3-пиримидин-4-ил-оксазолидин-2-оны в качестве ингибиторов мутантной idh

3-ПИРИМИДИН-4-ИЛ-ОКСАЗОЛИДИН-2-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МУТАНТНОЙ IDH или его фармацевтически приемлемой соли, где R1-R6 определены в настоящей заявке. Изобретение также относится к композициям, содержащим соединение формулы (I), и к применению такого соединения при ингибировании мутантных белков IDH, обладающих неоморфной активностью. Изобретение дополнительно направлено на применение соединения формулы (I) при лечении заболеваний или расстройств, связанных с такими мутантными белками IDH, включая, но не ограничиваясь, клеточно-пролиферативные расстройства, такие как рак. 025183 Область, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым 3-пиримидинил-4-ил-оксазолидин-2-оновым соединениям, композициям, содержащим эти соединения, применению таких соединений для ингибирования мутантных белков IDH, обладающих неоморфной активностью, и для лечения заболеваний или расстройств, связанных с такими мутантными белками IDH, включая, но не ограничиваясь, клеточнопролиферативные расстройства, такие как рак. Предпосылки создания изобретения Изоцитратдегидрогеназа (IDH) представляет собой ключевое семейство ферментов, обнаруженных в клеточном метаболизме. Они представляют собой NADP+/NAD+ и металл-зависимые оксидоредуктазы класса ферментов EC 1.1.1.42. Белки дикого типа катализируют окислительное декарбоксилирование изоцитрата до альфа-кетоглутарата, генерирующего двуокись углерода и NADPH/NADH в ходе этого процесса. Они также известны как преобразующие оксалосукцинат в альфа-кетоглутарат. Мутации вIDH1 (цитозольная) и IDH2 (митохондриальная) были определены в нескольких типах рака, включая, но не ограничиваясь, глиому, мультиформную глиобластому, параганглиому, супратенториальные примордиальные нейроэктодермальные опухоли, острый гранулоцитарный лейкоз (AML), рак предстательной железы, рак щитовидной железы, рак толстой кишки, хондросаркому, холангиокарциному, периферическую Т-клеточную лимфому и меланому (См. L. Deng et al., Trends Mol. Med., 2010, 16, 387; T. Shibata etal., Am. J. Pathol., 2011, 178(3), 1395; Gaal et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; Hayden et al., Cell Cycle,2009; Balss et al., Acta Neuropathol., 2008). Мутации были обнаружены на или вблизи ключевых остатков в активном сайте: G97D, R100, R132, H133Q и A134D для IDH1 и R140 и R172 для IDH2. (См. L. Deng etal., Nature, 2009, 462, 739; L. Sellner et al., Eur. J. Haematol., 2011, 85, 457). Было показано, что эти мутантные формы IDH обладают неоморфной активностью (также известной, как приобретение функциональной активности), восстанавливая альфа-кетоглутарат до 2 гидроксиглутарата (2-HG). (См. P.S. Ward et al., Cancer Cell, 2010, 17, 225). Как правило, продукция 2-HG является энантиоспецифической, приводя к образованию D-энантиомера (также известного, как Rэнантиомер или R-2-HG). Нормальные клетки имеют низкие природные уровни 2-HG, в то время как клетки, содержащие эти мутации в IDH1 или IDH2, демонстрируют значительно повышенные уровни 2HG. Высокие уровни 2-HG были обнаружены в опухолях, содержащих мутации. Например, высокие уровни 2-HG были обнаружены в плазме пациентов с AML, содержащим мутантный IDH (См. S. Gross etal., J. Exp. Med., 2010, 207(2), 339). Высокие уровни 2-HG тесно связаны с онкогенезом. Мутантная IDH2 также связана с редким нейрометаболическим расстройством D-2 гидроксиглутарикацидурией II типа (D-2-HGA тип II). Генеративные мутации были обнаружены в R140 вIDH2 у 15 пациентов, имеющих D-2-HGA II типа. Пациенты с этим нарушением также имеют постоянно повышенные уровни D-2-HG в моче, плазме и спинномозговой жидкости (см. KranendiJk, M. et al., Science, 2010, 330, 336). В заключение, было показано, что пациенты с болезнью Оллье и синдром Маффуччи (два редких расстройства, которые предрасполагают к хрящевым опухолям) являются соматически мозаичными для IDH1 и 2 мутаций и демонстрируют высокие уровни D-2-HG. (См. Amary et al., NatureGenetics, 2011 и Pansuriya et al., Nature Genetics, 2011). Таким образом, существует потребность в низкомолекулярных ингибиторах мутантных белковIDH, обладающих неоморфной активностью, для лечения заболеваний и расстройств, связанных с этими белками. Краткое изложение изобретения В одном аспекте, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1-R6 определены в настоящей заявке. Во втором аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. В третьем аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора мутантного белка IDH, обладающего неоморфной активностью, такой как восстановление альфа-кетоглутарата до 2-гидроксиглутарата (2-HG неоморфная активность). Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора мутантной IDH1, обладающей неоморфной активностью, такой как 2-HG неоморфная активность, и/или мутантной IDH2, обладающей неоморфной активностью, такой как 2-HG неоморфная активность. Настоящее изобретение-1 025183 также обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в качестве ингибитора IDH1, имеющей мутацию на остатке 97, 100 или 132, например, G97D, R100Q,R132H, R132C, R132S, R132G, R132L, и R132V; и/или ингибитора IDH2, имеющей мутацию на остатке 140 или 172, например R172K, R172M, R172S, R172G, и R172W. В четвертом аспекте, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантным белком IDH, обладающим неоморфной активностью, включающий введение эффективного количества соединения в соответствии с формулой (I) или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом субъекту. В одном варианте воплощения, заболевание или расстройство представляет собой клеточно-пролиферативное расстройство, такое как рак. В другом варианте воплощения, рак представляет собой рак мозга, такой как глиома, мультиформная глиобластома, параганглиома и супратенториальные примордиальные нейроэктодермальные опухоли (pNET); лейкоз, такой как острый гранулоцитарный лейкоз (AML), миелодиспластический синдром и хронический миелобластный лейкоз (CML); рак кожи, включая меланому; рак предстательной железы; рак щитовидной железы; рак толстой кишки; рак легких; саркому, включая центральную хондросаркому, центральную и периостальную хондрому; и фибросаркому. В другом варианте воплощения заболевание или расстройство представляет собой D-2-гидроксиглутарикацидурию. В пятом аспекте изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с другим терапевтическим средством. Эти и другие аспекты настоящего изобретения описаны далее в следующем подробном описании изобретения. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)R1 и R2, каждый независимо, представляют собой водород, дейтерий, галоген, гидроксил, NH2, арил,гетероарил или необязательно замещенный C1-4 алкил, где указанный C1-4 алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей: галоген,гидроксил и NH2;R3a представляет собой водород, дейтерий, C1-6 алкил, фенил или бензил иR3a и R3b связаны вместе, образуя необязательно замещенное 3-7-членное циклоалкильное кольцо или необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, где указанные циклоалкильные и гетероциклические кольца являются необязательно замещенными одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, NH2 и C1-3 алкил;R4a представляет собой водород, C1-6 алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный бензил, необязательно замещенный гетероарил или метилендибензол, где указанные фенильные,бензильные и гетероарильные кольца являются необязательно замещенными одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксил, циано, нитро,C1-4 алкокси, C1-3 галогеналкил, C1-3 галогеналкокси, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, фенил, 5-6-членный гетероарил, 5-6-членную гетероциклическую группу, фенокси, -COORb, -SO2Rb, -NHC(O)Rb и -NRbRb иR4a и R4b связаны вместе, образуя необязательно замещенное 3-7-членное циклоалкильное кольцо или необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, где указанные циклоалкильные и гетероциклические кольца являются необязательно замещенными одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, NH2 и C1-3 алкил,при условии, что только либо R3a и R3b, либо R4a и R4b связаны вместе, образуя кольцо;R5a представляет собой водород или дейтерий;R6 представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенный C3-10 циклоалкил, где указанный C1-6 алкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, включающей гидроксил, C1-3 алкокси и -ORa, где указанный арил, гетероарил, гетероциклическая группа и C3-10 циклоалкил являются необязательно замещенными одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген; гидроксил; циано; нитро; C1-4 алкокси; C1-3 галогеналкил; C1-3 галогеналкокси; C1-6 алкил; C3-6 циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включаю-2 025183 щей гидроксил, циано, C1-3 алкил, C1-3 алкокси и C1-3 галогеналкил; фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксил, циано, нитро, C1-3 алкокси, C1-3 галогеналкил, C1-3 галогеналкокси, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, 5-6 членный гетероарил, 5-6-членный гетероцикл, фенокси, -COORb, -SO2Rb, NHC(O)Rb и -NRbRb; 5-6 членный гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей: галоген, гидроксил, циано, C1-3 алкил, C1-3 алкокси; 5-6-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей: галоген, гидроксил, оксо, NH2 и C1-3 алкил; -CH2Ra; -ORa;R5b и R6 связаны вместе с образованием необязательно замещенной C3-7 циклоалкильной группы или необязательно замещенной группы формулы (а) где n имеет значение 1, 2 или 3 и указанный C3-7 циклоалкил и группа формулы (а) являются необязательно замещенными одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы,включающей галоген, гидроксил, циано, нитро, C1-3 алкокси, C1-3 галогеналкил, C1-3 галогеналкокси, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 5-6-членную гетероциклическую группу, бензилокси,-COORb, -SO2Rb, -NHC(O)Rb и -NRbRb; каждый Ra независимо представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенный C3-7 циклоалкил,где указанный фенил и гетероарил являются необязательно замещенными одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксил, циано, нитро,C1-3 алкокси, C1-3 галогеналкил, C1-3 галогеналкокси и C1-3 алкил,где указанная гетероциклическая группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, C1-3 алкокси, C1bb b 3 галогеналкил, C1-3 галогеналкокси, C1-4 алкил, C3-5 циклоалкил, -C(O)R и -NR R ; и где указанный C3-7 циклоалкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, C1-3 алкокси, C1-3 галогеналкил, C1-3 галогеналкокси и C1-3 алкил; и каждый Rb независимо представляет собой водород или C1-6 алкил."Алкил" относится к одновалентной насыщенной углеводородной цепи, имеющей указанное число атомов углерода. Например, C1-6 алкил относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Алкильные группы могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, как определено в формуле (I). Алкильные группы могут представлять собой группы с прямой цепью или с разветвленной цепью. Типичные алкильные группы с разветвленной цепью имеют одно, два или три разветвления. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, пропил (н-пропил и изопропил), бутил (н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил), пентил (н-пентил, изопентил и неопентил) и гексил."Алкокси" относится к любому алкильному фрагменту, присоединенному через кислородный мостик (то есть, -O-C1-3 алкильная группа, где C1-3 алкил имеет значение, определенное в настоящей заявке). Примеры таких групп включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси и пропокси."Арил" относится к углеводородной кольцевой системе, содержащей ароматическое кольцо. Арильные группы представляют собой моноциклические кольцевые системы или бициклические кольцевые системы. Моноциклическое арильное кольцо относится к фенилу. Бициклические арильные кольца относятся к нафтилу и к кольцам, где фенил является конденсированным с C5-7 циклоалкильным илиC5-7 циклоалкенильным кольцом, определенным в настоящей заявке. Арильные группы могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, как определено в формуле (I)."Циклоалкил" относится к насыщенной углеводородной кольцевой системе, содержащей указанное количество атомов углерода. Циклоалкильные группы представляют собой моноциклические или бициклические кольцевые системы. Например, C5-10 циклоалкил относится к циклоалкильной группе, содержащей от 5 до 10 атомов углерода. Циклоалкильные группы могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, как определено в формуле (I). Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и адамантанил."Циклоалкенил" относится к ненасыщенной углеводородной кольцевой системе, содержащей указанное количество атомов углерода и имеющей углерод-углеродную двойную связь в кольце. Например,C5-7 циклоалкенил относится к циклоалкенильной группе, содержащей от 5 до 7 атомов углерода. В неко-3 025183 торых вариантах воплощения циклоалкенильные группы имеют одну углерод-углеродную двойную связь в кольце. В других вариантах воплощения, циклоалкенильные группы имеют более чем одну углерод-углеродную двойную связь в кольце. Циклоалкенильные кольца не являются ароматическими. Циклоалкенильные группы могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями,как определено в формуле (I)."Галогеналкил" относится к алкильной группе, где по меньшей мере один атом водорода, присоединенный к атому углерода в алкильной группе, замещен галогеном. Число галогеновых заместителей включает, но не ограничивается этим, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителей. Галогеналкил включает, но не ограничивается этим, монофторметил, дифторэтил и трифторметил."Галогеналкокси" относится к галогеналкильному фрагменту, присоединенному через кислородный мостик (то есть, -O-C1-3 галогеналкильная группа, где C1-3 галогеналкил имеет значение, определенное в настоящей заявке). Пример галогеналкокси группы представляет собой трифторметокси."Гетероарил" относится к ароматической кольцевой системе, содержащей от 1 до 5 гетероатомов. Гетероарильные группы, содержащие более одного гетероатома, могут содержать различные гетероатомы. Гетероарильные группы могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, как определено в формуле (I). Гетероарильные группы представляют собой моноциклические кольцевые системы или представляют собой конденсированные бициклические кольцевые системы. Моноциклические гетероарильные кольца содержат от 5 до 6 кольцевых атомов. Бициклические гетероарильные кольца содержат от 8 до 10 атомов. Бициклические гетероарильные кольца включают такие кольцевые системы, где гетероарильное кольцо является конденсированным с фенильным кольцом. Гетероарил включает, но не ограничивается этим, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (включая 1,3,4-оксадиазолил и 1,2,4-оксадиазолил), тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, фуранил, фуранзанил, тиенил, триазолил, пиридинил (включая 2-, 3- и 4-пиридинил), пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, тетразинил, тетразолил, индонил, изоиндолил, индолизинил,индазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензимидазолил, бензопиранил, бензопиранил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензофуранил, бензотиазолил, бензотиенил,нафтиридинил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинил, тетразоло[1,5-a]пиридинил, имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазолил и подобные."Гетероциклическая группа" относится к 3-11-членному насыщенному или ненасыщенному моноциклическому или бициклическому кольцу, содержащему от 1 до 4 гетероатомов. Гетероциклические кольцевые системы не являются ароматическими. Гетероциклические группы, содержащие более одного гетероатома, могут содержать различные гетероатомы. Гетероциклические группы включают кольцевые системы, где атом серы окислен с образованием SO или SO2. Гетероциклические группы могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, как определено в формуле (I). Гетероциклические группы представляют собой моноциклические, спиро или конденсированные или бициклические кольцевые системы с мостиковой связью. Моноциклические гетероциклические кольца содержат от 3 до 7 кольцевых атомов. Примеры моноциклических гетероциклических групп включают оксетанил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, пиперазинил, пиперидинил, 1,3-диоксоланил, имидазолидинил, имидазолинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, оксатиоланил, дитиоланил, 1,3-диоксанил, 1,3-дитианил, оксатианил, тиоморфолинил, тетрагидро-тиопиран-1,1-диоксид, 1,4-диазепанил и подобные. Конденсированные гетероциклические кольцевые системы содержат от 8 до 11 кольцевых атомов и включают группы, в которых гетероциклическое кольцо является конденсированным с фенильным кольцом, гетероарильным кольцом или другим гетероциклическим кольцом. Примеры конденсированных гетероциклических колец включают 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, октагидропирроло[1,2-a]пиразинил, октагидропиридо[1,2-a]пиразинил, октагидропирроло [3,4-c]пирролил, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразинил, 5,6,7,8 тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразинил и подобные. Примеры гетероциклических групп с мостиковой связью включают 3, 8-диазабицикло[3,2,1]октанил, 3,8-диазабицикло[4,2,0]октанил и подобные. Примеры спирогетероциклических групп включают 4,7-диазаспиро[2,5]октанил и подобные."Необязательно замещенный" указывает, что группа, такая как алкил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклическая группа, фенил и бензил, может быть незамещенной, или группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, как определено в формуле (I)."Фармацевтически приемлемое" означает соединение, которое подходит для использования в фармацевтических целях. Соли и сольваты (например, гидраты и гидраты солей) соединений по настоящему изобретению, которые являются подходящими для применения в медицине, представляют собой те, в-4 025183 которых противоион или связанный растворитель является фармацевтически приемлемым. Однако соли и сольваты, содержащие фармацевтически неприемлемые противоионы или связанные растворители,входят в объем настоящего изобретения, например, для использования в качестве промежуточных соединений при получении других соединений по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов."Замещенный" по отношению к группе, такой как алкил, фенил, бензил, гетероарил и гетероциклическая группа, указывает на то, что один или несколько атомов водорода, присоединенных к атому в этой группе, замещен заместителем, выбранным из группы определенных заместителей. Следует понимать, что термин "замещенный" включает условие, вытекающее из смысла, что такое замещение находится в соответствии с допустимой валентностью замещаемого атома и заместителя, и что замещение приводит к образованию стабильного соединения (то есть, соединения, которое не подвергается спонтанному преобразованию, например, путем гидролиза, перегруппировки, циклизации или расщепления, и которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси). Когда указано, что группа может содержать один или несколько заместителей, один или несколько (по мере необходимости) атомов в группе могут быть замещены. Кроме того, один атом в группе может быть замещен более чем одним заместителем, при условии, что такое замещение находится в соответствии с допустимой валентностью атома. Подходящие заместители определены для каждой замещенной или необязательно замещенной группы. Специалисту в данной области будет понятно, что могут быть получены соли, включая фармацевтически приемлемые соли, соединений в соответствии с формулой (I). Эти соли можно получить in situ в процессе конечного выделения и очистки соединения, или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения в форме его свободной кислоты или в форме свободного основания с подходящим основанием или кислотой, соответственно. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами, например, такие соли, как ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат,сукцинат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат и трифторацетат. Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористовородную кислоту, бромисто-вородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и подобные. Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и подобные. Фармацевтически приемлемые основноаддитивные соли могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, соли аммония и металлы из I-XII групп периодической системы элементов. В некоторых вариантах воплощения,соли получают из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные,вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая замещенные амины природного происхождения, циклические амины, основные ионообменные смолы и подобные. Некоторые органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из основного или кислотного фрагмента обычными химическими способами. Обычно такие соли могут быть получены взаимодействием формы свободной кислоты этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Na, Ca, Mg или K или подобные) или взаимодействием формы свободного основания этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно осуществляют в воде или в органическом растворителе или в смеси двух растворителей. Как правило, использование неводных сред, таких как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, является желательным, где это практически возможно. Перечни дополнительных подходящих солей можно найти, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); и в "Handbook of PharmaceuticalSalts: Properties, Selection и Use" by Stahl и Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Также можно получить сольваты, включая фармацевтически приемлемые сольваты, соединений формулы (I). "Сольват" относится к комплексу переменной стехиометрии, образованному растворенным-5 025183 веществом и растворителем. Такие растворители для целей настоящего изобретения не могут влиять на биологическую активность растворенного вещества. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничиваются этим, воду, MeOH, EtOH и АсОН. Сольваты, в которых вода представляет собой молекулу растворителя, обычно называют гидратами. Гидраты включают композиции, содержащие стехиометрические количества воды, а также композиции, содержащие различные количества воды. Соединения формулы (I), включая их соли и сольваты, могут существовать в кристаллических формах, некристаллических формах или их смесях. Соединение или его соль или сольват также могут проявлять полиморфизм, то есть, способность возникновения в различных кристаллических формах. Эти различные кристаллические формы обычно известны как "полиморфы". Полиморфные модификации имеют одинаковый химический состав, но отличаются по упаковке, геометрическому расположению и другим описательным свойствам кристаллического твердого состояния. Полиморфы, следовательно, могут иметь различные физические свойства, такие как форма, плотность, твердость, деформируемость, стабильность и растворимость. Полиморфы обычно имеют разные точки плавления, ИК спектры и порошковые рентгеновские дифрактограммы, все из этих характеристик могут быть использованы для идентификации. Специалисту в данной области будет понятно, что различные полиморфы могут быть получены, например, путем изменения или корректировки условий, используемых в кристаллизации/перекристаллизации соединения формулы (I). Изобретение также включает различные изомеры соединений формулы (I). "Изомер" относится к соединениям, которые имеют тот же состав и молекулярную массу, но различаются по физическим и/или химическим свойствам. Структурное различие может быть в строении (геометрические изомеры) или в способности вращать плоскость поляризованного света (стереоизомеры). Что касается стереоизомеров,соединения формулы (I) могут иметь один или несколько асимметричных атомов углерода и могут существовать в виде рацематов, рацемических смесей и в виде отдельных энантиомеров или диастереомеров. Все такие изомерные формы включены в настоящее изобретение, включая их смеси. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может быть в E или Z конфигурации. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Все таутомерные формы также предназначены для включения. Любой асимметричный атом (например, углерод или подобные) соединения формулы (I) может присутствовать в рацемической или энантиомерно обогащенной, например, (R)-, (S)- или (R,S)конфигурации. В некоторых вариантах воплощения каждый асимметричный атом имеет по меньшей мере 50% энантиомерный избыток, по меньшей мере 60% энантиомерный избыток, по меньшей мере 70% энантиомерный избыток, по меньшей мере 80% энантиомерный избыток, по меньшей мере 90% энантиомерный избыток, по меньшей мере 95% энантиомерный избыток или по меньшей мере 99% энантиомерный избыток в (R)- или (S)-конфигурации. Заместители у атомов с ненасыщенными двойными связями могут, если это возможно, присутствовать в цис-(Z)- или транс-(E)-форме. Следовательно, используемое в настоящей заявке соединение формулы (I) может быть в виде одного из возможных изомеров, ротамеров, атропизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде, по существу чистых геометрических (цис или транс) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей. Любые полученные смеси изомеров могут быть разделены, на основании физико-химических различий компонентов на чистые или практически чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например при помощи хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы известными способами, например, путем разделения диастереомерной соли, полученной с оптически активной кислотой или основанием и высвобождения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основная часть может быть, таким образом,использована для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, путем фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например, винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,O'-паратолуолвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также могут быть разделены при помощи хиральной хроматографии, например, высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хирального адсорбента. Изобретение включает немеченые формы, а также изотопно меченые формы соединений формулы(I). Изотопно меченые соединения имеют структуры, изображенные формулами, представленными в настоящей заявке, за исключением того, что один или несколько атомов замещены атомом, имеющим выбранные атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора,фтора и хлора, такие как 2H, 3 Н, 11 С, 13 С, 14 С, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I соответственно. Изобретение включает различные изотопно-меченые соединения, как определено в настоящей заявке, например, те, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как 3 Н и 14 С, или те, в которых присутствуют нерадиоактивные изотопы, такие как 2H и 13 С. Такие изотопно-меченые соединения полезны в метаболиче-6 025183 ских исследованиях (с 14 С), исследованиях кинетики реакций (с, например, 2H или 3 Н), методах детекции или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая анализы распределения лекарственных средств или ткани субстрата, или при лечении пациентов с использованием лучевой терапии. В частности, 18F или меченое соединение может быть особенно желательным для PET или SPECT исследований. Изотопно-меченые соединения формулы (I), как правило, могут быть получены обычными способами, известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными тем, которые описаны в прилагаемых Примерах и Получениях, с использованием подходящего изотопно-меченого реагента вместо ранее используемого немеченого реагента. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, особенно дейтерием (то есть, 2H или D) может давать определенные терапевтические преимущества, получаемые в результате более высокой метаболической стабильности, например, увеличение периода полураспада in vivo или снижение необходимых доз или улучшение терапевтического индекса. Понятно, что дейтерий в данном контексте рассматривается как заместитель соединения формулы (I). Концентрация такого более тяжелого изотопа, конкретно дейтерия, может быть определена при помощи коэффициента изотопного обогащения. Термин "коэффициент изотопного обогащения", используемый в настоящей заявке, означает соотношение между распространенностью изотопов составом и природной распространенностью конкретного изотопа. Если заместитель в соединении по настоящему изобретению обозначен как дейтерий, такое соединение имеет коэффициент изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия по меньшей мере 3500(52,5% включение дейтерия у каждого обозначенного атома дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включение дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включение дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% включение дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% включение дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включение дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включение дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% включение дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включение дейтерия) или по меньшей мере 6633,3(99,5% включение дейтерия). Репрезентативные варианты воплощения Различные варианты воплощения настоящего изобретения описаны в настоящей заявке. Следует иметь в виду, что характерные признаки, определенные в каждом варианте воплощения, могут быть объединены с другими характерными признаками с получением следующих вариантов воплощения. Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой соединение в соответствии с формулой (I) где каждый R1 и R2 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, гидроксил, NH2, арил,гетероарил или необязательно замещенный C1-4 алкил,где указанный C1-4 алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксил и NH2;R3a представляет собой водород, дейтерий, C1-6 алкил, фенил или бензил иR3a и R3b связаны вместе, образуя необязательно замещенное 3-7-членное циклоалкильное кольцо или необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо,где указанные циклоалкильные и гетероциклические кольца являются необязательно замещенными одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей: галоген, гидроксил, оксо, NH2 и C1-3 алкил;R4a представляет собой водород, C1-6 алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный бензил, необязательно замещенный гетероарил или метилен-дибензол, где указанные фенильные, бензильные и гетероарильные кольца являются необязательно замещенными одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей: галоген, гидроксил, циано,нитро, C1-3 алкокси, C1-3 галогеналкил, C1-3 галогеналкокси, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 5-6-членную гетероциклическую группу, фенокси, COORb, SO2Rb, NHC(O)Rb и NRbRb, и R4b представляет собой водород, дейтерий или C1-3 алкил; илиR4a и R4b связаны вместе, образуя необязательно замещенное 3-7-членное циклоалкильное кольцо или необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо,где указанные циклоалкильные и гетероциклические кольца являются необязательно замещенными одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, NH2 и C1-3 алкил, при условии, что только либо R3a и R3b, либо R4a и R4b связаны вместе, образуя кольцо;R5a представляет собой водород или дейтерий;R6 представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенный C5-10 циклоалкил,где указанный C1-6 алкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, включающей гидроксил, C1-3 алкокси и -ORa;-7 025183 где указанный арил, гетероарил, гетероциклическая группа и C5-10 циклоалкил являются необязательно замещенными одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы,включающей галоген; гидроксил; циано; нитро; C1-3 алкокси; C1-3 галогеналкил; C1-3 галогеналкокси; C1-6 алкил; C3-6 циклоалкил; фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксил, циано, нитро, C1-3 алкокси, C1-3 галогеналкил, C1-3 галогеналкокси, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 5-6-членную гетероциклическую группу, фенокси, COORb, SO2Rb, NHC(O)Rb и NRbRb; 5-6-членный гетероарил; 5-6 членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, NH2 и C1-3 алкил;R5b и R6 связаны вместе с образованием необязательно замещенной C3-7 циклоалкильной группы или необязательно замещенной группы формулы (а) где n имеет значение 1, 2 или 3 и указанный C3-7 циклоалкил и группа формулы (а) являются необязательно замещенными одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы,включающей галоген, гидроксил, циано, нитро, C1-3 алкокси, C1-3 галогеналкил, C1-3 галогеналкокси, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 5-6-членную гетероциклическую группу, бензилокси,COORb, SO2Rb, NHC(O)Rb и NRbRb; каждый Ra независимо представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную 4-7-членную гетероциклическую группу,где указанный фенил и гетероарил являются необязательно замещенными одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксил, циано, нитро,C1-3 алкокси, C1-3 галогеналкил, C1-3 галогеналкокси и C1-3 алкил,где указанная 4-7-членная гетероциклическая группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, C1-3 алкокси,C1-3 галогеналкил, C1-3 галогеналкокси и C1-3 алкил; и каждый Rb независимо представляет собой водород или C1-6 алкил. В другом варианте воплощения настоящего изобретения R1 представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный C1-4 алкил. Подходящим значением для R1 является водород, фтор, хлор или метил. В другом варианте воплощения R1 представляет собой водород, фтор или хлор. Подходящим значением для R1 является водород. В другом варианте воплощения настоящего изобретения R2 представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный C1-4 алкил. Подходящим значением для R2 является водород, фтор, хлор или метил. В другом варианте воплощения R2 представляет собой водород или фтор. В другом варианте воплощения настоящего изобретения R2 представляет собой водород. В другом варианте воплощения настоящего изобретения R1 и R2 оба представляют собой водород. В другом варианте воплощения настоящего изобретения R3a представляет собой водород, C1-6 алкил или фенил. Подходящим значением для R3a является водород, метил или фенил. Подходящим значением для R3a является водород или метил. Подходящим значением для R3a является водород. В другом варианте воплощения настоящего изобретения R3b представляет собой водород или метил. Подходящим значением для R3b является водород. В другом варианте воплощения R3a и R3b оба представляют собой водород. В другом варианте воплощения настоящего изобретения R3a и R3b связаны вместе с образованием оксетанила или тетрагидро-2H-пиранила. Другой вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой соединение в соответствии с формулой (II) В другом варианте воплощения настоящего изобретения R4a представляет собой водород, C1-6 алкил,необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный бензил, необязательно замещенный гетероарил или метилендибензол, где указанные фенильные, бензильные и гетероарильные кольца являются необязательно замещенными одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксил, циано, нитро, C1-3 алкокси, C1-3 галогеналкил, C1-3 галогеналкокси, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 5-6-членную гетероциклическую-8 025183 группу, фенокси, -COORb, -SO2Rb, - NHC(O)Rb и - NRbRb. В другом варианте воплощения настоящего изобретения R4a представляет собой водород, C1-4 алкил,необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный бензил, необязательно замещенный гетероарил или метилендибензол. Соответственно, R4a представляет собой водород, C1-4 алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный бензил, необязательно замещенный пиридинил или метилендибензол. Более конкретно, R4a представляет собой водород, метил, изопропил, изобутил, третбутил, фенил, 4-метоксифенил, 4-фторфенил, бензил или метилендибензол. В другом варианте воплощения R4a представляет собой водород, метил, этил, изопропил, фенил, 4-фторфенил, 4-метоксифенил, бифенил, бензил или пиридинил. Подходящим значением для R4a является изопропил. В другом варианте воплощения настоящего изобретения R4b представляет собой водород или метил. Подходящим значением для R4b является водород. В другом варианте воплощения R4a представляет собой изопропил, и R4b представляет собой метил. В другом варианте воплощения R4a представляет собой изопропил, и R4b представляет собой водород. В другом варианте воплощения настоящего изобретения R4a и R4b связаны вместе с образованием циклопентила. Другой вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой соединение в соответствии с формулой (III) В другом варианте воплощения настоящего изобретения R5a представляет собой водород. В другом варианте воплощения R5a представляет собой дейтерий. В другом варианте воплощения настоящего изобретения R5b представляет собой водород, метил,этил или CF3. Подходящим значением для R5b является метил. В другом варианте воплощения настоящего изобретения R6 представляет собой изопропил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный пиразолил, необязательно замещенный пиридинил,2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или необязательно замещенный C5-10 циклоалкил. Соответственно R6 представляет собой изопропил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил, пиразолил, пиридинил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3 дигидробензо[b][1,4]диоксинил или C5-10 циклоалкил, где указанный фенил и нафтил каждый являются необязательно замещенными одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидрокси, циано, метокси, трифторметил, метил, трет-бутил, фенил, пирролил, пиперидинил, 4-метилпиперазинил, морфолинил, фенокси и -SO2NH2. В другом варианте воплощения настоящего изобретения R6 представляет собой необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенный C5-10 циклоалкил. В другом варианте воплощения настоящего изобретения R6 представляет собой метил, C5-10 циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный пиридинил, необязательно замещенный пиримидинил, необязательно замещенный пиридазинил, необязательно замещенный пиразинил, необязательно замещенный триазолил, необязательно замещенный пиразолил, необязательно замещенный тиазолил, необязательно замещенный 1,3,4-оксадиазолил, необязательно замещенный 1,2,4 оксадиазолил, необязательно замещенный изоксазолил, тиенил, оксазолил, хинолинил, необязательно замещенный бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, тетразоло[1,5-a]пиридинил, имидазо[2,1b][1,3,4]тиадиазолил, необязательно замещенный пиперидинил, необязательно замещенный пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, необязательно замещенный тетрагидротиопиран 1,1 диоксид, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразинил, 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолил или индолизинил, где указанный фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазолил, пиразолил, тиазолил, 1,3,4-оксадиазолил,1,2,4-оксадиазолил, изоксазолил, бензимидазолил, пиперидинил, пиперазинил и тетрагидро-тиопиран 1,1-диоксид каждый является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, как определено в формуле (I). Подходящим значением для R6 является фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями. Соответственно, R6 представляет собой необязательно замещенный 1,3,4 оксадиазолил или необязательно замещенный 1,2,4-оксадиазолил. Подходящим значением для R6 является пиримидинил, необязательно замещенный одним заместителем. В другом варианте воплощения R6 является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген; гидрокси; нитро; C1-4 алкокси; C1-3 галогеналкил; C1-3 галогеналкокси; C1-6 алкил; C3-6 циклоалкил, необязательно замещенный-9 025183 одним заместителем, выбранным из группы, включающей циано, C1-3 алкил и C1-3 алкокси; фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, метил, циано и метокси; и 5-6-членный гетероарил (например, имидазолил,пиразолил, триазолил и пиридинил) необязательно замещенный одной или двумя метильными группами. В другом варианте воплощения R6 является замещенным одной группой -CH2Ra, -C(O)Ra,-NHC(O)Ra, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRa, C(O)NHRb, -ORa, -NRaRb, -SO2NRbRb, -SO2Ra или -SO2Rb. Соответственно R6 является замещенным одной группой -CH2Ra, C(O)Ra или -ORa. В другом варианте воплощения R6 представляет собой фенил, замещенный одной группой фтора или хлора и одной группой -CH2Ra, -C(O)Ra или -C(O)NHRa, где группа -CH2Ra, -C(O)Ra или -C(O)NHRa находится в пара-положении фенильного кольца. Соответственно R6 представляет собой фенил, замещенный одной группой фтора и одной группой -CH2Ra, -C(O)Ra или -C(O)NHRa, где группа -CH2Ra,-C(O)Ra или -C(O)NHRa находится в пара-положении фенильного кольца. В другом варианте воплощенияR6 представляет собой фенил, замещенный одной группой -CH2Ra, -C(O)Ra или -C(O)NHRa в параположении. В другом варианте воплощения R6 представляет собой фенил, замещенный группой -CH2Ra в пара-положении. В другом варианте воплощения Ra представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор и бром. В другом варианте воплощения Ra представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил. Соответственно, Ra представляет собой необязательно замещенный пиридинил или необязательно замещенный пиримидинил. Подходящим значением для Ra является пиридинил или пиримидинил, необязательно замещенный одним трифторметилом. В другом варианте воплощения Ra представляет собой C5-7 циклоалкил, каждый из которых является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, гидрокси, метил и C1-3 галогеналкокси. В другом варианте воплощения Ra представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу. Соответственно, Ra представляет собой пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил,тетрагидротиопиран-1,1-диоксид,1,4-диазепанил,4,7-диазаспиро[2,5]октанил,3,8-диазабицикло[3,2,1]октанил, 3,8-диазабицикло[4,2,0]октанил, октагидропирроло[1,2-a]пиразинил, октагидропиридо[1,2-a]пиразинил, октагидропирроло[3,4-c]пирролил и 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразинил,каждый из которых необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидрокси, фтор, амино, диметиламино, C1-3 галогеналкокси, C1-3 алкил иC3-5 циклоалкил. Подходящим значением для Ra является пиперидинил, пиперазинил или морфолинил,каждый из которых является необязательно замещенным одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидрокси, фтор, амино, диметиламино, C1-3 галогеналкокси, C1-3 алкил и C3-5 циклоалкил. В другом варианте воплощения настоящего изобретения R5b и R6 связаны вместе с образованием необязательно замещенной C3-7 циклоалкильной группы или необязательно замещенной группы формулы(а). В другом варианте воплощения настоящего изобретения каждый Rb независимо представляет собой водород или метил. В другом варианте воплощения R1 представляет собой водород, R2 представляет собой фтор и R3a,3bR , R4a и R4b каждый представляют собой водород. Другой вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой соединение в соответствии с формулой (IV) Другой вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой соединение в соответствии с формулой (V) где R4a представляет собой фенил, и R4b представляет собой водород. Выбранные соединения по настоящему изобретению включают Пронумерованные варианты воплощения Вариант воплощения 1. Соединение формулы (I) где каждый R1 и R2 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, гидроксил, NH2, арил,гетероарил или необязательно замещенный C1-4 алкил,где указанный C1-4 алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей: галоген, гидроксил и NH2;R3a представляет собой водород, дейтерий, C1-6 алкил, фенил или бензил иR3a и R3b связаны вместе, образуя необязательно замещенное 3-7-членное циклоалкильное кольцо или необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо,где указанные циклоалкильные и гетероциклические кольца являются необязательно замещенными одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, NH2 и C1-3 алкил;R4a представляет собой водород, C1-6 алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный бензил, необязательно замещенный гетероарил или метилендибензол,где указанные фенильные, бензильные и гетероарильные кольца являются необязательно замещен- 14025183 ными одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксил, циано, нитро, C1-3 алкокси, C1-3 галогеналкил, C1-3 галогеналкокси, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 5-6-членную гетероциклическую группу, фенокси, COORb, SO2Rb,NHC(O)Rb и NRbRb и R4b представляет собой водород, дейтерии или C1-3 алкил; илиR4a и R4b связаны вместе, образуя необязательно замещенное 3-7-членное циклоалкильное кольцо или необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо,где указанные циклоалкильные и гетероциклические кольца являются необязательно замещенными одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, NH2 и C1-3 алкил,при условии, что только либо R3a и R3b, либо R4a и R4b связаны вместе, образуя кольцо;R5a представляет собой водород или дейтерий;R6 представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенный C5-10 циклоалкил,где указанный C1-6 алкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, включающей гидроксил, C1-3 алкокси и -ORa; где указанный арил, гетероарил, гетероциклическая группа и C5-10 циклоалкил являются необязательно замещенными одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы,включающей: галоген; гидроксил; циано; нитро; C1-3 алкокси; C1-3 галогеналкил; C1-3 галогеналкокси; C16 алкил; C3-6 циклоалкил; фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей: галоген, гидроксил, циано, нитро, C1-3 алкокси, C13 галогеналкил, C1-3 галогеналкокси, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 5-6-членную гетероциклическую группу, фенокси, COORb, SO2Rb, NHC(O)Rb и NRbRb; 5-6-членный гетероарил; 5-6 членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей: галоген, гидроксил, оксо, NH2 и C1-3 алкил;R5b и R6 связаны вместе с образованием необязательно замещенной C3-7 циклоалкильной группы или необязательно замещенной группы формулы (а) где n имеет значение 1, 2 или 3 и указанный C3-7 циклоалкил и группа формулы (а) являются необязательно замещенными одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы,включающей галоген, гидроксил, циано, нитро, C1-3 алкокси, C1-3 галогеналкил, C1-3 галогеналкокси, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 5-6-членную гетероциклическую группу, бензилокси,COORb, SO2Rb, NHC(O)Rb и NRbRb; каждый Ra независимо представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную 4-7-членную гетероциклическую группу,где указанный фенил и гетероарил являются необязательно замещенными одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксил, циано, нитро,C1-3 алкокси, C1-3 галогеналкил, C1-3 галогеналкокси и C1-3 алкил,где указанная 4-7-членная гетероциклическая группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, C1-3 алкокси,C1-3 галогеналкил, C1-3 галогеналкокси и C1-3 алкил; и каждый Rb независимо представляет собой водород или C1-6 алкил; или его фармацевтически приемлемую соль. Вариант воплощения 2. Соединение согласно варианту воплощения 1, где R2 представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль. Вариант воплощения 3. Соединение согласно варианту воплощения 2, где R1 представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный C1-4 алкил; или его фармацевтически приемлемая соль. Вариант воплощения 4. Соединение согласно варианту воплощения 3, где R1 представляет собой водород, фтор, хлор или метил; или его фармацевтически приемлемая соль. Вариант воплощения 5. Соединение согласно варианту воплощения 4, где R3a представляет собой водород, C1-6 алкил, фенил или бензил, и R3b представляет собой водород или C1-6 алкил; или его фармацевтически приемлемая соль. Вариант воплощения 6. Соединение согласно варианту воплощения 5, где R3b представляет собой водород или метил; или его фармацевтически приемлемая соль.- 15025183 Вариант воплощения 7. Соединение согласно варианту воплощения 6, где R3a представляет собой водород, метил или фенил; или его фармацевтически приемлемая соль. Вариант воплощения 8. Соединение согласно варианту воплощения 7, где R4a представляет собой водород, C1-6 алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный бензил, необязательно замещенный гетероарил или метилендибензол, где указанные фенильные, бензильные и гетероарильные кольца являются необязательно замещенными одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксил, циано, нитро, C1-3 алкокси, C13 галогеналкил, C1-3 галогеналкокси, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 5-6-членную гетероциклическую группу, фенокси, COORb, SO2Rb, NHC(O)Rb и NRbRb и R4b представляет собой водород или C1-3 алкил; или его фармацевтически приемлемая соль. Вариант воплощения 9. Соединение согласно варианту воплощения 8, где R4b представляет собой водород или метил; или его фармацевтически приемлемая соль. Вариант воплощения 10. Соединение согласно варианту воплощения 9, где R4a представляет собой водород, C1-4 алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный бензил, необязательно замещенный гетероарил или метилендибензол; или его фармацевтически приемлемая соль. Вариант воплощения 11. Соединение согласно варианту воплощения 10, где R4a представляет собой водород, метил, изопропил, изобутил, трет-бутил, фенил, 4-метоксифенил, 4-фторфенил, бензил или метилендибензол; или его фармацевтически приемлемая соль. Вариант воплощения 12. Соединение согласно варианту воплощения 11, где R5a представляет собойH; или его фармацевтически приемлемая соль. Вариант воплощения 13. Соединение согласно варианту воплощения 12, где R5b представляет собой водород, метил, этил или CF3. Вариант воплощения 14. Соединение согласно варианту воплощения 13, где R6 представляет собой изопропил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный пиразолил, необязательно замещенный пиридинил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или необязательно замещенный C5-10 циклоалкил; или его фармацевтически приемлемая соль. Вариант воплощения 15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно варианту воплощения 1 или его фармацевтически приемлемая соль, и его фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Вариант воплощения 16. Способ лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантным белком IDH, обладающим неоморфной активностью, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения согласно варианту воплощения 1 или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом субъекту. Вариант воплощения 17. Способ лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантным белком IDH, обладающим неоморфной активностью, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения согласно варианту воплощения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и другого терапевтического средства нуждающемуся в этом субъекту. Общие процедуры синтеза Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, включая стандартную химию. Подходящие способы синтетеза представлены на схемах, приведенных ниже. Соединения формулы (I) можно получить способами, известными в области органического синтеза,как описано частью в следующих далее схемах синтеза. В схемах, описанных ниже, хорошо понятно, что защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп используют в случае необходимости в соответствии с общими принципами или химией. Манипуляции с защитными группами осуществляют в соответствии со стандартными методами органического синтеза (Т. W. Greene и P. G. M. Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999). Эти группы удаляют на подходящей стадии синтеза соединения с использованием способов, которые очевидны специалистам в данной области техники. Выбор способов, а также условия реакций и порядок их осуществления должны быть совместимы с получением соединений формулы (I). Специалисту в данной области техники будет понятно, существует ли стереоцентр в соединениях формулы (I). Соответственно, настоящее изобретение включает оба возможных стереоизомера и включает не только рацемические соединения, но и отдельные энантиомеры и/или, равным образом, диастереомеры. Когда соединение желательно в виде отдельного энантиомера или диастереомера, оно может быть получено путем стереоспецифического синтеза или путем разделения конечного продукта или любого подходящего промежуточного соединения. Разделение конечного продукта, промежуточного соединения или исходного вещества может быть осуществлено любым подходящим способом, известным в данной области техники. Смотри, например, "Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen иL. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994). Соединения, описанные в настоящей заявке, могут быть получены из коммерчески доступных исходных веществ или синтезированы с использованием известных органических, неорганических и/или ферментативных процессов. Некоммерческие аминокислоты могут быть получены в соответствии с процедурами схемы 1. Преобразование кетона 1 до соответствующего имидазолидин-2,4-диона 2 с последующим гидролизом обеспечивает аминокислоту 3. Схема 2. Когда аминоспирт, предшественник оксазолидинона, не является коммерчески доступным, он может быть получен из аминокислоты 3, следуя процедурам схемы 2. Когда R3a=R3b, защищенный аминоэфир 5 обрабатывают соответствующим реактивом Гриньяра с получением защищенного аминоспирта 6,который проходит через стадию щелочной или кислотной реакции удаления защиты. Когда R3aR3b, защищенную аминокислоту 8 преобразовывали в амид Вайнреба 9, который последовательно обрабатывали разными реагентами Гриньяра с получением защищенного аминоспирта 10. Либо щелочная, либо кислотная реакция удаления защиты соединения 10 дает соединение 11. Введение группы CO в соединение 7 или соединение 11 с получением оксазолидинона 12 достигается с использованием некоторых реагентов, включая (но не ограничиваясь этим) трифосген, Et2CO3 или N-N'-карбонилдиимидазол, как показано на схеме 2. Схема 3. Оксазолидинон 12 подвергают реакции сочетания с дигалоген-пиримидином 13 в присутствии NaH и полученное соединение 14 обрабатывают первичным амином 15 в различных условиях реакции, как показано на схеме 3, с получением соединения 16. Схема 4. Альтернативно, промежуточное соединение 14 может быть получено сочетанием аминоспирта 11 и дигалогенпиримидина 13 в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, приводя к промежуточному соединению 17, которое может быть обработано трифосгеном в присутствии основания, такого как 2,6-лутидин, приводя к промежуточному соединению 14.- 17025183 Способы применения Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами мутантного белка IDH, обладающего неоморфной активностью, и поэтому полезны для лечения заболеваний или расстройств, связанных с такими белками, включая, но не ограничиваясь, клеточно-пролиферативные расстройства, такие как рак. Примеры мутантного белка IDH, обладающего неоморфной активностью, представляют собой мутантный IDH1 и мутантный IDH2. Неоморфная активность, связанная с мутантным IDH1 и мутантнымIDH2, представляет собой способность продуцировать 2-гидроксиглутарат (2-HG неоморфная активность), конкретно R-2-HG (R-2-HG неоморфная активность). Мутации в IDH1, связанные с 2-HG неоморфной активностью, конкретно R-2-HG неоморфной активностью, включают мутации в остатках 97,100 и 132, например, G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L и R132V. Мутации в IDH2,связанные с 2-HG неоактивностью, конкретно R-2-HG неоморфной активностью, включают мутации в остатках 140 и 172, например, R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G и R172W. Клеточно-пролиферативные расстройства, связанные с мутантным белком IDH, обладающим неоморфной активностью, включают, но не ограничиваются этим, рак. Примеры таких раковых заболеваний включают острый лимфобластный лейкоз взрослых; острый лимфобластный лейкоз детский; острую гранулоцитарную лейкемию взрослых; рак коры надпочечников; рак коры надпочечников детский; СПИД-ассоциированную лимфому; СПИД-ассоциированные злокачественные опухоли; анальный рак; астроцитому детскую мозжечковую; астроцитому детскую церебральную; рак желчевыводящих путей,внепеченочный; рак мочевого пузыря; рак мочевого пузыря детский; рак кости, остеосаркому/злокачественную фиброзную гистиоцитому; глиому ствола головного мозга детскую; опухоль головного мозга взрослых; опухоль головного мозга, глиому ствола головного мозга детскую; опухоль головного мозга, мозжечковую астроцитому, детскую; опухоль головного мозга, церебральную астроцитому/злокачественную глиому детскую; опухоль головного мозга, эпендимому, детскую; опухоль головного мозга, медуллобластому детскую; опухоль головного мозга, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли детские; опухоль головного мозга, глиому зрительного пути и гипоталамуса детскую; опухоль головного мозга детскую (другие); рак молочной железы; рак молочной железы и беременность; рак груди детский; рак груди мужской; бронхиальные аденомы/карциноиды детские; карциноидные опухоли детские; карциноидные опухоли, желудочно-кишечные; адренокортикальную карциному; карциному островковых клеток; карциному неизвестного происхождения; лимфому центральной нервной системы, первичную; мозжечковую астроцитому детскую; церебральную астроцитому/злокачественную глиому детскую; рак шейки матки; раковые заболевания детские; хронический лимфобластный лейкоз; хронический миелобластный лейкоз; хронические миелопролиферативные расстройства; светло-клеточную саркому сухожильных влагалищ; рак толстой кишки; колоректальный рак детский; кожную T-клеточную лимфому; рак эндометрия; эпендимому детскую; эпителиальный рак яичников; рак пищевода; рак пищевода детский; семейство опухолей Юинга; экстракраниальную эмбрионально-клеточную опухоль детскую; внегонадную эмбрионально-клеточную опухоль; внепеченочный рак желчевыводящих путей; рак глаз, внутриглазную меланому; рак глаз, ретинобластому; рак желчного пузыря; гастральный рак (рак желудка); гастральный рак (рак желудка) детский; желудочно-кишечные карциноидные опухоли; эмбрионально-клеточную опухоль, экстракраниальную детскую; эмбриональноклеточную опухоль, внегонадную; эмбрионально-клеточную опухоль, яичников; гестационные трофобластические опухоли; глиому ствола головного мозга детскую; глиому зрительного пути и гипоталамуса детскую; волосатоклеточный лейкоз; рак головы и шеи; гепатоцеллюлярный рак (печени) взрослых (первичный); гепатоцеллюлярный рак (печени) детский (первичный); лимфому Ходжкина взрослых; лимфому Ходжкина детскую; лимфому Ходжкина во время беременности; гипофарингеальный рак; глиому гипоталамуса и зрительного пути детскую; внутриглазную меланому; карциному островковых клеток (эндокринная поджелудочная железа); саркому Капоши; рак почки; рак гортани; рак гортани детский; острый лимфобластный лейкоз взрослых; острый лимфобластный лейкоз детский; острый миелогенный лейкоз,взрослых; острый миелогенный лейкоз детский; хронический лимфоцитарный лейкоз; хронический миелобластный лейкоз; волосатоклеточный лейкоз; рак полости рта и губ; рак печени, взрослых (первичный); рак печени детский (первичный); рак легких, немелкоклеточный; рак легких, мелкоклеточный; острый лимфобластный лейкоз взрослых; острый лимфобластный лейкоз детский; лимфоцитарный хронический лейкоз; СПИД-ассоциированный лейкоз; лимфому центральной нервной системы (первичная); кожную T-клеточную лимфому; лимфому Ходжкина взрослых; лимфому Ходжкина детскую; лимфому Ходжкина во время беременности; не-Ходжкинскую лимфому взрослых; не-Ходжкинскую лимфому детскую; не-Ходжкинскую лимфому во время беременности; первичную лимфому центральной нервной системы; макроглобулинемию Вальденстрема; мужской рак груди; злокачественные мезотелиомы взрослых; злокачественные мезотелиомы детские; злокачественные тимомы; медуллобластому детскую; меланому; внутриглазную меланому; карциному из клеток Меркеля; злокачественную мезотелиому; метастатический плоскоклеточный рак шеи, бессимптомный на ранней стадии; синдром множественных эндокрин- 18025183 ных неоплазий детский; множественную миелому/плазматическо-клеточную опухоль; фунгоидный микоз; миелодиспластические синдромы; хронический миелогенный лейкоз; острый миелогенный лейкоз детский; множественную миелому; хронические миелопролиферативные расстройства; рак носовой полости и околоносовых пазух; рак носоглотки; рак носоглотки детский; нейробластому; не-Ходжкинскую лимфому, взрослых; не-Ходжкинскую лимфому, детскую; не-Ходжкинскую лимфому во время беременности; немелкоклеточный рак легких; рак ротовой полости, детский; рак ротовой полости и рак губы; рак ротоглотки; остеосаркому/злокачественную фиброзную гистиоцитому кости; рак яичников, детский; эпителиальный рак яичников; эмбрионально-клеточную опухоль яичников; пограничную опухоль яичника; рак поджелудочной железы; рак поджелудочной железы детский; рак поджелудочной железы, островковых клеток; рак придаточных пазух носа и носовой полости; рак паращитовидной железы; рак полового члена; феохромоцитому; пинеальные и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли детские; опухоли гипофиза; плазматическо-клеточную опухоль/множественную миелому; плевролегочную бластому; беременность и рак молочной железы; беременность и лимфому Ходжкина; беременность и не-Ходжкинскую лимфому; первичную лимфому центральной нервной системы; первичный рак печени взрослых; первичный рак печени детский; рак предстательной железы; рак прямой кишки; почечно-клеточный рак (рак почек); почечно-клеточный рак детский; переходно-клеточный рак почечной лоханки и мочеточника; ретинобластому; рабдомиосаркому детскую; рак слюнных желез; рак слюнных желез детский; саркому, семейство опухолей Юинга; саркому Капоши; саркому (остеосаркому)/злокачественную фиброзную гистиоцитому кости; саркому, рабдомиосаркому детскую; саркому мягких тканей взрослых; саркому мягких тканей детскую; синдром Сезари; рак кожи; рак кожи детский; рак кожи (меланома); рак кожи из клеток Меркеля; мелкоклеточный рак легких; рак тонкой кишки; саркому мягких тканей, взрослых; саркому мягких тканей, детскую; метастатический плоскоклеточный рак шеи, бессимптомный на ранней стадии; рак желудка (гастральный рак); рак желудка (гастральный рак) детский; супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли детские; кожную T-клеточную лимфому; рак мужских половых желез; тимому детскую; злокачественную тимому; рак щитовидной железы; рак щитовидной железы детский; переходно-клеточный рак почечной лоханки и мочеточника; гестационные трофобластические опухоли; рак неизвестной первичной локализации детский; необычные раковые заболевания у детей; переходноклеточный рак мочеточника и почечной лоханки; рак уретры; саркому матки; вагинальный рак; глиому зрительного пути и гипоталамуса детскую; рак вульвы; макроглобулинемию Вальденстрема и опухоль Вильмса. В другом варианте воплощения раковое заболевание, связанное с мутантным белком IDH, обладающим неоморфной активностью, представляет собой рак мозга, такой как астроцитарная опухоль (например, пилоцитарная астроцитома, субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома, диффузная астроцитома, плеоморфная ксантоастроцитома, анапластическая астроцитома, астроцитома, гигантоклеточная глиобластома, глиобластома, вторичная глиобластома, первичная глиобластома взрослых и первичная педиатрическая глиобластома); олигодендроглиальная опухоль (например, олигодендроглиома и анапластическая олигодендроглиома); олигоастроцитарная опухоль (например, олигоастроцитома и анапластическая олигоастроцитома); эпендимома (например, миксопапиллярная эпендимома и анапластическая эпендимома); медуллобластома; примитивная нейроэктодермальная опухоль, шваннома, менингиома, атипичная менингиома,анапластическая менингиома; и аденома гипофиза. В другом варианте воплощения, рак мозга представляет собой глиому, мультиформную глиобластому, параганглиому или супратенториальные примордиальные нейроэктодермальные опухоли (sPNET). В другом варианте воплощения раковое заболевание, связанное с мутантным белком IDH, обладающим неоморфной активностью, представляет собой лейкоз, такой как острый гранулоцитарный лейкоз (AML), миелодиспластический синдром (MDS), хронический миелобластный лейкоз (CML), миелопролиферативные новообразования (MPN), MDS.MPN, включая хронический миеломоноцитарный лейкоз, пост-MDS AML, пост-MPN AML, пост-MDS/MPN AML, del(5q)-ассоциированный высокий рискMDS или AML, бласт-фазный хронический миелобластный лейкоз, ангиоиммунобластомную лимфому и острый лимфобластный лейкоз. В другом варианте воплощения раковое заболевание, связанное с мутантным белком IDH, обладающим неоморфной активностью, представляет собой рак кожи, включая меланому. В другом варианте воплощения раковое заболевание, связанное с мутантным белком IDH, обладающим неоморфной активностью, представляет собой рак предстательной железы, рак щитовидной железы, рак толстой кишки или рак легких. В другом варианте воплощения раковое заболевание, связанное с мутантным белком IDH, обладающим неоморфной активностью, представляет собой саркому, включая центральную хондросаркому,центральную и периостальную хондрому и фибросаркому. В другом варианте воплощения раковое заболевание, связанное с мутантным белком IDH, обладающим неоморфной активностью, представляет собой холангиокарциному.- 19025183 Другое заболевание или расстройство, связанное с мутантным белком IDH, обладающим R-2-HG неоморфной активностью, представляет собой D-2-гидроксиглутарикацидурию. Другое заболевание или расстройство, связанное с мутантным белком IDH, обладающим R-2-HG неоморфной активностью, представляет собой болезнь Диллер и синдром Мафуччи. Используемый в настоящей заявке термин "неоморфная активность" относится к приобретению новой активности белка, которой не обладает белок дикого типа или не проявляет ее в значительной степени. Например, неоморфная активность, связанная с мутантной формой IDH1 и IDH2, представляет собой способность восстановления альфа-кетоглутарата до 2-гидроксиглутарата (то есть, 2-HG, конкретно R-2HG). Форма дикого типа IDH1 и IDH2 не обладает способностью восстановления альфа-кетоглутарата до 2-гидроксиглутарата (то есть, 2-HG, конкретно R-2-HG), или, если она все же обладает такой способностью, она не продуцирует значительные (то есть, опасные или болезнетворные) количества 2-HG. Используемый в настоящей заявке термин "субъект" относится к животному. Обычно животное является млекопитающим. Субъект также относится, например, к приматам (например, людям, мужчинам или женщинам), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам,птицам и подобным. В некоторых вариантах воплощения, субъект представляет собой примата. Еще в других вариантах воплощения субъектом является человек. Используемый в настоящей заявке термин "терапевтически эффективное количество" по отношению к соединению по настоящему изобретению означает количество соединения, достаточное для лечения заболевания или состояния субъекта, но достаточно низкое для того, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при разумном соотношении польза/риск), согласно взвешенной медицинской точке зрения. Терапевтически эффективное количество соединения будет меняться в зависимости от конкретного выбранного соединения (например, с учетом активности, эффективности и периода полужизни соединения); выбранного пути введения; состояния, подлежащего лечению; тяжести состояния, подлежащего лечению; возраста, размера, массы тела и физического состояния субъекта, подлежащего лечению; истории болезни субъекта, подлежащего лечению; продолжительности лечения; характера сопутствующей терапии; желаемого терапевтического эффекта; и подобных факторов, и может быть определено обычным специалистом в данной области. Используемый в настоящей заявке, термин "лечить", "лечащий" или "лечение" любого заболевания или расстройства относится, в одном варианте воплощения, к улучшению заболевания или расстройства(то есть, замедлению или подавлению или снижению развития заболевания или, по меньшей мере, одного из его клинических симптомов). В другом варианте воплощения "лечить", "лечащий" или "лечение" относится к облегчению или улучшению, по меньшей мере, одного физического параметра, включая те,которые могут быть не различимы пациентом. В другом варианте воплощения "лечить", "лечащий" или"лечение" относится к регулированию заболевания или расстройства, либо физически, (например, стабилизация явных симптомов), физиологически, (например, стабилизация физического параметра) или обоими способами. В другом варианте воплощения, "лечить", "лечащий" или "лечение" относится к предотвращению или задержке возникновения или развития или прогрессирования заболевания или расстройства. Используемый в настоящей заявке, субъект является "нуждающимся в" лечении, если такой субъект получит от такого лечения преимущества с точки зрения биологической, медицинской или качества жизни. Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым подходящим способом, включая пероральное и парентеральное введение. Парентеральное введение обычно осуществляют путем инъекции или инфузии, и включает внутривенные, внутримышечные и подкожные инъекции или инфузии. Соединения по настоящему изобретению можно вводить разово или в соответствии со схемой введения, где определенное количество доз вводят через различные интервалы времени в течение заданного периода времени. Например, дозы можно вводить один, два, три или четыре раза в день. Дозы можно вводить, пока не будет достигнут желаемый терапевтический эффект, или неопределенно долго для поддержания желательного терапевтического эффекта. Подходящие схемы введения для соединения по настоящему изобретению зависят от фармакокинетических свойств этого соединения, например, абсорбции, распределения и периода полувыведения, которые могут быть определены специалистом в данной области. Кроме того, подходящие схемы введения, включая длительность таких схем введения, для соединения по настоящему изобретению зависит от заболевания или состояния, подлежащего лечению,тяжести заболевания или состояния, возраста и физического состояния субъекта, подлежащего лечению,истории болезни субъекта, подлежащего лечению, характера сопутствующей терапии, желаемого терапевтического эффекта и подобных факторов в пределах знаний и опыта специалиста в данной области. Кроме того, такому специалисту в данной области также будет понятно, что может потребоваться корректировка подходящих схем введения с учетом конкретной реакции субъекта на используемую схему введения или с течением времени, если конкретный субъект будет нуждаться в изменениях. Типичные суточные дозы могут варьироваться в зависимости от конкретного выбранного пути введения. Типичные суточные дозы для перорального введения для человека с массой тела приблизительно 70 кг находятся в диапазоне от примерно 5 мг до примерно 500 мг соединения формулы (I).- 20025183 Один вариант воплощения настоящего изобретения обеспечивает способ лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой IDH, обладающей неоморфной активностью, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) субъекту, нуждающемуся в лечении таким соединением. В одном варианте воплощения, заболевание или расстройство, связанное с мутантной формой IDH, обладающей неоморфной активностью, представляет собой клеточнопролиферативное расстройство. В другом варианте воплощения, клеточнопролиферативное расстройство представляет собой раковое заболевание. В другом варианте воплощения, раковое заболевание представляет собой раковое заболевание, связанное с мутантной IDH1, обладающей 2-HG неоморфной активностью, или мутантной IDH2, обладающей 2-HG неоморфной активностью. В другом варианте воплощения неоморфная активность представляет собой R-2-HG неоморфную активность. В другом варианте воплощения раковое заболевание связано с мутантной IDH1, обладающей 2-HG или R-2-HG неоморфной активностью, имеющей мутацию на остатках 97, 100 или 132, такую как G97D, R100Q, R132H, R132C,R132S, R132G, R132L и R132V. В другом варианте воплощения раковое заболевание связано с мутантной IDH2, обладающей 2-HG или R-2-HG неоморфной активностью, имеющей мутацию на остатках 140 или 172, например, R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G и R172W. В другом варианте воплощения раковое заболевание представляет собой рак мозга, лейкоз, рак кожи, рак предстательной железы,рак щитовидной железы, рак толстой кишки, рак легких или саркому. В другом варианте воплощения раковое заболевание представляет собой глиому, мультиформную глиобластому, параганглиому, супратенториальные примордиальные нейроэктодермальные опухоли, острый гранулоцитарный лейкоз, миелодиспластический синдром, хронический миелобластный лейкоз, меланому, опухоли предстательной железы, щитовидной железы, толстой кишки, легких, центральную хондросаркому, центральную и периостальную хондрому, фибросаркому и холангиокарциному. Другой вариант воплощения настоящего изобретения обеспечивает способ лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой IDH, обладающей R-2-HG неоморфной активностью,включающий введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с формулой(I) нуждающемуся в этом субъекту, где заболевание или расстройство представляет собой D-2 гидроксиглутарикацидурию, болезнь Оллье или синдром Маффуччи. Другой вариант воплощения настоящего изобретения обеспечивает применение соединения формулы (I) в терапии. В следующем варианте воплощения терапия направлена на заболевание или расстройство, связанное с мутантной формой IDH, обладающей неоморфной активностью. В другом варианте воплощения терапия направлена на клеточнопролиферативное расстройство, связанное с мутантной формой IDH, обладающей неоморфной активностью. В другом варианте воплощения терапия направлена на раковое заболевание. В другом варианте воплощения терапия направлена на раковое заболевание,связанное с мутантным белком IDH, обладающим неоморфной активностью, таким как мутантная IDH1,обладающая 2-HG неоморфной активностью, или мутантная IDH2, обладающая 2-HG неоморфной активностью. В другом варианте воплощения неоморфная активность представляет собой R-2-HG неоморфную активность. В другом варианте воплощения раковое заболевание связано с мутантной IDH1,обладающей 2-HG или R-2-HG неоморфной активностью, имеющей мутацию на остатках 97, 100 или 132, такую как G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L и R132V. В другом варианте воплощения раковое заболевание связано с мутантной IDH2, обладающей 2-HG или R-2-HG неоморфной активностью, имеющей мутацию на остатке R140 или 172, например, R140Q, R140G, R172K, R172M,R172S, R172G и R172W. В другом варианте воплощения раковое заболевание представляет собой рак мозга, лейкемию, рак кожи, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, рак толстой кишки, рак легких или саркому. В другом варианте воплощения раковое заболевание представляет собой глиому,мультиформную глиобластому, параганглиому, супратенториальные примордиальные нейроэктодермальные опухоли, острый гранулоцитарный лейкоз, миелодиспластический синдром, хронический миелобластный лейкоз, меланому, опухоли предстательной железы, щитовидной железы, толстой кишки,легких, центральную хондросаркому, центральную и периостальную хондрому, фибросаркому и холангиокарциному. Другой вариант воплощения настоящего изобретения обеспечивает применение соединения формулы (I) в терапии, где терапия представляет собой D-2-гидроксиглутарикацидурию, болезнь Оллье или синдром Маффуччи. Другой вариант воплощения настоящего изобретения обеспечивает применение соединения в соответствии с формулой (I) для получения лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой IDH, обладающей неоморфной активностью. В одном варианте воплощения заболевание или расстройство, связанное с мутантной формой IDH, обладающей неоморфной активностью, представляет собой клеточнопролиферативное расстройство. В другом варианте воплощения клеточно-пролиферативное расстройство представляет собой раковое заболевание. В другом варианте воплощения раковое заболевание представляет собой раковое заболевание, связанное с мутантным белком IDH, обладающим неоморфной активностью, таким как мутантная IDH1, обладающая 2-HG неоморфной активностью, или мутантная IDH2, обладающая 2-HG неоморфной активностью. В другом варианте воплощения неоморфная активность представляет собой R-2-HG неоморфную активность. В- 21025183 другом варианте воплощения раковое заболевание связано с мутантной IDH1, обладающей 2-HG или R2-HG неоморфной активностью, имеющей мутацию на остатках 97, 100 или 132, такую как G97D,R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L и R132V. В другом варианте воплощения раковое заболевание связано с мутантной IDH2, обладающей 2-HG или R-2-HG неоморфной активностью, имеющей мутацию на остатках 140 или 172, например, R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G и R172W. В другом варианте воплощения раковое заболевание представляет собой рак мозга, лейкемию, рак кожи,рак предстательной железы, рак щитовидной железы, рак толстой кишки, рак легких или саркому. В другом варианте воплощения раковое заболевание представляет собой глиому, мультиформную глиобластому, параганглиому, супратенториальные примордиальные нейроэктодермальные опухоли, острый гранулоцитарный лейкоз, миелодиспластический синдром, хронический миелобластный лейкоз, меланому, опухоли предстательной железы, щитовидной железы, толстой кишки, легких, центральную хондросаркому, центральную и периостальную хондрому, фибросаркому и холангиокарциному. Другой вариант воплощения настоящего изобретения обеспечивает применение соединения в соответствии с формулой (I) для получения лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой IDH, обладающей R-2-HG неоморфной активностью, где заболевание или расстройство представляет собой D-2-гидроксиглутарикацидурию, болезнь Оллье или синдром Маффуччи. Композиции В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены и упакованы в компактную форму, в которой терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению можно извлечь и затем дать субъекту, такую как форма с порошками или сиропами. Альтернативно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены и упакованы в единичной лекарственной форме, в которой каждая физически дискретная единица содержит терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению. При получении в единичной лекарственной форме фармацевтические композиции по настоящему изобретению обычно содержат от около 5 до 500 мг соединения формулы (I). Используемый в настоящей заявке термин "фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент" означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или носитель, которые, например,включены в данную форму или согласованы с формацевтической композицией. Каждый эксципиент должен быть совместимым с другими ингредиентами фармацевтической композиции, когда они смешаны таким образом, что взаимодействия, которые могли бы существенно снизить эффективность соединения по настоящему изобретению при введении субъекту, и взаимодействия, которые привели бы к фармацевтическим композициям, которые не являются фармацевтически приемлемыми, предотвращены. Кроме того, каждый эксципиент должен, конечно, быть достаточно высокой степени чистоты, чтобы сделать его фармацевтически приемлемым. Соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент(ы) как правило, будут приготовлены в лекарственной форме, приспособленной для введения субъекту желаемым способом введения. Например, лекарственные формы включают те формы, которые адаптированы для (1) перорального введения, такие как таблетки, капсулы, каплеты, драже, пастилки, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, саше и облатки; и (2) парентерального введения, такие как стерильные растворы, суспензии и порошки для разведения. Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты будет варьироваться в зависимости от конкретной выбранной лекарственной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны для конкретной функции, которую они могут выполнять в композиции. Например, определенные фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны по их способности упростить получение однородных лекарственных форм. Определенные фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны по их способности упростить получение стабильных лекарственных форм. Определенные фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны по их способности упростить доставку или транспортировку соединения или соединений по настоящему изобретению, вводимых субъекту один раз,от одного органа или части тела в другой орган или другую часть тела. Определенные фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны по их способности стимулировать соблюдение больным режима и схемы лечения. Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты включают следующие виды эксципиентов: разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители, наполнители, вещества,способствующие скольжению; гранулирующие агенты, покрывающие агенты, смачивающие агенты, растворители, сорастворители, суспендирующие агенты, эмульгаторы, подсластители, ароматизаторы, маскирующие аромат агенты, красители; вещества, предотвращающие слипание; увлажнители, хелатирующие агенты, пластификаторы, повышающие вязкость агенты, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферные агенты. Квалифицированные специалисты обладают знаниями и знаниями в данной области, чтобы дать им- 22025183 возможность выбрать подходящие фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты в соответствующих количествах для использования в изобретении. Кроме того, существует ряд ресурсов, доступных специалисту в данной области, которые описывают фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты и могут быть полезны в выборе подходящих фармацевтически приемлемых носителей и эксципиентыов. Примеры включают Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) и The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association и the Pharmaceutical Press). Фармацевтические композиции по настоящему изобретению получены с использованием методик и способов, известных специалистам в данной области техники. Некоторые способы, обычно используемые в данной области техники, описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack PublishingCompany). В одном аспекте, изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального использования, такой как таблетка или капсула, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и разбавитель или наполнитель. Подходящие разбавители или наполнители включают лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал (например, кукурузный крахмал,картофельный крахмал и предварительно желатинированный крахмал), целлюлозу и ее производные,(например, микрокристаллическую целлюлозу), сульфат кальция и двухосновный фосфат кальция. Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно содержать связующее. Подходящие связующие включают крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинированный крахмал), желатин, гуммиарабик, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагакант,гуаровую камедь, повидон и целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу). Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно содержать разрыхлитель. Подходящие разрыхлители включают кросповидон, крахмалгликолят натрия, кроскармелозу, альгиновую кислоту и натрий карбоксиметилцеллюлозу. Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно содержать смазывающее вещество. Подходящие смазочные вещества включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и тальк. В случае необходимости, единичная доза композиции для перорального введения может быть микроинкапсулирована. Композиция может также быть получена, чтобы продлить или поддерживать высвобождение как,например, путем покрытия или встраиванием частиц материала в полимеры, воск или подобное. Соединения по настоящему изобретению также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве носителей лекарственных средств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирансополимер, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенные пальмитоильными остатками. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть соединены с классом биоразлагаемых полимеров, полезных для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, полимолочной кислотой,полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианакрилатами и поперечно-сшитыми или амфипатическими блоксополимерами гидрогелей. В другом аспекте, изобретение относится к жидкой пероральной лекарственной форме. Жидкости для перорального применения, такие как раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в форме единичной дозы, таким образом, что данное количество содержит заранее определенное количество соединения по настоящему изобретению. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения по настоящему изобретению в достаточно ароматизированном водном растворе; тогда как эликсиры готовят при помощи нетоксичного спиртового носителя. Суспензии могут быть формулированы диспергированием соединения по настоящему изобретению в нетоксичном носителе. Солюбилизаторы и эмульгаторы,такие как этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленсорбитоловые эфиры, консерванты, вкусовые добавки, такие как масло перечной мяты или другие натуральные подсластители, или сахарин или другие искусственные подсластители и подобные, также могут быть добавлены. В другом аспекте, изобретение относится к парентеральному введению. Фармацевтические композиции, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые делают композицию изотонической, с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например, запаянных ампулах и флаконах, и могут храниться в состоянии сухой заморозки (лиофилизированном), требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Растворы для инъекций, приготовленные для немедленного приема, и суспензии можно получить из стерильных порошков, гранул и таблеток. Комбинации Соединение по настоящему изобретению можно вводить либо одновременно с, либо до или после,одного или нескольких других терапевтических средств. Соединение по настоящему изобретению можно- 23025183 вводить отдельно, одним и тем же или разными путями введения или вместе в одной фармацевтической композиции, как и другое средство (средства). В одном варианте воплощения, изобретение обеспечивает продукт, содержащий соединение формулы (I) и, по меньшей мере, одно другое терапевтическое средство в качестве объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном варианте воплощения, терапия представляет собой лечение заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой IDH. Продукты, предоставленные как объединенный препарат, включают композицию, содержащую соединение формулы (I) и другое терапевтическое средство(средства) совместно в одной и той же фармацевтической композиции, или соединение формулы (I) и другое терапевтическое средство(средства) в отдельной форме, например в форме набора. В одном варианте воплощения изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и другое терапевтическое средство(средства). Необязательно, фармацевтическая композиция может включать его фармацевтически приемлемый эксципиент, как описано выше. В одном варианте воплощения изобретение обеспечивает набор, содержащий две или более отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы(I). В одном варианте воплощения набор содержит средства для раздельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, разделенный флакон или разделенный пакет из фольги. Пример такого набора представляет собой блистерную упаковку, как правило, используемую для упаковки таблеток, капсул и подобного. Набор по настоящему изобретению может быть использован для введения различных лекарственных форм, например, пероральных и парентеральных, для введения отдельных композиций с различными интервалами дозирования или для титрования отдельных композиций относительно друг друга. Для оказания помощи соблюдения режима и схемы лечения набор по настоящему изобретению, как правило,содержит инструкции по введению. В комбинированной терапии по настоящему изобретению соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство может быть изготовлено и/или сформулировано одними и теми же или разными производителями. Более того, соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть объединены в составе комбинированной терапии: (i) до выпуска комбинированного препарата для врача (например, в случае набора, содержащего соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство); (ii) самим врачом (или под руководством врача) незадолго до введения; (iii) у самого пациента, например, во время последовательного введения соединения по настоящему изобретению и другого терапевтического средства. Соответственно, изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) для лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой IDH, где лекарственное средство получено для введения с другим терапевтическим средством. Изобретение также обеспечивает применение другого терапевтического средства для лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой IDH, где лекарственное средство вводят с соединением формулы (I). Изобретение также обеспечивает соединение формулы (I) для использования в способе лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой IDH, где соединение формулы (I) получают для введения с другим терапевтическим средством. Изобретение также обеспечивает другое терапевтическое средство для использования в способе лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой IDH, где другое терапевтическое средство получают для введения с соединением формулы (I). Изобретение также обеспечивает соединение формулы (I) для использования в способе лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой IDH, где соединение формулы (I) вводят с другим терапевтическим средством. Изобретение также обеспечивает другое терапевтическое средство для использования в способе лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантной формойIDH, где другое терапевтическое средство вводят с соединением формулы (I). Изобретение также обеспечивает применение соединения формулы (I) для лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой IDH, где пациента ранее (например, в течение 24 ч) лечили другим терапевтическим средством. Изобретение также обеспечивает применение другого терапевтического средства для лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантной формой IDH, пациента ранее (например, в течение 24 ч) лечили соединением формулы (I). В одном варианте воплощения, другое терапевтическое средство выбирают из: ингибиторов рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), ингибиторов топоизомеразы II, ингибиторов смягчения, алкилирующих средств, противоопухолевых антибиотиков, антиметаболитов, ретиноидов и других цитотоксических средств. Примеры ингибиторов рецептора фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) включают, но не ограничиваются этим, бевацизумаб (продаваемый под товарным знаком Avastin производителемGenentech/Roche),акситиниб,(N-метил-2-3-[(E)-2-пиридин-2-илэтенил]-1H-индазол-6-ил]сульфанил]бензамид, также известный как AG013736 и описан в публикации PCTWO 01/002369), Бриваниб АланинатS)-R)-1-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6 илокси)пропан-2-ил) 2-аминопропаноат, также известный как BMS-582664), мотесаниб (N-(2,3-дигидро- 24025183 3,3-диметил-1H-индол-6-ил)-2-[(4-пиридинилметил)амино]-3-пиридинкарбоксамид и описан в PCT публикации No. WO 02/066470), пасиреотид (также известный как SOM230 и описан в PCT публикацииWO 02/010192) и сорафениб (выпускаемый под торговым названием Nexavar). Примеры ингибиторов топоизомеразы II, включают, но не ограничиваются этим, этопозид (также известный как VP-16 и этопозидфосфат, продаются под торговыми марками Toposar, VePesid иEtopophos) и тенипозид (также известный как VM-26, выпускаемый под торговым наименованием Vumon). Примеры алкилирующих средств включают, но не ограничиваются этим, темозоломид (продается под торговыми марками Temodar и Temodal производителем Schering-Plough/Merck), дактиномицин(также известный как актиномицин-D и выпускаемый под торговым наименованием Cosmegen), мельфалан (также известный как L-PAM, L-сарколизин и фенилаланинмустард, выпускаемый под торговым наименованием Alkeran), альтретамин (также известный как гексаметилмеламин (НММ), выпускаемый под торговым наименованием Hexalen), кармустин (выпускаемый под торговым наименованием BiCNU), бендамустин (выпускаемый под торговым наименованием Treanda), бусульфан (продается под торговыми марками Busulfex и Myleran), карбоплатин (выпускаемый под торговым наименованиемParaplatin), ломустин (также известный как CCNU, выпускаемый под торговым наименованиемCeeNU), цисплатин (также известный как CDDP, продается под торговыми марками Platinol и Platinol-AQ), хлорамбуцил (выпускаемый под торговым наименованием Leukeran), циклофосфамид (продается под торговыми марками Cytoxan и Neosar), дакарбазин (также известный как DTIC, DIC и имидазолкарбоксамид, выпускаемый под торговым наименованием DTIC-Dome), альтретамин (также известный как гексаметилмеламин (НММ), выпускаемый под торговым наименованием Hexalen),ифосфамид (выпускаемый под торговым наименованием Ifex), прокарбазин (выпускаемый под торговым наименованием Matulane), мехлорэтамин (также известный как азотистый иприт, мустин и мехлорэтамингидрохлорид, выпускаемый под торговым наименованием Mustargen), стрептозоцин (выпускаемый под торговым наименованием Zanosar), тиотепа (также известный как тиофосфоамид, TESPA иTSPA и выпускаемый под торговым наименованием Тиорlех. Примеры противоопухолевых антибиотиков включают, но не ограничиваются этим, доксорубицин(продается под торговыми марками Adriamycin и Rubex), блеомицин (выпускаемый под торговым наименованием lenoxane), даунорубицин (также известный как даунорубицингидрохлорид, дауномицин и рубидомицингидрохлорид, выпускаемый под торговым наименованием Cerubidine), даунорубицин липосомальный (даунорубицинцитратлипосома, выпускаемый под торговым наименованиемDaunoXome), митоксантрон (также известный как DHAD, выпускаемый под торговым наименованиемNovantrone), эпирубицин (выпускаемый под торговым наименованием Ellence), идарубицин (продается под торговыми марками Idamycin, Idamycin PFS) и митомицин С (выпускаемый под торговым наименованием Mutamycin). Примеры антиметаболитов включают, но не ограничиваются этим, кларибин (2 хлордеоксиаденозин, выпускаемый под торговым наименованием Leustatin), 5-фторурацил (выпускаемый под торговым наименованием Adrucil), 6-тиогуанин (выпускаемый под торговым наименованиемPurinethol), пеметрексед (выпускаемый под торговым наименованием Alimta), цитарабин (также известный как арабинозилцистеин (Ara-C), выпускаемый под торговым наименованием Cytosar-U), цитарабин липосомальный (также известный как Liposomal Ara-C, выпускаемый под торговым наименованием DepoCyt), децитабин (выпускаемый под торговым наименованием Dacogen), гидроксимочевина(продается под торговыми марками Hydrea, Droxia и Mylocel), флюдарабин (выпускаемый под торговым наименованием Fludara), флоксуридин (выпускаемый под торговым наименованием FUDR),кладрибин (также известный как 2-хлордеоксиаденозин (2-CdA), выпускаемый под торговым наименованием Leustatin), метотрексат (также известный как аметоптерин, метотрексат натрия (МТХ), продается под торговыми марками Rheumatrex и Trexall) и пентостатин (выпускаемый под торговым наименованием Nipent). Примеры ретиноидов включают, но не ограничиваются этим, алитретиноин (выпускаемый под торговым наименованием Panretin), третиноин (вся-транс-ретиноевая кислота, также известный как ATRA,выпускаемый под торговым наименованием Vesanoid), Изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота, продается под торговыми марками Accutane, Amnesteem, Claravis, Clarus, Decutan, Isotane, Izotech, Oratane, Isotret и Sotret) и бексаротен (выпускаемый под торговым наименованием Targretin). Примеры других цитотоксических средств включают, но не ограничиваются этим, триоксид мышьяка (выпускаемый под торговым наименованием Trisenox), аспарагиназа (также известная как Lаспарагиназа и Erwinia L-аспарагиназа, продается под торговыми марками Elspar и Kidrolase). Промежуточные соединения и примеры Следующие далее примеры предназначены быть только иллюстративными, и не ограничивают ка- 25025183 ким-либо образом. Если не указано иное, следующие Промежуточные соединения и соединения примеров очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием колонок RediSep Rf от Teledyne Isco, Inc. Используемые сокращения означают те, которые являются общепринятыми в данной области или означают следующее:BSA - бычий сывороточный альбумин С - ЦельсийHEPES 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтилансульфоновая кислота ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография Основание Хюнига N,N-диизопропилэтиламинLC - жидкостная хроматография ЖХМС - жидкостная хроматография и масс-спектрометрия- 26025183 Измерительные приборы ЖХМС: Данные ЖХМС (также называемые в настоящей заявке как просто MS) записывали с использованием Waters System (Acuity UPLC и масс-спектрометр Micromass ZQ; Колонка: Acuity HSS C18 1,8-micron,2,150 мм; градиент: 5-95% ацетонитрил в воде с 0,05% TFA в течение 1,8 мин; скорость потока 1,2 мл/мин; диапазон молекулярной массы 200-1500; напряжение на конусе 20 V; температура колонки 50C). Все массы, о которых сообщалось, представляют собой массы протонированных исходных ионов,если не указано иное. Масс-спектрометрия высокого разрешения (HRMS):HRMS Способ А: данные ESI-MS записывали с использованием Synapt G2 HDMS (TOF массспектрометр, Waters) с источником ионизации электрораспылением. Разрешение системы MS составляло примерно 15000. Лейцин Энкефалин был использован в качестве фиксированной массы (внутренние стандарты), который вводили через фиксирующий распыляющий зонд. Соединение отбирали в массспектрометр при помощи UPLC (Acquity, Waters) из зонда для отбора проб. Разделение осуществляли на колонке Acquity UPLC ВЕН С 18 150 мм при скорости потока 0,2 мл/мин с градиентом от 5 до 95% в течение 3 мин. Растворитель А представлял собой воду с 0,1% муравьной кислотой и растворитель В представлял собой ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислотой. Обнаружили, что точность массы системы была 5 частей на миллион с фиксированной массой.HRMS Способ В: данные LC-MS/ESI-MS записывали на Acquity G2 Xevo QTof - Rs(FWHM) 20000 точность 5 частей на миллион. Разделение осуществляли на колонке Acquity CSH 1,7 мкм 2,150 мм 50C элюент А: вода + 3,75 мМ ацетат аммония. Элюент В: ацетонитрил. Градиент: от 2 до 98% В в 4,4 мин - поток 1,0 мл/мин.HRMS способы А и В упоминаются по всей заявке как HRMS (А) или HRMS (B) соответственно. Промежуточные соединения Промежуточное соединение А: (R)-4-изобутилоксазолидин-2-он К охлажденному (4C) раствору (R)-2-амино-4-метилпентан-1-ола (2,98 г, 25,4 ммоль) и триэтиламина (7,6 мл, 54 ммоль, 2,1 экв.) в CH2Cl2 (80 мл) добавляли по каплям раствор трифосгена (2,52 г, 8,49 ммоль, 0,334 экв.) в 10 мл CH2Cl2 в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 4C в течение 15 мин, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительного часа. Смесь обрабатывали насыщенным раствором NH4Cl (25 мл), с последующей обработкой CH2Cl2 (50 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 20 мин. Слои разделяли и органический слой промывали водой. Объединенные водные слои экстрагировали при помощи CH2Cl2 (50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением (R)-4-изобутилоксазолидин-2 она (3,22 г) с 88% выходом. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии реакции без очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD)4,53-4,47 (м, 1H), 4,00-3,92 (м, 2H), 1,67 (ддкв, J=13, 8,0, 6,5 Гц, 1H),1,56-1,48 (м, 1H), 1,40-1,32 (м, 1H), 0,95 (д, J=6,1 Гц, 3H), 0,93 (д, J=6,1 Гц, 3H). Промежуточные соединения в табл. 1 получали способом, аналогичным тому, что описан для получения промежуточного соединения А.- 28025183 Таблица 2. Химическое название, химические сдвиги ЯМР и сигнал ЖХМС для каждого промежуточного соединения, перечисленного в табл. 1 Стадия 1: Получение 4-(амино(фенил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ола К дигидро-2H-пиран-4(3H)-ону (1001 мг, 10 ммоль) и триэтиламину (0,279 мл, 2,00 ммоль) медленно добавляли TMS-CN (1190 мг, 12,00 ммоль) [Осторожно: экзотермическая реакция]. После перемешивания в течение 1 ч смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, растворенный в диэтиловом эфире (10 мл), добавляли по каплям к фенилмагнийбромиду (3 М раствор в диэтиловом эфире, 4,33 мл, 13,00 ммоль). Добавляли дополнительное количество 5 мл диэтилового эфира и суспензию перемешивали в течение 4 ч. В реакционную смесь добавляли очень медленно MeOH (3,0 мл), с последующим осторожным и медленным добавлением NaBH4 (454 мг, 12,00 ммоль) и MeOH (12 мл) порциями (наблю- 29