Производные 5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламина, пригодные в качестве ингибиторов бета-секретазы (васе)

Настоящее изобретение относится к производным 5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламина формулы (I) Трабанко-Суарес Андрес Авелино,Дельгадо-Хименес Франсиска, Вега Рамиро Хуан Антонио, Тресадерн Гэри Джон (ES), Гейсен Хенрикус Якобус Мария, Оельрих Дэниел (BE) где значения R1, R2, R3, X1-X4, L и Ar определены в формуле изобретения, в качестве ингибиторов бета-секретазы, также известной как фермент расщепления амилоида по бета-сайту, ВАСЕ,ВАСЕ 1, Asp2 или мемапсин 2. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям,содержащим такие соединения, способам получения таких соединений и композиций и к применению таких соединений и композиций для профилактики и лечения заболеваний, в которые вовлечена бета-секретаза, таких как болезнь Альцгеймера (AD), умеренные когнитивные нарушения, деменция, деменция с тельцами Леви, церебральная амилоидная ангиопатия,мультиинфарктная деменция, деменция, ассоциированная с инсультом, деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, или деменция, ассоциированная с бета-амилоидом.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE) Область техники Настоящее изобретение относится к новым производным 5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8 иламина в качестве ингибиторов -секретазы, также известной как фермент расщепления амилоида по сайту, ВАСЕ, ВАСЕ 1, Asp2 или мемапсин 2. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, способам получения таких соединений и композиций и к применению таких соединений и композиций для профилактики и лечения заболеваний, в которые вовлечена-секретаза, таких как болезнь Альцгеймера (AD), умеренные когнитивные нарушения, старение, деменция, деменция с тельцами Леви, церебральная амилоидная ангиопатия, мультиинфарктная деменция,синдром Дауна, деменция, ассоциированная с инсультом, деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, или деменция, ассоциированная с -амилоидом. Предпосылки создания изобретения Болезнь Альцгеймера (AD) является нейродегенеративным заболеванием, связанным со старением. Пациенты с болезнью Альцгеймера страдают от когнитивных нарушений и потери памяти, а также от поведенческих проблем, таких как беспокойство. Более 90% затронутых AD людей имеют спорадическую форму заболевания, тогда как менее 10% случаев являются семейными или наследственными. В Соединенных Штатах примерно 1 из 10 человек в возрасте 65 лет имеет AD, в то время как в возрасте 85 лет каждый второй человек страдает AD. Средняя продолжительность жизни от первоначальной постановки диагноза составляет 7-10 лет, и пациентам с AD необходим полноценный уход либо в специализированном учреждении (что является весьма затратным), либо с участием членов семьи. С ростом числа пожилых людей в популяции AD становится растущей медицинской проблемой. Доступные на сегодняшний день методы лечения AD направлены только на симптомы заболевания и включают ингибиторы ацетилхолинэстеразы для улучшения когнитивных свойств, а также анксиолитики и антипсихотики для контроля поведенческих проблем, ассоциированных с этим заболеванием. Отличительной чертой патологических признаков в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера являются нейрофибриллярные тяжи, которые генерируются в результате гиперфосфорилирования таубелка, и амилоидные бляшки, возникающие вследствие агрегации -амилоидного пептида 1-42 (A 1-42).A l-42 образует олигомеры и затем фибриллы, и в конечном итоге - амилоидные бляшки. Полагают, что олигомеры и фибриллы особенно нейротоксичны и могут вызывать большую часть неврологических нарушений, ассоциированных с AD. Агенты, которые предупреждают образование A 1-42, могут стать базисными препаратами для лечения болезни Альцгеймера. A 1-42 образуется из белкапредшественника амилоида (АРР), состоящего из 770 аминокислот. N-конец A 1-42 отщепляется с помощью -секретазы (ВАСЕ), а затем -секретаза отщепляет С-конец. В дополнение к A 1-42, -секретаза также высвобождает A 1-40, который является преобладающим продуктом расщепления, а также A 138 и A 1-43. Эти формы A также могут агрегировать с образованием олигомеров и фибрилл. Таким образом, можно было бы ожидать, что ингибиторы ВАСЕ предупреждали бы образование A 1-42, а также A 1-40, A 1-38 и A 1-43 и могли бы являться потенциальными терапевтическими агентами для лечения AD. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его таутомеру, или стереоизомерной форме,где R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, цианогруппы, C1-3 алкила, моно- и полигалогенС 1-3 алкила и С 3-6 циклоалкила;X1, X2, X3, X4 независимо представляют собой C(R4) или N при условии, что не более двух из них представляют собой N; каждый R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-3 алкила, монои полигалогенС 1-3 алкила, цианогруппы, C1-3 алкоксигруппы, моно- и полигалогенС 1-3 алкоксигруппы;L представляет собой связь или -N(R5)CO-, где R5 является водородом или C1-3 алкилом;Ar является гомоарилом или гетероарилом; причем гомоарил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-3 алкила, C13 алкоксигруппы, моно- и полигалогенС 1-3 алкила; гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, пиримидила, пиразила, пиридазила, фурани-1 022409 ла, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила,оксазолила и оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-3 алкила, C1-3 алкоксигруппы,моно- и полигалогенС 1-3 алкила; или к его аддитивной соли или сольвату. Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и любое из соединений, описанных в настоящем документе. Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, полученная смешиванием любого из описанных в настоящем документе соединений и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрацией изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание любого из соединений, описанных в настоящем документе, и фармацевтически приемлемого носителя. Примерами изобретения являются способы лечения расстройства, опосредованного ферментом секретазой, включающие введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе. Дополнительными примерами изобретения являются способы ингибирования фермента -секретазы,которые включают введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе. Примером изобретения является способ лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, умеренных когнитивных нарушений, старения, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции,ассоциированной с инсультом, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и деменции, ассоциированной с -амилоидом, предпочтительно болезни Альцгеймера, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе. Еще одним примером настоящего изобретения является любое из описанных в настоящем документе соединений для применения в лечении: (а) болезни Альцгеймера, (b) умеренных когнитивных нарушений, (с) старения, (d) деменции, (е) деменции с тельцами Леви, (f) синдрома Дауна, (g) деменции, ассоциированной с инсультом, (h) деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и (i) деменции,ассоциированной с -амилоидом, у субъекта, нуждающегося в этом. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), указанным выше, и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам. Соединения формулы (I) являются ингибиторами фермента секретазы (также известного как фермент расщепления амилоида по -сайту, ВАСЕ, ВАСЕ 1, Asp2 или мемапсин 2) и полезны при лечении болезни Альцгеймера, умеренных когнитивных нарушений, старения, деменции, деменции, ассоциированной с инсультом, деменции с тельцами Леви, синдрома Дауна,деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и деменции, ассоциированной с -амилоидом,предпочтительно болезни Альцгеймера, умеренных когнитивных нарушений или деменции, более предпочтительно болезни Альцгеймера. В варианте осуществления настоящего изобретения R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, цианогруппы, C1-3 алкила, моно- и полигалогенС 1-3 алкила и С 36 циклоалкила;X1, X2, X3, X4 независимо представляют собой C(R4) или N при условии, что не более двух из них представляют собой N; каждый R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-3 алкила, монои полигалогенС 1-3 алкила, цианогруппы, C1-3 алкоксигруппы, моно- и полигалогенС 1-3 алкоксигруппы;L представляет собой связь или -N(R5)CO-, где R5 является водородом или C1-3 алкилом;Ar является гомоарилом или гетероарилом; причем гомоарил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-3 алкила, C13 алкоксигруппы, моно- и полигалогенС 1-3 алкила; гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, пиримидила, пиразила, пиридазила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тиазолила, тиадиазолила, оксазолила и оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-3 алкила, C1-3 алкоксигруппы, моно- и полигалогенС 1-3 алкила; или их аддитивной соли или сольвата. В варианте осуществления настоящего изобретения R1 и R2 независимо выбраны из водорода и C1-3 алкила;X1, X2, X3, X4 независимо представляют собой C(R4), причем каждый R4 выбран из водорода и галогена;L представляет собой связь или -N(R5)CO-, где R5 является водородом;Ar является гомоарилом или гетероарилом; причем гомоарил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-3 алкила и C1-3 алкоксигруппы; гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, пиримидила, пиридазила и пиразила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-3 алкила, C1-3 алкоксигруппы; или их аддитивной соли или сольвата. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 и R2 представляют собой водород; R3 представляет собой метил; X1, X2, X3, X4 являются СН или CF; L представляет собой связь или -N(R5)CO-,где R5 является водородом; Ar является гомоарилом или гетероарилом; причем гомоарил является фенилом, замещенным хлором; гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, пиразила, пиридазила и пиримидила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, цианогруппы, метила и метоксигруппы; или их аддитивной соли или сольвата. В другом варианте осуществления настоящего изобретенияR1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, моно-, ди- и трифторметила, хлора,брома и цианогруппы;X1 и X3 независимо являются СН или CF;Ar является гомоарилом или гетероарилом; причем гомоарил представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-3 алкила и C1-3 алкоксигруппы; гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, пиримидила, пиридазила, пиразолила, оксазолила и изотиазолила, причем каждый необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-3 алкила, C1-3 алкоксигруппы, моно-, ди- и трифторметила; или их аддитивной соли или сольвата. В другом варианте осуществления изобретенияAr представляет собой гетероарил; причем гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, пиразила и пиразолила, причем каждый замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, цианогруппы, метила, метоксигруппы, этоксигруппы, моно-, ди- и трифторметила; или их аддитивной соли или сольвата. В другом варианте осуществления изобретенияR1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, моно-, ди- или трифторметила,хлора, брома и цианогруппы;X1 и X3 являются независимо СН или CF;Ar представляет собой гетероарил; причем гетероарил выбран из группы, состоящей из 5-хлор-2-пиридила, 5-фтор-2-пиридила, 5 циано-2-пиридила, 3,5-дихлор-2-пиридила, 3-фтор-5-хлор-2-пиридила, 3-фтор-5-циано-2-пиридила, 3 хлор-5-циано-2-пиридила, 5-метокси-2-пиразила, 5-этокси-2-пиразила, 1-дифторметил-3-пиразолила, 2 метил-4-оксазолила, 2,5-диметил-4-оксазолила, 2-метил-5-трифторметил-4-оксазолила, 3-изотиазолила,или их аддитивной соли или сольвата. В другом варианте атом углерода, замещенный R3, имеет R-конфигурацию. Определения"Галоген" должен означать фтор, хлор и бром; "C1-3 алкил" должен означать линейную или разветвленную насыщенную алкильную группу, содержащую 1, 2 или 3 атома углерода, например метил, этил,1-пропил и 2-пропил; "C1-3 алкоксигруппа" должна означать радикал простого эфира, в котором C1-3 алкил определен выше; "моно- и полигалогенС 1-3 алкил" должен означать C1-3 алкил, определенный выше, заме-3 022409 щенный 1, 2, 3 или, где это возможно, большим числом атомов галогена, описанных выше; "моно- и полигалогенС 1-3 алкоксигруппа" должна означать радикал простого эфира, в котором моно- и полигалогенС 1-3 алкил определен выше; "C3-6 циклоалкил" должен означать циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил; "C3-6 циклоалкандиил" должен означать двухвалентный радикал, такой как циклопропандиил, циклобутандиил, циклопентадиилдиацетат и циклогександиил. Термин "субъект" в контексте настоящего изобретения относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который является или являлся объектом лечения,наблюдения или эксперимента. Термин "терапевтически эффективное количество", используемый в настоящем документе, означает такое количество действующего соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или медицинский ответ в тканевой системе, у животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, который включает ослабление симптомов заболевания или расстройства, против которого проводится лечение. В контексте настоящего изобретения предполагается, что термин "композиция" охватывает продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который получается, прямо или косвенно, в результате объединения определенных ингредиентов в определенных количествах. Следует иметь в виду, что некоторые из соединений формулы (I) и их соли, гидраты и сольваты могут содержать один или несколько центров хиральности и могут существовать в стереоизомерных формах. В настоящем документе предполагается, что термин "соединение формулы (I)" включает его аддитивные соли, сольваты и стереоизомеры. Термины "стереоизомеры" или "стереохимически изомерные формы" в настоящем документе используются взаимозаменяемо. Данное изобретение включает все стереоизомеры соединений формулы (I) либо в виде чистого стереоизомера, либо в виде смеси двух или более стереоизомеров. Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые являются не совмещаемыми в пространстве зеркальными отражениями друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь. Диастереомерами (или диастереоизомерами) являются стереоизомеры,которые не являются энантиомерами, т.е. они не связаны как зеркальные отражения. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут быть в Е- или Z-конфигурации. Если соединение содержит дизамещенную циклоалкильную группу, то заместители могут быть в цис- или транс-конфигурации. Таким образом, изобретение включает энантиомеры, диастереомеры, рацематы, Е-изомеры, Z-изомеры,цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси. Абсолютная конфигурация указана по системе Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурация асимметричного атома определяется как R или S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоско поляризованный свет. Когда указан конкретный стереоизомер, это означает, что указанный стереоизомер, по существу,свободен, т.е. связан менее чем с 50%, предпочтительно менее чем с 20%, более предпочтительно менее чем с 10%, еще более предпочтительно менее чем с 5%, в частности менее чем с 2% и наиболее предпочтительно менее чем с 1% других изомеров. Таким образом, когда соединение формулы (I) указано, например, как (R), то это означает, что соединение, по существу, свободно от (S)-изомера; когда соединение формулы (I) указано, например, как Е, то это означает, что соединение, по существу, свободно от Zизомера; когда соединение формулы (I) указано, например, как цис-, то это означает, что соединение, по существу, свободно от трансизомера. Соединения формулы (I) сосуществуют в динамическом равновесии с таутомерами формулы (I-а). Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений настоящего изобретения могут существовать в виде полиморфов и как таковые должны быть включены в настоящее изобретение. Дополнительно, некоторые из соединений по настоящему изобретению могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, и такие сольваты также должны быть включены в объем настоящего изобретения. При использовании в медицине соли соединений по данному изобретению относятся к нетоксичным "фармацевтически приемлемым солям". Другие соли, однако, могут быть пригодными для получения соединений по данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений включают кислотно-аддитивные соли, которые могут,например, быть образованы путем смешивания раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота,угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, когда соединения по изобретению несут кислотную группу, подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов,например соли натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния, и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например соли четвертичного аммония. Типичные кислоты, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей, включают следующие кислоты, но не ограничиваются ими: уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, L-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4 ацетамидобензоевую кислоту, (+)-камфорную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, D-глюконовую кислоту, D-глюкуроновую кислоту, L-глутаминовую кислоту, оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромисто-водородную кислоту,хлористо-водородную кислоту, (+)-L-молочную кислоту, -DL-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-L-яблочную кислоту, малоновую кислоту, -DL-миндальную кислоту,метансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфокислоту, 1 гидрокси-2-нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую кислоту, фосфорную кислоту, Lпироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту,стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту, (+)-L-винную кислоту,тиоциановую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, трифторметилсульфоновую кислоту и ундециленовую кислоту. Типичные основания, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей, включают следующие, но не ограничиваются ими: аммиак, L-аргинин, бенетамин,бензатин, гидроксид кальция, холин, диметиламинэтаноламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1H-имидазол, Lлизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2 гидроксиэтил)пирролидин, вторичный амин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка. Соединения настоящего изобретения названы в соответствии с правилами номенклатуры согласноChemical Abstracts Service (CAS) с использованием программного обеспечения от Advanced ChemicalDevelopment, Inc. (ACD/Name product version 10.01; Build 15494, 1 декабря 2006) или в соответствии с правилами номенклатуры согласно Международному союзу теоретической и прикладной химии (IUPAC) с использованием программного обеспечения от Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/Name product version 10.01.0.14105, октябрь 2006). В случае таутомерных форм приводили название изображенной таутомерной формы структуры. Другие неизображенные таутомерные формы также включены в объем настоящего изобретения. А. Получение конечных соединений. Экспериментальная методика 1. Конечные соединения формулы (I) можно получить путем реакции промежуточного соединения формулы (II) с подходящим источником аммиака, таким как, например, хлорид аммония или водный аммиак, в соответствии со схемой реакции (1), причем реакцию проводят в соответствующем реакционноинертном растворителе, таком как, например, вода или метанол, при температурных условиях, таких как,например, нагрев реакционной смеси от 60 до 90 С, на протяжении, например, от 6 до 100 ч. В реакционной схеме (1) все переменные определены в формуле (I). Экспериментальная методика 2. Конечные соединения формулы (I-а), где L представляет собой -N(R5)CO-, можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (III-а) с промежуточным соединением формулы (IV) по схеме реакции (2), причем реакцию проводят в соответствующем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, N,N,N-диметилформамид, в присутствии подходящего основания, такого как, например,K3PO4, медного катализатора, такого как, например, CuI, и диамина, такого как, например, (1R,2R)-(-)1,2-диаминоциклогексан, при температурных условиях, таких как, например, нагрев реакционной смеси при 180 С, в течение примерно 135 мин в условиях микроволнового облучения. В схеме реакции (2) все переменные определены в формуле (I), a W представляет собой галоген. Реакционная схема 2 Экспериментальная методика 3. Дополнительно конечные соединения формулы (I-а) можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (III-b) с промежуточным соединением формулы (V) согласно схеме реакции (3), причем реакцию проводят в соответствующем реакционно-инертном растворителе, таком как, например,дихлорметан или метанол, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например,N,N-диизопропилэтиламин, и в присутствии конденсирующего агента, такого как, например, гексафторфосфат 2-(1H-7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония [HATU, CAS 148893-10-1] и хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния [DMTMM, CAS 3945-69-5], при температурных условиях, таких как, например, перемешивание реакционной смеси при 25 С, в течение, например,2-18 ч. В схеме реакции (3) все переменные определены в формуле (I). Реакционная схема 3 Экспериментальная методика 4. Дополнительно конечные соединения формулы (I-а) можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (III-b) с промежуточным соединением формулы (VI) согласно схеме реакции (4),причем реакцию проводят в соответствующем реакционно-инертном растворителе, таком как, например,дихлорметан, в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин, при температурных условиях, таких как, например, перемешивание реакционной смеси при 25 С, например, в течение 2 ч. В реакционной схеме (4) все переменные определены в формуле (I), a Y представляет собой галоген. Экспериментальная методика 5. Конечные соединения формулы (1-b), где L представляет собой связь, можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (III-а) с промежуточным соединением формулы (VII) по реакционной схеме (5), причем реакцию проводят в соответствующем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, смеси инертных растворителей, таких как, например, 1,4-диоксан/этанол, в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, катализатора на основе комплекса Pd, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) [CAS 14221-01-3], при температурных условиях,таких как, например, нагревание реакционной смеси при 80 С в течение, например, 20 ч или, например,нагревание реакционной смеси при 150 С в течение 10-30 мин в условиях микроволнового облучения. В реакционной схеме (5) все переменные определены в формуле (I), a W является галогеном. R6 и R7 могут представлять собой водород или алкил или совместно могут образовывать, например, двухвалентный радикал формулы -СН 2 СН 2-, -СН 2 СН 2 СН 2- или С(СН 3)2 С(СН 3)2-. Реакционная схема 5 Ряд промежуточных соединений и исходных веществ в приведенных выше схемах получения являются известными соединениями, которые могут быть получены по известным в данной области методикам получения указанных или аналогичных соединений, а некоторые промежуточные являются новыми. Ряд таких способов получения будет описан ниже более подробно. Экспериментальная методика 6. Дополнительно конечные соединения формулы (I-а), где R1 представляет CN, названные в настоящем документе соединениями формулы (I-d), можно получить реакцией соединения формулы (I-с), где Y представляет собой Br или I, с цианидом цинка и цианидом натрия по реакционной схеме (6), причем реакцию проводят в соответствующем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, смесь диметилформамида и толуола, в присутствии подходящего конденсирующего реагента, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 110 С, например, от 16 до 21 ч. В реакционной схеме (6) все переменные определены в формуле (I), a Z1 представляет собой защитную группу для аминов, такую как, например, трет-бутоксикарбонильная группа. Реакционная схема 6 Экспериментальная методика 7. Дополнительно конечные соединения формулы (I-а) можно получить снятием защитной группы из промежуточного соединения формулы (I-e) с использованием соответствующей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота, по реакционной схеме (7), причем реакцию проводят в соответствующем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, при температурных условиях, таких как, например, перемешивание реакционной смеси при 25 С, например, в течение 30-7 022409 мин. В реакционной схеме (7) все переменные определены в формуле (I), a Z1 представляет собой защитную группу для аминов, такую как, например, трет-бутоксикарбонильная группа. Реакционная схема 7 В. Получение промежуточных соединений. Экспериментальная методика 8. Промежуточные соединения формулы (II) можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (VIII) с подходящим донором атома серы для синтеза тиоамидов, таким как, например, пентасульфид фосфора или 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид [реагент Лавессона, CAS 19172-47-5] по реакционной схеме (8), причем реакцию проводят в соответствующем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или толуол, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин, при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 90 С, например, в течение 18 ч. В реакционной схеме(6) все переменные определены в формуле (I). Реакционная схема 8 Экспериментальная методика 9. Промежуточные соединения формулы (VIII), где L представляет собой связь, названные в настоящем документе промежуточными соединениями формулы (VIII-а), можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (IX-а) с промежуточным соединением формулы (VII) по реакционной схеме (9), причем реакцию проводят в подходящей смеси инертных растворителей, например 1,4 диоксан/вода, в присутствии подходящего основания, такого как, например, водный Na2CO3, катализатора на основе комплекса Pd, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) [CAS 1422101-3], при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 80 С, например, в течение 20 ч или, например, нагревание реакционной смеси при 150 С, например, от 15 до 30 мин в условиях микроволнового облучения. В реакционной схеме (7) все переменные определены в формуле (I), a W представляет собой галоген. R6 и R7 могут представлять собой водород или алкил или совместно могут образовывать, например, двухвалентный радикал формулы -СН 2 СН 2-, -СН 2 СН 2 СН 2- или С(СН 3)2 С(СН 3)2-. Реакционная схема 9 Экспериментальная методика 10. Промежуточные соединения формулы (III-b) можно получить из соответствующих промежуточных соединений формулы (III-а), следуя известной в данной области методике конденсации по БухвальдуХартвигу в соответствии с реакционной схемой (10). Указанную конденсацию можно провести путем обработки промежуточного соединения формулы (III-а) промежуточным соединением формулы (Х-а) в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, этанол, или смеси инертных растворителей, такой как, например, 1/2-диметоксиэтан/вода/этанол, в присутствии подходящего основания,-8 022409 такого как, например, водный K3PO4 или CS2CO3, катализатора на основе комплекса Pd, такого как, например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) [CAS 72287-26-4] или трансбис(дициклогексиламин)диацетат палладия [DAPCy, CAS 628339-96-8], при температурных условиях,таких как, например, нагревание реакционной смеси при 80 С, например, в течение 20 ч или, например,нагревание реакционной смеси при 130 С, например, в течение 10 мин в условиях микроволнового облучения. В реакционной схеме (8) все переменные определены в формуле (I), a W представляет собой галоген; R5 представляет собой водород или C1-3 алкил. Реакционная схема 10 Экспериментальная методика 11. Дополнительно промежуточные продукты формулы (III-b), где R5 является водородом, можно получить из соответствующих промежуточных соединений формулы (III-с), следуя известным в данной области методикам восстановления нитрогрупп до аминогрупп в соответствии со схемой реакции (11). Указанное восстановление без проблем проводить, следуя известным в данной области методикам каталитического гидрирования. Например, указанное восстановление можно проводить путем перемешивания реагентов в атмосфере водорода и в присутствии соответствующего катализатора, такого как, например, палладий на угле, платина на угле, никель Ренея и аналогичные катализаторы. Подходящими растворителями являются, например, вода, спирты, например метанол, этанол и т.п., сложные эфиры,например этилацетат и т.п. С целью повышения скорости указанной реакции восстановления может быть предпочтительно повышение температуры и/или давления в реакционной смеси. Нежелательное дополнительное гидрирование некоторых функциональных групп в реагентах и продуктах реакции можно предупредить добавлением антикатализаторов, таких как, например, тиофен и т.п., к реакционной смеси. В реакционной схеме (11) все переменные определены в формуле (I). Реакционная схема 11 Экспериментальная методика 12. Промежуточные соединения формулы (III-b) можно получить из соответствующего промежуточного соединения формулы (III-а), следуя известной в данной области методике конденсации по БухвальдуХартвигу между промежуточным соединением формулы (III-а) и (X-b), с получением промежуточного соединения формулы (III-d), с последующим гидролизом (III-d) до (III-а) в соответствии с реакционной схемой (12). Указанную конденсацию Бухвальда-Хартвига можно провести путем обработки промежуточного соединения формулы (III-а) промежуточным соединением формулы (Х-b) в подходящем инертном растворителе, таком как, например, толуол, в присутствии подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия, катализатора на основе комплекса Pd, такого как, например,трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) [Pd2(dba)3, CAS 51364-51-3], фосфин-лиганда, такого как, например, рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил [rac-BINAP, CAS 98327-87-8], при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 90 С, например, в течение 18 ч. Гидролиз (III-d) до (III-а) можно проводить в кислых условиях, например, путем обработки HCl в 2-пропаноле при комнатной температуре в течение 1-4 ч. В реакционной схеме (12) все переменные определены в формуле (I), a W представляет собой галоген; R5 является дифенилметилиденом. Экспериментальная методика 13. Промежуточные соединения формулы (III-b) можно получить из соответствующих промежуточных соединений формулы (III-а) в соответствии с реакционной схемой (13), причем реакцию проводят в соответствующем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, диметилсульфоксид, в присутствии азида натрия [CAS 26628-22-8], подходящей соли меди, такой как, например, йодид меди(I) [CAS 7681-65-4], подходящего основания, такого как, например, Na2CO3, и подходящего диаминового лиганда,такого как, например, N,N-диметилэтилендиамин [CAS 110-70-3], при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 110 С, например, в течение от 3 до 6 ч. В реакционной схеме (13) все переменные определены в формуле (I), a W представляет собой галоген. Реакционная схема 13 Экспериментальная методика 14. Промежуточные соединения формул (III-а) и (III-с) можно в общем получить, следуя реакционным стадиям, показанным ниже в реакционных схемах (14) и (15). А: превращение тиоамида в амидин,В: превращение амида в тиоамид (тионирование),С и Н: циклизация,D: снятие любой N-защитных групп Z1,Е: алкилирование. Амидиновые производные в приведенной выше реакционной схеме (14) можно без проблем получить из соответствующих тиоамидных производных, следуя известным в данной области методикам превращения тиоамида в амидин (реакционная стадия А). Указанное превращение можно без проблем провести путем обработки указанных тиоамидов источником аммиака, таким как, например, хлорид аммония или водный аммиак, в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, вода или метанол и т.п., при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси от 60 до 90 С, например, от 6 до 100 ч. В альтернативном варианте амидиновые производные в приведенной выше схеме реакции (14) можно получить из соответствующих промежуточных соединений формулы (XIII-d), следуя известным в данной области методикам циклизации (реакционная стадия Н). Указанную циклизацию можно без проблем провести путем обработки промежуточных соединений формулы (XIII-d) подходящей кислотой,такой как 4 М соляная кислота в диоксане или трифторуксусная кислота, в температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 25-70 С, например, от 2 до 5 ч. Тиоамидные производные в приведенной выше реакционной схеме (14) можно получить из амид- 11022409 ных производных, следуя известным в данной области методикам тионирования (реакционная стадия В). Указанное превращение можно без проблем провести путем обработки указанных амидов тионирующим агентом, таким как, например, пентасульфид фосфора или 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4 дифосфетан-2,4-дисульфид [реагент Лавессона, CAS 19172-47-5], в реакционно-инертном растворителе,таком как, например, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан и т.п., в присутствии подходящего основания,такого как пиридин, при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси от 50 до 100 С, например, в течение 24 ч. Амидные производные формул (IX-а) и (IX-с) в приведенной выше схеме реакции (14) можно получить из соответствующих промежуточных соединений формул (XII-a) и (XII-c), следуя известным в данной области методикам циклизации (реакционная стадия С). Указанную циклизацию можно без проблем провести путем обработки промежуточных соединений формул (XII-a) и (XII-с) с подходящим основанием, таким как метоксид натрия или карбонат калия, в подходящем для реакции растворителе, таком как, например, метанол и т.п., при температуре от -80 до 100 С, предпочтительно от -15 до 60 С, в течение интервала от 30 мин до 100 ч, предпочтительно от 1 до 24 ч. В альтернативном варианте можно использовать стандартные условия для образования амидов из сложных эфиров путем обработки промежуточных соединений формул (XII-a) и (XII-c) кислотой Льюиса, такой как, например, триметилалюминий, в подходящем инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, в температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 120 С в течение 30 мин в условиях микроволнового облучения. Промежуточные соединения формул (XII-a) и (XII-c) в приведенной выше схеме реакции (14) можно получить из соответствующих промежуточных соединений формул (XIII-a) и (XIII-c) снятием защитной группы Z1, проводимым в соответствии со способами, известными в данной области. Реакционная схема 15 Е: алкилирование,F: окисление оксатиазолидина,G: образование оксатиазолидина. Промежуточные соединения формул (XIII-а), (XIII-с) и (XIII-d) в приведенных выше схемах реакции (14) и (15) можно получить из соответствующих промежуточных соединений формул (XV-a) и (XVс), где Z1 представляет собой защитную группу для аминов, такую как, например, третбутоксикарбонильная группа, следуя известным в данной области методикам алкилирования (реакционная стадия Е). Указанное алкилирование можно без проблем провести путем обработки XIV или XVIII соответствующими промежуточными соединениями формул (XV-a) и (XV-с) с подходящим основанием,таким как, например, гидрид натрия, карбонат цезия, карбонат калия или 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец 7-ен, в подходящем инертном растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид, ацетонитрил или тетрагидрофуран, при низкой температуре, такой как, например, 0 С, в течение 30 мин и затем при температуре, такой как, например, от 60 до 100 С, в течение интервала от 24 до 100 ч или, например, нагреванием реакционной смеси при 130 С, например, от 30 до 45 мин в условиях микроволнового облучения. Промежуточные соединения формул (XV-a) и (XV-c) в приведенной выше схеме реакции (15) можно получить реакцией промежуточных соединений формул (XVI-a) и (XVI-c), следуя известным в данной области методикам окисления (реакционная стадия F). Указанное окисление можно без проблем провести путем обработки соответствующих промежуточных соединений формул (XVI-а) и (XVI-c) окислителем, таким как, например, перйодат натрия, в подходящем инертном растворителе, таком как, например,ацетонитрил/вода, в присутствии хлорида рутения(III) [CAS: 10049-08-8] при температуре, такой как,например, 25 С, например, в течение 2 ч. Промежуточные соединения формул (XVI-a) и (XVI-c) в приведенной выше схеме реакции (15) можно получить реакцией промежуточных соединений формул (XVII-a) и (XVII-c), следуя известным в данной области методикам образования сульфамидатов (реакционная стадия G). Указанное превращение можно без проблем провести путем обработки соответствующих промежуточных соединений формул(XVII-a) и (XVII-в) тионилхлоридом в присутствии основания, такого как, например, пиридин, в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ацетонитрил, при низкой температуре,такой как, например, -40 С, например, в течение 30 мин и затем при температуре, такой как, например,25 С, например, от 24 до 72 ч. Промежуточные соединения формул (XVII-a) и (XVII-c), где Z1 представляет собой защитную группу для аминов, такую как, например, трет-бутоксикарбонильная группа, можно в общем получить,следуя известной в данной области реакции Штреккера, описанной в литературе. Экспериментальная методика 16. Промежуточные соединения формулы (XVIII) можно в общем получить, следуя реакционным стадиям, показанным на схеме реакции (16), приведенной ниже. Реакционная схема 16 Цианопроизводные формулы (XVIII) в приведенной выше схеме реакции (16) можно без проблем получить снятием защитной группы из промежуточных соединений формулы (XIX) (где Z2 представляет собой защитную группу для имидазолов, такую как, например, 2-(триметилсилил)этоксиметил), следуя известным в данной области методикам. Указанное снятие защитной группы можно без проблем провести путем обработки фторидом тетрабутиламмония при температурных условиях, таких как, например,нагревание реакционной смеси при 65 С, например, в течение 4 ч. Промежуточные соединения формулы (XIX) в приведенной выше реакционной схеме (16) можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (XX) с подходящей кислотой, такой как, например, уксусный ангидрид, при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 140 С, например, в течение 6 ч. Промежуточные соединения формулы (XX) в приведенной выше реакционной схеме (16) можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (XXI) с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии соответствующего реакционно-инертного растворителя, такого как, например, дистиллированная вода, при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 70 С, например, в течение 1 ч. Промежуточные соединения формулы (XXI) в приведенной выше схеме реакции (16) можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (XXII), следуя известным в данной области методикам карбонилирования. Указанное карбонилирование можно без проблем провести путем обработки соответствующего промежуточного соединения формулы (XXII) диметилформамидом в присутствии основания, такого как, например, бутиллитий или диизопропиламид лития, в подходящем реакционноинертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, при температурных условиях, таких как,например, охлаждение реакционной смеси при -78 С, например, от 1 до 2 ч. Промежуточные соединения формулы (XXII) в приведенной выше схеме реакции (16) можно получить путем присоединения защитных групп к промежуточным соединениям формулы (XXIII). Указанное присоединение защитных групп можно без проблем провести путем обработки соответствующего промежуточного соединения формулы (XXIII) 2-(триметилсилил)этоксиметилхлоридом в подходящем инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, в температурных условиях, таких как,например, перемешивание реакционной смеси при 25 С, например, в течение 30 мин. Промежуточные соединения формулы (XIII) в приведенной выше реакционной схеме (16) можно приобрести в продаже. Экспериментальная методика 17. Промежуточные соединения формулы (III-b), где R1A представляет собой Н или Cl, a R2 являетсяCN, и названные в настоящем документе промежуточным соединением формулы (III-е), можно в общем получить, следуя стадиям, показанным на приведенной ниже реакционной схеме (17). Реакционная схема 17 Промежуточные соединения формулы (III-е) в приведенной выше реакционной схеме (17) можно без проблем получить снятием защитной группы с промежуточных соединений формулы (XXIV) (где Z1 представляет собой защитную группу аминов, такую как, например, трет-бутоксикарбонильная группа),следуя известным в данной области методикам. Указанное снятие защитной группы можно провести путем обработки трифторуксусной кислотой в присутствии соответствующего реакционно-инертного растворителя, такого как, например, дихлорметан, при температурных условиях, таких как, например,перемешивание реакционной смеси при 25 С, например, в течение 30 мин. Промежуточные соединения формулы (XXIV) можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (XXV) с цианидом цинка и цинком в соответствии с реакционной схемой (17), причем реакцию проводят в присутствии подходящего конденсирующего реагента, такого как, например,трис(дибензилиденацетон)палладий(0), в присутствии подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен, в подходящем инертном растворителе, таком как, например, диметилацетамид, при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 150 С,например, в течение 30 мин в условиях микроволнового облучения. Промежуточные соединения формулы (XXV) в приведенной выше схеме реакций (17) можно без проблем получить путем йодирования промежуточных соединений формулы (III-f), следуя известным в данной области методикам. Указанное галогенирование можно без проблем провести путем обработки йодом, в присутствии подходящего основания, такого как, например, N-бутиллитий, в реакционноинертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, при температурных условиях, таких как,например, охлаждение реакционной смеси при -78 С, например, в течение 10 мин. Промежуточные соединения формулы (III-f) в приведенной выше схеме реакции (17) можно получить путем защиты промежуточных соединений формулы (XXVI). Указанное присоединение защитной группы можно без проблем провести путем обработки соответствующего промежуточного соединения формулы (XXVI) ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии основания, такого как, например, N,Nдиизопропилэтиламин, в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, при температурных условиях, таких как, например, перемешивание реакционной смеси при 25 С,например, в течение 24 ч. В реакционной схеме (17) R1A представляет собой Н, Cl, a все другие переменные определены в формуле (I). Экспериментальная методика 18. Промежуточные соединения формулы (III-b), где R1 представляет собой Н, R2 представляет собойCF2, названные в настоящем документе промежуточными соединениями формулы (III-g), в общем можно получить, следуя стадиям, показанным на приведенной ниже схеме реакций (18). Реакционная схема 18 Промежуточные соединения формулы (III-g) в приведенной выше схеме реакций (18) можно без проблем получить снятием защитной группы с промежуточных соединений формулы (XXVII) (где Z1 представляет собой защитную группу аминов, такую как, например, трет-бутоксикарбонил) в соответствии с известными процедурами. Указанное снятие защитной группы можно провести путем обработки трифторуксусной кислотой в присутствии соответствующего реакционно-инертного растворителя, такого как, например, дихлорметан, при температурных условиях, таких как, например, перемешивание реакционной смеси при 25 С, например, в течение 30 мин. Промежуточные соединения формулы (XXVII) можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (XXVIII) с трифторидом диэтиламиносеры по схеме реакции (18) в подходящем инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, при температурных условиях, таких как, например, перемешивание реакционной смеси при 25 С, например, в течение 16 ч. Промежуточные соединения формулы (XXVIII) в приведенной выше схеме реакции (18) можно без проблем получить окислением промежуточных соединений формулы (XXIX), следуя известным в данной области методикам. Указанное окисление можно без проблем провести путем обработки диоксидом марганца в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 25 С, например, в течение 2 ч. Промежуточные соединения формулы (XXIX) в приведенной выше схеме реакций (18) можно без проблем получить путем гидроксиметилирования промежуточных соединений формулы (XXX), следуя известным в данной области методикам. Указанное гидроксиметилирование можно без проблем провести путем обработки параформальдегидом в присутствии подходящего основания, такого как, например,N-бутиллитий, в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, при температурных условиях, таких как, например, охлаждение реакционной смеси при -78 С, например, в течение 10 мин. Промежуточные соединения формулы (XXX) в приведенной выше схеме реакций (18) можно полу- 15022409 чить путем присоединения защитной группы к промежуточным соединениям формулы (III-h). Указанное присоединение защитной группы можно без проблем провести путем обработки соответствующего промежуточного соединения формулы (III-h) ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии основания, такого как, например, N,N-диизопропилэтиламин, в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как,например, дихлорметан, при температурных условиях, таких как, например, перемешивание реакционной смеси при 25 С, например, в течение 24 ч. В реакционной схеме (18) Z1 представляет собой защитную группу для аминов, такую как, например, трет-бутоксикарбонил, а все остальные переменные определены в формуле (I). Экспериментальная методика 19. Промежуточные соединения формулы (I-е) в общем можно получить, следуя стадиям реакции, показанным на приведенной ниже реакционной схеме (19). Реакционная схема 19 Промежуточные соединения формулы (XXXI) в приведенной выше схеме реакций (19) можно получить путем присоединения защитной группы к промежуточным соединениям формулы (III-b). Указанное присоединение защитной группы можно без проблем провести путем обработки соответствующего промежуточного соединения формулы (III-b) ди-трет-бутилдикарбонатом в подходящем реакционноинертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, при температурных условиях, таких как, например, перемешивание реакционной смеси при 25 С, например, в течение 24 ч. Промежуточные соединения формулы (I-е) в вышеприведенной реакционной схеме (19) можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (XXXI) с промежуточным соединением формулы (V) в соответствии с реакционной схемой (19), причем реакцию проводят в подходящем реакционноинертном растворителе, таком как, например, дихлорметан или метанол, в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропилэтиламин, в присутствии конденсирующего агента,такого как, например, гексафторфосфат 2-(1H-7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония[DMTMM, CAS 3945-69-5], при температурных условиях, таких как, например, перемешивание реакционной смеси при 25 С, например, от 2 до 18 ч. В реакционной схеме (19) Z1 представляет собой подходящую N-защитную группу, а все остальные переменные определены в формуле (I). Экспериментальная методика 20. Промежуточное соединение формулы (III-b), где R1 является Cl, R2 является Cl, названное в настоящем документе промежуточным соединением формулы (III-j), в общем можно получить, следуя реакции, показанной на приведенной ниже реакционной схеме (20). Реакционная схема 20 Промежуточные соединения формулы (III-j) в приведенной выше схеме реакции (20) можно получить путем хлорирования промежуточных соединений формулы (III-i). Указанное хлорирование можно без проблем провести путем обработки соответствующего промежуточного соединения формулы (III-i)N-хлорсукцинимидом в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, уксусная кислота, при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 80 С,например, в течение 16 ч. В реакционной схеме (20) все переменные определены в формуле (I). Фармакология Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции ингиби- 16022409 руют ВАСЕ и поэтому могут быть полезны для лечения или профилактики болезни Альцгеймера (AD),умеренных когнитивных нарушений (MCI), старения, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с инсультом, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, или деменции, ассоциированной с-амилоидом. Изобретение относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерной форме или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли или сольвату для применения в качестве лекарственного средства. Изобретение также относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерной форме или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли или сольвату для применения в лечении или профилактике заболеваний или состояний, выбранных из группы, состоящий из AD, MCI старения, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии,мультиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с инсультом, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, или деменции, ассоциированной с -амилоидом. Изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), его стереоизомерной формы или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики любого одного из заболеваний, указанных выше. В отношении применения соединения формулы (I) предложен способ лечения теплокровных животных, включая человека, страдающих от любого одного из заболеваний, указанных выше, или способ профилактики этих заболеваний для теплокровных животных, включая человека. Указанные способы включают введение, то есть системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомерной формы или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли или сольвата теплокровному животному, включая человека. Способ лечения может включать также введение действующего ингредиента по схеме от одного до четырех раз в день. В этих способах лечения соединения по изобретению предпочтительно ввести в фармацевтический состав перед введением. Как описано ниже, подходящие фармацевтические составы получают известными способами с использованием хорошо известных и легко доступных ингредиентов. Соединения по настоящему изобретению, которые могут быть полезны для лечения или профилактики болезни Альцгеймера или ее симптомов, можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими агентами. Комбинированная терапия включает введение общего фармацевтического дозированного состава,который содержит соединение формулы (I) и один или несколько дополнительных терапевтических агентов, а также введение соединения формулы (I) и каждого из дополнительных терапевтических агентов в их собственных отдельных фармацевтических дозированных составах. Например, соединение формулы (I) и терапевтический агент можно вводить пациенту совместно в одной пероральной дозированной композиции, такой как таблетка или капсула, или каждый агент можно вводить в отдельных пероральных дозированных составах. Фармацевтические композиции Настоящее изобретение также относится к композициям для профилактики или лечения заболеваний, при которых ингибирование -секретазы является полезным, таких как болезнь Альцгеймера (AD),умеренные когнитивные нарушения, старение, деменция, деменция с тельцами Леви, церебральная амилоидная ангиопатия, мультиинфарктная деменция, синдром Дауна, деменция, ассоциированная с инсультом, деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, или деменция, ассоциированная с амилоидом. Указанные композиции содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Хотя возможно отдельное введение действующего ингредиента, предпочтительно представить его в виде фармацевтической композиции. Соответственно, настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению совместно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Носитель или разбавитель должен быть"приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не должен являться вредным для реципиента. Фармацевтические композиции по данному изобретению можно получить любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Терапевтически эффективное количество конкретного соединения в виде основания или его аддитивной соли в качестве действующего ингредиента объединяют в тонкоперемешанную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь разнообразные формы в зависимости от формы препарата, предпочтительной для введения. Эти фармацевтические композиции предпочтительны в единичной дозированной форме, предпочтительно для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение, или местного введения,такого как посредством ингаляции, назального спрея, глазных капель или посредством крема, геля, шам- 17022409 пуня или т.п. Например, при получении композиций в пероральной дозированной форме можно использовать любые из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п. в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы, или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества,вещества, способствующие распадаемости, и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкости своего введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительную пероральную единичную дозированную форму, для чего, естественно, используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно содержит стерильную воду, по меньшей мере, в большей части, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например способствующие растворимости. Например, можно получить растворы для инъекций, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Также можно получить суспензии для инъекций, для чего можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает агент, усиливающий проникновение, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно, в сочетании с подходящими добавками любой природы в незначительных количествах, причем эти добавки не оказывают значительного вредного действия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для получения целевых композиций. Эти композиции можно вводить различными способами, например в виде трансдермального пластыря, точечным нанесением или в виде мази. Особенно предпочтительно получать вышеуказанные фармацевтические композиции в единичной дозированной форме для простоты введения и однородности дозировки. Единичная дозированная форма в контексте настоящего описания и формулы изобретения относится к физически дискретным единицам,подходящим в качестве единичных доз, причем каждая единица содержит заданное количество действующего ингредиента, рассчитанное на получение желаемого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (включая таблетки с насечками или с оболочкой), капсулы, пилюли, пакетированные порошки,облатки, растворы или суспензии для инъекций, полная чайная ложка, полная столовая ложка и т.п. и их раздельные кратные формы. Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы(I), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, от возраста, веса, пола, степени заболевания и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других лекарственных препаратов, которые может принимать индивидуум, что хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет содержать от 0,05 до 99 вес.%, предпочтительно от 0,1 до 70 вес.%, более предпочтительно от 0,1 до 50 вес.% действующего ингредиента и от 1 до 99,95 вес.%, предпочтительно от 30 до 99,9 вес.%, более предпочтительно от 50 до 99,9 вес.% фармацевтически приемлемого носителя, причем все проценты указаны от общего веса композиции. Соединения по настоящему изобретению можно использовать для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение, или для местного введения, такого как посредством ингаляции, назального спрея, глазных капель или посредством крема, геля, шампуня или т.п. Соединения предпочтительно вводить перорально. Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного соединения формулы (I), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, от возраста, веса, пола, степени заболевания и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других лекарственных препаратов, которые может принимать индивидуум, что хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению. Количество соединения формулы (I), которое можно объединить с веществом-носителем для получения единичной дозированной формы, будет варьировать в зависимости от заболевания, подвергаемого лечению, вида млекопитающих и конкретного пути введения. Тем не менее, в качестве общего руководства, подходящие единичные дозы для соединений по настоящему изобретению могут, например, предпочтительно содержать от 0,1 до примерно 1000 мг действующего соединения. Предпочтительная единичная доза составляет от 1 до примерно 500 мг. Более предпочтительная единичная доза составляет от 1 до примерно 300 мг. Еще более предпочтительная единичная доза составляет от 1 до примерно 100 мг. Такие единичные дозы можно вводить более одного раза в день, например 2, 3, 4, 5 или 6 раз в день, но предпочтительно 1 или 2 раза в день, так что общая доза для взрослых весом 70 кг находится в диапазоне от 0,001 до примерно 15 мг на 1 кг массы тела субъекта на введение. Предпочтительная доза составляет от 0,01 до примерно 1,5 мг на 1 кг массы тела субъекта на введение, и продолжительность такого лечения может составлять несколько недель или месяцев, а в некоторых случаях несколько лет. Однако следует понимать, что конкретные дозировки для любого конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, включающих действие конкретного используемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диету индивидуума, который подвергается лечению, время и путь введения, скорость экскреции, других ранее вводимых лекарственных средств, и тяжесть конкретного заболевания,подвергаемого лечению, что хорошо известно специалистам в этой области. Для опытных специалистов в данной области очевидно, что в некоторых случаях может быть необходимо использование дозировок вне пределов данных диапазонов. Кроме того, следует отметить, что клиницист или лечащий врач будут знать, как и когда начать, прервать, регулировать или прекратить терапию в зависимости от индивидуальной реакции пациента. Следующие примеры предназначены для иллюстрации, а не для ограничения объема настоящего изобретения. Экспериментальная часть В дальнейшем термин "т.пл." означает температуру плавления, "THF" означает тетрагидрофуран,"DIPE" означает диизопропиловый эфир, "DMF" означает N,N-диметилформамид, "DCM" означает дихлорметан, "EtOAc" означает этилацетат, "АсОН" означает уксусную кислоту, "МеОН" означает метанол, "EtOH" означает этанол, "rac" означает рацемический. "SFC" означает сверхкритическую флюидную хроматографию, "PFA" означает перфторалкоксигруппу. "DIPEA" означает N,N-диизопропилэтиламин,"DIPE" означает диизопропиловый эфир, "DMA" означает диметилацетамид, "DAST" означает трифторид диэтиламиносеры. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на силикагелевых пластинах 60 F254 (Merck) с использованием растворителей ч.д.а. Автоматизированную колоночную флэш-хроматографию проводили с использованием готовых к подключению картриджей от Merck на несферическом силикагеле с размером частиц 15-40 мкм (одноразовые флэш-колонки для нормальной фазы) на системе SPOT илиFLASH от Armen Instrument. Реакции в условиях микроволнового облучения проводили в однорежимном реакторе: микроволновом реакторе Emrys Optimizer (Personal Chemistry А.В., в настоящее время - Biotage). Реакции гидрирования проводили в аппарате для гидрирования в непрерывном потоке H-CUBE отThalesNano Nanotechnology Inc. Проточные реакции проводили в доступном в продаже модульном устройстве Vapourtec R2+R4 с охлаждаемым реакторным модулем. Веб-сайт: http://www.vapourtec.со.uk. Для ключевых промежуточных соединений, а также некоторых конечных соединений, абсолютные конфигурации хиральных центров (указанные как Р и/или S) устанавливали путем сравнения с образцами известной конфигурации или используя аналитические методики, подходящие для определения абсолютной конфигурации, такие как VCD (колебательный круговой дихроизм) или рентгеновская кристаллография. Если абсолютная конфигурация хирального центра неизвестна, то ее произвольно обозначали Триметилсилилцианид (20 г, 200 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 3 бромацетофенона (20 г, 100 ммоль) и NH4Cl (11 г, 200 ммоль) в NH3/МеОН (400 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток растворяли в EtOAc (100 мл). Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат упаривали в вакууме, получаяrac-2-амино-2-(3-бромфенил)пропионитрил (20 г, выход 86%), который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. Пример А 2. Получение метилового эфира rac-2-амино-2-(3-бромфенил)пропионовой кислоты гас-2-Амино-2-(3-бромфенил)пропионитрил (20 г, 88,9 ммоль) растворяли в смеси HCl/МеОН (500 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 дней. После охлаждения до комнатной температуры добавляли EtOAc (100 мл) и воду (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2100 мл). Объединенные водные слои подщелачивали водным раствором аммиака до рН 8 и экстрагировали этилацетатом (5100 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме, получая метиловый эфир rac-2-амино-2-(3-бромфенил)пропионовой кислоты Алюмогидрид лития (1 М в THF, 22 мл, 22 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору метилового эфира rac-2-амино-2-(3-бромфенил)пропионовой кислоты (7,5 г, 29,1 ммоль) в THF (200 мл) при -15 С. Смесь оставляли нагреваться до 0 С в течение 1 ч. Добавляли еще THF (150 мл) и добавляли по каплям насыщенный раствор Na2SO4 до прекращения выделения водорода. Добавляли безводный Na2SO4 и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали через диатомит, промывали THF и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, 7 М раствор аммиака в МеОН в DCM от 0/100 до 3/97). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая rac-2-амино-2-(3 бромфенил)пропан-1-ол (5,70 г, выход 85%) в виде масла. Пример А 4. Получение (R)-2-амино-2-(3-бромфенил)пропан-1-ола Образец rac-2-амино-2-(3-бромфенил)пропан-1-ола (15,4 г) разделяли на соответствующие энантиомеры с помощью препаративной SFC на Chiralpak Daicel AD250 мм, подвижная фаза (СО 2, МеОН с 0,2% iPrNH2), получая (R)-2-амино-2-(3-бромфенил)пропан-1-ол (7,21 г, выход 40%).THF (15 мл) при 0 С. Полученную смесь перемешивали при 0 С в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь охлаждали на бане лед/вода и подкисляли до рН 1-2 с помощью KHSO4. Органический слой отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, EtOAc в DCM от 0/100 до 20/80). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая трет-бутиловый эфир rac-[1-(3-бромфенил)2-гидрокси-1-метилэтил]карбаминовой кислоты (2,36 г, выход 93%) в виде бесцветного масла. Следующее промежуточное соединение получали в соответствии с методами синтеза, аналогичными описанным в примерах А 1-А 5. Пример А 6. Получение (R)-трет-бутил [1-(5-бром-2-фторфенил)-2-гидрокси-1-метилэтил]карбамата Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,4 г, 10 ммоль) добавляли частями к перемешиваемому раствору 4-(трифторметил)-1 Н-имидазола (1,15 г, 8,45 ммоль) в THF (19 мл) при 0 С. После перемешивания при 0 С в течение 30 мин добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (1,69 г, 10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду и продукт экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме, получая 4-(трифторметил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1 Н-имидазол (2,2 г, выход 98%), который использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки. Следующее промежуточное соединение получали в соответствии с методом синтеза, аналогичным описанному в примере А 7. Пример А 8. Получение смеси 4-йод-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1 Н-имидазола и 5-йод-1[2-(триметилсилил)]метил-1 Н-имидазола н-Бутиллитий (1,6 М раствор в гексане, 7,74 мл, 12,4 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору 4-(трифторметил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1 Н-имидазола (2,75 г, 10,33 ммоль) в THF (76,5 мл) при -78 С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -78 С в течение 10 мин и затем добавляли DMF (5,74 мл, 74,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78 С в течение 30 мин и при 0 С в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, DCM в гептане от 0/100 до 60/40). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме,получая 4-(трифторметил)-1-[2(триметилсилил)этокси]метил-1 Н-имидазол-2-карбальдегид (1,6 г, выход 53%). Пример А 10. Получение 4-(трифторметил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1 Н-имидазол-2 карбальдегидоксимаNa2CO3 (0,54 г, 5,1 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-(трифторметил)-1-[2(триметилсилил)этокси]метил-1 Н-имидазол-2-карбальдегида (1,5 г, 5,1 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,71 г, 10,2 ммоль) в дистиллированной воде (10,2 мл). Смесь перемешивали при 70 С в течение 1 ч и после охлаждения образовавшийся осадок фильтровали и промывали дополнительным количеством воды, получая 4-(трифторметил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1 Н-имидазол-2 карбальдегидоксим (1,5 г, выход 95%). Следующее промежуточное соединение получали в соответствии с методом синтеза, аналогичным описанному в примере А 10. Пример А 11. Получение 4-йод-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1 Н-имидазол-2-карбальдегидоксима Раствор 4-(трифторметил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1 Н-имидазол-2-карбальдегида (1,4 г, 4,53 ммоль) в уксусном ангидриде (16,7 мл, 176,23 ммоль) перемешивали при 140 С в течение 6 ч. Растворитель концентрировали в вакууме, остаток растворяли в EtOAc и промывали Na2CO3 (насыщ.). Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме, получая 4-(трифторметил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1 Н-имидазол-2-карбонитрил (1,15 г, выход 87%). Этот продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. Пример А 13. Получение 4-(трифторметил)-1 Н-имидазол-2-карбонитрила Раствор 4-(трифторметил)-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1 Н-имидазол-2-карбонитрила (1,15 г, 3,95 ммоль) во фториде тетрабутиламмония (1M в THF, 25,6 мл, 25,6 ммоль) перемешивали в запаянной трубке при 65 С в течение 4 ч. Смесь разбавляли EtOAc и обрабатывали буферным растворомK2HPO4/KH2PO4. Органический слой отделяли и водную фазу промывали дополнительным EtOAc. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, 7 М раствор аммиака в МеОН в DCM от 0/100 до 2/98, а затем МеОН в DCM от 0/100 до 1/99). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая 4-(трифторметил)-1 Н-имидазол-2-карбонитрил (0,26 г, выход 41%). Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методами синтеза, аналогичными описанным в примерах А 7-А 13. Пример А 14. Получение 4-хлор-1 Н-имидазол-2-карбонитрила Диизопропиламид лития (1,8 М, 57,6 мл, 103,6 ммоль) добавляли по каплям к раствору смеси 4-йод 1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1 Н-имидазола и 5-йод-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1 Нимидазола (28 г, 86,4 ммоль) в THF (640 мл) при -78 С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при-78 С в течение 20 мин и затем добавляли DMF (48 мл, 620 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78 С в течение 30 мин и при 0 С в течение 2 ч. Смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме, получая смесь 4-йод-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1 Н-имидазол-2-карбальдегида и 5 йод-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1 Н-имидазол-2-карбальдегида (45 г, количественный выход). Пример А 17. Получение 4-йод-1 Н-имидазол-2-карбонитрила Раствор 4-йод-1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-1 Н-имидазол-2-карбальдегидоксима (20 г, 54,5 ммоль) во фториде тетрабутиламмония (1M в THF, 200,5 мл, 2,12 моль) перемешивали с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь выпаривали в вакууме и остаток растворяли в EtOAc и промывали насыщ. Na2CO3. Органические слои сушили (MgSO4), фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в уксусном ангидриде и перемешивали при 65 С в течение 4 ч. Смесь разбавлялиEtOAc и обрабатывали буферным раствором K2HPO4/KH2PO4. Органический слой отделяли и водную фазу промывали дополнительным EtOAc. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (на силикагеле, МеОН в DCM от 0/100 до 5/95). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая 4-йод-1 Н-имидазол-2-карбонитрил (3 г, выход 25%). Пример А 18. Получение 1 Н-имидазол-2-карбонитрила Гидрохлорид гидроксиламина (7,96 г, 110 ммоль) добавляли частями к перемешиваемой суспензии 2-имидазолкарбоксальдегида (10 г, 100 ммоль) в пиридине (27,85 мл) при -5 С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь нагревали при 80 С и добавляли по каплям уксусный ангидрид (18,7 мл, 200 ммоль) в течение 40 мин, чтобы температура не превышала 110 С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 80 С в течение 45 мин, а затем охлаждали до 5 С и подщелачивали до рН 8 с помощью NaOH (25%). Смесь разбавляли EtOAc, органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт разбавлялиDCM и перемешивали в течение 18 ч. Твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом, получая 1 Н-имидазол-2-карбонитрил (7,5 г, выход 77%), который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. Пример А 19. Получение 4-формил-N,N-диметил-1 Н-имидазол-1-сульфонамида 1,4-Диазабицикло[2.2.2]октан (21 г, 187,33 ммоль) и диметилсульфамоилхлорид (18,4 мл, 171,72 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии 1 Н-имидазол-4-карбальдегида (15 г, 156,11 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) при 0 С. Смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме и остаток разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле,EtOAc в DCM от 0/100 до 60/40). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая 4 формил-N,N-диметил-1 Н-имидазол-1-сульфонамид (27,2 г, выход 86%) в виде твердого вещества кремового цвета. Пример А 20. Получение 4-(дифторметил)-N,N-диметил-1 Н-имидазол-1-сульфонамидаR2+R4 сушили в изопропиловом спирте (2 мл/мин, 15 мин) и безводном THF (0,5 мл/мин, 20 мин). Раствор 4-формил-N,N-диметил-1 Н-имидазол-1-сульфонамида (0,5 г, 2,46 ммоль) в DCM загружают в петлю для внесения образца (10 мл) на Vapourtec R2+R4. Раствор трифторида диэтиламиносеры (0,65 мл, 4,92 ммоль) в DCM был загружен во вторую петлю для внесения образца (10 мл). Две петли для внесения образцов объединяли в потоке DCM, каждый со скоростью 0,110 мл/мин, и смешивали в реакторе при 80 С. Затем смесь выдерживали в реакторе, используя спираль 10 мл. Продукт после спирали затем собирали непосредственно над СаСО 3. Раствор фильтровали через диатомит и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, в DCM). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая 4-(дифторметил)-N,N-диметил-1 Нимидазол-1-сульфонамид (0,41 г, выход 73%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. Пример А 21. Получение этил 4-(дифторметил)-1-(диметилсульфамоил)-1 Н-имидазол-2 карбоксилата бис(Триметилсилил)амид калия (1 М в THF, 7,66 мл, 7,66 ммоль) по каплям добавляли к перемеши- 23022409(30 мл) при -78 С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -78 С в течение 1 ч и добавляли этилцианоформиат (0,76 г, 7,66 ммоль) в THF (7 мл). Смесь перемешивали при -78 С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, EtOAc в гептане от 0/100 до 60/40). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая этил 4-(дифторметил)-1(диметилсульфамоил)-1 Н-имидазол-2-карбоксилат (1,3 г, выход 66%) в виде бледно-желтого масла. Пример А 22. Получение этил 4-(дифторметил)-1 Н-имидазол-2-карбоксилата Соляную кислоту (4 М в диоксане, 35 мл, 140 ммоль) добавляли к смеси этил 4-(дифторметил)-1(диметилсульфамоил)-1 Н-имидазол-2-карбоксилата (5,55 г, 18,67 ммоль). Смесь перемешивали при 50 С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток разбавляли NaHCO3 (насыщ.) и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, сушили (NaHCO3), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, EtOAc вDCM от 0/100 до 10/90). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая этил 4(дифторметил)-1 Н-имидазол-2-карбоксилат (2,98 г, выход 84%) в виде белого твердого вещества. Пример А 23. Получение 1-(5-бром-2-фторфенил)-2,2-дифторэтанона н-Бутиллитий (2,5 М в гексане, 20,03 мл, 50,07 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору диизопропиламина (7,02 мл, 50,07 ммоль) в THF (125,4 мл) при -70 С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -70 С в течение 30 мин, а затем по каплям добавляли 4-бромфторбензол (5 мл, 45,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -70 С перед добавлением этилдифторацетата (5,74 мл, 54,62 ммоль). Смесь перемешивали при -70 С в течение 1 ч и затем разбавляли NH4Cl и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией(на силикагеле, DCM в гептане от 0/100 до 100/0). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая 1-(5-бром-2-фторфенил)-2,2-дифторэтанон (9,3 г, выход 81%) в виде бледно-желтого масла, затвердевающего при хранении. Пример А 24. Получение трет-бутил [(1Z)-1-(5-бром-2-фторфенил)-2,2-дифторэтилиден]карбаматаN-Boc-имино-(трифенил)фосфоран (15,26 г, 40,43 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 1-(5-бром-2-фторфенил)-2,2-дифторэтанона (9,3 г, 36,76 ммоль) в толуоле (93 мл). Смесь перемешивали при 90 С в течение 18 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток растворяли в гептане. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, EtOAc в гептане от 0/100 до 5/95). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая трет-бутил [(1Z)-1-(5-бром-2-фторфенил)-2,2 дифторэтилиден]карбамат (8,7 г, выход 67%) в виде бледно-желтого масла. Пример А 25. Получение rac-трет-бутил [1-(5-бром-2-фторфенил)-1-(дифторметил)проп-2-ен-1 ил]карбамата-78 С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -78 С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли насыщ. NH4Cl и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли,сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, EtOAc в DCM от 0/100 до 100/0). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая rac-трет-бутил [1-(5-бром-2-фторфенил)-1(дифторметил)проп-2-ен-1-ил]карбамат (1 г, выход 99%) в виде бесцветного масла. Пример А 26. Получение rac-трет-бутил [1-(5-бром-2-фторфенил)-2,2-дифтор-1-(гидроксиметил) этил]карбамата В раствор rac-трет-бутил [1-(5-бром-2-фторфенил)-1-(дифторметил)проп-2-ен-1-ил]карбамата (3,0 г,7,9 ммоль) в смеси DCM (50 мл) и МеОН (112 мл) при -78 С вводили озон до тех пор, пока присутствовал синий цвет (30 мин). Избыток озона удаляли барботированием газообразного кислорода в течение 10 мин. Затем добавляли боргидрид натрия (0,89 г, 23,7 ммоль) и смесь оставляли нагреваться до 0 С. После перемешивания в течение 30 мин смесь выливали в HCl (1 н.) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме, получая rac-трет-бутил-[1-(5-бром-2-фторфенил)-2,2-дифтор-1(гидроксиметил)этил]карбамат (2,99 г, выход 98%) в виде белого твердого вещества. Пример А 27. Получение(4,65 г, 24,4 ммоль) и Na2CO3 (4,14 г, 39,1 ммоль). Смесь дегазировали азотом в течение нескольких минут, а затем добавляли N,N'-диметилэтилендиамин (3,68 мл, 34,2 ммоль), и смесь перемешивали при 90 С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через диатомит и промывали водой. Фильтрат разбавляли этилацетатом и водой и осторожно подкисляли с помощью 1 МHCl. Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством EtOAc. Водную фазу подщелачивали NH3 в воде, а затем промывали EtOAc. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, 7 М раствор аммиака в МеОН в DCM от 0/100 до 5/95). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая (R)-трет-бутил [1-(5-амино-2 фторфенил)-2-гидрокси-1-метилэтил]карбамат (2,7 г, выход 49%). Пример А 28. Получение (R)-этил (3-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-гидрокси-1-метилэтил-4 фторфенил)карбамата Этилхлорформиат (1 мл, 10,5 ммоль) добавляли к смеси (R)-трет-бутил [1-(5-амино-2-фторфенил)2-гидрокси-1-метилэтил]карбамата (2,7 г, 9,5 ммоль) в насыщ. Na2CO3 (60 мл) и THF (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем смесь разбавляли этилацетатом, органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме, получая (R)этил (3-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-гидрокси-1-метилэтил-4-фторфенил)карбамат (3,1 г, выход 92%). Этот продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. Пример А 29. Получение rac-[3-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-бромфенил)-4-метил-[1,1,3]оксатиазолидин-2-оксида Раствор трет-бутилового эфира rac-[1-(3-бромфенил)-2-гидрокси-1-метилэтил]карбаминовой кислоты (7,2 г, 21,8 ммоль) в сухом ацетонитриле (40 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору тионилхлорида (3,98 мл, 54,51 ммоль) в сухом ацетонитриле (114 мл), охлажденном до -40 С, в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -40 С, перед тем как добавить пиридин(8,78 мл, 109,02 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 64 ч. Растворитель выпаривали в вакууме. К остатку добавляли EtOAc. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали диэтиловым эфиром. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме, получая rac-[3(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-бромфенил)-4-метил[1,1,3]оксатиазолидин-2-оксид (7,09 г, выход 86%) в виде масла, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. Пример A30. Получение rac-[3-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-бромфенил)-4-метил-[1,1,3]оксатиазолидин-2,2-диоксида Хлорид рутения(III) (39 мг, 0,19 ммоль) добавляли к раствору rac-[3-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3 бромфенил)-4-метил[1,1,3]оксатиазолидин-2-оксида (7 г, 18,6 ммоль) в смеси ацетонитрил/вода (1:1) (200 мл) при 0 С с последующим добавлением перйодата натрия (5,97 г, 27,91 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь фильтровали через диатомит и промывали EtOAc (50 мл). К фильтрату добавляли воду (50 мл) и EtOAc (100 мл). Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (на силикагеле, DCM). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая rac-[3-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-бромфенил)-4 метил[1,1,3]оксатиазолидин-2,2-диоксид (6,66 г, выход 91%) в виде белого твердого вещества. Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методами синтеза, аналогичными описанным в примерах А 29-А 30. Пример A31. Получение (R)-трет-бутил-4-(5-бром-2-фторфенил)-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3 карбоксилат 2,2-диоксида(R)-этил-(3-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-гидрокси-1-метилэтил-4-фторфенил)карбамата. Пример A34. Получение этилового эфира rac-1-[1-(3-бромфенил)-1-трет-бутоксикарбониламиноэтил]-1 Н-имидазол-2-карбоновой кислоты Гидрид натрия (60% в минеральном масле) (199 мг, 4,97 ммоль) добавляли к раствору этил имидазол-2-карбоксилата (697 мг, 4,97 ммоль) в DMF (33 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли rac-[3-(третбутоксикарбонил)-4-(3-бромфенил)-4-метил-[1,1,3]оксатиазолидин-2,2-диоксид (1,95 г, 4,97 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100 С в течение 64 ч. Добавляли воду и продукт экстрагировалиDCM. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (на силикагеле: МеОН вDCM от 0/100 до 5/95). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая этиловый эфир rac-1-[1-(3-бромфенил)-1-трет-бутоксикарбониламино-этил]-1 Н-имидазол-2-карбоновой кислоты(1,19 г, выход 53%) в виде бесцветного масла. Следующее промежуточное соединение получали в соответствии с методом синтеза, аналогичным описанному в примере А 34. Пример A35. Получение (R)-трет-бутил 1-(5-бром-2-фторфенил-2-[2-циано-4-(трифторметил)-1 Нимидазол-1-ил]-1-метилэтилкарбамата(R)-трет-бутил-4-(5-бром-2-фторфенил)-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилат 2,2-диоксида (10 г,24,4 ммоль) и 1 Н-имидазол-2-карбонитрила (2,61 г, 28,03 ммоль) в ацетонитриле (80 мл). Смесь перемешивали при 90 С в течение 18 ч и затем разбавляли HCl (1 М) и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, EtOAc в DCM от 0/100 до 10/90). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая (R)-трет-бутил [1-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2 циано-1 Н-имидазол-1-ил]-1-метилэтил]карбамат (10 г, выход 97%) в виде липкого твердого вещества. Пример A37. Получение (R)-этил 1-2-(5-бром-2-фторфенил)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино] пропил-4-(дифторметил)-1 Н-имидазол-2-карбоксилата Этил 4-(дифторметил)-1 Н-имидазол-2-карбоксилат (0,5 г, 2,63 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил (R)-4-(5-бром-2-фторфенил)-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилат 2,2 диоксида (1,03 г, 2,5 ммоль) и K2CO3 (0,36 г, 2,63 ммоль) в DMF (10,5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 100 С в течение 2 ч, а затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли раствором лимонной кислоты (насыщ.) и EtOAc. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, DCM). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая (R)-этил 1-2-(5-бром-2-фторфенил)-2[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил-4-(дифторметил)-1 Н-имидазол-2-карбоксилат (0,66 г, выход 51%) в виде бесцветного масла. Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методом синтеза, аналогичным описанному в примере А 37. Пример A38. Получение (R)-этил 3-[1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-(4-хлор-2-циано-1 Нимидазол-1-ил)-1-метилэтил]-4-фторфенилкарбамата из (R)-трет-бутил 4-5-[(этоксикарбонил)амино]-2-фторфенил-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3 карбоксилат 2,2-диоксида и 4-йод-1 Н-имидазол-2-карбонитрила. Пример А 41. Получение этилового эфира rac-1-[2-амино-2-(3-бромфенил)пропил]-1 Н-имидазол-2 карбоновой кислоты Трифторуксусную кислоту (5,9 мл) добавляли к раствору этилового эфира rac-1-[1-(3-бромфенил)1-трет-бутоксикарбониламиноэтил]-1 Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (1,18 г, 2,61 ммоль) в DCM (59 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая этиловый эфир rac-1-[2-амино-2-(3-бромфенил)пропил]-1 Нимидазол-2-карбоновой кислоты (1,49 г, выход 92%) в виде масла. Этот продукт использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. Пример А 42. Получение этил 1-[(R)-2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)пропил]-4-(дифторметил)-1 Нимидазол-2-карбоксилата(0,62 г, 1,19 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток разбавляли насыщ. NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме, получая этил 1-[(R)-2 амино-2-(5-бром-2-фторфенил)пропил]-4-(дифторметил)-1 Н-имидазол-2-карбоксилат (0,5 г, выход 100%), который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. Пример А 43. Получение rac-этил 1-[2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)-3,3-дифторпропил]-1 Нимидазол-2-карбоксилатаrac-трет-бутил 4-(5-бром-2-фторфенил)-4-(дифторметил)-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилат 2,2 диоксида (5 г, 11,2 ммоль) и этилимидазол-2-карбоксилата (2,36 г, 16,8 ммоль) в толуоле (50 мл). Смесь перемешивали при 60 С в течение 18 ч и затем растворитель упаривали в вакууме. Остаток растворяли вTHF (50 мл), обрабатывали HCl (1 н.) и перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли EtOAc, органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме, получая остаток, который растворяли в 4 М HCl в диоксане (28 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь выпаривали в вакууме и остаток ресуспендировали в DCM и промывали насыщ. NaHCO3. Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и раствори- 29