водородная, фтороводородная, борная, фторборная, фосфорная, метафосфорная, азотная,угольная, сульфоновая и серная кислоты, и органических кислот, таких как уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изотионовая, молочная,- 18025186 лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, трифторметансульфоновая, янтарная, толуолсульфоновая, винная и трифторуксусная кислоты. Подходящие органические кислоты в общем включают, например, классы органических кислот алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых. Конкретные примеры подходящих органических кислот включают ацетат, трифторацетат, формиат,пропионат, сукцинат, гликолят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, винную кислоту, цитрат, аскорбат,глюкуронат, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутамат, бензоат, антраниловую кислоту, стеарат, салицилат, парагидроксибензоат, фенилацетат, манделат, эмболат (памоат), метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, сульфанилат, циклогексиламиносульфонат, -гидроксибутират, галактарат, галактуронат, адипат, альгинат, бутират, камфорат,камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гептаноат,гексаноат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пикрат,пивалат, тиоцианат и ундеканоат. Кроме того, когда соединения по изобретению несут кислотную группировку, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, то есть соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например соли четвертичного аммония. В другом воплощении основные соли образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли, включая соли алюминия,аргинина, бензатина, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, меглумина, оламина, трометамина и цинка. Органические соли могут быть получены из солей вторичных, третичных или четвертичных аминов, таких как трометамин, диэтиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин) и прокаин. Основные азот-содержащие группы могут быть кватернизированы с агентами, такими как низший алкил (C1-C6) галогениды (например, метил-,этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-,дибутил- и диамилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и другие. В одном воплощении также могут быть образованы гемисоли кислот и оснований, например гемисульфат и соли гемикальция. Также в объем настоящего изобретения входят так называемые "пролекарства" соединения по изобретению. Так, некоторые производные соединения по изобретению, которые могут сами по себе иметь небольшую или не проявлять вообще фармакологическую активность, при введении в организм или нанесении на тело превращаются в соединение по изобретению, имеющее желаемую активность, например,посредством гидролитического расщепления. Такие производные называют "пролекарствами". Дополнительную информацию по применению пролекарств можно найти в "Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi и V. Stella) и "Bioreversible Carriers in Drug Design," PergamonPress, 1987 (ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association). Пролекарства в соответствии с изобретением могут, например, быть получены путем замены соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях любой формулы I, некоторыми группировками, известными специалистам в данной области техники как "прогруппировки", как описано, например, в "Design of Prodrugs" by H.Bundgaard (Elsevier, 1985). Настоящее изобретение также включает меченные изотопами соединения, которые идентичны соединениям, обозначенным в формуле I, но отличаются тем, что один или более атомов заменены атомом,имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2 Н, 3 Н, 13 С, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 32P, 35S, 18F и 36Cl соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем данного изобретения. Некоторые меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14 С, являются полезными в анализах исследования распределения лекарства и/или субстрата в тканях. Меченные тритием, то есть 3 Н, и углерод-14, то есть 14 С, изотопы являются особенно предпочтительными благодаря их легкому получению и способности к обнаружению. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами,такими как дейтерий, то есть 2 Н, может создать некоторые терапевтические преимущества, получаемые в результате более высокой метаболической стабильности, например увеличенному периоду полувыведения in vivo или потребности в пониженной дозировке и, тем самым, могут быть предпочтительными в некоторых обстоятельствах. Меченные изотопами соединения формулы I по данному изобретению и их пролекарства могут в общем быть получены путем осуществления методик, раскрытых ниже в схемах и/или в примерах и подготовительных примерах, посредством замещения немеченного изотопами реагента легко доступным меченным изотопами реагентом.- 19025186 Подробное описание изобретения Как правило, соединение по изобретению вводят в количестве, эффективном для лечения описанного здесь состояния. Соединения по изобретению вводят любым подходящим путем в форме фармацевтической композиции, адаптированной для такого пути, и в дозе, эффективной для показанного лечения. Терапевтически эффективные дозы соединений, требуемые для лечения прогрессирующего медицинского состояния, легко определяются специалистом в данной области с использованием доклинических и клинических подходов, известных в области медицины. Термин "лечение", как он использован здесь, если не указано иное, означает обращение симптомов,облегчение, подавление прогрессирования или предупреждение расстройства или состояния, к которому такой термин применим, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин"лечение", как он использован здесь, если не указано иное, относится к акту лечения как этот термин определен непосредственно выше. Термин "лечение" также включает адъювантное и неадъювантное лечение субъекта. Соединения по изобретению могут быть введены перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, так что соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, либо может быть использовано трансбуккальное или сублингвальное введение, при котором соединение поступает в кровоток непосредственно из полости рта. В другом воплощении соединения по изобретению также могут быть введены непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие средства для парентерального введения включают внутривенные, внутриаретриальные, внутрибрюшинные, внутриоболочечные, внутрижелудочковые, внутриуретральные, внутригрудинные, внутричерепные, внутримышечные и подкожные. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольные (включая микроигольные) инъекторы, безыгольные инъекторы и инфузионные техники. В другом воплощении соединения по изобретению также могут быть введены местно на кожу или слизистые, а именно дермально или трансдермально. В другом воплощении соединения по изобретению также могут быть введены интраназально или путем ингаляции. В еще одном воплощении соединения по изобретению могут быть введены ректально или вагинально. В еще одном воплощении соединения по изобретению также могут быть введены непосредственно в глаз или ухо. Схема дозировки для соединений и/или композиций, содержащих соединения, основана на множестве факторов, включая тип, возраст, массу тела, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть состояния; путь введения и активность конкретного используемого соединения. Таким образом, схема дозировки может широко варьировать. Уровни дозировки порядка от примерно 0,01 до примерно 100 мг на 1 кг массы тела в сутки являются полезными в лечении вышеуказанных состояний. В одном воплощении общая суточная доза соединения по изобретению (введенная в однократной или разделенных дозах) составляют как правило от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг. В другом воплощении общая суточная доза соединения по изобретению составляет от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг и в еще одном воплощении от примерно 0,5 до примерно 30 мг/кг (то есть мг соединения по изобретению на кг массы тела). В одном воплощении дозировка составляет от 0,01 до 10 мг/кг/сутки. В еще одном воплощении дозировка составляет от 0,1 до 1,0 мг/кг/сутки. Единица дозировки композиции может содержать такие количества или их подмножества, чтобы составить суточную дозу. Во многих случаях введение соединения повторяют множество раз в сутки (как правило не более 4 раз). Множество доз в сутки обычно может быть использовано для увеличения общей суточной дозы, если желательно. Для перорального введения композиции могут быть предложены в форме таблеток, содержащих от примерно 0,01 до примерно 500 мг активного ингредиента, или в другом воплощении от примерно 1 до примерно 100 мг активного ингредиента. Дозы для внутривенного введения могут варьировать от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг/мин при постоянной скорости инфузии. Подходящие субъекты согласно настоящему изобретению включают млекопитающих субъектов. Млекопитающие согласно настоящему изобретению включают, без ограничения, собак, кошек, крупный рогатый скот, коз, лошадей, овец, свиней, грызунов, зайцеобразных, приматов и им подобных и охватывают млекопитающих в утробе. В одном воплощении люди представляют подходящих субъектов. Субъекты люди могут быть как гендерно-дифференцированными, так и на любом этапе развития. В другом воплощении изобретение включает применение одного или более соединений по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения описанных здесь состояний. Для лечения указанных выше состояний соединение по изобретению может быть введено в виде соединения как такового. Альтернативно, фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для медицинских применений благодаря их более высокой растворимости в воде относительно исходного соединения. В другом воплощении настоящее изобретение включает фармацевтические композиции. Такие фармацевтические композиции содержат соединение по изобретению, представленное вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Носитель может быть твердым, жидким или и тем, и другим и может быть изготовлен вместе с соединением в виде стандартной дозированной композиции, например таблетки, которая может содержать от 0,05 до 95 мас.% активного соединения. Соединение по изобрете- 20025186 нию можно сочетать с подходящими полимерами в качестве носителей для направленной доставки лекарств. Также могут присутствовать другие фармакологически активные вещества. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены любым подходящим путем, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, адаптированной для такого пути, и в дозе, эффективной для предназначенного лечения. Активные соединения и композиции, например, могут быть введены перорально, ректально, парентерально или местно. Пероральное введение твердой лекарственной формы может быть представлено, например, в дискретных единицах, таких как твердые или мягкие капсулы, пилюли, облатки, лепешки или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению. В другом воплощении пероральное введение может быть осуществлено в порошковой или гранулированной форме. В другом воплощении пероральная форма является сублингвальной, такой как, например, лепешка. В таких твердых лекарственных формах соединения формулы I обычно объединены с одним или более адъювантами. Такие капсулы или таблетки могут содержать препарат контролируемого высвобождения. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут содержать буферные агенты или могут быть получены с энтеросолюбильными покрытиями. В другом воплощении пероральное введение может быть осуществлено в жидкой лекарственной форме. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, например, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители,обычно используемые в данной области (например, воду). Такие композиции также могут содержать адъюванты, такие как увлажняющие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, корригенты (например подсластители) и/или ароматизаторы. В другом воплощении настоящее изобретение включает парентеральные лекарственные формы."Парентеральное введение" включает, например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, внутрибрюшинные инъекции, внутримышечные инъекции, внутригрудинные инъекции и инфузии. Инъецируемые препараты (например стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии) могут быть приготовлены согласно известному в данной области использованию подходящих диспергирующих, увлажняющих и/или суспендирующих агентов. В другом воплощении настоящее изобретение включает местные лекарственные формы. "Местное введение" включает, например, трансдермальное введение, такое как посредством трансдермальных пластырей или устройств для ионофореза, внутриглазное введение или интраназальное или ингаляционное введение. Композиции для местного введения также включают, например, местные гели, спреи, мази и кремы. Местное введение может включать соединение, которое усиливает всасывание и проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные области. Когда соединения по данному изобретению вводят посредством трансдермального устройства, введение осуществляют с использованием резервуара и пористой мембраны или разнообразных твердых матриц. Типичные препараты для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пенки, пленки,кожные пластыри, облатки, имплантаты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Также могут быть использованы липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены усилители проникновения; см., например, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, Finnin and Morgan (октябрь 1999). Препараты, подходящие для местного введения в глаз, включают, например, глазные капли, где соединение по данному изобретению растворено или суспендировано в подходящем носителе. Местный препарат, подходящий для глазного или ушного введения, может находиться в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом стерильном растворе с подведенным значением рН. Другие препараты, подходящие для глазного и ушного введения, включают мази, биоразлагаемые (например, рассасывающиеся гелевые губки, коллаген) и бионеразлагаемые (например, силикон) имплантаты, облатки, линзы и системы множества частиц или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как перекрестно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например (гидроксипропил)метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например геллановая камедь, может быть включен вместе с консервантом, таким как хлорид бензалкония. Такие препараты могут также быть доставлены посредством ионофореза. Для интраназального введения или введения путем ингаляции активные соединения по изобретению подходящим образом доставляют в форме раствора или суспензии из пульверизатора, который сжимается или накачивается пациентом, или в форме аэрозольного спрея из герметичного контейнера или небулайзера, с использованием подходящего пропеллента. Препараты, подходящие для интраназального введения, обычно вводят в форме сухого порошка (либо в отдельности, в виде смеси, например в сухой смеси с лактозой, или в виде частицы смешанного компонента, например смешанного с фосфолипидами,такими как фосфатидилхолин) из ингалятора сухого порошка или в виде аэрозольного спрея из герметичного контейнера, помпы, спрея, распылителя (предпочтительно распылителя, использующего электрогидродинамику для получения тонкого тумана) или небулайзера, с использованием или без использо- 21025186 вания подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин. В другом воплощении настоящее изобретение включает ректальную лекарственную форму. Такая ректальная лекарственная форма может быть представлена в форме, например, суппозитория. Масло какао является традиционной основой суппозиториев, но могут быть использованы и различные альтернативы при целесообразности. Другие материалы-носители и пути введения, известные в фармацевтической области, также могут быть использованы. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены любыми хорошо известными технологиями фармации, такими как методики эффективного приготовления и введения. Вышеупомянутые обсуждения относительно эффективных препаратов и методик введения хорошо известны в данной области техники и описаны в стандартных руководствах. Препараты лекарственных средств обсуждаются, например, в Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack PublishingYork, N.Y., 1980; и Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999. Соединения по настоящему изобретения могут быть использованы отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами в лечении разных состояний и заболеваний. Соединение(я) по настоящему изобретению и другой(ие) терапевтический(е) агент(ы) могут быть введены одновременно(либо в одной лекарственной форме, либо в отдельных лекарственных формах) или последовательно. Два или более соединений могут быть введены одновременно, параллельно или последовательно. Дополнительно одновременное введение может быть осуществлено путем смешивания соединений перед введением или путем введения соединений в один и тот же момент времени, но в разные анатомические места или с использованием разных путей введения. Фразы "параллельное введение", "совместное введение", "одновременное введение" и "вводят одновременно" означают, что соединения вводят в комбинации. Настоящее изобретение включает применение комбинации соединения-ингибитора LRRK2, как предложено в формуле I, и одного или более дополнительных фармацевтически активных агентов. Если вводят комбинацию активных агентов, их можно тогда вводить последовательно или одновременно, в раздельных лекарственных формах или объединенные в одну лекарственную форму. Соответственно,настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие количество: (а) первого агента, содержащего соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль соединения; (б) второго фармацевтически активного агента; и (в) фармацевтически приемлемого носителя, наполнителя или разбавителя. Разные фармацевтически активные агенты могут быть выбраны для использования в комбинации с соединениями формулы I, в зависимости от заболевания, расстройства или состояния, подлежащего лечению. Например, фармацевтическая композиция для применения в лечении болезни Паркинсона может содержать соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вместе с другим агентом,таким как дофамин (леводопа, в отдельности или с ингибитором DOPA декарбоксилазы), ингибитор моноаминоксидазы (МАО), ингибитор катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ) или антихолинергический агент или их любая комбинация. Особенно предпочтительные агенты для объединения с соединениями формулы I для применения в лечении болезни Паркинсона включают леводопу, карбидопу, толкапон,энтакапон, селегилин, бензтропин и тригексифенидил или любая их комбинация. Фармацевтически активные агенты, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями формулы I и их композициями, включают, без ограничения, следующие:(1) леводопа (или его метиловый или этиловый эфир), отдельно или в комбинации с ингибитором(2) антихолинергические агенты, такие как амитриптилин (ELAVIL, ENDEP), бутриптилин, бензтропина мезилат (COGENTIN), тригексифенидил (ARTANE), дифенгидрамин (BENADRYL), орфенадрин (NORFLEX), гиосциамин, атропин (ATROPEN), скополамин (TRANSDERM-SCOP), скополамина метилбромид (PARMINE), дицикловерин (BENTYL, BYCLOMINE, DIBENT, DILOMINE), толтеродин(4) ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), такие как селегилин (EMSAM), селегилина гидрохлорид (1-депренил, ELDEPRYL, ZELAPAR), диметилселегилин, брофаромин, фенелзин (NARDIL), транилципромин (PARNATE), моклобемид (AURORIX, MANERIX), бефлоксатон, сафинамид, изокарбокса- 22025186 зид (MARPLAN), ниаламид (NIAMID), разагилин (AZILECT), ипрониазид (MARSILID, IPROZID,IPRONID), ипроклозид, толоксатон (HUMORYL, PERENUM), бифемелан, дезоксипеганин, хармин (также известный как телепатин или банастерин), хармалин, линезолид (ZYVOX, ZYVOXID) и паргилин(5) ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезила гидрохлорид (ARICEPT, МЕМАС),физостигмина салицилат (ANTILIRIUM), физостигмина сульфат (ESERINE), ганстигмин, ривастигмин(также известный как ААВ-001), ААВ-002 (Wyeth/Elan), гантенерумаб, внутривенный Ig (GAMMAGARD), LY2062430 (гуманизированное m266; Lilly) и описанные в публикациях международных заявок WO 04/032868, WO 05/025616, WO 06/036291, WO 06/069081, WO 06/118959, в публикациях заявок на патент США US 2003/0073655, US 2004/0192898, US 2005/0048049, US 2005/0019328, в европейских патентных публикациях ЕР 0994728 и 1257584 и в патенте US5750349;(8) амилоид-понижающие или -ингибирующие агенты (включая те, которые снижают амилоидное продуцирование, накопление и фибриллизацию), такие как эпродизат, целекоксиб, ловастатин, анапсос,колостринин, пиоглитазон, клиохинол (также известный как РВТ 1), РВТ 2 (Prana Biotechnology), флурбипрофен (ANSAID, FROBEN) и его R-энантиомер таренфлурбил (FLURIZAN), нитрофлурбипрофен,фенопрофен (FENOPRON, NALFON), ибупрофен (ADVIL, MOTRIN, NUROFEN), ибупрофена лизинат, меклофенаминовая кислота, меклофенамат натрия (MECLOMEN), индометацин (INDOCIN),диклофенак натрия (VOLTAREN), диклофенак калия, сулиндак (CLINORIL), сулиндак сульфид,дифлунизал (DOLOBID), напроксен (NAPROSYN), напроксен натрия (ANAPROX, ALEVE), инсулин-разрушающий фермент (также известный как инсулизин), экстракт гингко билоба EGb-761 (ROKAN, TEBONIN), трамипрозат (CEREBRIL, ALZHEMED), KIACTA), неприлизин (также известный как нейтральная эндопептидаза (NEP, сцилло-инозитол (также известный как сциллитол),аторвастатин (LIPITOR), симвастатин (ZOCOR), ибутаморена мезилат, ингибиторы ВАСЕ (секретаза 1), такие как LY450139 (Lilly), BMS-782450, GSK-188909; модуляторы и ингибиторы секретазы, такие как ELND-007, BMS-708163 (Avagacestat) и DSP8658 (Dainippon); и ингибиторы RAGE(рецептор для конечных продуктов усиленного гликозилирования), такие как ТТР 488 (Transtech) и ТТР 4000 (Transtech), а также описанные в патенте США 7285293, включая PTI-777;(-блокаторы); антихолинергические агенты; противосудорожные агенты; антипсихотические агенты; блокаторы кальциевых каналов; ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы (СОМТ); стимуляторы центральной нервной системы; кортикостероиды; агонисты и антагонисты дофаминовых рецепторов; ингибиторы обратного захвата дофамина; агонисты рецептора гамма-аминомасляной кислоты (GABA); иммуносуппрессоры; интерфероны; агонисты мускариновых рецепторов; нейропротекторные лекарственные средства; агонисты никотиновых рецепторов; ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (норадреналина); хинолины и трофические факторы;(10) антагонисты гистамина 3 (Н 3), такие как PF-3654746 и описанные в публикациях заявок на патент США US 2005-0043354, US 2005-0267095, US 2005-0256135, US 2008-0096955, US 2007-1079175 иUS 2008-0176925; публикациях международных заявок WO 2006/136924, WO 2007/063385, WO 2007/069053, WO 2007/088450, WO 2007/099423, WO 2007/105053, WO 2007/138431 и WO 2007/088462; и патенте США 7115600;(11) антагонисты рецептора N-метил-O-аспартата (NMDA), такие как мемантин (NAMENDA, AXURA, EBIXA), амантадин (SYMMETREL), акампросат (CAMPRAL), бесонпродил, кетамин (KETALAR),делюцемин, дексанабинол, дексефароксан, декстрометорфан, декстрофан, траксопродил, СР-283097, гимантан, идантадол, ипеноксазон, L-701252 (Merck), ланцицемин, леворфанол (DROMORAN), метадон,(DOLOPHINE), нерамексан, перзинфотел, фенциклидин, тианептин (STABLON), дизоцилпин (также известный как MK-801), ибогаин, воакангин, тилетамин, рилузол (RILUTEK), аптиганел (CERESTAT), гавестинел и ремацимид;(12) ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE), включая ингибиторы (a) PDE1; (б) ингибиторы PDE2; (в) ингибиторы PDE3; (г) ингибиторы PDE4; (д) ингибиторы PDE5; (е) ингибиторы PDE9 (например, PF04447943, BAY 73-6691 (Bayer AG) и описанные в публикациях заявок на патент США US 2003/0195205,US 2004/0220186, US 2006/0111372, US 2006/0106035 и USSN 12/118062 (поданной 9 мая 2008 г.; и (ж) ингибиторы PDE10, такие как 2-(4-[1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1H-пиразол-3-ил]феноксиметил)хинолин (PF-2545920);(13) антагонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамин) 1 А (5-HT1A), такие как спиперон,- 23025186 левопиндолол, лекозотан;(14) агонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамин) 2 С (5-HT2C), такие как вабикасерин и цикронапин; агонисты/антагонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамин) 4 (5-НТ 4), такие как(15) антагонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамин) 3 С (5-HT3C), такие как ондансетрон(16) антагонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамин) 6 (5-НТ 6), такие как миансерин(17) ингибиторы обратного захвата серотонина (5-НТ), такие как алапроклат, циталопрам(19) модуляторы глутаматного рецептора АМРА-типа, такие как перампанел, мибампатор, селурампанел, GSK-729327 и N-(3S,4S)-4-[4-(5-цианотиофен-2-ил)-фенокси]тетрагидрофуран-3-илпропан-2 сульфонамид;(21) мишени тау-терапии, такие как давунетид; и тому подобное. Настоящее изобретение дополнительно включает наборы, которые подходят для использования в осуществляемых способах лечения, описанных выше. В одном воплощении набор содержит первую лекарственную форму, содержащую одно или более соединений по настоящему изобретению и контейнер для лекарственной формы, в количествах, достаточных для осуществления способов по настоящему изобретению. В другом воплощении набор по настоящему изобретению содержит одно или более соединений по изобретению. Общие схемы синтеза Соединения формулы I могут быть получены описанными ниже способами вместе со способами синтеза, известными в области органической химии, или модификациями и трансформациями, очевидными специалистам в данной области техники. Используемые здесь исходные материалы имеются в продаже или могут быть получены стандартными способами, известными в данной области техники [такими как способы, раскрытые в стандартных руководствах, таких как Compendium of Organic SyntheticMethods, Vol. I-XII (опубликовано Wiley-Interscience)]. Предпочтительные способы включают, без ограничения, описанные ниже способы. Во время осуществления следующих последовательностей синтеза может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы любых интересующих молекул. Это может быть достигнуто посредством традиционных защитных групп, таких как описано в Т.W.Groups in Organic Chemistry, John WileySons, 1999, которые включены в данное описание посредством ссылки. Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии со схемами реакций, которые обсуждаются ниже. Если не указано иное, заместители в схемах являются такими, как определено выше. Выделение и очистку продуктов осуществляют стандартными методиками, которые известны специалисту-химику. Специалисту в данной области техники понятно, что во многих случаях соединения на схемах 1-4 получают в виде смеси диастереомеров и/или энантиомеров; они могут быть разделены на разных стадиях схем синтеза с использованием стандартных методик и комбинаций таких методик, например, без ограничения, кристаллизацией, хроматографией с нормальной фазой, хроматографией с обращенной фазой и хиральной хроматографией, с получением индивидуальных энантиомеров по изобретению. Специалисту в данной области техники понятно, что разные символы, надписи и подписи, используемые в схемах, способах и примерах, используют для удобства представления и/или для отображения порядка, в котором их включают в схемы, и не предназначены для того, чтобы обязательно соответствовать символам, надписям и подписям в прилагаемых пунктах формулы изобретения. Схемы являются иллюстративным представлением способов, полезных в синтезе соединений по настоящему изобретению. Они никоим образом не ограничивают объем данного изобретения. Реакции для получения соединений по изобретению могут быть осуществлены в подходящих растворителях, которые могут быть легко выбраны специалистом в области органического синтеза. Подхо- 24025186 дящие растворители могут, по существу, не реагировать с исходными материалами (реагентами), промежуточными соединениями или продуктами при температурах, при которых реакции осуществляют, например температурах, которые могут находиться в интервале от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данная реакция может быть осуществлена в одном растворителе или смеси более одного растворителя. В зависимости от конкретной реакционной стадии, подходящие растворители для конкретной реакционной стадии могут быть выбраны специалистом в данной области. Реакции можно контролировать в соответствии с любым подходящим способом, известным в данной области техники. Например, образуемый продукт можно контролировать средствами спектроскопии,такими как ядерно-магнитная резонансная спектроскопия (например, 1H или 13 С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, видимая в УФ-области), масс-спектроскопия, или хроматографическими способами, такими как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография (ТСХ). Подробное описание изобретения Соединения формулы I и его промежуточные соединения могут быть получены согласно следующим реакционным схемам и сопровождающему их обсуждению. Если не указано иное, R1, R2, R3, R4 и R5 в реакционных схемах и последующих обсуждениях являются такими, как определено выше. В общем,соединения по данному изобретению могут быть получены способами, включающими способы, аналогичные известным в области химии, в частности в свете содержащегося здесь описания. Некоторые способы получения соединений по данному изобретению и их промежуточные соединения предложены в виде дополнительных аспектов изобретения и проиллюстрированы на следующих реакционных схемах. Другие способы могут быть описаны в экспериментальном разделе. Схемы и примеры, предложенные здесь (включая соответствующее описание), даны только для иллюстрации и не предназначены ограничивать объем настоящего изобретения. Схема 1 относится к получению соединений формулы I. Ссылаясь на схему 1 соединения формулы 1-1 и 1-2 [где X представляет собой уходящую группу, такую как Br или I, и Pg представляет собой подходящую защитную группу, такую как 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEM), паратолуолсульфонил (тозил) или трет-бутоксикарбонил (ВОС)] имеются в продаже или могут быть получены описанными здесь способами или другими способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Соединение формулы 1-3 может быть получено путем сочетания соединения формулы 1-1 с соединением формулы 1-2, например, посредством нагревания смеси соединения формулы 1-1 с соединением формулы 1-2 в присутствии основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как н-бутанол, при температурах в интервале от 50 до 200 С. Подходящее время реакции составляет, как правило, от 20 мин до 48 ч. Альтернативно, катализируемое металлом (таким как палладиевый или медный катализатор) сочетание может быть осуществлено для проведения вышеуказанного сочетания. В этом варианте сочетания смесь соединения формулы 1-1 и соединения формулы 1-2 можно нагревать при температурах в интервале от 50 до 120 С в присутствии основания [такого как карбонат цезия], металлического катализатора [такого как палладиевый катализатор, например ацетат палладия(II)] и лиганда [такого как 1,1'-бинафталин-2,2'-диилбис(дифенилфосфан) (BINAP)] в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан. Подходящее время реакции составляет, как правило, от 30 мин до 48 ч. Соединение формулы 1-3 может затем быть подвергнуто взаимодействию с соединением формулыR3-M [где М может представлять собой В(ОН)2; B(OR)2, где каждый R независимо представляет собой Н или C1-6 алкил, или где две (OR) группы, вместе с атомом В, к которому они присоединены, образуют 510-членное гетероциклическое кольцо, возможно замещенное одним или более чем одним C1-6 алкилом; группировку триалкилолова; или тому подобное] путем катализируемой металлом (таким как палладиевый катализатор) реакции сочетания с получением соединения формулы 1-4. Соединения формулы R3-М имеются в продаже или могут быть получены способами, аналогичными описанным в области химии. Альтернативно, соединение формулы 1-3 может быть превращено в соединение формулы 1-5 [где М является таким, как определено выше]. Соединение формулы 1-5 можно затем подвергнуть взаимодействию с соединением формулы R3-X [где X является таким, как определено выше] путем катализируемой металлом (таким как палладиевый катализатор) реакции сочетания с получением соединения формулы 1. Соединения формулы R3-X имеются в продаже или могут быть получены способами, аналогичными описанным в области химии. Тип осуществляемой реакции зависит от выбора X и М. Например, когда X представляет собой галоген или трифлат и R3-М реагент представляет собой бороновую кислоту или сложный эфир бороновой кислоты, может быть использована реакция Сузуки [A. Suzuki, J. Organomet.Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028]. Альтернативно, когда Х представляет собой галоген или трифлат и М представляет собой триалкилолово, может быть использовано сочетание Стилла [V. Farina et al., OrganicMg, может быть использовано сочетание Негиши (Negishi) или сочетание Кумады (Kumada) [E. Erdik,Tempahedron 1992, 48, 9577-9648; Т. Banno et al., J. Organomet. Chem. 2002, 653, 288-291]. Удаление защитной группы из соединений формулы 1-4 в условиях, хорошо известных специалистам в данной об- 25025186 ласти техники, дает соединения формулы I. Схема 1 Схема 2 также относится к получению соединений формулы I. Ссылаясь на схему 2 соединения формулы 1 могут быть получены с использованием химических трансформаций, аналогичных описанным на схеме 1, но с другим порядком осуществления стадий. Соединение формулы 1-1 (как на схеме 1) можно превратить в соединение формулы 2-1 либо непосредственно, либо после превращения в соединение формулы 2-2, используя способы, аналогичные описанным на схеме 1. Соединение формулы 2-1 может быть затем подвергнуто сочетанию с соединением формулы 1-2, как на схеме 1, с получением соединения формулы 1-4. Используемые условия сочетания могут быть аналогичными описанным для получения соединения формулы 1-3 на схеме 1. Схема 2 Схема 3 относится к получению соединения формулы 1-1. Ссылаясь на схему 3 соединения формулы 3-1 имеются в продаже или могут быть получены описанными здесь способами или другими способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Соединение формулы 3-1 может быть обработано сильным основанием, и промежуточное соединение затем может быть подвергнуто взаимодействию с электрофилом с получением соединения формулы 1-1. Примеры подходящих реакционных условий для взаимодействия включают смешивание соединения формулы 3-1 с подходящим основанием, таким как диизопропиламид лития, в подходящем реакционном растворителе, таком как тетрагидрофуран, с последующим добавлением электрофила, такого как алкилйодид или бромид. Подходящие температуры для вышеописанного взаимодействия обычно составляют от -78 и 30 С. Подходящее время реакции обычно составляет от 20 мин до 48 ч. Соединение формулы 1-1 можно превратить в соединение формулы I с использованием химических способов, описанных на схемах 1 и 2. Схема 4 относится к получению соединения формулы 4-5, где X представляет собой уходящую группу, такую как Br или I. Ссылаясь на схему 4 соединения формулы 4-1 (где каждый R независимо представляет собой Н или C1-6 алкил) и формулы 4-2 имеются в продаже или могут быть получены описанными здесь способами или другими способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Соединения формулы 4-3 могут быть получены путем конденсации соединения формулы 4-1 с соединением формулы 4-2, например посредством нагревания соединения формулы 4-1 и соединения формулы 4-2 в присутствии основания, такого как метоксид натрия, в подходящем растворителе, таком как этанол, при температурах в интервале от 50 до 100 С. Подходящее время реакции обычно составляет от 1 до 24 ч. Соединение формулы 4-3 можно превратить в соединение формулы 4-4 путем обработки хлорирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора, либо в присутствии подходящего растворителя, либо неразбавленным, при температуре в интервале от 70 до 120 С и времени реакции от 1 до 24 ч. Соединение формулы 4-4 может быть затем обработано подходящим галогенирующим агентом, таким как Nйодсукцинимид, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, с получением соединения формулы 4-5. Подходящие температуры реакции находятся в интервале от 0 до 50 С, и подходящее время реакции обычно составляет от 30 мин до 24 ч. Соединение формулы 4-5 может быть защищено (а именно,азот в пиррольном кольце защищен) способами, хорошо известными в данной области техники, и затем соответствующее защищенное соединение может быть превращено в соединение формулы I с использованием химических способов, описанных на схемах 1, 2 и 3. Схема 4 Экспериментальные методики и рабочие примеры Ниже проиллюстрирован синтез различных соединений по настоящему изобретению. Дополнительные соединения в пределах объема данного изобретения могут быть получены с использованием способов, проиллюстрированных в этих примерах, либо в отдельности, либо в сочетании с методиками, в общем известными в данной области техники. Эксперименты в целом осуществляли в атмосфере инертного газа (азота или аргона), особенно в случаях использования чувствительных к кислороду или влажности реагентов или промежуточных соединений. Имеющиеся в продаже растворители и реагенты в общем использовали без дополнительной очистки, включая безводные растворители, где подходит. В некоторых случаях использовали Sure-Seal продукты от Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin. В других случаях имеющиеся в продаже растворители пропускали через колонки, упакованные с 4 молекулярными ситами, до достижения следующих стандартов контроля качества (QC) для воды: а) 100 м.д. для дихлорметана, толуола, N,Nдиметилформамида и тетрагидрофурана; б) 180 м.д. для метанола, этанола, 1,4-диоксана и диизопропиламина. Для очень чувствительных реакций растворители дополнительно обрабатывали металлическим натрием, гидридом кальция или молекулярными ситами и дистиллировали прямо перед применением. Продукты в общем сушили под вакуумом, а затем осуществляли дополнительные реакции или подвергали биологическому тестированию. Данные масс-спектрометрии записывали на оборудовании для жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ЖХ-МС), химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД) или газовой хроматографии/масс-спектроскопии (ГХ-МС). Данные химических сдвигов для ядерного магнитного резонанса (ЯМР) выражены в миллионных долях (м.д., ) относительно остаточных пиков от использованных дейтерированных растворителей. Для стандартных методик синтеза в других примерах или способах условиями реакций (продолжительность реакций и температура) можно варьировать. В общем, после взаимодействий осуществляют тонкослойную хроматографию или масс-спектрометрию и подвергают обработке, где подходит. Очистки можно варьировать между экспериментами: в общем, используемые растворители и соотношения растворителей для элюентов/градиентов выбирали с получением подходящих значений Rf или времени(С 1). Раствор 4-хлор-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (9,8 г, 35 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл) охлаждали до 0 С и обрабатывали гидридом натрия (60% в масле, 1,54 г, 38,5 ммоль) в трех порциях. После перемешивания реакционной смеси при 0 С в течение 1 ч добавляли по каплям 2(триметилсилил)этоксиметилхлорид (6,4 г, 38 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида натрия (250 мл) и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (элюент 10:1 петролейный эфир/этилацетат) дала продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 8 г, 20 ммоль, 57%. 1(10,5 г, 25,6 ммоль) в н-бутаноле (300 мл) добавляли морфолин (2,45 г, 28,1 ммоль) и N,Nдиизопропилэтиламин (6,63 г, 51,3 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Добавляли водную соляную кислоту(0,1 М, 100 мл) и полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (20 мл) и сушили под вакуумом с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 8,0 г, 17 ммоль,66% ЖХ-МС m/z 461,2 [М+Н+]. 1 К раствору 5-йод-4-(морфолин-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (Р 1) (500 мг, 1,09 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (543 мг, 4,24 ммоль) в 1,4 диоксане (20 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (99,7 мг, 0,109 ммоль), триэтиламин (439 мг, 4,34 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos, 51,8 мг, 0,109 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 95 С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (350 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), су- 28025186 шили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) дала продукт в виде желтого масла. Выход: 415 мг, 0,901 ммоль, 83%. ЖХ-МС m/z 461,3 [М+Н+]. 1 4-Метилбензолсульфонилхлорид (5,21 г, 27,3 ммоль) добавляли к суспензии 5-бром-4-хлор-7Hпирроло[2,3-d]пиримидина (6,34 г, 27,3 ммоль) в ацетоне (70 мл). После добавления водного раствора гидроксида натрия (1,11 г, 27,8 ммоль в 15 мл воды) реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь затем разбавляли водой (125 мл), перемешивали в течение 10 мин и фильтровали. Собранное твердое вещество промывали водой с получением продукта в виде твердого вещества. Выход: 8,88 г, 23,0 ммоль, 84%. ЖХ-МС m/z 385,9, 387,9, 389,8 [М+Н+]. 1(рацемический вариант С 15, см. пример 7) (1,44 г, 3,20 ммоль) добавляли к раствору триэтиламина (1,3 г,13 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл). Затем медленно добавляли 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан(1,64 г, 12,8 ммоль) и смесь дегазировали барботированием через нее азота в течение 5 мин. Затем вводили 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos, 137 мг, 0,287 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (146 мг, 0,160 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 95 С в течение 18 ч. После охлаждения смесь фильтровали через вату и фильтрат концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0 до 75% этилацетата в гептане) дала продукт в виде твердого вещества. Выход: 1,25 г, 2,52 ммоль, 79%. 1