Применение композиции, содержащей обогащенный анти-lps-антителами иммуноглобулиновый препарат, для лечения заболеваний печени

ПРИМЕНЕНИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ ОБОГАЩЕННЫЙ АНТИLPS-АНТИТЕЛАМИ ИММУНОГЛОБУЛИНОВЫЙ ПРЕПАРАТ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ Изобретение относится к применению композиции, содержащей обогащенный анти-LPSантителами иммуноглобулиновый препарат, полученный из молозива, для лечения индивида,страдающего заболеванием печени, выбранным из хронического гепатита C, неалкогольного стеатогепатита (NASH), жировой дистрофии печени или гепатоэнцефалопатии. Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к применению препаратов, обогащенных анти-LPS-антителами, таких как препараты, полученные из молозива млекопитающих или яиц птиц, и необязательно дополнительно обогащенных антителами против антигенов, связанных с заболеванием, молозивом, компонентом(и) молока или молочных продуктов и любыми адъювантами, для лечения, подавления или профилактики прогрессирования патологического расстройства, такого как хроническое заболевание печени, цирроз и любое осложнение или расстройство, связанное с ними. Изобретение, кроме того, относится к комбинированным композициям, содержащим комбинацию обогащенных анти-LPS-антителами препаратов и антител,распознающих по меньшей мере один антиген, специфичный для патологического расстройства, и к его применению для лечения связанных с иммунной системой расстройств. Уровень техники Все публикации, упомянутые в данной заявке, в полном объеме включены в данный документ для сведения, включая все источники, цитированные в них. Хронический гепатит представляет собой воспаление печени, которое продолжается, по меньшей мере, в течение 6 месяцев. Хронический гепатит хотя и существенно менее распространен, чем острый гепатит, может протекать годами, даже десятилетиями. У большинства людей он протекает в умеренно выраженной форме и не вызывает значительного повреждения печени. Однако, у некоторых индивидов продолжающееся воспаление медленно разрушает печень, приводя в конечном итоге к циррозу (образование рубцовой ткани в печени), печеночной недостаточности и иногда раку печени. Хронический гепатит обычно вызывается вирусом гепатита В (HBV), вирусом гепатита С (HCV) и лекарственными препаратами. Хроническая инфекция, вызванная вирусом гепатита С (HCV), характеризуется неспособностью хозяина продуцировать сильный иммунный ответ. В то же время хроническая инфекция HCV связана с устойчивыми, патологически высокими уровнями активации иммунной системы. Такая активация вносит свой вклад в повреждение печени и прогрессирование заболевания. У пациентов с хронической HCV инфекцией наблюдается различное течение заболевания: у одних индивидов развивается цирроз, в то время как у других отсутствуют признаки прогрессирования заболевания печени. Несколько факторов риска, включая сопутствующее потребление алкоголя, связано с ускоренным повреждением печени и прогрессированием цирроза. Было установлено, что у пациентов с хроническимHCV и употреблением алкоголя имеет место быстрое прогрессирование заболевания печени. Это связано с повышенными уровнями LPS [Bedogni G., Am. J. Gastroenterol., 103(9):2248-2253 (2008)]. Интересно отметить, что недавно проведенное исследование показало, что неструктурный белок HCV NS5A активирует Toll-подобный рецептор (TLR) 4, который также активируется LPS [Machida K. et al. , Proc. Natl.LPS может быть не только связан с прогрессированием заболевания печени, но он также способствует поддержанию хронической инфекции. При сравнении с пациентами, у которых наблюдается самоограничивающаяся инфекция, моноциты пациентов с хроническим HCV продуцируют значительно больше IL-10 и TNF-альфа в ответ на основной белок или LPS HCV [Martin-Blondel G. et al., J. Viral. Hepatitis (March 11, 2009)]. Таким образом, несмотря на то что транслокация продуктов микроорганизмов в кишечнике, активация иммунной системы и прогрессирование заболевания печени тесно связаны, доказательство причинной связи отсутствует. Кроме того, оказалось, что имеется взаимосвязь между уровнемLPS и клиренсом вируса, хотя это нуждается в дополнительном выяснении. Таким образом, необходимы исследования для выяснения этих взаимодействий. Если транслокация микроорганизмов регулируется активацией иммунной системы и прогрессированием заболевания печени, то стратегии, которые снижают или предупреждают транслокацию микроорганизмов, следовательно, могут оказывать большое влияние на активацию иммунной системы и, таким образом, на естественное течение хронической HCV инфекции. Спонтанный бактериальный перитонит (SBP) представляет распространенное и тяжелое осложнение хронических заболеваний печени, таких как цирроз печени, портальная гипертензия и асцит. SBP имеет место у 30% пациентов, и по его причине внутригоспитальная смертность больных доходит до 25%. Бактериальная транслокация в застойную и иммуноослабленную перитонеальную жидкость рассматривается в качестве основного патогенного механизма SBP. Несмотря на то что парацентез и лечение антибиотиками широкого спектра действия являются эффективным лечением острой инфекции, у многих пациентов возникает рецидив SBP, вызванный патогенами, которые становятся резистентными к лечению антибиотиками [Song K.H. et al., BMC Infect. Dis., 9(1):41 (2009)]. Способы профилактики SBP с длительным применением антибиотиков являются спорными и его связывают с развитием штаммов, резистентных к антибиотикам [Cohen M.J. et al., Cochrane Database Syst. Rev. 2:CDO04791 (2009)]. Недавно была установлена возрастающая связь между бактериальной транслокацией и частотой осложнений в результате цирроза. Уровень бактериальных продуктов (рибосомальной 16s РНК) в сыворотке крови или эндотоксемия (LPS или LBP) коррелируют с частотой кровотечения из варикознорасширенных вен, гепаторенального синдрома и гипердинамического состояния кровообращения у больных с циррозом [EI-Naggar M.M. et al., J. Med. Microbiol., 57(Pt 12):1533-38 (2008)]. В течение десятилетий предпринимались различные попытки повысить секрецию иммуногенспецифических антител молочной железой сельскохозяйственных животных. Такие попытки были направлены на продукцию больших количеств иммуноген-специфических антител с молоком. Однако,концентрация антител в зрелом молоке остается низкой (примерно на порядок) по сравнению с их уровнем, имеющимся в молозиве. Молозиво (также известное, как "первое молоко") является формой молока, продуцируемой молочными железами на поздней стадии беременности и в первые дни после родов. В женском молозиве содержится большое количество питательных веществ и антител, но оно продуцируется в небольшом количестве. Молозиво богато углеводами, белком, минеральными солями, витаминами и иммуноглобулином. Оно также содержит различные плавающие клетки, такие как железистые и стромальные клетки,нейтрофилы, моноциты/макрофаги и лимфоциты, и оно включает ростовые факторы, гормоны и цитокины. Лейкоциты также присутствуют в молозиве в больших количествах; они способствуют защите от вирусов и бактерий. Лейкоциты молозива усиливают пассивный иммунитет новорожденного теленка,особенно в отношении антител и иммуноглобулинов, относящихся к классам, которые важны для кишечного иммунитета. Большое количество секреторных антител, обнаруживаемых в молозиве, помогает защищать слизистые горла, легких и кишечника новорожденных. Коровье молозиво (BC) содержит три основных класса иммуноглобулинов: IgG, IgM и IgA. Как уже указывалось выше, молозиво является, по существу, уникальным продуктом, который продуцируется в определенном физиологическом и функциональном состоянии молочной железы. У жвачных принципиальным различием в составе молозива и зрелого молока является очень высокое содержание биологически активных компонентов, таких как лактоферрин и иммуноглобулины [Tarbell K.V. et al.,J. Exp. Med., 199:1467-1677 (2004); Bluestone J.A. and Tang Q.J. Autoimmun., 24:55-62 (2005); Putnam A.I.et al., J. Autoimmun., 24:55-62 (2005)], из которых IgG составляет 80-90%. Иммунизация животного, такого как корова, специфическими антигенами способствует продукции и получению специфических антител, которые можно использовать для модуляции иммунного ответа и,тем самым, для лечения связанных с иммунной системой расстройств. Следовательно, этот способ служит в качестве простого и безопасного средства для получения антиген-специфических антител и иммунных адъювантов. В нескольких предшествующих патентах и заявках на патент, авторами которых являются некоторые из заявителей настоящего изобретения, описано применение антител, специфических к бактериальным патогенам, полученным из коровьего молозива для пассивного лечения инфекционных заболеваний. Например, в международной заявке WO 04/078209, авторами которой являются некоторые из заявителей настоящего изобретения, описаны соединения и композиции для лечения или профилактики желудочнокишечных расстройств, полученных иммунизацией животного-хозяина вакциной, содержащей один или более антигенов клеточной стенки кишечных бактерий, в частности грамотрицательных бактерий. Продуцируемый гипериммунный материал находится в виде таблеток для перорального введения. В международной заявке WO 03/097094 описано применение гипериммунного молозива в получении антител(целых IgG) или F(ab')2-фрагментов, конъюгированных с молозивом и экстрактом молозива млекопитающих, для интраназального введения с целью предупреждения симптомов, развивающихся в результате присутствия переносимых воздушным путем патогенных бактерий. Мукозальная толерантность рассматривается в качестве привлекательного подхода для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний за счет отсутствия токсичности, простоты введения и антиген-специфического механизма действия [Wershill В.K. and Furuta G.T., J. Allergy Clin. Immunol.,121:S380-3; quiz S415 (2008); Faria A.M. and Weiner H.L., Clin. Dev. Immunol., 13:143-157 (2006)]. Так,были сделаны усиленные попытки в получении стабильных полученных из молозива продуктов, подходящих для перорального и интраназального введения. Например, в международной заявке WO 95/08562,авторами которой являются некоторые из заявителей настоящего изобретения, описан способ получения иммуноглобулинов высокой чистоты из богатого антителами молозива и прессования данных антител молозива в таблетку без существенной потери активности. Специфические антитела можно получить иммунизацией млекопитающего специфическими антигенами против энтеротоксических бактерий, таких как Е. coli, Salmonella и Shigella. В международной заявке WO 06/053383, авторами которой являются некоторые из заявителей настоящего изобретения, описывается карбоновая кислота и подщелачивающие группы, которые придают биологически активной композиции гипериммунного молозива, лактоферрину или лактоферрацину стабильность в условиях желудка с различным pH. Наконец, в международной заявке WO 03/080082, авторами которой являются некоторые из заявителей настоящего изобретения, описан способ повышения сохранности лабильных биологически активных соединений, предпочтительно иммуноглобулинов или их фрагментов, или ферментов, в среде желудка, включающий смешивание биологически активного вещества, молозива и экстракта молозива млекопитающих. Такая конъюгация защищает антитела или фрагменты антител от протеолиза, катализируемого ферментами, или в среде с низкимpH и сохраняет их функцию в желудке или рубце, или другой среде хозяина. Слизистая кишечника представляет крупный лимфоидный орган организма. Он играет двойную роль, заключающуюся во всасывании питательных веществ, одновременно с поддержанием физического и иммунологического барьера для содержимого кишечника. Несмотря на постоянную стимуляцию антигенами подавления воспаления является нормой. Имеется два основных принципа лечения вирусного заболевания и его осложнений с использованием молозива: мукозальная транслокация микроорганизмов и повышенная иммунная регуляция при пероральном поступлении болезнетворных антигенов, называемая "оральной толерантностью". Повышенная мукозальная транслокация микроорганизмов - это основная концепция в патогенезе заболеваний. Более высокая степень транслокации микроорганизмов, количественно оцениваемая по присутствии LPS и бактериальной ДНК, является важной для состояния хронической активации иммунной системы, которая приводит к истощению иммунной системы и нарушению аутоиммунитета. Стимуляция через слизистую кишечника вызывает толерогенный иммунный ответ. Данное свойство можно использовать преимущественно для индукции толерантности к аутоантигенам и тем самым подавлять аутоиммунитет. Действительно было показано, что "оральная толерантность" эффективно снижает иммунный ответ на вводимые через рот антигены на моделях различных заболеваний [Safadi R.et al., Am. J. Gastroenterol., 98 (11): 2505-15 (2003)]. Ранее было показано, что препараты, полученные из коровьего молозива, можно использовать для лечения опосредованных токсинами кишечных заболеваний. В испытании, проведенном на 10 добровольцах, которых перорально заражали концентратом энтеротоксигенных Е. coli, введение концентрата коровьих антител, полученных иммунизацией коров соответствующими штаммами Е. coli, предупреждало развитие диареи у всех 10 участников испытаний, получавших продукт; в противоположность у 9 из 10 индивидов в контрольной группе развилась диарея [Tacket C.O. et al., N. Engl. J. Med, 318 (19):1240-3(1988)]. В другом эксперименте введение полученных из молока антител против фактора колонизации энтеротоксигенных Е. coli предупреждало диарею у 14 из 15 индивидов по сравнению с 7 из 10 индивидами, которым давали плацебо [Freedman D.J. et al., J. Infect. Dis., 177(3):662-7 (1998)]. Еще одним заболеванием с аналогичным патогенезом является псевдомембранозный колит. Результаты эксперимента, проведенного с целью оценки влияния белка иммунной сыворотки, полученной иммунизацией коров инактивированными токсинами и цельными клетками убитых C. difficile, свидетельствовали о предупреждении рецидива заболевания, вызванного C. difficile. У всех 16 пациентов, получавших продукт после обычного лечения по поводу подтвержденного эпизода колик, вызванных C. difficile,в течение двух недель, за исключением одного пациента, C. difficile исчезали из кала, и не было рецидива заболевания до завершающего визита через 333 суток [van Diessel J.T. et al., J. Med. Microbiol., 54 (2): 197-205 (2005)]. В совокупности на основании этих установленных фактов можно предположить, что полученные из коровьего молозива препараты доставляют специфические антитела в биологически активных концентрациях в просвет кишечника при пероральном введении и способны блокировать различные формы бактериальных токсинов в пищеварительном тракте посредством данного механизма. Поскольку транслокация микроорганизмов регулирует иммунную активацию и прогрессирование заболевания печени, то стратегии, направленные на снижение или предупреждение транслокации микроорганизмов, могут оказывать существенное влияние на иммунную активацию и, таким образом, естественное течение хронической HCV инфекции. В настоящее время данное изобретение показало, что использование порошкообразных препаратов из коровьего молозива (ВРС) иммунизированных коров, содержащих антитела в высоких концентрациях, в качестве иммуномодуляторов, способно подавлять иммунную активацию в ответ на продукты микроорганизмов, такие как LPS. Не желая связываться с теорией, заявители выдвинули гипотезу о том, что присоединение антител ВРС к антигенам микроорганизмов может предупреждать их транслокацию в кровяное русло, тем самым ограничивая иммунный ответ. Эти эффекты на иммунную систему обеспечивают применение таких препаратов молозива для лечения инфекционных заболеваний, вовлекающих иммунную систему. Конкретнее, настоящее изобретение относится к применению полученного из молозива препарата, содержащего анти-LPS-антитела в высоких концентрациях, для лечения и ослаблении хронических заболеваний печени. Транслокация микроорганизмов часто связана с модификацией воспаления печени при различных заболеваниях печени, в том числе при заболеваниях, вызванных вирусами, опосредованных лекарственными препаратами, при неалкогольном стеатогепатите и любом другом заболевании печени. Также транслокация микроорганизмов может быть связана с инсулинорезистентностью, диабетом типа 2, ожирением и избыточной массой тела. Как показано в изобретении, предупреждение такой транслокации можно достичь с использованием обогащенного анти-LPS-антителами молозива по изобретению, необязательно наряду с регуляцией регуляторных T-клеток или другого компонента иммунной системы, с использованием комбинации обогащенного анти-LPS-антителами молозива вместе с препаратами молозива, обогащенными антителами, распознающими специфические для заболевания антигены, например молозиво, обогащенное антителами к инсулину. Таким образом, изобретение, кроме того, относится к композициям, комбинированным композициям и способам лечения любого острого или хронического заболевания печени, диабета и любого осложнения, связанного с ними, жировой печени, неалкогольного стеатогепатита и ожирения. Следовательно, целью изобретения является обеспечение применения обогащенных анти-LPSантителами иммуноглобулиновых препаратов, полученных из молозива или яиц птиц, в композициях и способах лечения, подавления или профилактики прогрессирования хронического заболевания печени,цирроза и любого осложнения или расстройства, связанного с ними. Еще одной целью изобретения является обеспечение комбинированных композиций, содержащих комбинацию обогащенного анти-LPS-антителами молозива и антител, распознающих по меньшей мере один антиген, специфичный для патологического расстройства, и их применений для лечения связанных с иммунной системой расстройств. Эти и другие цели изобретения станут более понятными из нижеприведенного подробного описания. Сущность изобретения Изобретение относится к применению композиции, содержащей обогащенный анти-LPSантителами иммуноглобулиновый препарат, полученный из молозива, для лечения индивида, страдающего заболеванием печени, выбранным из хронического гепатита С, неалкогольного стеатогепатита(NASH), жировой дистрофии печени или гепатоэнцефалопатии. В одном из вариантов осуществления индивид имеет повышенные уровни аспартатаминотрансферазы (AST) или аланинаминотрансферазы (ALT). Еще в одном варианте лечение заболевания печени включает уменьшение уровней AST или ALT у индивида. В одном из вариантов молозиво является молозивом коровы. Краткое описание фигур. Фиг. 1 - пероральное введение обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, снижает активность ферментов печени. Значения представляют среднее значениестандартное отклонение. ACT; аспартатаминотрансфераза и АЛТ; аланинаминотрансфераза. Фиг. 2 - пероральное введение обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, повышает количество CD4+CD25+ регуляторных T-клеток в печени.A: средняя поверхностная экспрессия маркеров на лимфоцитах. Значения представляют среднее значениестандартное отклонение. B: репрезентативный дот-блот, полученный FACS анализом. Фиг 3 - пероральное введение обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, повышает количество CD25+CD4+LAP-, CD45+LAP+ и CD3+LAP+ регуляторных T-клеток в печени. Значения представляют средние значения.A: средняя поверхностная экспрессия маркеров на лимфоцитах. B: репрезентативный дот-блот, полученный FACS анализом. Фиг. 4 - пероральное введение обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, повышает количество CD45+LAP+ и CD8+LAP+ регуляторных T-клеток в селезенке.A: средняя поверхностная экспрессия маркеров на лимфоцитах. Значения представляют среднее значениестандартное отклонение. B: репрезентативный дот-блот, полученный FACS анализом. Фиг. 5 - пероральное введение T-IgG-молозива снижает уровень инсулина в сыворотке крови мышей Ob/Ob. Значения представляют среднее значениестандартное отклонение. Фиг. 6 - пероральное введение обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, снижает толерантность к глюкозе у мышей Ob/Ob. Фиг. 7 - пероральное введение обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, уменьшает повреждение печени у мышей Ob/Ob. Значения представляют среднее значениестандартное отклонение; ACT; аспартатаминотрансфераза и АЛТ, аланинаминотрансфераза. Фиг. 8 - пероральное введение обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, снижает концентрацию триглицеридов в печени (TG) у мышей Ob/Ob. Значения представляют среднее значениестандартное отклонение. Фиг. 9 - пероральное введение обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, повышает количество CD3+LAP+ регуляторных T-клеток в селезенке.A: средняя поверхностная экспрессия маркеров на лимфоцитах. Значения представляют среднее значениестандартное отклонение. B: репрезентативный дот-блот, полученный FACS анализом. Фиг. 10 - пероральное введение обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, повышает количество CD8+CD25+ регуляторных T-клеток в селезенке. Значения представляют среднее значениестандартное отклонение. Фиг. 11 - пероральное введение обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, повышает количество CD8+CD25+ регуляторных T-клеток в селезенке. Репрезентативный дот-блот, полученный FACS анализом. Фиг. 12 - пероральное введение обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, повышает количество CD4+CD25+ регуляторных T-клеток в жировой ткани.A: средняя поверхностная экспрессия маркеров на лимфоцитах. Значения представляют среднее значениестандартное отклонение. B: репрезентативный дот-блот, полученный FACS анализом. Фиг. 13 - пероральное введение обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, повышает количество CD3+LAP+ регуляторных T-клеток в жировой ткани.A: средняя поверхностная экспрессия маркеров на лимфоцитах. Значения представляют среднее значениестандартное отклонение. B: репрезентативный дот-блот, полученный FACS анализом. Фиг. 14 - пероральное введение обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, повышает количество CD4+CD25+ регуляторных T-клеток в стромальных васкулярных клетках (содержащих преадипоциты).A: средняя поверхностная экспрессия маркеров на лимфоцитах. Значения представляют среднее значениестандартное отклонение. B: репрезентативный дот-блот, полученный FACS анализом. Фиг. 15 - пероральное введение обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, повышает количество CD4+CD25+LAP+ лимфоцитов в стромальных васкулярных клетках (содержащих преадипоциты).A: средняя поверхностная экспрессия маркеров на лимфоцитах. Значения представляют среднее значениестандартное отклонение. B: репрезентативный дот-блот, полученный FACS анализом. Фиг. 16 - пероральное введение обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, снижает активность ферментов печени у мышей Ob/Ob. Значения представляют среднее значениестандартное отклонение; ACT; аспартатаминотрансфераза и АЛТ, аланинаминотрансфераза. Фиг. 17 - пероральное введение обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, снижает уровень общего холестерина у мышей Ob/Ob. Значения представляют среднее значениестандартное отклонение. Фиг. 18 - пероральное введение обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, снижает уровень TG в печени у мышей Ob/Ob. Пероральное введение T-IgG- и HIBC-молозива снижает уровень TG в печени у мышей Ob/Ob. Значения представляют среднее значениестандартное отклонение. Снижение было достоверным для мышей группы A по сравнению с группами D, E, F (р 0,05). Фиг. 19 - пероральное введение обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, снижает количество CD3+NK1.1+ клеток в печени мышей Ob/Ob. А: пероральное введение T-IgG в дозах 1 мкг, 1, 3 мг вместе с HIBC в дозе 100 мкг снижало количество CD3+NK1.1+ клеток в печени мышей Ob/Ob. Средняя поверхностная экспрессия маркеров на лимфоцитах. Значения представляют среднее значениестандартное отклонение. В: пероральное введение TIgG в дозах 1 и 100 мкг снижало количество CD3+NK1.1+ клеток в печени мышей Ob/Ob. Репрезентативный дот-блот, полученный FACS анализом. Фиг. 20 - пероральное введение обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, повышает количество CD4+CD25+LAP-/LAP+ клеток в печени у мышейA: средняя поверхностная экспрессия маркеров на лимфоцитах. Значения представляют среднее значениестандартное отклонение. B: репрезентативный дот-блот, полученный FACS анализом. Фиг. 21 - пероральное введение обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, индуцирует изменения количества CD25+LAP-лимфоцитов в печени. Пероральное введение T-IgG- и HIBC-молозива индуцирует изменения количества CD25+LAPлимфоцитов в печени. Репрезентативный дот-блот, полученный FACS анализом. Фиг. 22 - пероральное введение обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, снижает количество CD25+LAP+ лимфоцитов в селезенке. А: пероральное введение T-IgG- и HIBC-молозива снижает количество CD25+LAP+ лимфоцитов в селезенке. Средняя поверхностная экспрессия маркеров на лимфоцитах. Значения представляют среднее значениестандартное отклонение. В: репрезентативный дот-блот, полученный анализом FACS. Фиг. 23 - пероральное введение обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, повышает количество CD4+CD25+LAP-лимфоцитов в селезенке.A. Пероральное введение T-IgG-молозива в дозах 1 и 3 мг и HIBC-молозива в дозе 100 мг повышает количество CD4+CD25+LAP-лимфоцитов в селезенке. Фиг. 24 - пероральное введение обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, повышает количество CD4+CD25+ в жировой ткани. А: пероральное введение T-IgG-молозива повышает количество CD4+CD25+ в жировой ткани. Средняя поверхностная экспрессия маркеров на лимфоцитах. Значения представляют среднее значениестандартное отклонение. Фиг. 25 - пероральное введение обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, повышает количество CD4+CD25+ в адипоцитах. А: пероральное введение T-IgG-молозива в дозе 100 мг повышает количество CD4+CD25+ в адипоцитах. Средняя поверхностная экспрессия маркеров на лимфоцитах. Значения представляют среднее значениестандартное отклонение. B: пероральное введение T-IgG-молозива в дозах 1 мкг, 100 и 1 мг повышает количество CD4+CD25+ в адипоцитах. Репрезентативный дот-блот, полученный FACS анализом. Фиг. 26 - пероральное введение обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, повышает количество CD3+LAP+ в адипоцитах. А: пероральное введение T-IgG-молозива повышает количество CD3+LAP+ в адипоцитах. Средняя поверхностная экспрессия маркеров на лимфоцитах. Значения представляют среднее значениестандартное отклонение. В: репрезентативный дот-блот, полученный FACS анализом. Фиг. 27 - пероральное введение обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, повышает количество CD4+CD25+LAP- в адипоцитах. Подробное описание изобретения Продуктивный иммунный ответ возникает в результате эффективной интеграции позитивных и негативных сигналов, которые оказывают влияние на природные и адаптационные иммунные клетки. В том случае, когда доминируют позитивные сигналы, то имеет место активация клеток и провоспалительные ответы, приводящие к элиминации патогенных микроорганизмов, вирусов, а также трансформированных клеток. В отсутствии такой продуктивной стимуляции активация клеток блокируется, и могут иметь место противоспалительные ответы. Модуляция данной бинарной системы проходит через активацию цитокинов, негативную регуляцию сигнальных путей и межклеточного контакта. Нарушение порогов этих эффектов может привести к аномальных ответам, которые являются недостаточными, для того чтобы справиться с патогенными микроорганизмами, или приводит к потере толерантности и индукции аутоиммунных ответов. В настоящем изобретении показано иммуномодулирующее действие иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, обогащенного антителами против липополисахарида (LPS), который может активно действовать для лечения связанных с иммунной системой расстройств. Регуляторные Т-клетки (Treg) получают все большее признание в качестве важного иммуномодулирующего компонента адаптационной иммунной системы. Нарушение иммунной регуляции может привести к развитию хронического воспаления в качестве "запуска" хронической нечувствительности к инсулину. Настоящее изобретение показывает на конкретном примере, что пероральное введение антиLPS-антител, полученных из молозива, стимулирует Treg в жировой ткани и в стромальной сосудистой сети, связанной с жировой тканью. Данные изменения приводят к ослаблению метаболического синдрома и повреждения печени на модели мышей ob/ob. Следовательно, настоящее изобретение относится к новой лекарственной композиции для ослабления и лечения метаболического синдрома. Заявители настоящего изобретения показали, что введенные перорально анти-LPS-антитела стимулируют Treg в печени, селезенке, жировой ткани и SV (стромально-сосудистых клетках). В печени индуцируются CD25+LAP+ Т-клетки, CD4+CD25+LAP+ Т-клетки, CD4+CD25+LAP- Т-клетки, CD45+LAP+ Т-клетки и CD3+LAP+Т-клетки. В селезенке индуцируются CD45+LAP+ Т-клетки, CD8+LAP+ Т-клетки,CD3+LAP+ Т-клетки, CD8+CD25+ Т-клетки. В жировой ткани индуцируются CD4+CD25+ Т-клетки,CD3+LAP+ Т-клетки, CD4+CD25+LAP- Т-клетки. В стромальных сосудистых клетках индуцируютсяCD4+CD25+ Т-клетки и CD4+CD25+LAP+ Т-клетки, в то время как количество CD3+NK1.1+ клеток в печени и CD25+LAP-Т-клеток в печени снижается. Различные составляющие жировой ткани, такие как зрелые адипоциты и стромальные сосудистые клетки, обладают разными функциями. Они экспрессируют и секретируют различные виды биологически активных молекул, которые в совокупности называются адипокинами. Измененный характер секреции адипокинов характерен для ожирения и инсулинорезистентности, которые являются основными факторами развития сахарного диабета типа 2. В стромальных клетках крыс при ожирении и тощих крыс(1988)]. Установление профиля экспрессии генов с использованием ДНК-микрочипов выявило различия между жировой тканью, адипоцитами и стромальными сосудистыми клетками [Permana (2008) ibid.]. Настоящее изобретение дополнительно подтверждает эти данные, показывая, что распределение Treg в данных тканях является важным в развитии метаболического синдрома и заболеваний печени. Изобретение дополнительно показывает, что стимуляция Treg в жировой ткани и SV введением анти-LPS-антител приводит к ослаблению инсулинорезистентности. Это подтверждено анализом толерантности к глюкозе. Кроме того, воспалительное повреждение печени ослабляется настоящим изобретением, что подтверждается снижением активности ферментов печени. Как описано выше, изобретение показывает, что пероральное введение полученных из молозива ан-6 024697 ти-LPS-антител может служить в качестве средства для стимуляции Treg в жировой ткани и в сосудистой сети стромы, связанной с жировой тканью. Изобретение также представляет синергию между полученными из молозива компонентами и антиLPS-антителами в действии на распределение Treg. В грудном молоке было идентифицировано несколько белков, принимающих участие в защите хозяина [Kahn S.E. et al., Nature, 444:840-6 (2006)], включая высокие концентрации медиаторов врожденной иммунной системы [Poggi M. et al., Diabetologia (2009)]. Среди данных медиаторов находятся многочисленные белки дефензины, сфинголипиды, остеопонтин,экзосомы, TLR, кателицидин, нейротоксин из эозинофилов и белок из группы высокой мобильности box 1 и LL-37 [Poggi (2009) ibid.; Nagamoto Т. et al., Clin. Exp. Immunol., 138:47-53 (2004); Admyre С. et al., J.Immunol., 179:1969-78 (2007); Oppenheim J.J. and Yang D., Curr. Opin. Immunol., 17:359-65 (2005)]. Эти белки могут активировать врожденные и адаптационные иммунные системы, некоторые из них называются "аларминами" за счет их роли в мобилизации иммунной системы [Oppenheim (2005) ibid.]. Алармины обладают хемотаксическим и активирующим действием на APC и, таким образом, могут усиливать врожденный и Ag-специфический иммунный ответы, для того чтобы сигнализировать об опасностиM.J. et al., Lipids, 36:291-298 (2001); Sala-Vila A. et al., Nutrition, 21:467-73 (2005); Van Y.H. et al., Diabetes,58:146-55 (2009); Nagatomo T. et al., Clin. Exp. Immunol., 138:47-53 (2004)], состав которых может определять действие APC или других компонентов иммунной системы кишечника [Novak J. et al., Int. Kev.Immunol., 173:6134-6142 (2004); Oppenheim J.J. et al., Adv. Exp. Med. Biol., 601:185-194 (2007)]. Некоторые из данных медиаторов могут служить в качестве мукозальных адъювантов, повышая перекрестный(2007); Nikoopour E. and Schwartz J.A., Inflamm. Allergy Drug Targets, 7:203-210 (2008)]. Индукция Tregклеток может привести к длительной толерантности к антигенам -клеток, опосредованной модуляцией местного иммунитета в дренажных лимфатических узлах поджелудочной железы (PLN) [Homann D. etal., J. Immunol., 163:1833-8 (1999); Homann D. et al., Immunity, 11:463-472 (1999)]. Данное терапевтическое вмешательство показало обещающую перспективность на животных моделях, но проявило низкую эффективность в испытаниях у людей. В испытаниях, целью которых было предупреждение диабета,только в подгруппе пациентов после иммунизации аутоантигенами островков Лангерганса имел место положительный эффект [Skyler J.S. et al., Diabetes Care, 28:1068-1076 (2005)]. Предупреждение диабета типа 1 наблюдали только, когда пациентов иммунизировали в предиабетической фазе, но иммунизация оказалась неэффективной в отмене уже развившегося диабета [Larche M. and Wraith D.C., Nat. Med.,II:S69-76 (2005)]. Следовательно, для антиген-специфического вмешательства могут потребоваться дополнительные адъюванты для успешного применения у людей, особенно при диабете на ранних стадиях[Harlan (2005) ibid.]. Заявители настоящего изобретения показали дозозависимые эффекты на иммунную систему. Таким образом, изобретение четко показало, что анти-LPS-антитела вместе с адъювантами из молозива могут стимулировать аккумуляцию Treg клеток и тем самым служат в качестве средства для ослабления воспалительного ответа, устранения повреждения печени и осложнений при метаболическом синдроме. Кроме того, согласно изобретению регуляторные T-лимфоциты в жировой ткани и SV могут служить в качестве новой терапевтической мишени у пациентов с метаболическим синдромом. Также иммуноглобулины в молозиве могут стимулировать регуляторные Т-клетки или любые клетки, связанные с иммунной системой, антигенспецифическим или не антигенспецифическим образом, направленным действием на случайные антигены или воздействием на неассоциированные антигены. Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей обогащенный анти-LPS-антителами иммуноглобулиновый препарат для применения для лечения и/или профилактики патологического расстройства. Обогащенный анти-LPS-антителами иммуноглобулиновый препарат можно получить из молозива или яиц птиц. В том смысле, в котором в данном документе используется термин "лечение", он относится к подавлению или ослаблению тяжести симптомов заболевания, частоты, с которой симптом проявляется,или обоих эффектов. В том смысле, в котором в данном документе используется термин "профилактика", он относится к полному или частичному предупреждению или ингибированию симптома заболевания или частоты, с которой симптом проявляется. В одном из аспектов настоящее изобретение относится к композиции для лечения и/или профилак-7 024697 тики патологического расстройства. Композиция по изобретению содержит в качестве активного ингредиента обогащенный антителами против липополисахарида (анти-LPS-антителами) иммуноглобулиновый препарат, полученный из молозива млекопитающих, и необязательно дополнительно молозиво,компонент(ы) молока или молочного продукта, и любой адъювант(ы). Иммуноглобулиновый препарат или любые его фракции распознают и связывают LPS или любые его фрагменты. Необязательно композиция по изобретению может содержать комбинацию обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, по меньшей мере с одним иммуноглобулиновым препаратом, содержащим иммуноглобулины, распознающие по меньшей мере один антиген, специфичный для указанного расстройства, тем самым активируя или ингибируя иммунный ответ, специфически направленный против указанного расстройства. Также необходимо отметить, что обогащенные анти-LPSантителами иммуноглобулиновые препараты, полученные из молозива, по изобретению можно комбинировать с любым другим иммуномодулятором, включая, не ограничиваясь этим, другие антитела, полученные из молозива, другой антиген, другой адъювант, другие цитокины или любые типы молекул, которые могут модифицировать любой компонент иммунной системы. Комбинацию можно вводить в виде одного продукта или двух или более отдельных продуктов. Комбинацию можно вводить вместе или по отдельности друг от друга. Согласно одному конкретному варианту осуществления обогащенный анти-LPS-антителами иммуноглобулиновый препарат, полученный из молозива, может содержать мономерный, димерный или полимерный иммуноглобулин, выбранный из группы, состоящей из IgG, IgA и IgM и любых их фрагментов. Как уже указывалось выше, у жвачных основное различие в составе молозива и зрелого молока заключается в очень высоком содержании иммуноглобулинов молозива, из которых IgG составляет 8090%. Таким образом, согласно конкретному варианту осуществления обогащенный анти-LPS-антителами иммуноглобулиновый препарат, полученный из молозива, по изобретению в основном содержит IgG, в частности IgG1 и IgG2. В том смысле, в котором в данном документе используется термин иммуноглобулин G (IgG), он означает полимерный иммуноглобулин, состоящий из двух тяжелых цепей и двух легких цепей. Каждый комплекс имеет два антигенсвязывающих сайта. Это наиболее распространенный иммуноглобулин, и он примерно в равном количестве распределен в крови и тканевых жидкостях, составляя 75% сывороточных иммуноглобулинов человека. В общем, количество подклассов IgG варьирует в широких пределах между видами в пределах от одного подкласса у кроликов до семи подклассов у лошадей, что затрудняет поиск ортологов. Например, у людей IgG1 и IgG3 являются наиболее распространенными провоспалительными подклассами IgG. Однако, у мышей IgG2a и IgG2b представляют наиболее провоспалительные молекулыIgG, которые проявляют более высокую активность по сравнению с IgG1 и IgG3 мыши на многих моделях в условиях in vivo. Необязательно или дополнительно обогащенный анти-LPS-антителами иммуноглобулиновый препарат, полученный из молозива, может содержать секреторное антитело, в частности sIgA. Димерный и полимерный IgA и IgM секретируются рядом эндокринных тканей. IgA является преобладающим секреторным иммуноглобулином, находящимся в молозиве, слюне, слезах, секретах бронхов, слизистой носовой полости, секрете предстательной железы, влагалищных секретах и секретах слизистых тонкого кишечника. Продукция IgA превышает синтез всех других иммуноглобулинов, что делает его основным антителом, продуцируемым организмом ежедневно, и он является основным иммуноглобулином, обнаруженным в молоке, сыворотке и молозиве человека. Секреция IgM менее избыточна,но может повышаться для компенсации дефицита секреции IgA. IgA, содержащий J-цепь, продуцируется и секретируется В-иммуноцитами плазмы, расположенными в собственной пластинке под базальной мембраной экзокринных клеток. IgA обладает характерной для иммуноглобулинов структурой, состоящей из четырех цепей (Mr 160000), двух тяжелых цепей (Mr 55000) и двух легких цепей (Mr 23000). У людей имеется два подкласса IgA. Это IgA1 и IgA2, содержащие соответственно одну или две тяжелые цепи. IgA может находиться в виде мономеров, димеров, тримеров или полимеров. В плазме крови 10% от общего количества IgA является полимерным, в то время как остальные 90% представляет мономерный IgA. Секретируемый IgA связывается с поли-Ig-рецептором с молекулярной массой Mr 100000, расположенным на базолатеральной поверхности большинства клеток слизистой. Затем комплекс рецепторIgA транслоцируется на апикальную поверхность, где секретируется IgA. Связывание димерного IgA с поли-Ig-рецептором полностью зависит от присутствия J-цепи. Мономерный IgA не будет связываться с рецептором. Различие в функциях IgG и IgA связано с тем, где молекулы осуществляют свое действие. В основном IgA обнаруживается на поверхностях слизистых, на которых имеется небольшое количество жидкости для переноса иммунных клеток и химических веществ. Следовательно, IgA (часто в виде димера) предпочтительно осуществляет физическую нейтрализацию патогенов, но может быть очень эффективным в других иммунных функциях. IgG присутствуют в тканевой жидкости и крови, где имеется полная коллекция лейкоцитов, комплементная система, макрофаги и т. п., они могут физически эффективно нейтрализовать патоген, и также являются более эффективными в обеспечении коммуника-8 024697 ции/презентации по сравнению с IgA, т. е. они имеют тенденцию лучше индуцировать опсонизацию фагоцитами (например, Т-клетками киллерами и макрофагами) и лучше запускать систему комплемента. Более конкретно, обогащенные анти-LPS-антителами иммуноглобулиновые препараты по изобретению можно получить из молозива, сыворотки молозива, гипериммунного молока или молозива, сыворотки молозива (сыра или казеина), сыворотки сыра или казеина, непосредственно из сливок, цельного молока или восстановленной формы таких жидкостей. Очевидно, что обогащенный анти-LPS-антителами иммуноглобулиновый препарат, находящийся в композиции по изобретению, может представлять любую фракцию молозива. Так, в том смысле, в котором в данном документе используется термин "молозиво", он включает молозиво, обработанное молозиво, такое как молозиво, обработанное для частичного или полного удаления одного или более из жира,клеточного дебриса, лактозы и казеина. Молозиво или молоко, содержащее анти-LPS-антитела и необязательно антигенспецифические антитела, можно предпочтительно собрать доением, собранное таким образом молозиво или молоко можно использовать непосредственно, можно подвергнуть дальнейшей обработке, например выделить антиLPS-антитела и необязательно антигенспецифические антитела. В данной области описаны способы (частичной) очистки антител (анти-LPS-антител и необязательно антигенспецифических антител) из молозива или молока. Также, очевидно, что любые адъюванты можно добавить в композиции по изобретению. Так, подходящие адъюванты могут представлять антиген, антитело, гликофосфолипиды, белки, цитокины, молекулы межклеточной адгезии и компонент, который активирует или модифицирует функцию антигенпрезентирующих клеток или любых других клеток, связанных с иммунной системой, прямо или опосредованно. Альтернативно, обогащенный анти-LPS-антителами иммуноглобулиновый препарат может представлять антитела, очищенные аффинной хроматографией, илилюбые их фрагменты. В том смысле, в котором в данном документе используется термин "антитело", он включает интактные молекулы, а также их фрагменты, например, такие как Fab и F(ab')2, которые способны связываться с антигеном. В Fab- иF(ab')2-фрагментах отсутствует Fc-фрагмент интактного антитела, они быстрее элиминируют из кровотока и могут обладать меньшим неспецифическим связыванием с тканями по сравнению с интактным антителом. Очевидно, что Fab и F(ab')2 и другие фрагменты антител, подходящие для настоящего изобретения, можно использовать для иммуномодуляции согласно способам, раскрытым в данном документе для интактных молекул антител. Как правило, такие фрагменты получают протеолитическим гидролизом с использованием ферментов, таких как папаин (для получения Fab-фрагментов) или пепсин (для получения F(ab')2-фрагментов). Как уже говорилось выше, антитело, "способное специфически распознавать" определенный антиген, является таким антителом, если оно способно специфически взаимодействовать с антигеном, который в данном конкретном примере представляет антиген или смесь антигенов, специфических для определенного связанного с иммунной системой расстройства, тем самым связываясь с молекулой антитела."Антиген" представляет молекулу или фрагмент молекулы, способную связываться с антителом,которая дополнительно способна индуцировать у животного продукцию антитела, которое связывается с эпитопом такого антигена. Антиген может содержать один или более эпитопов. В том смысле, в котором в данном документе используется термин "эпитоп", он относится к любой молекуле, способной связываться с антителом, которая также распознается этим антителом. Эпитопы или "антигенные детерминанты" обычно состоят из химически активных поверхностных групп молекул, таких как боковые цепи аминокислот или сахаров, и имеют специфические трехмерные структурные характеристики, а также специфические зарядные свойства. В еще одном варианте осуществления обогащенный анти-LPS-антителами иммуноглобулиновый препарат, используемый в качестве активного ингредиента для композиции по изобретению, можно получить от млекопитающего, иммунизированного LPS или любыми его фрагментами. Необязательно в дополнении к LPS указанное млекопитающее согласно некоторым вариантам осуществления можно иммунизировать по меньшей мере одним антигеном или смесью по меньшей мере двух антигенов, специфичных для указанного расстройства, а также смесью по меньшей мере двух различных антител, направленных по меньшей мере против двух различных антигенов, связанных с заболеванием. Согласно одному варианту осуществления LPS или любой антиген, использованный для иммунизации указанного млекопитающего, предпочтительно крупного рогатого скота и птицы, можно получить в виде выделенного и очищенного пептида, очищенного рекомбинантного белка, слитого белка, клеточного лизата, мембранного препарата, ядерного препарата или цитозольного препарата любой клеточной культуры тканей, первичных клеток или тканевых образцов, полученных от индивида, страдающего указанным расстройством. Согласно еще одному варианту осуществления композиция по изобретению может необязательно дополнительно содержать компонент(ы) молозива, например, такие как алармины, дефенензины, колостринин и любые другие полученные из молозива или молока углеводы, гликолипиды, или любые другие молекулы или компоненты, которые могут дополнительно повысить или ингибировать модуляцию им-9 024697 мунного ответа, или любые их препараты, смеси или комбинации. Кроме того, композиция по изобретению может содержать любой дополнительный адъювант. Следовательно, подходящие адъюванты могут представлять антиген, антитело, гликосфинголипиды, белки, цитокины, молекулы межклеточной адгезии и компонент, который может активировать или модифицировать функцию антигенпрезетирующих клеток или любых клеток, связанных с иммунной системой, прямо или опосредованно. В некоторых вариантах осуществления композиции композиция содержит составляющий компонент яйца птиц, где яйцо птиц содержит IgY, специфичный для LPS или его фрагмента. Сырой куриный желток можно использовать в качестве источника антител. Однако, антитела птиц обычно очищают или концентрируют из желтка перед применением. Специалисту в данной области очевидно, что составляющий компонент яйца птиц можно сконцентрировать или очистить при необходимости. В некоторых вариантах осуществления композиции композиция содержит желток яйца или его любую фракцию, содержащую IgY. Желток является более предпочтительным по сравнению с яичным белком, поскольку желток, как правило, содержит более высокие концентрации IgY по сравнению с яичным белком. Однако,яичный белок может содержать концентрации IgY, достаточные для некоторых применений. В некоторых вариантах осуществления антитела композиции, например IgY, концентрируют, выделяют или очищают из составляющего компонента яйца птицы. Это можно провести с использованием различных способов. В некоторых вариантах осуществления антитела можно выделить методом разбавления водой. Далее преципитат можно удалить обычным способом, включая центрифугирование. Затем супернатант можно хранить замороженным, например, при -20 С. Затем IgY можно выделить осаждением сульфатом аммония и последующим диализом. Если это требуется, то титр IgY-антител можно определить иммуноанализом, например ELISA. Метод разбавления водой подробно описан в хорошо известной литературе, например Akita и Nakai (1993), этот источник включен для сведения в данный документ в целях описания данного метода. Другие подходящие способы описаны, например, в патенте США 4550019, патенте США 4748018 и публикации патента США 2004/0161427, которые включены в данный документ для сведения. Имеются промышленно доступные наборы производства Promega Corporation (Madison, Wesconsin). Некоторые варианты осуществления композиции антител, по существу, представляют выделенные антитела. В таких вариантах осуществления значительная фракция компонента желтка, не относящегося к антителу, удалена. Компонент желтка, не относящийся к антителу, может представлять, например, липидный компонент желтка, углеводный компонент желтка, желтковые гранулы, гидрофобный компонент желтка, стероидный компонент желтка и белковый компонент желтка, отличный от иммуноглобулинов. Удаляемая фракция компонента составляет по меньшей мере 50%. В некоторых вариантах осуществления удаляемая фракция составляет по меньшей мере 60, 75, 80, 90, 95, 99 или 99,9%. Большие удаляемые фракции обеспечивают преимущество получения более чистого антитела. Меньшие удаляемые фракции обеспечивают преимущество в меньшей обработке. Некоторые варианты осуществления композиции антител, по существу, представляют концентрированные антитела. В таких вариантах осуществления концентрация IgY будет выше в композиции по сравнению с яичным желтком. По существу, концентрированное антитело содержит IgY, который по меньшей мере в два раза более сконцентрирован, чем в желтке. Некоторые варианты осуществления, по существу, концентрированной композиции антител сконцентрированы по меньшей мере в 3, 4, 5, 6, 7, 8,9, 10, 100, 1000 или 10000 раз. Более концентрированные композиции антитела имеют преимущество обеспечения той же массы антител в меньшем объеме. Менее концентрированные композиции антитела имеют преимущество в необходимости меньшей обработки. Композиции антител по настоящему изобретению можно обработать таким образом, чтобы в значительной степени удалить все изотипы, за исключением IgG и IgY. В некоторых вариантах осуществления иммуноглобулин можно получить от различного числа доноров. Можно использовать любое число доноров. В еще одних вариантах осуществления антитела получают от 1-10 доноров. В еще одних вариантах осуществления антитела получают от 10-100 доноров. В еще одних вариантах осуществления антитела получают от 100-1000 доноров. В еще одних вариантах осуществления антитела получают от более чем 1000 доноров. В некоторых вариантах осуществления композиции антител композиция получена способом, включающим получение снесенных яиц птицей, предварительно иммунизированной от гриппа, и выделение фракции антител из яичного желтка. В некоторых вариантах осуществления композиции птицу предварительно активно иммунизируют, например, вакцинацией. Предпочтительно птица является домашней птицей. Домашняя птица может представлять курицу, утку, лебедя, гуся, индейку, павлина, цесарку,страуса, голубя, перепела, фазана, горлицу или другую домашнюю птицу. Предпочтительно домашняя птица представляет курицу. Домашняя птица более предпочтительно представляет домашнюю курицу яичного или мясного направления. Птицу можно иммунизировать против любого штамма гриппа, любого подтипа гриппа, любого типа гриппа или их комбинаций. Применение яиц от кур яичного или мясного направления, вакцинированных для данной цели, имеет большое преимущество использования их в качестве поголовья для получения яиц, которые являются промышленно доступными в больших объемах и при низкой стоимости. Ранее животных, используемых для получения антител, выращивали исключительно или в основном для данной цели и содержали в небольшом количестве при очень высокой стоимости. В некоторых вариантах осуществления композиции антител композицию антител получают способом, включающим активную иммунизацию курицы антигеном, сбор яиц от курицы после иммунизации и выделение фракции антител из яичного желтка. Необязательно, сбор яиц от курицы может иметь место непрерывно после иммунизации. Иммунизацию птицы можно проводить любыми способами, известными в данной области. Например, птице можно вводить вакцину, о которой известно, что она эффективно стимулирует иммунный ответ у птиц, или о которой известно, что она эффективно стимулирует иммунный ответ у млекопитающих. Многие такие вакцины против гриппа являются промышленно доступными, и их может разработать специалист в данной области без излишнего экспериментирования; специалистам в данной области известны другие способы получения IgY со специфической мишенью. Такие способы можно найти, например, в патенте США 4550019, патенте США 4748018 и публикации патента США 2004/0161427, которые включены в данный документ в качестве ссылки. В одном из вариантов осуществления настоящее изобретениеотносится к композиции, содержащей обогащенный анти-LPS-антителами иммуноглобулиновый препарат, для применения для лечения и/или профилактики патологического расстройства, где обогащенный анти-LPS-антителами иммуноглобулиновый препарат получен из яиц птиц и дополнительно содержит негипериммунное молозиво. В одном из вариантов осуществления патологическое расстройство представляет острое или хроническое заболевание печени, цирроз или любое заболевание или осложнение, связанное с ними. В еще одном варианте осуществления острое или хроническое заболевание печени, цирроз или любое заболевание или осложнение, связанное с ними, выбрано из группы, состоящей из печеночной энцефалопатии,спонтанного бактериального перитонита (SBP), асцита, кровотечения из варикозно-расширенных вен,гипердинамического состояния кровообращения, связанного с циррозом, гепаторенального синдрома,гепатопульмонарного синдрома, портопульмонарной гипертензии, кровотечения из варикознорасширенных вен, недостаточности надпочечников и измененного состояния сознания. В еще одном варианте осуществления патологическое расстройство представляет повреждение печени. В еще одном варианте осуществления патологическое расстройство представляет связанное с иммунной системой расстройство, выбранное из группы, состоящей из аутоиммунного заболевания, неалкогольного стеатогепатита, "жирной печени", атеросклероза, метаболического синдрома и любого расстройства, связанного с ними, инфекционного заболевания и пролиферативного расстройства. Альтернативно, патологическое расстройство может быть выбрано из группы, состоящей из вторичного перитонита и послеоперационной инфекции, печеночной кардиомиопатии и гипотензии, гепатоадренального синдрома, гепатоцеллюлярной карциномы, болезни Альцгеймера, любого типа потери памяти, любого типа деменции, синдрома дефицита внимания (ADHA), любого типа неспособности к обучению, влияния алкоголя или лекарственных препаратов на головной мозг, любого типа опосредованного иммунной системой заболевания, включая астму, и перитонита. В еще одном варианте осуществления иммуномодулирующая композиция по изобретению способна подавлять, элиминировать или ингибировать мукозальную транслокацию микроорганизмов, тем самым модулируя иммунную активацию. Необходимо отметить, что хроническая активация иммунной системы является отличительной особенностью прогрессирующей вирусной инфекции и предупреждает развитие заболевания. Ранее было показано, что циркулирующие продукты микроорганизмов, вероятно,поступившие из желудочно-кишечного тракта, в процессе также известном как "мукозальная транслокация микроорганизмов", являются основной причиной, связанной с вирусом активации иммунной системы. Таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления композиции по изобретению могут модулировать функцию иммунной системы или альтернативно подавлять или модифицировать число бактерий или связанных с бактериями продуктов, которые изменяют иммунную систему. Согласно одному из вариантов осуществления изобретение относится к композиции, содержащей в качестве активного ингредиента обогащенный антителами против липополисахарида (LPS) иммуноглобулиновый препарат, полученный из молозива млекопитающих. Такая композиция, где указанная композиция, в частности, применима для лечения, предупреждения и профилактики острого или хронического заболевания печени, цирроза и любого заболевания или осложнения, связанного с ними, где указанная композиция дополнительно содержит дополнительный лекарственный препарат, или носитель, или адъювант. Более конкретно, согласно изобретению острое или хроническое заболевание печени, цирроз или любое заболевание или осложнение, связанное с ними, выбрано из группы, состоящей из печеночной энцефалопатии, спонтанного бактериального перитонита (SBP), асцита, кровотечения из варикознорасширенных вен, гипердинамического состояния кровообращения, связанного с циррозом, гепаторенального синдрома, гепатопульмонарного синдрома, портопульмонарной гипертензии, кровотечения из варикозно-расширенных вен, недостаточности надпочечников и измененного состояния сознания. В еще одном варианте осуществления изобретения композицию по изобретению можно использовать для лечения патологических расстройств, таких как вирусное заболевание любого типа, включая Необходимо отметить, что такие полученные из молозива препараты, следовательно, можно комбинировать с любым другим лекарственным препаратом, используемым для лечения заболевания печени, в качестве дополнительного лекарственного препарата. Как используется в данном документе термин "цирроз" относится к конечному распространенному гистологическому исходу различных хронических заболеваний печени, характеризующемуся замещением ткани печени фиброзной рубцовой тканью и регенерацией узелков, приводящих к прогрессирующей потере функции печени. Обычно цирроз вызван вирусами гепатита B и C, алкоголизмом и жировым перерождением печени. Как используется в данном документе термин "асцит" описывает состояние, характеризующееся патологическим скоплением жидкости в брюшной полости, причиной которого обычно является цирроз и тяжелые заболевания печени. Необходимо отметить, что такие полученные из молозива препараты можно, следовательно, комбинировать с любым иммуномодулирующим лекарственным средством(и) или любой их комбинацией или смесью, с получением комбинированной иммуномодулирующей композиции для лечения и/или профилактики связанных с иммунной системой расстройств, неалкогольного стеатогепатита, "жирной печени", атеросклероза, метаболического синдрома и любого расстройства, связанного с ними, инфекционного заболевания, злокачественных или инфекционных расстройств. Необходимо отметить, что полученная из молозива композиция по изобретению может дополнительно содержать любой добавленный адъювант. Следует отметить, что поскольку транслокация микроорганизмов также связана с модификацией воспаления печени при многих расстройствах печени, включая опосредованные вирусами, опосредованные лекарственными препаратами заболевания, неалкогольный стеатогепатит и любое другое расстройство печени, а также с инсулинорезистентностью, диабетом типа 2, ожирением и избыточной массой тела, то предупреждение этой транслокации композицией по изобретению может применяться для лечения данных расстройств. Следовательно, изобретение дополнительно относится к применению композиций анти-LPSантител по изобретению необязательно в комбинации с препаратами молозива, обогащенными антителами против антигенов, связанных с заболеванием, например антителами к инсулину, для лечения острого или хронического заболевания печени, диабета и любого осложнения диабета, "жирной печени", неалкогольного стеатогепатита и ожирения. В еще одном варианте осуществления композиция дополнительно содержит иммуноглобулиновый препарат, содержащий иммуноглобулины, которые распознают и связывают по меньшей мере один антиген, специфичный для указанного патологического расстройства. Дополнительный иммуноглобулиновый препарат может быть получен из молозива или яиц птиц. Согласно еще одному необязательному варианту осуществления изобретение относится к комбинированным композициям, содержащим комбинацию обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата по меньшей мере с одним иммуноглобулиновым препаратом, полученным из молозива, содержащим иммуноглобулины, которые распознают и связывают по меньшей мере один антиген,специфичный для указанного патологического расстройства, и тем самым модулируют иммунные регуляторные клетки, в частности регуляторные Т-клетки. Необходимо отметить, что такая модуляция может приводить, например, к модуляции баланса Th1/Th2-, Tr1/Th3-клеток к противовоспалительному Th2,Tr1/Th3 иммунному ответу, тем самым ингибируя иммунный ответ, специфически направленный против указанного расстройства. Иммуноглобулины, которые распознают и связывают по меньшей мере один антиген, специфичный для указанного патологического расстройства, и тем самым модулируют иммунные регуляторные клетки, в частности, регуляторные Т-клетки включают следующие продукты: антитела против гриппа для лечения и/или профилактики гриппа; анти-HCV-антитела для лечения и/или профилактики любого типа рака печени или острых или хронических заболеваний печени, связанных с HCV-инфекцией; анти-HBV-антитела для лечения и/или профилактики любого типа рака печени или острых или хронических заболеваний печени, связанных с HBV-инфекцией; анти-CMV-антитела для лечения и/или профилактики острых или хронических расстройств, связанных с CMV-инфекцией; антимиелоидные антитела для лечения и/или профилактики болезни Альцгеймера, печеночной энцефалопатии, любого типа потери памяти, синдрома дефицита внимания (ADHA), любого типа неспособности к обучению, влияния алкоголя или лекарственных препаратов на головной мозг; антитела против любого антигена вирусов, бактерий, спирохет, прионов, паразитов, спор или грибов для лечения и/или профилактики острых и хронических расстройств, связанных с соответствующей инфекцией; антитела к инсулину для лечения и/или профилактики любого расстройства, связанного с инсулинорезистентностью; антитела против любого типа антигена, связанного с раком, для лечения и/или профилактики любого злокачественного заболевания, включая метастатические и неметастатические, солидные и несолидные опухоли, связанные с антигеном-мишенью; антитела против антигенов, специфических для заболевания и связанных с заболеванием антигенов для лечения и/или профилактики любого типа опосредованного иммунной системой или аутоиммунного заболевания; антитела против HSV, JC-вируса, аденовируса,- 12024697 вируса парагриппа и антитела против RSV для лечения и/или профилактики вирусного заболевания; антитела против Mycoplasma/Legionella для лечения и/или профилактики пневмонии; антитела к PTHrp,альдостерона, стероидов, GH и пролактина для лечения и/или профилактики секретирующих опухолей; антитела против IL-12, omp C для лечения и/или профилактики IBD; антитела к внутреннему фактору для лечения и/или профилактики мегалобластной анемии; антитела против H. pylori для лечения и/или профилактики инфекции, вызванной H. pylori; антитела против EBV для лечения и/или профилактики лимфомы Беркитта и антитела, специфичные для антигенов, связанных с аутоиммунным панкреатитом,хроническими заболеваниями легких, такими как CF, астма и т. д., циррозом печени, фиброзом печени(CCL4) и гиперкальцемией. Согласно еще одному альтернативному варианту осуществления изобретения обогащенный антиLPS-антителами иммуноглобулиновый препарат может дополнительно содержать иммуноглобулины против антигенов, которые не являются специфическими для расстройства, которое лечится. Такие антигены могут представлять любые связанные с иммунной системой компоненты-мишени, оказывающие модулирующее влияние на иммунный ответ. Таким образом, распознавание таких антигенов, неспецифических для заболевания, иммуноглобулиновым препаратом по изобретению может привести к модуляции иммунного ответа. Такая модуляция может привести, например, к модуляции баланса Th1/Th2-,Tr1/Th3-клеток к противовоспалительному Th2, Tr1/Th3 иммунному ответу, тем самым ингибируя иммунный ответ, специфически направленный против указанного расстройства. Согласно еще одному варианту осуществления комбинированная композиция по изобретению может необязательно содержать дополнительное лекарственное средство, или любой носитель, или адъювант. Альтернативно или дополнительно, комбинированный иммуноглобулиновый препарат, полученный из молозива, а также иммуномодулирующая композиция, полученная из него, могут действовать непосредственно посредством активации или стимуляции специфических субпопуляций регуляторных клеток, или антигенпрезентирующих клеток, или любого типа межклеточного контакта. Действие такой комбинированной композиции, обогащенной анти-LPS-антителами, может быть непосредственно направлено на различные компоненты иммунной системы. Например, активация специфических регуляторных T-клеток, B-клеток или антигенпрезентирующих клеток, или любых других клеток, связанных с воздействием на иммунную систему, индуцирует секрецию цитокинов или хемокинов или оказывает влияние на иммунную систему иным образом. Модификация или стимуляция иммунных клеток может дополнительно включать индукцию регуляторных клеток любого типа, предпочтительно регуляторныхT-клеток, например Th3-, Tr1-, T17-клеток, или регуляторных клеток любого другого типа, клетокэффекторов или клеток-супрессоров, очевидно, что T17 клетки представляют собой недавно идентифицированную подгруппу CD4 хэлперных T-клеток. Они были обнаружены в области контакта внешней среды и внутренней среды, например, коже или выстилке желудочно-кишечного тракта. Более конкретно, необходимо отметить, что обогащенные анти-LPS-антителами иммуноглобулиновые препараты, полученные из молозива, по изобретению могут стимулировать регуляторные Т-клетки или любые другие клетки, связанные с иммунной системой, антигенспецифическим или не антигенспецифическим образом,направленным действием на случайные антигены или воздействием на неассоциированные антигены. Таким образом, согласно еще одному варианту осуществления изобретение относится к комбинации обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата по изобретению по меньшей мере с одним дополнительным иммуноглобулиновым препаратом, содержащим иммуноглобулины по меньшей мере против одного антигена, связанного с указанным расстройством, с получением комбинированной композиции для лечения расстройств, связанных с иммунной системой. Следовательно, такая композиция может быть специфичной для антигена или заболевания, или альтернативно может усиливать или индуцировать специфические клетки или части иммунной системы неспецифическим для антигена образом, включая иммунный случайный эффект. В одном из вариантов осуществления изобретения композиция модулирует регуляторные Т-клетки,приводя к модуляции баланса Th1/Th2-, Tr1/Th3-клеток к противовоспалительному Th2, Tr1/Th3 иммунному ответу или провоспалительному Th1 иммунному ответу, тем самым ингибируя или активируя иммунный ответ, специфически направленный против указанного расстройства. В еще одном варианте осуществления изобретения композиция модулирует баланс Th1/Th2-,Tr1/Th3-клеток к противовоспалительному Th2, Tr1/Th3 иммунному ответу, тем самым ингибируя иммунный ответ, специфически направленный против указанного расстройства, и где указанная композиция предназначена для лечения любого заболевания, выбранного из аутоиммунного заболевания, неалкогольного стеатогепатита, "жирной печени", атеросклероза, метаболического синдрома и любого расстройства, связанного с ними, выбранного из диабета типа 2, инсулинорезистентности, ожирения и избыточной массы тела. В еще одном варианте осуществления изобретения композиция предназначена для лечения и/или профилактики метаболического синдрома, или неалкогольного стеатогепатита, или обоих заболеваний. В еще одном варианте осуществления композиция предназначена для лечения и/или профилактики диабета, лечения нарушенной толерантности к глюкозе, такого как снижение толерантности к глюкозе, снижение уровня инсулина в сыворотке крови, снижения уровня триглицеридов в печени или снижения уровня холестерина. В еще одном варианте осуществления изобретения композиция модулирует баланс Th1/Th2-,Tr1/Th3-клеток к провоспалительному Th1/Th2 иммунному ответу, тем самым усиливая иммунный ответ, специфически направленный против указанного расстройства, и где указанная композиция предназначена для лечения инфекционных заболеваний и пролиферативных расстройств. Композиция может дополнительно содержать лекарственное средство, носитель или адъювант,и/или негипериммунное молозиво. Необходимо также отметить, что обогащенный анти-LPS-антителами иммуноглобулиновый препарат по изобретению можно использовать для активного или пассивного лечения. В еще одном варианте осуществления иммуномодулирующей композиции по изобретению указанное связанное с иммунной системой расстройство представляет любое заболевание, выбранное из аутоиммунного заболевания, инфекционного заболевания и пролиферативного расстройства. Необходимо отметить, что композиция по изобретению может быть применима для лечения острых осложнений или профилактики развития или рецидива этих осложнений. Согласно одному варианту осуществления комбинированная композиция приводит к модуляции баланса Th1/Th2-, Tr1/Th3-клеток к противовоспалительному Th2, Tr1/Th3 иммунному ответу, тем самым ингибируя иммунный ответ, специфически направленный против указанного расстройства. Такая регуляция может касаться регуляторных T-клеток, антигенпрезентирующих клеток, любого типа Tклеток или B-клеток, функция которых связана прямо или опосредованно с иммунной системой, или любого типа цитокинов или хемокинов, или адъюванта. Согласно данному конкретному варианту осуществления такая композиция может быть применима для лечения аутоиммунного заболевания. Примеры аутоиммунных расстройств включают, не ограничиваясь этим, очаговую алопецию, красную волчанку,анкилозирующий спондилит, болезнь Меньера, антифосфолипидный синдром, смешанное соединительно-тканное заболевание, аутоиммунную болезнь Аддисона, рассеянный склероз, аутоиммунную гемолитическую анемию, тяжелую псевдопаралитическую миастению, аутоиммунный гепатит, вульгарный пемфигус, болезнь Бехчета, пернициозную анемию, буллезный пемфигоид, нодозный полиартрит, кардиомиопатию, полихондрит, целиакийный спру-дерматит, полигландулярный синдром, синдром хронической усталости (CFIDS), ревматоидную полимиалгию, хроническую воспалительную демиелинизацию,полимиозит и дерматомиозит, хроническую воспалительную полинейропатию, первичную агаммаглобулинемию, синдром Хурга-Штраусса, первичный биллиарный цирроз, буллезный пемфигоид, псориаз,CREST-синдром, феномен Рейно, болезнь Холодовых агглютининов, синдром Рейтера, болезнь Крона,ревматическую лихорадку, дискоидную красную волчанку, ревматоидный артрит, эссециальную смешанную криоглобулинемию, саркоидоз, фибромиалгию, склеродерму, болезнь Граве, синдром Шегрена,синдром Гуллиана-Барра, синдром "ригидного человека", тиреоидит Хашимото, артериит Такаясу, идиопатический пульмонарный фиброз, темпоральный артериит/гигантоклеточный артериит, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ITP), язвенный колит, IgA-нефропатию, увеит, инсулинзависимый диабет (типа I), васкулит, красный плоский лишай и витилиго. Комбинированные композиции, описанные в данном документе, можно вводить индивиду для лечения или профилактики расстройств, связанных с аномальным или нежелательным иммунным ответом, связанным с трансплантацией клеток,ткани или органа, например трансплантацией почек, печени и сердца, например, синдром трансплантат против хозяина (GVHD) или для предупреждения отторжения аллотрансплантата. В еще одном варианте осуществления комбинированные композиции по изобретению можно использовать для лечения любого заболевания, выбранного из неалкогольного стеатогепатита, "жирной печени", атеросклероза, метаболического синдрома и любого расстройства, связанного с ними, например диабета типа 2, инсулинорезистентности, ожирения и избыточной массы тела. Альтернативно, комбинированная композиция по изобретению может приводить к модуляции баланса Th1/Th2-, Tr1/Th3-клеток к провоспалительному Th1/Th2 иммунному ответу, тем самым усиливая иммунный ответ, специфически направленный против указанного расстройства. Такая регуляция может включать регуляторные T-клетки, антигенпрезентирующие клетки, T-клетки или B-клетки любого типа,функция которых связана прямо или опосредованно с иммунной системой, или любой тип цитокинов,или хемокинов, или адъювант. Согласно данному конкретному варианту осуществления такая композиция может быть применима для лечения инфекционных заболеваний и пролиферативных расстройств. Согласно одному конкретному варианту осуществления изобретения злокачественное пролиферативное расстройство, которое может представлять солидную и несолидную опухоль, например карциному, саркому, меланому, лейкоз, миелому или лимфому. Согласно еще одному конкретному варианту осуществления композиция по изобретению предназначена для профилактики и/или лечения карциномы, такой как гепатоцеллюлярная карцинома, рак предстательной железы, карцинома молочной железы, карцинома ободочной кишки. В еще одном варианте осуществления композицию по изобретению можно использовать для профилактики и/или лечения лейкоза, более конкретно, острого или хронического лейкоза. Как используются в данном документе термины "рак", "опухоль" и "злокачественное образование" все в равной степени относятся к гиперплазии ткани или органа. В том случае, если ткань является ча- 14024697 стью лимфатической или иммунной системы, то злокачественные клетки могут включать несолидные опухоли из циркулирующих клеток. Злокачественные образования других тканей или органов могут образовать солидные опухоли. В основном способы и композиции по настоящему изобретению можно использовать для лечения несолидных и солидных опухолей. Злокачественное образование, как понимается в настоящем изобретении, можно выбрать из группы,состоящей из карцином, меланом, лимфом и сарком. Злокачественные заболевания, которые могут найти применимость в настоящем изобретении, могут включать, не ограничиваясь этим, злокачественные заболевания крови (включая лейкоз, лимфому и миелопролиферативные заболевания), гипопластическую и апластическую анемию (индуцированную вирусом и идиопатическую), миелодисплатические синдромы,все типы паранеопластических синдромов (опосредованные иммунной системой и идиопатические) и солидные опухоли (включая злокачественные опухоли легких, печени, молочной железы, ободочной кишки, предстательной железы, органов желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и саркому Капоши). Более конкретно, злокачественное заболевание может представлять гепатоцеллюлярную карциному, рак ободочной кишки, меланому, миелому и острый или хронический лейкоз. Согласно еще одному варианту осуществления иммуномодулирующая композиция по изобретению может специфически применяться для лечения инфекционных заболеваний, например заболеваний, вызванных вирусами, такими как HCV, HBV, CMV и EBV. Согласно одному конкретному варианту осуществления комбинированная иммуномодулирующая композиция по изобретению может привести к Th2, Tr1/Th3 противовоспалительному ответу. Более конкретно, такой противовоспалительный ответ может сопровождаться снижением или уменьшением количества или экспрессии провоспалительных цитокинов, таких как IL-2, IL-17, IL-23, IFN-, IL-6. Такое снижение или уменьшение по изобретению может представлять снижение, находящееся в пределах примерно от 5 до 99%, конкретнее, снижение, составляющее примерно 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55,60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 99% по сравнению с необработанным контролем. В еще одном конкретном варианте осуществления композиция по изобретению может повышать или увеличивать количество или экспрессию противовоспалительных цитокинов, таких как TGF-, IL-10, IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13. Более конкретно, повышение или увеличение противовоспалительных цитокинов может представлять повышение, составляющее примерно 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 99% по сравнению с необработанным контролем. Очевидно, что противовоспалительное действие комбинированной иммуномодулирующей композиции по изобретению достигается активацией или стимуляцией специфических подгрупп регуляторных клеток, антигенпрезентирующих клеток или межклеточных контактов любого типа или прямой или опосредованной активацией цитокинов и/или хемокинов. Также необходимо отметить, что может вовлекаться любой тип регуляторных или эффекторных клеток, в частности регуляторных T-клеток, включая Th3 и Tr1-клетки. Таким образом, обогащенные анти-LPS-антителами иммуноглобулиновые препараты, полученные из молозива, по изобретению могут стимулировать регуляторные Т-клетки или любые другие клетки, связанные с иммунной системой, антигенспецифическим или не антигенспецифическим образом,направленным действием на случайные антигены, или воздействием на неассоциированные антигены. Более конкретно, связанные с иммунной системой клетки, активируемые или стимулируемые композицией по изобретению, могут представлять собой APC (такие как DC), Treg-клетки или любые другие клетки, связанные прямо или опосредованно с иммунной системой, включая, не ограничиваясь этим,тромбоциты, макрофаги, B-клетки любого типа, Т-клетки (включая двойные негативные клетки) и некомпетентные антигенпрезентирующие клетки любого типа, адипоциты, эндотелиальные клетки, клетки любого типа, представляющие часть органа, в частности органа, связанного со связанным с иммунной системой расстройством, которое лечится, и клетки любого типа, обладающие регуляторными стимулирующими или ингибирующими свойствами. Конкретнее композиции по изобретению проявляют противовоспалительное действие на связанных с иммунной системой клетках, таких как регуляторные Тклетки, например адипоциты и антигенпрезентирующие клетки (APC), такие как DC. Следовательно, в одном из вариантов осуществления композицию по изобретению можно использовать для индукции по меньшей мере одних регуляторных T-клеток (Treg) или любых клеток, обладающих регуляторными свойствами, супрессорными или индуктивными, адипоцитов и антигенпрезентирующих клеток (APC) у индивида, страдающего заболеванием печени. Как уже указывалось выше, композиции или необязательные комбинированные композиции по изобретению предназначаются для профилактики и/или лечения патологического расстройства, в частности заболеваний печени, или связанного с иммунной системой расстройства. Как используется в данном документе термин "расстройство" относится к состоянию, при котором имеет место нарушение нормального функционирования организма. Термин "болезнь" представляет любое аномальное состояние организма или умственной деятельности, которое вызывает дискомфорт, дисфункцию или дистресс человека, который поражается, или окружающим его людям. В некоторых случаях термин используется в широком смысле с включением травм, инвалидности, синдромов, симптомов, девиантного поведения и атипичных вариаций структуры и функции, в то время как в другом контексте они могут рассматривать- 15024697 ся в качестве различимых категорий. Необходимо отметить, что термины "болезнь", "расстройство", "состояние" и "заболевание" используются в данном документе взаимозаменяемо. Также необходимо отметить, что термины "связанное с иммунной системой расстройство или заболевание" или "заболевание печени" могут представлять любое расстройство, связанное, вызванное или связанное с аномальным иммунным ответом. Такие расстройства обычно могут иметь место вместе с нарушенным иммунным ответом или, как полагается, могут оказывать влияние или сопровождаться аномальным иммунным ответом. Композицию можно формулировать для введения перорально, ингаляцией в виде аэрозоля или для парентерального, интравагинального, внутриназального, мукозального, сублингвального, местного или ректального введения или их комбинацией. В одном из вариантов осуществления иммуноглобулиновый препарат или любые его фракции распознают и связывают LPS или его любые фрагменты. В еще одном варианте осуществления композиция ингибирует транслокацию микроорганизмов. В еще одном варианте осуществления композиция ингибирует транслокацию микроорганизмов и тем самым модулирует иммунную активацию. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей обогащенный анти-LPS-антителами иммуноглобулиновый препарат, полученный из молозива, для модуляции иммунной толерантности у индивида, или в еще одном аспекте для модуляции оральной толерантности у индивида. Согласно одному предпочтительному варианту осуществления любую из композиций по изобретению можно вводить перорально или ингаляцией в виде аэрозоля, или внутривенным, внутримышечным,подкожным, внутрибрюшинным, парентеральным, трансдермальным, интравагинальным, интраназальным, мукозальным, сублингвальным, местным, ректальным или подкожным введением или комбинацией указанных путей. Полагается, что введенные перорально антитела будут деградировать в желудочнокишечном тракте с учетом низкого pH в желудке и присутствия желудочных и кишечных протеаз. Однако, сообщалось, что IgG коровьего молозива (BCIg) особенно устойчив к разложению в желудочнокишечном тракте по сравнению с другими иммуноглобулинами. Результаты ранних исследований показали, что указанный BCIgG обладает заметной "резистентностью к протеолитическому расщеплению в кишечнике гетерологичного хозяина". Также имеются доказательства того, что бычий IgG1 несколько более устойчив к протеолизу под действием трипсина, химотрипсина и пепсина по сравнению с другимиIgG. Данные результаты ранее во многом определили разработку терапии антителами при пероральном введении. Конкретнее композиция по изобретению может быть более подходящей для мукозального введения, например пульмонарного, буккального, назального, интраназального, сублингвального, ректального, интравагинального введения и любой комбинации этих путей. Как уже отмечалось выше, несмотря на то что пероральное и назальное введение является предпочтительным, очевидно, что можно использовать любой другой путь введения, например внутривенный,внутримышечный, подкожный, внутрибрюшинный, парентеральный, интравагинальный, интраназальный, мукозальный, сублингвальный, местный, ректальный или подкожный пути введения или любую комбинацию этих путей. Кроме того, обогащенный анти-LPS-антителами иммуноглобулиновый препарат, используемый в композициях и комбинированных композициях по изобретению, можно приготовить в виде препаратов,таких как кормовые добавки, водные растворы, эмульсии, гели и т. д., и данные препараты можно вводить перорально, место, ректально, назально, буккально или вагинально. Препараты можно вводить в лекарственных формах, содержащих обычные нетоксичные приемлемые носители, и также они могут содержать одну или более приемлемых добавок, включающих приемлемые соли, полимеры, растворители, буферы, наполнители, придающие объем вещества, разбавители, наполнители, суспендирующие вещества, смазывающие вещества, адъюванты, растворители, системы для доставки, эмульгаторы, разрыхлители, абсорбенты, консерванты, поверхностно-активные вещества, красители, вкусовые вещества или подсластители. Необязательной лекарственной формой в настоящем изобретении может быть порошок для включения в напитки, пилюли, сироп, капсулы, таблетки, гранулы, шарики, жевательные таблетки или кормовые добавки, с использованием методов, известных в данной области. Таким образом, иммуномодулирующую композицию по изобретению можно вводить в форме, выбранной из группы, состоящей из активных при пероральном введении порошков, пилюль, капсул, чая, экстрактов, сухих экстрактов, сублингвальных форм, спреев, дисперсий, растворов, суспензий, эмульсий, пен, сиропов, лосьонов,мазей, гелей, паст, дермальных пластырей, инъекционных препаратов, вагинальных кремов и суппозиториев. Лекарственные композиции можно вводить в любой обычной лекарственной форме. Как правило,лекарственные формы включают по меньшей мере один активный ингредиент, имеющий значения, определенные выше, вместе с одним или более приемлемыми носителями. Каждый носитель должен быть фармацевтически и физиологически приемлемым в том смысле, что он должен быть совместимым с другими ингредиентами и не токсичным для пациента. Лекарственные формы включают формы, подходящие для перорального, ректального, назального или парентерального введения (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное и внутрикожное введение или ингаляци- 16024697 онное введение). Лекарственные формы могут соответственно находиться в разовой лекарственной форме, и их можно приготовить с использованием любых способов, известных в области фармации. Природа, доступность, источники и введение всех таких соединений, включая эффективные количества, необходимые для получения требуемых эффектов у индивида, являются хорошо известными в данной области и не нуждаются в дополнительном описании в данном документе. Получение фармацевтических композиций хорошо известно в данной области и описано во многих статьях и руководствах, см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro A.R. ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990, и в частности, с. 1521-1712 в нем, этот источник в полном объеме включен в данный документ для сведения. Фармацевтическую композицию по изобретению можно вводить и дозировать согласно принципам надлежащей медицинской практики. Композиция по изобретению может содержать активное вещество в свободной форме и его можно вводить непосредственно индивиду, который подвергается лечению. Как правило, композиции содержат по меньшей мере один активный ингредиент, имеющий значения, определенные выше, вместе с одним или более носителями. Каждый носитель должен быть фармацевтически и физиологически приемлемым в том смысле, что он должен быть совместимым с другими ингредиентами и не токсичным для пациента. Лекарственные формы включают формы, подходящие для перорального, назального или парентерального введения (включая подкожное (п/к), внутримышечное (в/м), внутрибрюшинное (в/б), внутривенное (в/в) и внутрикожное введение или ингаляционное введение через слизистые легких). Лекарственные формы могут соответственно находиться в разовой лекарственной форме, и их можно приготовить с использованием любых способов, известных в области фармации. Природа, доступность, источники и введение всех таких соединений, включая эффективные количества, необходимые для получения требуемых эффектов у индивида, являются хорошо известными в данной области и не нуждаются в дополнительном описании в данном документе. Фармацевтические композиции по изобретению обычно содержат буферное вещество, вещество,которое доводит осмолярность композиции, и необязательно один или более фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей и/или добавок, известных в данной области. В композиции можно включить дополнительные активные ингредиенты. Носитель может быть растворителем или диспергирующей средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и тому подобное), их подходящие смеси и растительные масла. Можно достичь требуемой сыпучести, например, с использованием оболочки, такой как лецитин, сохранением необходимого размера частиц в случае дисперсии и применением поверхностно-активных веществ. Как используется в данном документе выражение "фармацевтически приемлемый носитель" включает любой или все растворители, дисперсионную среду, оболочки, антибактериальные и противогрибковые средства и тому подобное. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных соединений хорошо известно в данной области. За исключением того, когда обычные среды или средства несовместимы с активным ингредиентом, во всех других случаях предусматривается их применение в лекарственной композиции. В тех случаях, когда пероральное введение проводится в форме таблетки или капсулы, то активные лекарственные компоненты (обогащенный анти-LPS-антителами иммуноглобулиновый препарат или комбинацию с другим иммуноглобулиновым препаратом) можно комбинировать с нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, модифицированные сахара, модифицированные крахмалы, метилцеллюлоза и ее производные, дикальций фосфат, сульфат кальция, маннит, сорбит и другие редуцирующие и нередуцирующие сахара, стеарат магния, стеариновая кислота, стеарилфумарат натрия, глицерилбегенат, стеарат кальция и тому подобное. Для перорального введения в жидкой форме активные лекарственные компоненты можно объединить с нетоксичными, фармацевтически приемлемыми, инертными носителями, такими как этанол, глицерин,вода и тому подобное. В тех случаях, когда это требуется или является необходимым, то также в смесь можно включить подходящие связывающие вещества, смазывающие вещества, разрыхлители, красители и вкусовые вещества. Также можно добавить стабилизирующие агенты, такие как антиоксиданты, пропилгаллат, аскорбат натрия, лимонная кислота, метабисульфит кальция, гидрохинон и 7 гидроксикумарин, для стабилизации лекарственных форм. Другие подходящие соединения включают желатин, подсластители, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинаты, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воск и тому подобное. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению обогащенного анти-LPSантителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива млекопитающих, и необязательно полученного из молозива иммуноглобулинового препарата, распознающему по меньшей мере один антиген, специфический для патологического расстройства, в производстве иммуномодулирующей композиции для лечения и профилактики патологического расстройства. Необходимо отметить, что обогащенный анти-LPS-антителами иммуноглобулиновый препарат или любые его фракции распознают и связывают LPS и любые его фракции. Необязательно композиция, полученная применением изобретения, может содержать комбинацию обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препара- 17024697 та по изобретению, и по меньшей мере одного иммуноглобулинового препарата, содержащего иммуноглобулины, распознающие по меньшей мере один антиген, специфичный для указанного расстройства. Такое распознавание приводит к модуляции регуляторных T-клеток и в результате вызывает модуляцию баланса Th1/Th2-, Tr1/Th3-клеток к противовоспалительному Th2, Tr1/Th3 иммунному ответу или провоспалительному Th1 иммунному ответу, тем самым создав комбинированную иммуномодулирующую композицию, ингибирующую или активирующую иммунный ответ, специфически направленный против указанного расстройства. Необходимо отметить, что может вовлекаться любой тип регуляторных или эффекторных клеток, в частности регуляторные Т-клетки, включая Th3- и Tr1/Th3-клетки, Т-клетки, которые предпочтительно индуцируются на слизистых и секретируют трансформирующий фактор роста (TGF-). Кроме того, необходимо отметить, что обогащенные анти-LPS-антителами иммуноглобулиновые препараты, полученные из молозива, по изобретению могут стимулировать регуляторные Т-клетки или любые другие клетки, связанные с иммунной системой, антигенспецифическим или не антигенспецифическим образом,направленным действием на случайные антигены, или воздействием на неассоциированные антигены. Согласно одному конкретному варианту осуществления обогащенный анти-LPS-антителами иммуноглобулиновый препарат, полученный из молозива, может содержать мономерный, димерный или полимерный иммуноглобулин, выбранный из группы, состоящей из IgG, IgA и IgM и любых их фрагментов, смеси или комбинации. В еще одном варианте осуществления применение по изобретению обогащенного анти-LPSантителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, молока или молочных продуктов, предназначено для производства композиции или комбинированной композиции, которая необязательно может дополнительно содержать молозиво, компонент(ы) молока или молочных продуктов и любые адъюванты, предпочтительно алармины, дефенензины, колостринин и любой другой препарат, их смеси и комбинации. Также, очевидно, что композиция по изобретению может содержать любой дополнительный адъювант. Следовательно, подходящие адъюванты могут представлять любой антиген, антитело, гликосфинголипиды, белки, цитокины, молекулы адгезии и компонент, который может активировать или модифицировать функцию антигенпрезентирующих клеток или любых клеток, связанных с иммунной системой, прямо или опосредованно. Необходимо отметить, что согласно некоторым вариантам осуществления настоящее изобретение дополнительно относится к применению молозива или любого полученного из молозива препарата в комбинированных композициях по изобретению для повышения иммуномодулирующего действия иммуномодулирующего лекарственного средства. Термин "алармин" означает ряд полифункциональных белков хозяина, различающихся в структурном отношении, которые быстро высвобождаются во время инфекции или повреждения ткани и которые обладают мобилизующим и активирующим действием на экспрессирующие рецепторы клетки, принимающие участие в защите хозяина и восстановлении ткани. Природные медиаторы иммунной системы,обладающие функцией алармина, включают нейротоксин эозинофилов, кателицидины и HMGB1. Дефензины представляют небольшие (15-20 остатков) богатые цистеином катионные белки, обнаруживаемые у позвоночных и беспозвоночных. Они активны против бактерий, грибов и вирусов с оболочкой. Они состоят из 15-20 аминокислот, включая 6-8 консервативных цистеиновых остатков. Клетки иммунной системы содержат данные пептиды, помогающие им уничтожать фагоцитированные бактерии,например нейтрофильные гранулоциты, и почти все эпителиальные клетки. Большинство дефензинов функционируют посредством проникновения через мембрану микробной клетки с помощью электрического привлечения и после включения образованием поры в мембране, которая обеспечивает отток. Как используется в данном документе термин "колостринин" относится к полипептиду, который в его природной форме получают из молозива. Колостринин иногда известен под названием "колостринин", и он имеет молекулярную массу в пределах от 16000 до 26000 Да. Колостринин может образовать димер или триммер из субъединиц (каждая с молекулярной массой в пределах от 5000 до 10000 Да,предпочтительно 6000 Да) и в основном содержит пролин (количество пролина выше по сравнению с количеством любой другой единичной аминокислоты). Для колостринина характерно то, что он стимулирует продукцию цитокинов, в частности гамма интерферона (IFN-), фактора некроза опухолей (TNF-), интерлейкинов (например, IL-6 и IL-10) и различных факторов роста. Как уже указывалось выше, необходимо отметить, что обогащенный анти-LPS-антителами иммуноглобулиновый препарат и другие необязательные иммуноглобулиновые препараты, используемые в изобретении, можно получить от млекопитающего, иммунизированного LPS или любым его фрагментом, и необязательно в дополнении по меньшей мере одним антигеном или смесью по меньшей мере двух антигенов, специфичных для расстройства, которое лечится. Способы и методы изобретения подходят для обеспечения высокой и продолжительной продукции антигенспецифических антител в молозиво,молоко или молочные продукты любого лактирующего млекопитающего. Предпочтительно указанное животное является сельскохозяйственным животным. Сельскохозяйственные животные представляют животных, которые используются человеком на промышленной основе для получения молока, мяса и даже антител. Сельскохозяйственные животные, которые уже используются на промышленной основе для получения молока, являются предпочтительными для настоящего изобретения, поскольку для данных животных имеются специальные линии и/или породы, оптимизированные для продукции молока. Предпочтительно указанное сельскохозяйственное животное представляет корову или козу. Более предпочтительно указанное сельскохозяйственное животное представляет корову. В одном из вариантов осуществления указанного применения изобретения композиция подавляет или ингибирует мукозальную транслокацию микроорганизмов. В одном варианте осуществления указанного применения изобретения композиция подавляет или ингибирует мукозальную транслокацию микроорганизмов и тем самым модулирует активацию иммунной системы. Согласно одному варианту осуществления изобретение относится к применению обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива млекопитающих, для производства композиции для лечения, предупреждения и профилактики острого или хронического заболевания печени, цирроза и любого заболевания или осложнения, связанного с ними, где необязательно указанная композиция дополнительно содержит дополнительный лекарственный препарат, или любой носитель, или адъювант. Согласно одному варианту осуществления применения по изобретению данная конкретная композиция подавляет или ингибирует мукозальную транслокацию микроорганизмов и тем самым модулирует прямое действие бактерий или любых других инфекционных возбудителей на патогенез осложнений острого или хронического заболевания печени в результате портальной гипертензии или другой причины. Конкретнее согласно изобретению острое или хроническое заболевание печени, цирроз или любое заболевание или осложнение, связанное с ними, выбрано из группы, состоящей из печеночной энцефалопатии, спонтанного бактериального перитонита (SBP), асцита, гипердинамического состояния кровообращения, связанного с циррозом, гепаторенального синдрома, гепатопульмонарного синдрома, портопульмонарной гипертензии, кровотечения из варикозно-расширенных вен, недостаточности надпочечников и измененного состояния сознания. Необходимо отметить, что данные осложнения могут развиться в результате хронической HCV инфекции, алкогольного гепатита, хронического HBV, неалкогольного стеатогепатита, индуцированного лекарственным препаратом повреждения печени или другой причины острого или хронического заболевания печени. Согласно необязательному варианту осуществления изобретение относится к применению комбинации обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата по меньшей мере с одним иммуноглобулиновым препаратом, полученным из молозива, содержащим иммуноглобулины, которые распознают и связывают по меньшей мере один антиген, специфичный для указанного патологического расстройства. Согласно данному конкретному варианту осуществления применение такой комбинации предназначено для получения иммуномодулирующей композиции, которая модулирует регуляторные Тклетки, приводя к модуляции баланса Th1/Th2-, Tr1/Th3-клеток к противовоспалительному Th2, Tr1/Th3 иммунному ответу или провоспалительному Th1 иммунному ответу, тем самым ингибируя или активируя иммунный ответ, специфически направленный против указанного расстройства. Необязательно такая комбинированная композиция дополнительно содержит дополнительный лекарственный препарат, или любой носитель, или адъювант. Такая композиция модулирует регуляторные Т-клетки, приводя к модуляции баланса Th1/Th2-, Tr1/Th3-клеток к противовоспалительному Th2, Tr1/Th3 иммунному ответу или провоспалительному Th1 иммунному ответу, тем самым ингибируя или активируя иммунный ответ, специфически направленный против указанного расстройства. В еще одном варианте осуществления связанное с иммунной системой расстройство может представлять любое заболевание, выбранное из аутоиммунного заболевания, неалкогольного стеатогепатита,"жирной печени", метаболического синдрома и любого расстройства, связанного с ними, инфекционного заболевания и пролиферативного расстройства. Согласно одному варианту осуществления применения по изобретению композицию по изобретению можно использовать для лечения острого осложнения или профилактики развития или рецидива данных осложнений. Согласно еще одному варианту осуществления комбинированная композиция по изобретению приводит к модуляции баланса Th1/Th2-, Th1/Th3-клеток к противовоспалительному Th2, Tr1/Th3 иммунному ответу, тем самым ингибируя иммунный ответ, специфически направленный против указанного расстройства. Согласно данному конкретному варианту осуществления такая композиция может быть применима для лечения аутоиммунного заболевания. Альтернативно, комбинированная композиция по изобретению может привести к модуляции баланса Th1/Th2-, Tr1/Th3-клеток к провоспалительному Th1/Th2 иммунному ответу, тем самым усиливая иммунный ответ, специфически направленный против указанного расстройства. Согласно данному конкретному варианту осуществления такая композиция может быть применима для лечения инфекционных заболеваний и пролиферативных расстройств. В еще одном дополнительном варианте указанного применения настоящего изобретения компози- 19024697 цию по изобретению можно вводить перорально или ингаляцией в виде аэрозоля, или внутривенным,внутримышечным, подкожным, внутрибрюшинным, парентеральным, трансдермальным, интравагинальным, внутриназальным, мукозальным, сублингвальным, местным, ректальным или подкожным введением или любой их комбинацией. Толерантность определяется, как отсутствие ответа на себя, или представляет любой механизм, посредством которого потенциально токсичный иммунный ответ предупреждается, подавляется или сдвигается в нетоксичную группу иммунных ответов. Таким образом, толерантность в большей степени относится к продуктивному "самораспознаванию", чем к "слепоте" иммунной системы на ее собственные компоненты. Заявители настоящего изобретения показали, что воздействие связанных с заболеванием антигенов, независимо от того являются они аутоантигенам или нет, может активировать некоторые части иммунной системы, в то же время подавляя нежелательный иммунитет антигенспецифическим образом. Не желая связываться с теорией, пероральное введение антигена с одной стороны активирует специфические субпопуляции клеток, подавляя специфические клетки и ослабляя нежелательный аутоиммунитет, а с другой стороны, стимулирует иммунные ответы на антиген, связанный с вирусом или опухолью. Для многих опосредованных иммунной системой заболеваний или расстройств, в которых иммунная система играет роль, баланс между различными типами сигналов/клеток, которые стимулируются в общей иммунной системе, будет определять конечный иммунологический эффект. Оральная толерантность является природным иммунологическим процессом, который регулируется присутствием экзогенного антигена, который, как полагают, принимает участие в обработке внешних агентов, которые получают доступ в организм естественным путем и затем становятся частью его самого. При понимании того, что пероральное воздействие антигенов в желудочно-кишечном тракте, таком как кишечник, приводит к активному иммунному ответу, антигенспецифическая терапия представляется привлекательным подходом для иммунотерапии к антигенам, присутствующим на слизистой пищеварительного тракта, где они могут справиться с нетоксичной или невоспалительной иммунологической средой. Следовательно, специфические иммунные клетки могут активироваться, и антигенспецифическая терапия может служить в качестве иммунотерапевтического подхода для хронического гепатита, инфекционных агентов, метаболического синдрома и других патологических расстройств, которые обсуждаются в данном документе. Механизмы, ответственные за гомеостаз в желудочно-кишечном тракте, включают сложное взаимодействие различных типов T-клеток, в том числе регуляторных T-клеток, дендритных клеток (DC),природных T-клеток-киллеров (NKT) и микросреды кишечника. Фолликул-ассоциированный эпителий (FAE) играет ключевую роль в захвате антигена и последующей индукции мукозального иммунитета. М-клетки FAE посредством направленного действия на доставку антигена (Ag) способствуют развитию оральной толерантности посредством снижения числаAg-специфических CD4+ T-клеток и повышения числа CD25+CD4+ регуляторных T-клеток (Treg), продуцирующих трансформирующий фактор роста (TGF-) и IL-10, в системных или мукозальных лимфоидных тканях. Кишечные DC являются ключевыми регуляторами патогенного иммунитета, оральной толерантности и кишечного воспаления. Соответствующие DC могут находиться в PP, MLN или LP виллей на слизистой. Все эти ткани содержат ряд различных субпопуляций DC, включая некоторые субпопуляции,которые предпочтительно могут индуцировать дифференцировку Treg. NKT-клетки представляют уникальное направление дифференцировки T-клеток, которые имеют общие свойства с NK-клетками и Тклетками памяти. Данная субпопуляция лимфоцитов может представлять CD4+ или двойные негативные клетки, и она является CD1d-реактивной. Эти клетки являются уникальными по их инвариантной V14J18 TCR -цепи, и их -цепи рецептора T-клеток (TCR) смещается к V8.2, V2 и V7. NK-клетки являются уникальными клетками в отношении их реактивности к гликолипидным антигенам и высокой продукции цитокинов. Способность NKT-клеток генерировать Th1 и Th2 ответы указывает на их значение в качестве иммунорегуляторных клеток. Применение лигандов NKT-клеток индуцирует выраженный иммуномодулирующий эффект посредством изменения пластичности этих клеток. Заявители настоящего изобретения показали роль NKT-клеток в индукции оральной толерантности,и недавно полученные данные свидетельствуют о перекрестном "разговоре" между Treg и NKTклетками. Нежелая связываться с теорией, полагается, что NKT-клетки продуцируют цитокины сразу же после воздействия активирующих сигналов и могут определять дифференцировку Treg. Печень представляет важный орган для оральной толерантности. Печень является местом, в котором накапливаются апоптозные CD8+Т-клетки по время фазы клиренса периферических иммунных ответов. Печень нормальной мыши содержит необычную смесь лимфоцитов, в которой природные клеткикиллеры (NK) и природные Т-клетки-киллеры (NKT) являются избыточными и также присутствуют апоптозные Т-клетки. Данные клетки являются необходимыми для внутрипеченочного захвата и гибелиT-клеток. Полагается, что продолжительное воздействие на клетки печени различных типов LPS бактерий кишечника, стимулирует экспрессию цитокинов, антигенпрезентирующих молекул и костимулирующих сигналов, которые вызывают инактивацию T-клеток. Другие возможные объяснения толероген- 20024697 ной среды в печени включают деление клонов, специфическую презентацию антигенов эндотелиальными клетками или купферовскими клетками и способность к индукции T-клеток. Различные стимулы в микросреде печени связаны с праймированием T-клеток и генерацией эффективного иммунного ответа, в то время как другие приводят к развитию толерантности. Презентация антигена в печени дендритными клетками и их миграция в печень является частью взаимодействия в оси кишечник-печень. Печеночные DC по своей природе являются толерогенными по сравнению с DC кожи,продуцируют IL-10 и экспрессируют низкие концентрации костимулирующих молекул. Локальная секреция IL-10 и TGF- купферовскими клетками и гепатоцитами может сместить функцию DC к генерации регуляторных, а не эффекторных путей. Синусоидальные эндотелиальные клетки печени (LSEC) способны переносить антигены в ранний эндосомальный компартмент для презентации МНС класса I, что объясняет их способность к презентации для CD8+T-клеток. Результатом презентации антигена LSEC обычно является толерантность с апоптозом CD8+T-клеток и секрецией IL-4 и IL-10 CD4+Т-клетками. Также активированные Т-клетки захватываются посредством зависимых от молекул межклеточной адгезии 1(ICAM-1) синусоидами в качестве механизма регуляции апоптозных путей во время регуляции системных CD8 ответов. Гепатоциты сами по себе могут функционировать в качестве APC с активацией наивных T-клеток. В большинстве случаев активация гепатоцитами приводит к развитию антигенспецифической толерантности, но данный процесс также может включать активацию Treg. Периферические Treg продуцируются при активации наивных T-клеток незрелыми DC или в присутствии IL-10 и TGF-, которые оба находятся в печени.Treg являются важными компонентами в иммунной оси кишечник-печень. CD4+CD25+Treg подавляют активацию CD4+Т-клеток при участии LSEC, купферовских клеток или гепатоцитов. Поскольку данный процесс может ослабляться при активации TLR4, то взаимодействие Treg, патогенов и других клеток печени определяет общий результат иммунной активации в печени. Treg могут сдерживать нежелательные иммунные ответы и регулировать ответы на микрофлору и могут играть роль в развитии ряда хронических инфекционных заболеваний кишечника. Treg могут предупреждать токсические иммунные ответы против микроорганизмов-комменсалов в нижнем отделе кишечника, тем самым защищая от воспалительных заболеваний кишечника. Было высказано предположение, что различные субпопуляции Тлимфоцитов обладают регуляторными функциями, включая природные Treg, индуцированные Treg, Tr1 и Th3-клетки. Эти клетки могут активироваться под действием цитокинов, и их индуктивная фаза может регулироваться антигеном. Полагают, что большинство CD4+регуляторных T-клеток (Tr1, Th3 иCD4+CD25+) взаимодействует с дендритными клетками. Другие субпопуляции Treg, такие как CD8+TrEклетки, могут распознавать антигены, которые презентируются эпителиальными клетками кишечника. Полагают, что CD4+CD25+ Treg являются инструментами в регуляции иммунных ответов в слизистых. TGF- появляется как один из наиболее важных цитокинов, продуцируемых в кишечнике, и его взаимодействие с CD4+CD25+ Treg является ключевым событием в поддержании баланса между Тклеточным иммунитетом и толерантностью. Экспрессия стабильной формы -катенина в CD4+CD25+Treg приводит к заметному повышению выживаемости данных клеток. Количество Treg, необходимых для защиты от воспалительного заболевания кишечника, может быть существенно ниже, когда используются CD4+CD25+ Treg, стабильно экспрессирующие -катенин. IL-35 представляет собой ингибирующий цитокин, продуцируемый Treg-клетками, и он необходим для максимальной ингибирующей активности. Как обсуждается ниже, заявители настоящего изобретения показали модуляциюCD4+CD25+ Treg-клеток композициями по настоящему изобретению.Foxp3+ Treg-клетки важны для установления и поддержания мукозальной толерантности. Индуцированный недостатком цитокинов апоптоз является известным механизмом, посредством которого Treg индуцируют апоптоз эффекторных CD4+ T-клеток. Секреция TGF- Th3-клетками или другими Treg-клетками рассматривается в качестве основного фактора в оральной толерантности. TGFпродуцирующие клетки являются ключевыми для оральной толерантности и могут быть основными регуляторами большинства механизмов, запускаемых пероральным поступлением антигена. Связанный с латентностью пептид (LAP) представляет аминоконцевой домен пептида-предшественника TGF-, остается нековалентно связанным с пептидом TGF- после расщепления и образует латентный комплекс. Присутствие связанных с мембраной TGF- или LAP на поверхности Treg связывает TGF- с ингибирующей функцией Treg. TGFсекретирующие Th3-клетки иCD8+регуляторные клетки связаны с оральной толерантностью и зависят от TGF-. Как обсуждается ниже, заявители настоящего изобретения показали модуляцию LAP+ и LAP- Treg-клеток композицией по настоящему изобретению. Описана связанная с мембраной форма TGFсодержащих LAP. LAP+CD4+ клетки опосредуют супрессию в кишечнике посредством TGFзависимого механизма. Заявители настоящего изобретения показали, что TGFзависимые Treg, экспрессирующие поверхностный LAP, индуцируются/стимулируются пероральным введением анти-LPS-антител. TGF- может индуцировать дифференцировку IL-10-продуцирующих клеток, указывая, что перекрестный "разговор" между различными цитокин-продуцирующими Treg может проявляться в индукции оральной толерантности, например индукцииCD4+CD25-LAP+ Treg, которые подавляют аутоиммунитет. Субпопуляции CD8+ лимфоцитов также вовлечены в индукцию толерантности. Эпителиальные клетки кишечника (IEC) могут стимулировать CD8+ Treg на процессинг и презентацию антигена для Tклеток. Т-клетки, активированные IEC, обладают ингибирующей функцией, в то время как IEC могут индуцировать пролиферацию небольшой фракции периферических CD8+ T-клеток. CD8+CD28+ субпопуляция IEC-активированных CD8+ T-клеток экспрессирует CD101 и CD103, взаимодействует с IEC через gp180 и обладает регуляторной функцией. CD8+ Т-клетки с регуляторной активностью находятся в(IBD), указывая на активную роль этих клеток в мукозальной толерантности. Также возможным механизмом является "антиген-перекрестная презентация" или возможность, посредством которой молекулы,представленные компетентными APC, могут проникать в путь главного комплекса гистосовместимости класса I (MHC-I) и презентоваться для CD8+ T-клеток. Альтернативно, "перекрестное праймирование"CD8+ под действием APC, связанное с активацией CD4+ T-клеток, может служить механизмом, ответственным за супрессию. CD4+ Т-клетки играют регуляторную роль посредством секреции TGF-. Антиген-праймированные популяции CD8+ T-клеток продуцируют IL-4 или IL-10 и могут участвовать в индукции толерантности. Следовательно, в еще одном аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей обогащенный анти-LPS-антителами иммуноглобулиновый препарат, полученный из молозива, для индукции CD4+CD25+ T-клеток в печени, CD4+CD25+LAP- Т-клеток в печени, индукции CD45+LAP+ Tклеток в печени, индукции CD3+LAP+ T-клеток в печени, индукции CD45+LAP+ T-клеток в селезенке,индукции CD8+LAP+ T-клеток в селезенке, индукции CD3+LAP+ T-клеток в селезенке, индукцииCD3+LAP+ T-клеток в жировой ткани, индукции CD4+CD25+ T-клеток в стромальных сосудистых клетках, индукции CD4+CD25+LAP+ T-клеток в стромальных сосудистых клетках, снижения CD3+NK1.1+ клеток в печени, снижения CD25+LAP- Т-клеток в печени, повышения CD25+LAP+ T-клеток в печени,индукции CD4+CD25+LAP- T-клеток в селезенке, индукции CD4+CD25+LAP- T-клеток в жировой ткани. Адипоциты представляют клетки, которые в основном составляют жировую ткань, специализирующуюся в сохранении энергии в виде жира. Существует два типа жировой ткани, белая жировая ткань(WAT) и коричневая жировая ткань (BAT), также известные соответственно как белый жир и коричневый жир, и их составляют два типа жировых клеток. Клетки белого жира или моновакуольные клетки содержат большое количество жировых капель, окруженных слоем цитоплазмы. Ядро уплощено и расположено по периферии. Типичная жировая клетка имеет диаметр 0,1 мм, который в некоторых клетках может быть в два раза больше этого размера и в других составлять половину этого размера. Сохраняемый жир находится в полужидком состоянии, и в основном состоит из триглицеридов и холестерилового эфира. Клетки белого жира секретируют резистин, адипонектин и лептин. Клетки коричневого жира или поливакуольные клетки имеют полигональную форму. В отличие от клеток белого жира эти клетки имеют крупную цитоплазму с жировыми каплями, рассеянными по цитоплазме. Ядро округлой формы и несмотря на асимметричное расположение оно не находится на периферии клетки. Коричневый цвет является результатом большого количества митохондрий. Как показано в примерах, композиции по изобретению достоверно снижали концентрацию триглицеридов, активность АЛТ, ACT и уровень глюкозы в сыворотке крови. Следовательно, по одному варианту осуществления фармацевтическая композиция по изобретению приводит по меньшей мере к снижению концентрации холестерина, триглицеридов, АЛТ, ACT и глюкозы в сыворотке крови, и снижению инсулинорезистентности у индивида, страдающего заболеванием печени или связанным с иммунной системой расстройством, например метаболическим синдромом. В том случае, когда указывается уменьшение, снижение, ингибирование, то это означает, что композиция по изобретению приводит к снижению примерно на 5-99% концентрации триглицеридов, активности АЛТ, ACT и уровня глюкозы в сыворотке крови индивида, страдающего связанным с иммунной системой расстройством. Конкретнее, такое снижение может представлять снижение примерно на 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75,80, 85, 90, 95 или более 99% по сравнению с концентрацией до лечения или этим показателем у необработанного контроля. В том случае, когда указывается увеличение, повышение, усиление, индукция, то это означает, что композиция по изобретению приводит к индукции или повышению примерно на 5-99%. Конкретнее, такое увеличение может представлять увеличение примерно на 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40,45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или более 99% с концентрацией до лечения или этим показателем у необработанного контроля. Согласно одному конкретному варианту осуществления композицию по изобретению можно использовать для профилактики и/или лечения аутоиммунного заболевания, например метаболического синдрома или любых состояний, составляющих его, любого состояния, связанного, вызванного, связанного или, как полагают, оказывающего влияние на метаболический синдром, например, по меньшей мере одного из дислипопротеинемии (гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, низкого уровня холестерина высокой плотности), ожирения, NIDDM (неинсулинзависимого сахарного диабета), IGT (нарушен- 22024697 ной толерантности к глюкозе), свертываемости крови, нарушений фибринолизиса крови и гипертензии. Метаболический синдром характеризуется группой метаболических факторов риска у человека,включающих абдоминальное ожирение (избыточное количество жировой ткани в и вокруг брюшной полости); атерогенную дислипидемию (расстройство жира крови - высокий уровень триглицеридов, низкий уровень холестерина высокой плотности и высокий уровень холестерина низкой плотности - образование бляшек в стенках артерий); повышенное кровяное давление; инсулинорезистентность и интолерантность к глюкозе; протромбическое состояние (например, высокий уровень фибриногена или ингибитора активатора плазминогена 1 в крови) и провоспалительное состояние (например, повышенный С-реактивный белок в крови). Люди с метаболическим синдромом имеют повышенный риск развития коронарной болезни сердца и других заболеваний, связанных с образованием бляшек в стенках артерий (например, инсульта и заболевания периферических сосудов) и диабета типа 2. Конкретнее, композиция по изобретению предназначена для лечения дислипопротенемии, которая может включать гиперглицеридемию, гиперхолестеринемию и низкий уровень холестерина высокой плотности, ожирение, NIDDM (неинсулинзависимый сахарный диабет типа 2), IGT (нарушенная толерантность к глюкозе), свертываемость крови, нарушения фибринолизиса крови и гипертензия. Согласно одному конкретному варианту осуществления композицию по изобретению можно использовать для лечения диабета, в частности диабета типа 2. Сахарный диабет, часто просто диабет,представляет синдром, характеризующийся нарушенным метаболизмом и неадекватно высоким уровнем сахара (гипергликемией), возникающих в результате низких уровней гормона инсулина или аномальной резистентности к действию инсулина, наряду с неадекватным уровнем секреции инсулина для компенсации. Характерными симптомами является избыточное образование мочи (полиурия), большая жажда и повышенный прием жидкости (полидипсия) и нарушение зрения. Такие симптомы отсутствуют, если уровень сахара в крови повышен незначительно. Всемирная Организация Здравоохранения признает три основных формы сахарного диабета: диабет типа 1, диабет типа 2 и диабет беременных (возникающий во время беременности), которые имеют различные причины и популяционное распространение. Несмотря на то что в конечном итоге все формы возникают за счет того, что бета-клетки поджелудочной железы не способны в достаточной мере продуцировать инсулин для предупреждения гипергликемии, причины заболевания являются различными. Как правило, диабет типа 1 возникает в результате аутоиммунного разрушения бета-клеток поджелудочной железы. Диабет типа 2 характеризуется резистентностью к инсулину в тканях-мишенях, это вызывает потребность в аномально высоких количествах инсулина, и диабет развивается, когда бета-клетки не могут удовлетворить эту потребность. Диабет беременных аналогичен диабету типа 2 в том отношении, что при нем вовлекается резистентность к инсулину, гормоны беременности могут вызвать резистентность к инсулину у женщин, генетически предрасположенных к развитию данного заболевания. Острое осложнение диабета (гипогликемия, кетоацидоз или некетогенная гиперосмолярная кома) могут иметь место, если заболевание не контролируется адекватным образом. Серьезные продолжительные осложнения включают сердечно-сосудистое заболевание (двойной риск), хроническую почечную недостаточность, повреждение сетчатки (которое может привести к слепоте), повреждение нервов (нескольких видов) и повреждение микрососудов, которое может вызвать слабость и медленное заживление ран. Медленное заживление ран, в частности ног, может привести к гангрене, потребующей ампутации. Согласно еще одному конкретному варианту осуществления композицию по изобретению можно использовать для лечения диабета, в частности диабета типа 1. Сахарный диабет типа 1 характеризуется потерей инсулин-продуцирующих бета-клеток островков Лангерганса в поджелудочной железе, приводящей к дефициту инсулина. Основной причиной данной потери бета-клеток является опосредованная Тклетками аутоиммунная атака. В еще одном варианте осуществления фармацевтическую композицию по изобретению можно использовать для лечения аутоиммунного расстройства. Примеры аутоиммунных расстройств включают,не ограничиваясь этим, очаговую алопецию, красную волчанку, анкилозирующий спондилит, болезнь Меньера, антифосфолипидный синдром, смешанное соединительно-тканное заболевание, аутоиммунную болезнь Аддисона, рассеянный склероз, аутоиммунную гемолитическую анемию, тяжелую псевдопаралитическую миастению, аутоиммунный гепатит, вульгарный пемфигус, болезнь Бехчета, пернициозную анемию, буллезный пемфигоид, нодозный полиартрит, кардиомиопатию, полихондрит, целиакийный спру-дерматит, полигландулярный синдром, синдром хронической усталости (CFIDS), ревматоидную полимиалгию, хроническую воспалительную демиелинизацию, полимиозит и дерматомиозит, хроническую воспалительную полинейропатию, первичную агаммаглобулинемию, синдром Хурга-Штраусса,первичный биллиарный цирроз, буллезный пемфигоид, псориаз, CREST-синдром, феномен Рейно, болезнь холодовых агглютининов, синдром Рейтера, болезнь Крона, ревматическую лихорадку, дискоидную красную волчанку, ревматоидный артрит, эссециальную смешанную криоглобулинемию, саркоидоз,- 23024697(ITP), язвенный колит, IgA-нефропатию, увеит, инсулинзависимый диабет (типа I), васкулит, красный плоский лишай и витилиго. Комбинированные композиции, описанные в данном документе, можно вводить индивиду для лечения или профилактики расстройств, связанных с аномальным или нежелательным иммунным ответом, связанным с трансплантацией клеток, ткани или органа, например трансплантацией почек, печени и сердца, например синдром трансплантат против хозяина (GVHD) или для предупреждения отторжения аллотрансплантата. Согласно особо предпочтительному варианту осуществления аутоиммунное заболевание, которое лечится композицией по изобретению, может быть заболеванием, выбранным из ревматоидного артрита,диабета типа 1, диабета типа 2, атеросклероза, астмы, острого и хронического синдрома трансплантат против хозяина, системной красной волчанки, склеродермы, рассеянного склероза, воспалительного заболевания кишечника, псориаза, увеита, тиреоидита и иммунного гепатита. Согласно еще одному варианту осуществления композицию по изобретению можно использовать для лечения рассеянного склероза. Рассеянный склероз (MS) обычно характеризуется клинически рецидивом или хронически прогрессирующей неврологической дисфункцией, вызванной очагами поражения в ЦНС. Патологически очаги поражения включают многочисленные области демиелинизации, поражающей мозг, зрительные нервы и спинной мозг. Лежащая в основе патология не определена, но распространенно мнение о том, что MS, по меньшей мере, частично является аутоиммунным или опосредуемым иммунной системой заболеванием. Таким образом, изобретение включает композиции и способы лечения, снижения или предупреждения начала развития MS при пероральном или мукозальном введении иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива, по изобретению. Включаются способы, в которых индивиду, который страдает или у него имеется риск развития MS, вводят перорально композицию по изобретению. Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления композицию по изобретению можно использовать для лечения ревматоидного артрита. Ревматоидный артрит (RA) является наиболее распространенным хроническим воспалительным артритом, и он поражает примерно 1% взрослых людей, заболевание примерно в два-три раза чаще встречается у женщин по сравнению с мужчинами. RA может начаться очень рано, в младенчестве, но как правило, начало приходится на возраст, составляющий 50-60 лет. Диагноз можно поставить согласно American Rheumatism Association Criteria для классификации ревматоидного артрита. Терапевтически эффективное количество будет вызывать улучшение в одном или более из следующего: количестве воспаленных суставов, степени отека и пределов подвижности сустава. Также можно провести лабораторные анализы (например, ESR и гематокрит) и оценку субъективных признаков (например, боль и ригидность утром). Изобретение также включает способы лечения аутоиммунного артрита, например RA, у индивида введением индивиду терапевтически эффективного количества композиции по изобретению, содержащей иммуноглобулиновые препараты, полученные из молозива. Композиции по изобретению, описанные в данном документе, также можно использовать для лечения или профилактики отторжения трансплантата у реципиента. Например, композиции можно использовать в различных способах трансплантации тканей и органов, например композиции можно использовать для индукции общей толерантности у реципиента клеточного трансплантата, например стволовых клеток, таких как костный мозг, и/или ткани или органа, таких как островки Лангерганса поджелудочной железы, печень, почки, сердце, кожа, мышцы, нейрональная ткань, желудок и кишечник. Таким образом,новые способы можно использовать для лечения заболеваний или состояний, для которых требуется трансплантация клеток, тканей или органов (например, трансплантация печени для лечения гиперхолестеринемии, трансплантация мышечных клеток для лечения мышечной дистрофии или трансплантация нейрональной ткани для лечения болезни Гентингтона или болезни Паркинсона). Согласно еще одному варианту осуществления композиция по изобретению может модулировать баланс Th1/Th2-, Th3-клеток к противовоспалительному Th2, Tr1/Th3 иммунному ответу у индивида,страдающего IBD. Следовательно, согласно данному варианту осуществления композиция по изобретению предназначена для лечения IBD. Воспалительное заболевание кишечника (IBD) представляет собой распространенное желудочно-кишечное расстройство, которое можно рассматривать в качестве последствия нарушения баланса провоспалительных Th1 и противовоспалительных Th2 субтипов иммунных ответов. У пациентов с IBD имеются антитела против компонентов клеток ободочной кишки и некоторых других бактериальных антигенов. Данные антигены получают доступ к иммунной системе в результате повреждения эпителия. Для данных пациентов также описаны аномалии Т-клеточного иммунитета,включая кожную анергию и пониженную реактивность на Т-клеточные стимулы. Кроме того, были установлены изменения мукозального клеточного иммунитета, включая повышенные концентрации мукозальных IgG клеток и изменения в субпопуляциях T-клеток, на основании чего можно предположить о стимуляции антигеном. В еще одном предпочтительном варианте осуществления композицию по изобретению можно использовать для лечения атеросклероза. Атеросклероз представляет собой медленно прогрессирующее заболевание, характеризующееся накоплением холестерина в стенке артерий. Атеросклеротический процесс начинается с того, что LDL-C становится заключенным в стенку сосудов. Окисление LDL-C приводит к связыванию моноцитов с эндотелиальными клетками стенки сосудов. Эти моноциты активируются и мигрируют в эндотелиальное пространство, где они трансформируются в макрофаги, приводя к дальнейшему окислению LDL-C. Окисленный LDL-C поступает через рецептор-акцептор на макрофагах,приводя к образованию пенистых клеток. Фиброзная чашечка образуется через пролиферацию и миграцию артериальных клеток гладкой мускулатуры, тем самым образуя атеросклеротическую бляшку. Липиды, откладывающиеся в атеросклеротических очагах, в основном происходят от апо-В-липопротеинов плазмы крови. Они включают хиломикроны, LDL-C, IDL и VLDL. В результате такой аккумуляции образуются объемные бляшки, которые замедляют поток крови до образования в конечном итоге сгустка,перекрывающего артерию и вызывающего сердечный приступ или инсульт. Альтернативно, иммуноглобулиновый препарат, используемый в композиции по изобретению, может распознавать и связывать по меньшей мере один антиген, специфичный для расстройства, которое лечится, и может модулировать иммунные регуляторные клетки, в частности, регуляторные Т-клетки. Такая модуляция может привести, например, к модуляции баланса Th1/Th2-клеток к провоспалительному Th1 иммунному ответу, тем самым усиливая иммунный ответ, специфически направленный против указанного расстройства. Очевидно, что провоспалительное действие иммуномодулирующей композиции по изобретению достигается активацией или стимуляцией специфических субпопуляций регуляторных клеток, антигенпрезентирующих клеток или любого типа межклеточного контакта посредством прямой или опосредованной активации цитокинов и/или хемокинов. Согласно данному конкретному варианту осуществления модуляция баланса Th1/Th2-, Th3-клеток к провоспалительному Th1 иммунному ответу может быть особенно применимой при связанных с иммунной системой расстройствах, имеющих нежелательный, несбалансированный противовоспалительный Th2, Tr1/Th3 ответ, например злокачественном и незлокачественном пролиферативном заболевании,инфекционном заболевании, наследственном заболевании и нейродегенеративных расстройствах. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению обогащенного анти-LPSантителами иммуноглобулинового препарата в производстве лекарственного средства для лечения и/или профилактики патологического расстройства. Обогащенный анти-LPS-антителами иммуноглобулиновый препарат можно получить из молозива или яиц птиц. В одном варианте осуществления патологическое расстройство представляет собой острое или хроническое заболевание печени, цирроз или любое заболевание или осложнение, связанное с ними. В еще одном варианте осуществления острое или хроническое заболевание печени, цирроз или любое заболевание или осложнение, связанное с ними, выбрано из группы, состоящей из печеночной энцефалопатии, спонтанного бактериального перитонита (SBP), асцита, кровотечения из варикознорасширенных вен, гипердинамического состояния кровообращения, связанного с циррозом, гепаторенального синдрома, гепатопульмонарного синдрома, портопульмонарной гипертензии, кровотечения из варикозно-расширенных вен, недостаточности надпочечников и измененного состояния сознания. В еще одном варианте осуществления патологическое расстройство представляет повреждение печени. В еще одном варианте осуществления патологическое расстройство представляет связанное с иммунной системой расстройство, выбранное из группы, состоящей из аутоиммунного заболевания, неалкогольного стеатогепатита, "жирной печени", атеросклероза, метаболического синдрома и любого расстройства, связанного с ними, инфекционного заболевания и пролиферативного расстройства. Альтернативно, патологическое расстройство может быть выбрано из группы, состоящей из вторичного перитонита и послеоперационной инфекции, печеночной кардиомиопатии и гипотензии, гепатоадренального синдрома, гепатоцеллюлярной карциномы, болезни Альцгеймера, любого типа потери памяти, любого типа деменции, синдрома дефицита внимания (ADHA), любого типа неспособности к обучению, влияния алкоголя или лекарственных препаратов на головной мозг, любого типа опосредованного иммунной системой заболевания, включая астму, и перитонита. Лекарственное средство может дополнительно содержать иммуноглобулиновый препарат, содержащий иммуноглобулины, которые распознают и связывают по меньшей мере один антиген, специфичный для указанного расстройства. Дополнительный иммуноглобулиновый препарат может быть получен из молозива или яиц птиц. В одном варианте осуществления лекарственное средство модулирует регуляторные Т-клетки, приводя к модуляции баланса Th1/Th2-, Th1/Th3-клеток к противовоспалительному Th2, Th1/Th3 иммунному ответу или провоспалительному Th1 иммунному ответу, тем самым ингибируя или активируя иммунный ответ, специфически направленный против указанного расстройства. В еще одном варианте осуществления лекарственное средство модулирует баланс Th1/Th2-,- 25024697Tr1/Th3-клеток к противоспалительному Th2, Tr1/Th3 иммунному ответу, тем самым ингибируя иммунный ответ, специфически направленный против указанного расстройства, и где указанная композиция предназначена для лечения любого заболевания, выбранного из аутоиммунного заболевания, неалкогольного стеатогепатита, "жирной печени", атеросклероза, метаболического синдрома и любого расстройства, связанного с ними, выбранного из диабета типа 2, инсулинорезистентности, ожирения и избыточной массы тела. В еще одном варианте осуществления лекарственное средство предназначено для лечения и/или профилактики метаболического синдрома, или неалкогольного стеатогепатита, или обоих заболеваний,для лечения и/или профилактики диабета, лечения нарушенной толерантности к глюкозе, такого как снижение толерантности к глюкозе, снижение уровня инсулина в сыворотке крови, снижение уровня триглицеридов в печени или снижение уровня холестерина. В еще одном варианте осуществления лекарственное средство модулирует баланс Th1/Th2-,Tr1/Th3-клеток к провоспалительному Th1/Th2 иммунному ответу, тем самым усиливая иммунный ответ, специфически направленный против указанного расстройства, и где указанная композиция предназначена для лечения инфекционных заболеваний и пролиферативных расстройств. Лекарственное средство может дополнительно содержать лекарственный препарат, носитель, и/или адъювант, и/или негипериммунное молозиво. В еще одном варианте осуществления лекарственное средство формулируют для введения перорально, ингаляцией в виде аэрозоля или для парентерального, интравагинального, внутриназального,мукозального, сублингвального, местного или ректального введения или их комбинаций. В одном из вариантов осуществления иммуноглобулиновый препарат или любые его фракции распознают и связывают с LPS или любыми его фрагменты. В еще одном варианте осуществления композиция ингибирует мукозальную транслокацию микроорганизмов. В еще одном варианте осуществления композиция снижает или ингибирует мукозальную транслокацию микроорганизмов и тем самым модулирует иммунную активацию. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению обогащенного анти-LPSантителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива млекопитающих, в производстве лекарственного средства для модуляции иммунной толерантности у индивида или в еще одном аспекте для модуляции оральной толерантности у индивида. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению обогащенного анти-LPSантителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива млекопитающих, в производстве лекарственного средства для индукции CD4+CD25+ Т-клеток в печени, индукции CD4+CD25+LAP- Tклеток в печени, индукции CD45+LAP+ T-клеток в печени, индукции CD3+LAP+ T-клеток в печени, индукции CD45+LAP+ T-клеток в селезенке, индукции CD8+LAP+ T-клеток в селезенке, индукцииCD4+CD25+LAP- T-клеток в жировой ткани. Обогащенный анти-LPS-антителами иммуноглобулиновый препарат можно получить из молозива или яиц птиц. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики патологического расстройства, включающему стадию введения индивиду, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей обогащенный анти-LPS-антителами иммуноглобулиновый препарат. Обогащенный анти-LPS-антителами иммуноглобулиновый препарат можно получить из молозива или яиц птиц. В одном из вариантов осуществления патологическое расстройство представляет собой острое или хроническое заболевание печени, цирроз или любое заболевание или осложнение, связанное с ними. В еще одном варианте осуществления острое или хроническое заболевание печени, цирроз или любое заболевание или осложнение, связанное с ними, выбрано из группы, состоящей из печеночной энцефалопатии, спонтанного бактериального перитонита (SBP), асцита, кровотечения из варикознорасширенных вен, гипердинамического состояния кровообращения, связанного с циррозом, гепаторенального синдрома, гепатопульмонарного синдрома, портопульмонарной гипертензии, кровотечения из варикозно-расширенных вен, недостаточности надпочечников и измененного состояния сознания. В еще одном варианте осуществления патологическое расстройство представляет повреждение печени. В еще одном варианте осуществления патологическое расстройство представляет связанное с иммунной системой расстройство, выбранное из группы, состоящей из аутоиммунного заболевания, неалкогольного стеатогепатита, "жирной печени", атеросклероза, метаболического синдрома и любого расстройства, связанного с ними, инфекционного заболевания и пролиферативного расстройства. Альтерна- 26024697 тивно, патологическое расстройство может быть выбрано из группы, состоящей из вторичного перитонита и послеоперационной инфекции, печеночной кардиомиопатии и гипотензии, гепатоадренального синдрома, гепатоцеллюлярной карциномы, болезни Альцгеймера, любого типа потери памяти, любого типа деменции, синдрома дефицита внимания (ADHA), любого типа неспособности к обучению, влияния алкоголя или лекарственных препаратов на головной мозг, любого типа опосредованного иммунной системой заболевания, включая астму, и перитонита. В еще одном варианте осуществления композиция дополнительно содержит иммуноглобулиновый препарат, содержащий иммуноглобулины, которые распознают и связывают по меньшей мере один антиген, специфичный для указанного патологического расстройства. Дополнительный иммуноглобулиновый препарат может быть получен из молозива или яиц птиц. В еще одном варианте осуществления композиция модулирует регуляторные Т-клетки, приводя к модуляции баланса Th1/Th2-, Tr1/Th3-клеток к противовоспалительному Th2, Tr1/Th3 иммунному ответу или провоспалительному Th1 иммунному ответу, тем самым ингибируя или активируя иммунный ответ,специфически направленный против указанного расстройства. В еще одном варианте осуществления композиция модулирует баланс Th1/Th2-, Tr1/Th3-клеток к противовоспалительному Th2, Tr1/Th3 иммунному ответу, тем самым ингибируя иммунный ответ, специфически направленный против указанного расстройства, и где указанная композиция предназначена для лечения любого заболевания, выбранного из аутоиммунного заболевания, неалкогольного стеатогепатита, "жирной печени", атеросклероза, метаболического синдрома и любого расстройства, связанного с ними, выбранного из диабета типа 2, инсулинорезистентности, ожирения и избыточной массы тела. В еще одном варианте осуществления патологическое расстройство представляет метаболический синдром, или неалкогольный стеатогепатит, или оба заболевания. В еще одном варианте осуществления патологическое расстройство представляет диабет. В еще одном варианте осуществления патологическое расстройство представляет нарушенную толерантность к глюкозе. В еще одном варианте осуществления способ снижает толерантность к глюкозе, снижает уровень инсулина в сыворотке крови, снижает уровень триглицеридов в печени или снижает уровень холестерина. В еще одном варианте осуществления способ модулирует баланс Th1/Th2-, Tr1/Th3-клеток к провоспалительному Th1/Th2 иммунному ответу, тем самым усиливая иммунный ответ, специфически направленный против указанного расстройства, и где указанная композиция предназначена для лечения инфекционных заболеваний и пролиферативных расстройств. В еще одном варианте осуществления композиция дополнительно содержит негипериммунное молозиво и/или лекарственный препарат, носитель и/или адъювант. Композицию можно вводить перорально, ингаляцией в виде аэрозоля или парентеральным, интравагинальным, внутриназальным, мукозальным, сублингвальным, местным или ректальным введением или их комбинацией. В одном варианте осуществления иммуноглобулиновый препарат или любые его фракции распознают и связывают с LPS или любые его фрагменты. В еще одном варианте осуществления способ подавляет или ингибирует мукозальную транслокацию микроорганизмов. В еще одном варианте осуществления способ подавляет или ингибирует мукозальную транслокацию микроорганизмов и тем самым модулирует иммунную активацию. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу модуляции иммунной толерантности у индивида, включающему стадию введения индивиду, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей обогащенный анти-LPS-антителами иммуноглобулиновый препарат, полученный из молозива млекопитающих. Альтернативно, способ может быть предназначен для модуляции оральной толерантности. Способ индукции CD4+CD25+ T-клеток в печени индивида, включающий стадию введения индивиду, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей обогащенный анти-LPS-антителами иммуноглобулиновый препарат, полученный из молозива млекопитающих. В еще одном варианте осуществления способ может быть предназначен для индукцииCD4+CD25+ T-клеток в стромальных сосудистых клетках, индукции CD4+CD25+LAP+ T-клеток в стромальных сосудистых клетках, снижения CD3+NK1.1+ клеток в печени, снижения CD25+LAP- T-клеток в печени, снижения CD25+LAP+ Т-клеток в печени, индукции CD4+CD25+LAP- T-клеток в селезенке, индукции CD4+CD25+LAP- T-клеток в жировой ткани. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к композиции для лечения и/или профилактики патологического расстройства. Способ по изобретению включает стадию введения индивиду, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества обогащенного анти-LPS-антителами имму- 27024697 ноглобулинового препарата, полученного из молозива млекопитающих, или композиции, содержащей его. Необходимо отметить, что иммуноглобулиновый препарат или любые его фракции распознают и связывают LPS и любые его фракции. Согласно необязательному варианту осуществления способ по изобретению включает стадию введения комбинированной композиции обогащенного анти-LPSантителами иммуноглобулинового препарата по изобретению по меньшей мере с одним иммуноглобулиновым препаратом, содержащим иммуноглобулины, распознающие по меньшей мере один антиген,специфичный для указанного патологического расстройства, тем самым активируя или ингибируя иммунный отчет, специфически направленный против указанного расстройства. Согласно еще одному варианту осуществления обогащенный анти-LPS-антителами иммуноглобулиновый препарат, полученный из молозива, молока или молочного продукта, или любой его фрагмент или смесь, комбинация или любая его композиция, используемые в способе по изобретению, могут необязательно содержать мономерный, димерный и полимерный иммуноглобулин, выбранный из группы,состоящей из IgG, IgA и IgM, и любые их фрагменты, препараты, смеси и композиции. Конкретнее, иммуноглобулиновый препарат, используемый в способе по изобретению, может, конкретно, содержатьIgG, в частности IgG1 и/или IgG2 и любые их фрагменты. Альтернативно или дополнительно, иммуноглобулиновый препарат, используемый в способе по изобретению, может конкретно содержать секреторный димерный IgA. Согласно еще одному варианту осуществления в способе по изобретению может использоваться композиция или комбинированная композиция, содержащая обогащенный анти-LPS-антителами иммуноглобулиновый препарат, полученный из молозива. Такая композиция необязательно дополнительно содержит компонент(ы) молозива, предпочтительно алармины, дефенензины, колостринин и любые другие гликолипиды, углеводы или их препараты, смеси и комбинации или любой другой адъювант(ы). Необходимо отметить, что настоящее изобретение дополнительно относится к применению молозива или любых полученных из молозива препаратов для повышения иммуномодулирующего эффекта иммуномодулирующего лекарственного средства. В одном конкретном варианте осуществления композиция или комбинированная композиция, используемая в способе по изобретению, может содержать любой дополнительный адъювант. Следовательно, подходящими адъювантами может быть любой антиген, антитело,гликосфинголипиды, белки, цитокины, молекулы клеточной адгезии и компонент, который может активировать или модифицировать функцию антигенпрезентирующих клеток или любых клеток, связанных с иммунной системой, прямо или опосредованно. В еще одном варианте осуществления обогащенный анти-LPS-антителами иммуноглобулиновый препарат или любой другой иммуноглобулиновый препарат, используемый в изобретении, может быть получен от млекопитающего, предпочтительно коровы, иммунизированного LPS и необязательно, в дополнение по меньшей мере одним другим антигеном или смесью по меньшей мере двух антигенов, специфичных для заболевания, которое лечится. Согласно одному варианту осуществления способ по изобретению включает стадию введения указанному индивиду, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата, полученного из молозива млекопитающих, или любой композиции, содержащей его. Необходимо отметить, что такой способ может быть применим, в частности, для лечения, предупреждения и профилактики острого или хронического заболевания печени,цирроза и любого заболевания или осложнения, связанного с ними. Более конкретно, согласно изобретению острое или хроническое заболевание печени, цирроз или любое заболевание или осложнение, связанное с ними, выбрано из группы, состоящей из печеночной энцефалопатии, спонтанного бактериального перитонита (SBP), асцита, гипердинамического состояния кровообращения, связанного с циррозом, гепаторенального синдрома, гепатопульмонарного синдрома,портопульмонарной гипертензии, кровотечения из варикозно-расширенных вен, недостаточности надпочечников и измененного состояния сознания. Необходимо отметить, что данные осложнения могут развиться в результате хронической HCV инфекции, алкогольного гепатита, хронического HBV, неалкогольного стеатогепатита, индуцированного лекарственным препаратом повреждения печени или другой причины острого или хронического заболевания печени. Согласно необязательному варианту осуществления изобретение относится к способу лечения связанных с иммунной системой расстройств. Согласно данному конкретному варианту осуществления способ по изобретению включает стадию введения индивиду, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества комбинации обогащенного анти-LPS-антителами иммуноглобулинового препарата по меньшей мере с одним иммуноглобулиновым препаратом, полученным из молозива, содержащим иммуноглобулины, которые распознают и связывают по меньшей мере один антиген, специфичный для указанного патологического расстройства, или комбинированной композиции, содержащей его и необязательно дополнительный лекарственный препарат, или любой носитель, или адъювант. Согласно данному варианту осуществления комбинация, используемая в изобретении, модулирует регуляторные Т-клетки приводя к модуляции баланса Th1/Th2-, Tr1/Th3-клеток к противоспалительномуTh2, Tr1/Th3 иммунному ответу или провоспалительному Th1 иммунному ответу, тем самым ингибируя или активируя иммунный ответ, специфически направленный против указанного расстройства. Согласно еще одному варианту осуществления способ по изобретению может быть, в частности,применим для лечения связанного с иммунной системой расстройства, например аутоиммунного заболевания, неалкогольного стеатогепатита, "жирной печени", метаболического синдрома и любого расстройства, связанного с ними, инфекционного заболевания и пролиферативного расстройства. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения нарушенной толерантности к глюкозе. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу снижения толерантности к глюкозе. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу снижения уровня инсулина в сыворотке крови. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу снижения уровня триглицеридов в печени. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу снижения уровня холестерина. Необходимо отметить, что способ по изобретению предназначен для лечения острых осложнений,для профилактики развития и/или рецидива данных осложнений. Согласно одному варианту осуществления комбинированная композиция, используемая в способе по изобретению, может приводить к модуляции баланса Th1/Th2-, Tr1/Th3-клеток к противовоспалительному Th2, Tr1/Th3 иммунному ответу, тем самым ингибируя иммунный ответ, специфически направленный против указанного расстройства. Согласно данному конкретному варианту осуществления такая композиция может быть применима для лечения любого заболевания, выбранного из аутоиммунного заболевания, неалкогольного стеатогепатита, "жирной печени", атеросклероза, метаболического синдрома и любого расстройства, связанного с ними, например диабета типа 2, инсулинорезистентности,ожирения и избыточной массы тела. Альтернативно, комбинированная композиция, используемая в изобретении, может приводить к модуляции баланса Th1/Th2-, Tr1/Th3-клеток к провоспалительному Th1/Th2 иммунному ответу, тем самым усиливая иммунный ответ, специфически направленный против указанного расстройства. Согласно данному конкретному варианту осуществления такая композиция может быть применима для лечения инфекционного заболевания и пролиферативного расстройства. Согласно еще одному варианту осуществления способ по изобретению может специфически применяться для лечения вирусных заболеваний, включающих HCV, HBV, CMV и EBV. В еще одном дополнительном варианте осуществления указанного способа по изобретению обогащенный анти-LPS-антителами иммуноглобулиновый препарат или любую композицию, содержащую его, вводят перорально или ингаляцией в виде аэрозоля, или внутривенным, внутримышечным, подкожным, внутрибрюшинным, парентеральным, трансдермальным, интравагинальным, интраназальным, мукозальным, сублингвальным, местным, ректальным или подкожным введением, или комбинацией указанных путей. Согласно особо предпочтительному варианту осуществления способ по изобретению специфически применим для лечения млекопитающего. Термины "млекопитающее" или "млекопитающего" для целей лечения относятся к животному, определяемому как млекопитающее, включающему человека, экспериментальных животных, домашних и сельскохозяйственных животных, зоопарковых, спортивных или комнатных животных, таких как собаки, лошади, коровы и т. д. В конкретном варианте осуществления указанное млекопитающее представляет человека. Термин "лечение" относится к терапевтическому лечению. Индивиды, нуждающиеся в лечении, являются млекопитающими, страдающими связанными с иммунной системой заболеваниями. Под терминами "пациент" или "индивид, нуждающийся" понимается млекопитающее, для которого требуется введение иммуномодулирующей композиции по изобретению, для профилактики, преодоления или подавления такого заболевания. Термины "эффективное количество" или "достаточное количество" означают количество, необходимое для достижения выбранного результата. Термин "эффективное для лечения количество" определяется тяжестью заболевания с учетом превентивных или терапевтических целей путем введения и общим состоянием пациента (возрастом, полом, массой и другими факторами, известными лечащему врачу). Как уже указывалось выше, как правило, дозировка, необходимая для достижения терапевтического эффекта будет зависеть от таких факторов, как возраст, масса и пол пациента и способ введения, но также от степени прогрессирования заболевания и эффективности конкретного производного, используемого для конкретного расстройства или заболевания. Очевидно, что предупреждение или снижение риска развития связанного с иммунной системой заболевания также входит в объем изобретения. Такой способ может включать введение профилактически эффективного количества композиции по изобретению или активных ингредиентов, составляющих такую композицию, человеку с риском развития заболевания. Термин "профилактически эффективное количество" означает такое количество фармацевтической