Четвертичные опиоидные карбоксамиды

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы, где G представляет собой CONH2 или CSNH2; Y представляет собой фармацевтически приемлемый противоион; Q представляет собой C1-6 алкил или бензил; R2 и R2a представяют собой водород; R представляет собой C1-6 алкил,C3-6 циклоалкил-C1-6 алкил или С 1-6 алкенил; R4 выбран из водорода, гидрокси или C1-6 алкокси; R5 и R6 независимо означают C1-6 алкил; R7 выбран из водорода, гидрокси или C1-6 алкокси или вместе R5, R6 и/или R7 могут образовывать одно или несколько колец, при этом указанные кольца необязательно дополнительно замещены, где термин "замещенный" относится к замещению остатка, когда в каждом таком остатке до трех или более атомов Н замещены оксо, винилом, C1-6 алкилом, гидрокси,C1-6 алкокси, карбокси или карбонилом. Соединения можно использовать для ослабления побочного действия терапевтических опиатов.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: РЕНССИЛЭЙЕР ПОЛИТЕКНИК ИНСТИТЬЮТ (US) Финансированные государством исследования Настоящее изобретение осуществлено при правительственной поддержке в рамках контракта номерInstitute of Health (NIH)/National Institute on Drug Abuse (NIDA. Правительство имеет определенные права на данное изобретение. Соглашение о проведении совместных исследований Описанное в настоящем документе изобретение было выполнено Марком Вентландом (MarkWentland), Политехнической институт Rensselaer (Rensselaer Polytechnic Institute) и компанией Алкермес Инк. (Alkermes, Inc.), непосредственно или от их имени, которые являются сторонами, зафиксированными в соглашении о проведении совместных исследований, вступившем в силу к моменту или до даты осуществления исследований согласно настоящему изобретению, и такие изобретения стали результатом активности, предпринятой в рамках указанного соглашения о проведении совместных исследований. Перекрестная ссылка на родственные заявки По заявке на данное изобретение испрашивается приоритет на основании предварительной заявки на патент США 60/954960, поданной 9 августа 2007 г., полное описание которой включено в настоящий документ в качестве ссылки. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к соединениям, связывающимся с опиоидными рецепторами, которые можно использовать для ослабления периферических побочных действий, вызванных терапией опиатами. Предпосылки создания изобретения Опиаты стали объектом интенсивных исследований с момента выделения морфина в 1805 году, и были выявлены тысячи соединений, обладающих опиатной или опиатоподобной активностью. Многие соединения, взаимодействующие с опиоидным рецептором, включая те соединения, которые применяются с целью анальгезии (например, морфин), и те, которые применяются для лечения наркомании (например, налтрексон и циклазоцин), обладают ограниченным потенциалом применения у людей из-за их плохой биодоступности при пероральном применении и очень быстрого выведения из организма. Это,как было показано во многих случаях, связано с присутствием 8-гидроксильной группы (OH) в 2,6-метано-3-бензазоцинах, также известных как бензоморфаны [(например, циклазоцин и EKC (этилкетоциклазоцин)], и соответствующей 3-OH группы в морфинанах (например, морфин). Высокая полярность указанных гидроксильных групп замедляет пероральную абсорбцию исходных молекул. Кроме того, 8- или 3- OH группа склонна к сульфонированию и глюкуронизации (фаза II метаболизма), и оба этих процесса способствуют быстрому выведению активных соединений, приводя к неблагоприятно короткому времени полувыведения активных соединений. До публикаций работ Вентланда(Wentland) в 2001 году накопленный в данной области за последние 70 лет совокупный опыт свидетельствовал о том, что удаление или замена 8- или 3- OH группы приводят к фармакологически не активным соединениям. В патенте США 6784187 (Wentland) указывается, что фенольная OH группа опиоидов может быть заменена на CONH2. На примере опиоидов циклазоциновой серии было показано, что 8-карбоксамидоциклазоцин (8-САС) обладает высокой аффинностью в отношениииопиоидных рецепторов. В исследованиях in vivo 8-CAC продемонстрировал высокую антиноцицептивную активность и намного более продолжительное действие, чем циклазоцин (15 ч в сравнении с 2 ч), при этом оба соединения вводили мышам внутрибрюшинно в дозе 1 мг/кг веса. Четвертичные производные опиоидного антагониста налтрексона были описаны для предотвращения или ослабления перистальтики кишечника, ингибируя побочные действия наркотических анальгетиков, таких как морфин и родственные опиаты, без ослабления анальгетической активности таких наркотических анальгетиков. Например, метилналтрексон был описан в патенте США 4176186 (Goldberg etal.). Однако доза, требуемая для предупреждения или подавления перистальтики кишечника, с тем чтобы ингибировать побочные действия, была относительно высокой. Таким образом, имеется потребность в создании соединений, которые характеризовались бы повышенной активностью при их использовании в более низких дозах. Краткое описание сущности изобретения Авторами настоящего изобретения установлено, что могут быть получены производные четвертичных солей налтрексона, в которых 8- или 3-гидроксильная группа заменена на ряд небольших полярных нейтральных остатков (в контексте настоящего описания из них исключены гидроксильная и низшие алкоксильные группы), таких как карбоксамидная, тиокарбоксамидная, гидроксиамидиновая и формамидная группы. Кроме того, авторами настоящего изобретения также установлено, что азот в карбоксамидной группе может содержать в качестве заместителя достаточно большие и относительно неполярные группы. Все такие соединения проявляют превосходную способность связываться с опиоидами и обладают от хорошей до превосходной периферической антагонистической активностью по отношению к опиоидам. Не только бензоморфан, но и описанные в данном изобретении морфинанкарбоксамиды обладают высокой аффинностью в отношении опиоидных рецепторов; соединения, содержащие вместоOH небольшие полярные нейтральные остатки, такие как карбоксамидные, тиокарбоксамидные, гидроксиамидиновые и формамидные группы согласно настоящему изобретению, обладают продолжительным действием, менее подвержены фазе II метаболизма и в основном обладают более высокой пероральной биодоступностью. Соединения по настоящему изобретению можно использовать для ослабления побочных действий опиатов, используемых в терапии. Указанные действия включают запор, тошноту/рвоту, подавление кашля, зуд, дисфорию и задержку мочи. Соединения по настоящему изобретению можно также использовать для улучшения функции кишечника после оперативного вмешательства, что может быть как связано, так и не связано с лечением опиоидами. В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулуY представляет собой фармацевтически приемлемый противоион;R7 выбран из водорода, гидрокси или C1-6 алкокси или вместе R5, R6 и/или R7 могут образовывать одно или несколько колец, при этом указанные кольца необязательно дополнительно замещены, где термин "замещенный" относится к замещению остатка, когда в каждом таком остатке до трех или более атомов Н замещены оксо, винилом, C1-6 алкилом, гидрокси,C1-6 алкокси, карбокси или карбонилом,при условии, что термин "алкил" включает линейные или разветвленные углеводородные структуры, содержащие от 1 до 6 атомов углерода; термин "алкенил" относится к ненасыщенному ациклическому углеводородному радикалу, который содержит от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь; термин "циклоалкил" относится к алициклическим радикалам в виде кольца (или в виде конденсированной кольцевой системы) из 3-10 атомов углерода; термин "алкокси" относится к группам,состоящим из 1-8 атомов углерода в линейной, разветвленной, циклической конфигурации и в комбинациях, основанных на их сочетаниях, которые присоединены к исходной структуре через атом кислорода. В предпочтительном варианте соединение указанной выше формулы представляет собой соединение формулы В другом аспекте варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединению, выбранному из группы, содержащей Краткое описание чертежей На фиг. 1 приведен график зависимости степени диареи в процентах относительно дозы, демонстрирующий ингибирование морфиновой блокады в случае PGE2-индуцированной диареи у мышей, которым вводили соединение 6 (внутрибрюшинное и пероральное введение). На фиг. 2 приведен график зависимости задержки ответной реакции (в секундах) относительно дозы, демонстрирующий действие соединения 6 на индуцированную морфином анальгезию в рамках теста отдергивания хвоста (внутрибрюшинное и пероральное введение). На фиг. 3 приведен график зависимости значения задержки ответной реакции (в секундах) от дозы,демонстрирующий действие соединения 6 на индуцированную морфином анальгезию в тесте на горячей пластине (внутрибрюшинное и пероральное введение). На фиг. 4 приведен график зависимости дозы от времени в минутах, демонстрирующий фармакокинетические характеристики соединения 6 при различных видах введения. На фиг. 5 приведен график зависимости степени диареи в процентах относительно дозы, демонстрирующий ингибирование морфиновой блокады в случае PGE2-индуцированной диареи у мышей, которым вводили соединение 12 (внутрибрюшинное и пероральное введение). На фиг. 6 приведен график зависимости степени диареи в процентах относительно дозы, демонстрирующий ингибирование морфиновой блокады в случае PGE2-индуцированной диареи у мышей, которым вводили соединение 14 (внутрибрюшинное и пероральное введение). На фиг. 7 приведен график зависимости задержки ответной реакции (в секундах) относительно дозы, демонстрирующий действие соединения 12 на индуцированную морфином анальгезию в рамках теста отдергивания хвоста (внутрибрюшинное и пероральное введение). На фиг. 8 приведен график задержки ответной реакции (в секундах) относительно дозы, показывающий действие вызванной морфином анальгезии для соединения 14, в рамках теста отдергивания хвоста (внутрибрюшинное введение). На фиг. 9 приведен график задержки ответной реакции (в секундах) относительно дозы, показывающий действие соединения 12 на вызванную морфином анальгезию в рамках теста на горячей пластине (внутрибрюшинное и пероральное введение). На фиг. 10 приведен график задержки ответной реакции (в секундах) относительно дозы, показывающий действие соединения 14 на вызванную морфином анальгезию в рамках теста на горячей пластине (внутрибрюшинное и пероральное введение). Подробное описание изобретения Фенольные гидроксилы производных бензоморфана и морфинана могут быть химически преобразованы в карбоксамиды с помощью простого, гибкого и удобного способа, описанного в патентах США 6784187 и 7057035 и в опубликованной патентной заявке СШАUS2007/0021457 A1, все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылки. В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулуY представляет собой фармацевтически приемлемый противоион;R7 выбран из водорода, гидрокси или C1-6 алкокси или вместе R5, R6 и/или R7 могут образовывать одно или несколько колец, при этом указанные кольца необязательно дополнительно замещены, где термин "замещенный" относится к замещению остатка, когда в каждом таком остатке до трех или более атомов Н замещены оксо, винилом, C1-6 алкилом, гидрокси,C1-6 алкокси, карбокси или карбонилом,при условии, что термин "алкил" включает линейные или разветвленные углеводородные структуры, содержащие от 1 до 6 атомов углерода; термин "алкенил" относится к ненасыщенному ациклическому углеводородному радикалу, который содержит от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь; термин "циклоалкил" относится к алициклическим радикалам в виде кольца (или в виде конденсированной кольцевой системы) из 3-10 атомов углерода; термин "алкокси" относится к группам,состоящим из 1-8 атомов углерода в линейной, разветвленной, циклической конфигурации и в комбинациях, основанных на их сочетаниях, которые присоединены к исходной структуре через атом кислорода. В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы где Y представляет собой противоион. В другом аспекте варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединению, выбранному из группы, содержащей В данной области известно, что соединения, которые являются ,иагонистами, демонстрируют анальгетическую активность; соединения, которые являются селективнымиагонистами, демонстрируют антидиарейную активность и используются при лечении дискинезии;антагонисты иагонисты используются при лечении героиновой зависимости, зависимости от психостимуляторов (например, кокаин, амфетамин), хронического алкоголизма и табакокурения;агонисты также применимы в качестве облегчающих зуд средств и при лечении гиперальгезии. Недавно было показано [Peterson et al. Biochem.Pharmacol. 61, 1141-1151 (2001)], чтоагонисты также можно использовать при лечении ретровирусных инфекций. В основном правовращающие изомеры указанных выше морфинанов типа III используются в качестве противокашлевых и спазмолитических средств. Лиганды опиоидного рецептора, обладающие, как известно, высокой аффинностью, показаны на приведенных ниже схемах. Замещение OH на G в этих соединениях может давать соединения, которые демонстрируют аналогичную активность и повышенную биодоступность. Настоящее изобретение также относится к кватернизации указанных ниже G-замещенных соединений. Схема 1 Лиганды опиоидного рецептора. Бензоморфинаны (также известные как 2,6-метано-3-бензазоцины) Схема 2 Лиганды опиоидного рецептора Морфин и морфинаны Схема 3 Смешанные лиганды опиоидного рецептора Другие лиганды опиоидного рецептора описаны Aldrich, J.V. в публикации "Analgesics" в Burger'sMedicinal Chemistry and Drug Discovery, под ред. M.E. Wolff, John WileySons, 1996, p. 321-44, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки. Во всех приведенных выше соединениях, за исключением двух, имеется одна фенольная OH группа, которая подлежит замене на G в соответствии с настоящим изобретением. В норбиналторфимине и соединении 361444-66-8 имеются две фенольных OH группы, из которых одну или обе заменяют на G. Аналогично, один или оба атома аминного азота могут быть кватернизованы. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу модификации опиоидных лигандов, содержащих один или несколько гидроксильных фрагментов и аминных атомов азота, включающему замену одной или нескольких гидроксильных групп на амидную группу или другую полярную нейтральную группу и кватернизацию одного или нескольких атомов аминного азота,а также к продуктам, получаемым в соответствии с данным способом. Соединения по настоящему изобретению можно использовать для блокирования или реверсирования побочных действий опиатов, не опосредованных ЦНС. Одно такое конкретное побочное действие,которое ослабляется при использовании настоящих соединений, заключается в подавлении моторики пищеварительного тракта. Определения. Используемые в тексте данного описания термины и обозначение заместителей соответствуют своему определению. В контексте настоящего описания подразумевается, что термин "алкил" включает линейные, разветвленные и циклические углеводородные структуры и их сочетания. В частности, одним из таких сочетаний может быть циклопропилметил. Термин "углеводород" относится к любому заместителю, включающему водород и углерод в качестве единственных составляющих его компонентов. Термин "низший алкил" относится к алкильным группам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Примеры низших алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, бутил, втор- и трет-бутил, циклобутил и т.п. Предпочтительные алкильные группы включают такие группы, которые содержат C20 или менее. Циклоалкил представляет собой подмножество алкильных групп и включает циклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 8 или более атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, норборнил и т.п. Термин "алкенил" относится к ненасыщенному ациклическому углеводородному радикалу, который содержит по меньшей мере одну двойную связь. Такие радикалы содержат от 2 до 10 или более атомов углерода, предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода и более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода. Примеры подходящих алкенильных радикалов включают пропиленил, бутен-1-ил, изобутенил,пентен-1-ил, 2-метилбутен-1-ил, 3-метилбутен-1-ил, гексен-1-ил, гептен-1-ил и октен-1-ил, алкадиены и т.п. Термин "алкинил" относится к ненасыщенному ациклическому углеводородному радикалу, который содержит по меньшей мере одну тройную связь. Такие радикалы содержат от 2 до 10 или более атомов углерода, предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода и более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода. Примеры подходящих алкинильных радикалов включают пропинил, бутин-1-ил, пентин-1-ил,бутин-2-ил, 3-метилциклобутин-1-ил, гексин-1-ил, гептин-1-ил, октин-1-ил и т.п. Термин "циклоалкил" или "циклоалкенил" относится к алициклическим радикалам в виде кольца(или в виде конденсированной кольцевой системы) из 3-10 атомов углерода и предпочтительно из 3-6 или более атомов углерода. Примеры подходящих алициклических радикалов включают циклопропил,циклопропенил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил и т.п. Термин "оксоалкил" обозначает алкильные остатки, в которых один или несколько атомов углерода заменены на кислород. Примеры включают метоксипропокси, 3,6,9-триоксадецил и т.п. Термин "алкокси" или "алкоксил" относится к группам, состоящим из 1-8 или более атомов углерода в линейной, разветвленной, циклической конфигурации и в комбинациях, основанных на их сочетаниях, которые присоединены к исходной структуре через атом кислорода. Примеры включают метокси,этокси, пропокси, изопропокси, циклопропилокси, циклогексилокси и т.п. Термин "низший алкокси" относится к группам, содержащим 1-4 атома углерода. Термин "ацил" относится к формилу и группам, состоящим из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8 или более атомов углерода в линейной, разветвленной, циклической конфигурации, в составе насыщенных, ненасыщенных, ароматических групп и групп, включающих их сочетания, где указанные группы присоединены к исходной структуре через карбонильную функциональную группу. Один или несколько атомов углерода в ацильном остатке могут быть заменены на атомы азота, кислорода или серы или два атома водорода могут быть заменены или разделены атомом кислорода, при этом группа остается связанной с исходной структурой через карбонил. Примеры включают ацетил, бензоил, пропионил, изобутирил, третбутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п. Термин "низший ацил" относится к группам, содержащим от 1 до 6 или более, например четыре, атомов углерода. Термины "арил" и "гетероарил" обозначают 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из О, N или S; бициклическую 9- или 10-членную ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему, содержащую 0-3 гетероатома, выбранных из О, N или S; или трициклическую 13- или 14-членную ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему, содержащую 0-3 гетероатома, выбранных из О, N или S. Ароматические карбоциклические кольца, содержащие от 6 до 14 членов, включают, например, бензол, нафталин, индан, тетралин и флуорен, и 5-10-членные ароматические гетероциклические кольца включают, например, имидазол, пиридин, индол, тиофен, тиазол, фуран, бензимидазол, хинолин, изохинолин, хиноксалин, пиримидин, пиразин, тетразол и пиразол. Термины "арилалкил" или "аралкил" относятся к алкильному остатку, связанному с арильным кольцом. Примеры включают бензил, фенетил и т.п. Термин "гетероарилалкил" обозначает алкильный остаток, связанный с гетероарильным кольцом. Примеры включают, например, пиридинилметил, пиримидинилэтил и т.п. Термин "гетероцикл" относится к циклоалкильному или арильному остатку, в котором один, или два, или более атомов углерода заменены на гетероатом, такой как кислород, азот или сера. Гетероарилы образуют подмножество гетероциклов. Примеры гетероциклов, соответствующих области настоящего изобретения, включают пирролидин, пиразол, пиррол, индол, хинолин, изохинолин, тетрагидроизохинолин, бензофуран, бензодиоксан, бензодиоксол (обычно называемый как метилендиоксифенил, когда встречается в качестве заместителя), тетразол, морфолин, тиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, тиофен, фуран, оксазол, оксазолин, изоксазол, диоксан, тетрагидрофуран и т.п. Термин "замещенный" алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил и т.д. обозначает алкил, арил, циклоалкил или гетероциклил в том случае, когда в каждом таком остатке до трех или более атомов Н замещены, например, галогеном, галогеналкилом, алкилом, ацилом, алкоксиалкилом, гидроксинизшим алкилом,фенилом, гетероарилом, бензолсульфонилом, гидрокси, низшим алкокси, галогеналкокси, карбокси, карбоалкокси (называемый также алкоксикарбонилом), алкоксикарбониламино, карбоксамидо (называемый также алкиламинокарбонилом), циано, карбонилом (называемый также оксо), ацетокси, нитро, амино,алкиламино, диалкиламино, меркапто, алкилтио, сульфоксидом, сульфоном, сульфониламино, ациламино, амидино, арилом, бензилом, гетероциклилом, фенокси, бензилокси, гетероарилокси, гидроксиимино,алкоксиимино, оксаалкилом, аминосульфонилом, тритилом, амидино, гуанидино, уреидо и бензилокси. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к таким солям, в которых противоион является производным фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот и оснований. Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению включают неорганические кислоты, органические кислоты и, поскольку эти соединения содержат четвертичный аммониевый радикал, воду (которая формально предоставляет гидроксидный анион). Примеры противоионов включают гидроксид, ацетат, бензолсульфонат (безилат), бензоат, бикарбонат, бисульфат, карбонат, камфорсульфонат, цитрат, этансульфонат, фумарат, глюконат, глутамат, гликолят, бромид, хлорид,изетионат, лактат, малеат, малат, манделат, ментансульфонат, мукат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат,сукцинат, сульфат, тартрат, трифторацетат, п-толуолсульфонат, ацетамидобензоат, адипат, альгинат,аминосалицилат, ангидрометиленцитрат, аскорбат, аспартат, эдетат кальция, камфорат, камзилат, капрат,капроат, каприлат, циннамат, цикламат, дихлорацетат, эдетат (ЭДТА), эдизилат, эмбонат, эстолат, эзилат, фторид, формиат, гентизат, глуцептат, глюкуронат, глицерофосфат, гликолят, гликоллиларсанилат,гексилрезорцинат, гиппурат, гидроксинафтоат, йодид, лактобионат, малонат, мезилат, нападизилат, напсилат, никотинат, олеат, оротат, оксалат, оксоглутарат, пальмитат, пектинат, полимер пектината, фенилэтилбарбитурат, пикрат, пидолат, пропионат, роданид, салицилат, себакат, стеарат, таннат, теоклат, тозилат и т.п. В том случае, когда соединения содержат кислотный остаток, указанные соединения могут существовать в виде цвиттерионов. Дополнительно, подходящие фармацевтически приемлемые основноаддитивные соли соединений по настоящему изобретению включают аммоний, соли металла, полученные на основе алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные на основе лизина, N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (N-метилглюкамин) и прокаина. Другие основно-аддитивные соли включают соли,полученные на основе ареколина, аргинина, бария, бенетамина, бензатина, бетаина, висмута, клемизола,меди, деанола, диэтиламина, диэтиламиноэтанола, эполамина, этилендиамина, железа, двухвалентного железа, глюкамина, глюкозамина, гистидина, гидрабамина, имидазола, изопропиламина, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, метилглюкамина, морфолина, морфолинэтанола, н-этилморфолина,н-этилпиперидина, пиперазина, пиперидина, полиаминовых смол, пуринов, теобромина, триэтиламина,триметиламина, трипропиламина, троламина и трометамина. Соединения по настоящему изобретению представляют собой соли и, соответственно, будут иметь противоионы. Противоионы по настоящему изобретению представляют собой фармацевтически приемлемые противоионы. Фармацевтически приемлемые противоионы включают, например, галогениды,сульфаты, фосфаты, нитраты и анионные органические соединения. Галогениды включают йодид, бромид, хлорид и их сочетания. Для специалиста в данной области понятно, что, если соединение по настоящему изобретению получают в виде одной соли (например, йодидная соль), оно может быть легко превращено в другую соль(например, в бромидную соль) при пропускании его через анионообменную колонку. Практически все соединения, приведенные в настоящем описании, содержат один или несколько асимметрических центров, что может приводить к образованию энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые, в терминах абсолютной стереохимии, могут быть определены как(R)- или (S)-изомеры. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. В основном было показано, что левовращающий изомер морфинанов и бензоморфанов представляет собой более эффективно действующее антиноцицептивное средство, тогда как правовращающий изомер можно использовать в качестве противокашлевого или спазмолитического средства. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или могут быть разделены с использованием стандартных химических методов. В том случае, когда описанные в настоящем документе соединения содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, если не указано другое, считается, что рассматриваемые соединения включают как Е-, так и Z-геометрические изомеры. Аналогично, также предполагается, что все таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения. Конфигурации нового образованного хирального центра при атоме азота изображается произвольно. В некоторых случаях конфигурация указана таким образом, что можно предполагать наличие R, а в некоторых случаях можно предполагать наличие S-изомера. Эти изображения не следует рассматривать как указывающие на то, что определена абсолютная стереохимическая конфигурация. Следует понимать,что алкилирование азота с образованием хиральной молекулы (как это в основном происходит), по всей видимости, происходит с предпочтительным образованием одного изомера. В некоторых случаях, где была исследована хиральность, было показано, что при атоме N доминирует R-конфигурация, и диастереомер, который выделяется при перекристаллизации, имеет R-конфигурацию при атоме N. Однако следует понимать, что может быть образовано некоторое определенное количество противоположной конфигурации и такой изомер может оставаться в маточном растворе. При желании, указанный изомер и/или любая рацемическая или диастереоизомерная смесь могут быть выделены или получены по методикам, хорошо известным специалистам в данной области. Кроме того, возможно также наличие нескольких хиральных атомов углерода. Если в формуле изобретения ясно не указано другого, подразумевается, что формула изобретения включает оба или все изомеры и смеси, независимо от того, какая формула, отражающая хиральность центра, используется в пункте формулы изобретения. Сокращения. Полный список сокращений, используемый химиками-органиками (т.е. обычными специалистами в данной области), приводится в первом выпуске каждого тома журнала Journal of Organic Chemistry. Список, который обычно приводится в виде таблицы, озаглавленной "Стандартный список сокращений"("Standard List of Abbreviations"), включен в настоящее описание в качестве ссылки. Ниже приведены используемые в описании сокращения и термины вместе с их значениями: Ас = ацетил;DVB = 1,4-дивинилбензол; ЕС 50 = концентрация лекарственного средства, при которой достигается 50% действие;IC50 = концентрация лекарственного средства, при которой достигается 50% ингибирование;MRL = задержка максимальной ответной реакции; МТВЕ = метил-трет-бутиловый эфир;NOESY = спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера;U50,488 = каппа-агонист. Может возникнуть ситуация, при которой потребуется введение защитной группы в рассматриваемый субстрат и последующее удаление защитной группы в ходе превращения фенола в целевой биостер или в процессе кватернизации. Терминология, относящаяся к "введению защитной группы", "удалению защитной группы" и "защищенным" функциональным группам, используется в тексте всего настоящего описания. Эта терминология хорошо известна специалистам в данной области и используется для описа- 12020658 ния таких процессов, в случае которых проводится последовательная обработка с использованием целой серии реагентов. В этом контексте термин "защитная группа" относится к группе, которая используется для маскирования функциональной группы на той стадии процесса, где по данной функциональной группе реакция могла бы произойти, которая является нежелательной. Указанная защитная группа препятствует протеканию реакции на данной стадии, но впоследствии она может быть удалена с высвобождением первоначальной функциональной группы. Удаление защитной группы или "снятие защиты" проводят после завершения такой реакции или нескольких реакций, где данная функциональная группа могла бы стать помехой. Таким образом, в том случае, когда, как указывается ниже, определена последовательность реагентов, специалист в данной области может легко предвидеть, какие группы будут подходящими в качестве "защитных групп". Подходящие для этой цели защитные группы обсуждаются в стандартных руководствах в области химии, таких как "Protective Groups in Organic Synthesis",T.W.Greene [John WileySons, New York, 1991], которое включено в настоящее описание в качестве ссылки. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению получают путем кватернизации третичного амина в качестве предшественника с использованием соответствующего алкилирующего агента,например метилгалогенида или сульфата. Схема 1 Исходные соединения для получения соединений по настоящему изобретению могут быть синтезированы по одному из способов, описанных в патентах США 6784187 и 7057035 и в опубликованной патентной заявке США 2007/0021457. Промежуточные N-гидроксисукцинимидные сложные эфиры (3), показанные на схеме 2, могут быть получены способом, описанным в патенте США 7057035, который включен в настоящее описание в качестве ссылки. Затем N-гидроксисукцинимидный сложный эфир подвергают взаимодействию с соответствующим арилалкиламином (4), как описано ниже. На схеме 3 показан альтернативный вариант,в котором проводится прямое карбонилирование/амидирование. Множество диарильных соединений может быть получено по реакции кросс-сочетания Сузуки, как показано на схеме 4. Экспериментальная часть Для иллюстративных соединений были проведены исследования in vitro и in vivo. В исследованияхin vitro определяли связывание с рецептором и функциональную активность данных молекул. Исследования in vivo проводились для демонстрации относительной активности для периферической и центральной нервной системы. В одном примере (соединение 6) были проведены фармакокинетические исследования, с тем чтобы показать способность ингибировать морфиновую блокаду приPGE2-индуцированной диарее. Тесты на связывание с опиоидным рецептором. Авторы настоящего изобретения определили аффинность связывания с опиоидным рецептором для соединений данной серии. Анализы связывания, использованные для скрининга соединений, были аналогичны опубликованным ранее Neumeyer et al., Design and Synthesis of Novel Dimeric Morphinan LigandsforandOpioid Receptors. J. Med. Chem. 2003, 46, 5162. Мембранный белок клеток СНО, которые стабильно экспрессировали один тип опиоидного рецептора человека, инкубировали с 12 разными концентрациями соединения в присутствии 1 нМ [3H]U69,593 , 0,25 нМ [3H]DAMGOили 0,2 нМ[3H]U69,593 и [3H]DAMGO, время инкубации составляло 60 мин. Вследствие более медленной ассоциации [3 Н]налтриндола с рецептором для этого радиоактивного лиганда инкубирование проводили в течение 3 ч. Образцы, инкубированные с [3 Н]налтриндолом, также содержали 10 мМ MgCl2 и 0,5 мМ метилфенилсульфонилфторида. Неспецифическое связывание оценивали по включению 10 мкМ налоксона. Связывание останавливали путем фильтрования образцов через стекловолокнистые фильтры SchleicherSchuell No. 32 с использованием для сбора клеток 48-луночного планшета Brandel. Фильтры последовательно промывали три раза с использованием 3 мл холодного 50 мМ Tris-HCl, pH 7,5 и затем измеряли радиоактивность в 2 мл сцинтилляционной жидкости Ecoscint A. При оценке связывания для[3 Н]налтриндола и [3H]U69,593 фильтры вымачивали в 0,1% полиэтиленимине в течение по меньшей мере 60 мин перед использованием. Значения IC50 рассчитывали методом наименьших квадратов в рамках логарифмического пробит-анализа. Значения Ki для не меченных радиоактивно соединений рассчитывали с использованием уравнения Ki = (ИК 50)/1+S, где S = (концентрация радиолиганда)/(Kd для радиолиганда). Данные приведены как среднее значениесреднеквадратическое стандартное отклонение(СКО) по результатам по меньшей мере трех экспериментов, проведенных в трехкратной повторности. Анализы связывания [35S]GTPS. Анализы, которые использовались для скрининга соединений, аналогичны описанным ранееMed. Chem. 2006, 49, 5635. В конечном объеме 0,5 мл инкубировали каждое исследуемое соединение в 12 разных концентрациях с 15 мкг , 10 мкгили 7,5 мкгмембран клеток СНО, которые стабильно экспрессировалиилиопиоидный рецептор человека. Буфер для тестирования состоял из 50 мМ[35S]GTPS составляла 0,080 нМ. Неспецифическое связывание оценивали по включению 10 мкМGTPS. Связывание инициировали добавлением мембран. После инкубирования в течение 60 мин при температуре 30C образцы фильтровали через стекловолокнистые фильтры SchleicherSchuell No. 32. Фильтры промывали три раза холодным 50 мМ Tris-HCl, рН 7,5 и измеряли радиоактивность в 2 мл сцинтилляционной жидкости Ecoscint. Данные представлены в виде Emax и ЕС 50 среднеквадратическое стандартное отклонение (СКО), по результатам по меньшей мере трех отдельных экспериментов, проведенных в трехкратной повторности. Для расчета значений Emax значение базового связывания для[35S]GTPS принимают за 0%. Для определения антагонистической активности соединения в отношении и опиоидных рецепторов мембраны клеток СНО, экспрессирующиеопиоидный рецептор, инкубировали с 12 разными концентрациями соединения в присутствии 200 нМ -агониста DAMGO. Для определения антагонистической активности соединения в отношенииопиоидных рецепторов, мембраны клеток СНО, экспрессирующие к опиоидный рецептор инкубировали с соединением в присутствии 100 нМ-агониста U50,488. Для того чтобы определить, является ли соединение антагонистомрецепторов,мембраны клеток СНО, экспрессирующиеопиоидный рецептор, инкубировали с 12 разными концентрациями соединения в присутствии 10 нМ -селективного агониста SNC 80. Антиноцицептивную активность опиата, побочное действие которого необходимо уменьшить, оценивали по способу, описанному Jiang et al. [J. Pharmacol. Exp. Ther. 264, 1021-1027 (1993), page 1022]. Влияние на моторику пищеварительного тракта оценивали по методу, описанному Gmerck, Debrainhibition of gastrointestinal transit in rats". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1986),236(1), 8-13. Модель оценки моторики кишечника с использованием PGE2. Для оценки действия новых опиоидных антагонистов, действующих на уровне периферической системы, авторы использовали модель моторики кишечника на основе PGE2 (простагландина). PGE2 индуцирует диарею в течение 15 мин после внутрибрюшинной инъекции (в/б) (0,1 мг/мг) у мышей. Предварительное воздействие (30 мин) морфина (1 мг/кг) блокирует этот эффект. Авторы исследовали способность действующих на периферическом уровне опиоидных антагонистов ингибировать морфиновую блокаду диареи. Каждый опиоидный антагонист тестировали с использованием морфина для определения дозозависимого антагонизма в отношении способности морфина блокировать РСЕ 2-индуцированную диарею. Мышам (n=10/группа) вводили либо с помощью внутрибрюшинной (IP) инъекции, либо перорально (РО)(через зонд) новый опиоидный антагонист (0-3 мг/кг; 0-30 мг/кг, РО) и животных помещали в секторную клетку из плексигласа (Braintree Scientific, Braintree, MA). В каждой такой секторной клетке, которая имеет 21,5 см в диаметре и 7,5 см в высоту, содержится до 10 мышей. Отдельные ячейки имеют размеры 5 см (основание) и 9 см (длина). При проведении первоначальных исследований морфин вводили (1 мг/кг, внутрибрюшинно) через 15 мин после введения нового опиоидного антагониста и затем мышей возвращали в секторную клетку. Через 30 мин мышам вводили PGE2 (0,1 мг/кг, внутрибрюшинно) и снова возвращали их в секторную клетку. При конечном осмотре фиксировали наличие или отсутствие диареи через 15 мин после введения PGE2. Тестирование мышей проводили только один раз. Смеси физиологический раствор-физиологический раствор (10 мл/кг, внутрибрюшинно) и физиологический растворморфин использовались в группах положительного контроля и все результаты сравнивали с группой обработки смесью физиологический раствор-морфин. Данные представлены в виде процента мышей, имеющих PGE2-индуцированную диарею, к моменту окончательного наблюдения. Антиноцицептивный тест отдергивания хвоста. Антиноцицепцию на острый термический стимул оценивали с использованием коммерчески доступного устройства для теста отдергивания хвоста (Columbus Instruments, Columbus, OH). Тест отдергивания хвоста, по сути, является первичным методом анализа периферической рефлексивной ответной реакции. В рамках данной стандартной модели мышей осторожно удерживают, а хвост помещают над тепловым лучом. После включения луча (мгновенное включение; 9,3 Вт) регистрируют время, необходимое для рефлексивного отдергивания хвоста. Максимальную задержку ответной реакции (MRL) устанавливают равной 10 с, чтобы избежать возможного термического повреждения, связанного с более продолжительным временем воздействия. Если через 10 с ответная реакция не наблюдается, таких мышей удаляют и фиксируют максимальную задержку ответной реакции (MRL; 10 с). Морфин (15 мг/кг, внутрибрюшинно, вводимый за 45 мин до исследования) вызывает показатель,равный MRL или близкий к MRL. Каждый опиоидный антагонист тестировали в сочетании с морфином для установления данных "доза-ответ" для антагонизма индуцированной морфином антиноцицепции в рамках теста отдергивания хвоста. Первоначально проводили тестирование мышей (n=10/группа) в рам- 16020658 ках теста отдергивания хвоста для определения базовой ответной реакции. Мышей исключали из исследования, если их время базового ответа составляло свыше 10 с. Мышам вводили разные дозы опиоидного антагониста (внутрибрюшинно или перорально, за 60 мин до тестирования в рамках теста отдергивания хвоста). Через 15 мин мышам инъецировали морфин (внутрибрюшинно, 15 мг/кг, за 45 мин до исследования в рамках теста отдергивания хвоста). Все результаты сравнивали со средним значением задержки ответной реакции в группе введения физиологического раствора-морфина. Антиноцицептивный тест на горячей пластине. Антиноцицепцию на острый термический стимул оценивали с использованием коммерчески доступного устройства для тестирования на горячей пластине (Columbus Instruments, Columbus, OH). Тест на горячей пластине, по сути, представляет собой супраспинальный анализ ноцицепции. Метод тестирования на горячей пластине включает помещение каждой мыши на нагретую поверхность и включение таймера. Мышей помещают по отдельности на горячую пластину (размером 25,425,4 см, окруженную акриловой коробкой, чтобы животное не могло выбраться; температура поверхности = 55C) и регистрируют задержку по времени до момента, когда животное начинает лизать свою заднюю лапу. Максимальную задержку реакции (MRL) устанавливают равной 60 с, чтобы избежать возможного термического повреждения, связанного с более длительным временем воздействия. Мышей удаляют с нагретой поверхности либо как только животное начинает лизать заднюю лапу в качестве ответной реакции на нагревание, либо по истечении 60 с. Регистрируют величину задержки ответной реакции и мышей возвращают в клетку. Морфин (15 мг/кг, внутрибрюшинно, вводимый за 45 до тестирования) вызывает MRL или задержку реакции, близкую к MRL. Каждый опиоидный антагонист тестировали в сочетании с морфином для установления соотношения "доза-ответ" для антагонизма индуцированной морфином антиноцицепции. Первоначально мышей (n=10/группа) тестировали для определения базовой ответной реакции. Мышей исключали из исследования, если время их базовой ответной реакции составляло свыше 30 с. Затем мышам вводили различные дозы опиоидного антагониста (внутрибрюшинно или перорально, за 45 мин до исследования в тесте на горячей пластине). Через 15 мин мышам инъецировали морфин (внутрибрюшинно, 15 мг/кг, за 45 мин до исследования в тесте на горячей пластине). Все результаты сравнивали со средними данными задержки ответной реакции, полученными для группы введения физиологического раствора-морфина. Способы оценки ФК параметров для соединения 6 (см. ниже). Животным вводили дозы иллюстративного соединения по изобретению и отбирали образцы крови в течение 2 ч с использованием приведенного ниже способа. Крыс подвергали легкой анестезии 1-2% изофлураном и собирали образцы крови (примерно 250 мл цельной крови) из латеральной хвостовой вены в пробирки, содержащие ЭДТА. Пробирки центрифугировали при 10 Кg в течение 2 мин для отделения плазмы крови. Плазму вносили микропипеткой в микроцентрифужные пробирки и хранили при температуре -80C до определения содержания соединений в плазме с помощью метода жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии/масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС) (модификация Baranczewski и др.,2006). Нижний предел количественного определения (ПКО) в этих исследованиях составлял 1,0 нг/мл, и коэффициент вариации для данного анализа составлял 4,4%. Для каждой временной точки рассчитывали среднюю концентрацию в плазме иллюстративного соединения по данному изобретению. Если это значение было меньше, чем ПКО, ему приписывали значение, равное нулю. Метод биоаналитического анализа был разработан и подтвержден как подходящий для измерения количества иллюстративного соединения в плазме крови крыс. Данный способ включает анализ осажденного ацетонитрилом белкового экстракта плазмы крови крысы с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии, в сочетании с масс-спектрометром PE/Sciex API 2000 (ЖХ-МС/МС). Стандарты и контроли для анализа получали путем введения налтрексона (Sigma Chemical, St. Louis,МО) в чистую (не содержащую вещества) плазму крови до достижения концентраций 100 нг/мл для стандартов, которые дополнительно разводили при анализе каждого образца, и концентраций 80, 40 и 8 нг/мл для контролей анализа. Экстракцию проводили при переносе по 100 мл каждого из стандарта,образца и контроля в микроцентрифужные пробирки, содержащие 10 мл внутреннего стандарта (1 мг/мл гидрокодона в ацетонитриле) и 10 мл 10 мМ натрий-карбонатного буфера. Затем 250 мл ацетонитрила использовали для осаждения белка, прозрачный супернатант удаляли, концентрировали досуха и восстанавливали влагосодержание в 100 мл буферной смеси, используемой в качестве подвижной фазы. Для анализа впрыскивали 5 мл восстановленного экстракта в систему ЖХ-МС/МС. Высокоэффективную жидкостную хроматографию проводили в изократическом режиме при температуре окружающей среды с использованием колонки Waters C18 длиной 3,5 м (XBridge, 2,150 мм внутренний диаметр, Milford,MA) Подвижная фаза состояла из 10 мМ ацетата аммония, 0,1% аммоний-гидроксидного буфера (рН 9,0+0,5) и ацетонитрила (45:55, об./об.). Скорость потока составляла 0,350 мл/мин. Прибор API2000(Applied Biosystems, Forest City, CA) с тройным квадруполем был снабжен источником распыленияTurbolon Spray source. Площади пиков для m/z 342324 для иона продукта налтрексона и m/z 300199 для иона продукта внутреннего стандарта измеряли в режиме определения положительного иона. Потен- 17020658 циал ионного распыления устанавливали на значение 4500 В, газ из небулайзера подавали под давлением 25 фунт/дюйм 2, нагретый газ подавали под давлением 55 фунт/дюйм 2, и температура зонда составляла 350C. Анализ полученных данных проводили с использованием программного обеспечения Analystsoftware (Applied Biosystems, версия 1.2). Стандартные кривые получали в виде зависимости отношения площади пиков (анализируемое соединение/IS) к номинальной концентрации анализируемого соединения и с использованием весового коэффициента 1/y. Стандартные кривые имели линейный характер в диапазоне от 1 до 100 нг/мл с коэффициентом корреляции (r2) 0,990 (n=10). Показатель ПКО для налтрексона был определен равным 1 нг/мл. Оценку точности и погрешности результатов измерений в течение одного дня оценивали с помощью анализа каждого из контрольных образцов с концентрацией 80,40 и 8 нг/мл (n=5 для каждой концентрации). Точность рассчитывали как процентное отношение измеренной концентрации к номинальной концентрации, а погрешность выражали в виде коэффициента вариации. Точность составляла 86, 100 и 103%, а погрешность составляла 3,6, 2,9 и 1,9% соответственно. Оценку точности и погрешности результатов измерений в течение одного дня оценивали с помощью анализа каждого из контрольных образцов с концентрацией 80, 40 и 8 нг/мл для 10 различных анализов(n=26 для каждого контрольного образца). Точность составляла 103, 103 и 115%, погрешность результатов составляла 10,1, 14,1 и 19,1% соответственно. Стабильность при замораживании и оттаивании определяли путем анализа контрольных образцов с концентрациями 80, 40 и 8 нг/мл, после проведения трех циклов замораживания при температуре -69C и оттаивания. Стабильность выражали в виде процентного отношения выявленной при измерении концентрации к номинальной концентрации. Уровень восстановления, в %, составлял 97% для цикла 1, 100% для цикла 2 и 98% для цикла 3. Экспериментальные результаты. В тексте описания, в таблицах и графиках, соединения (соед.) 2, 4, 6, 8, 10, 12 и 14 относятся к следующим соединениям: В табл. 1 меньшие числовые значения указывают на то, что соединение является более эффективным в отношении данного рецептора. Например, соединение 8 обладает более высокой аффинностью в отношениирецептора (K1=0,91 нМ), однако характеризуется намного меньшей аффинностью для 5 рецептора (Ki=550 нМ). В табл. 2 значение IC50 (указывающее активность в качестве антагониста) для соединения 6 составляет 52 нМ длярецептора и 7800 - длярецептора. Это говорит о том, что соединение 6 обладает большей ингибирующей активностью в отношении , чем дляопиоидного рецептора. Соединение 6 не проявляет каких-либо агонистических свойств в отношении ни , ниопиоидного рецептора. Таблица 2 Результаты функционального анализа GTPS Результаты оценки соединения 6 in vivo. Действие соединения 6 оценивали на мышах с использованием РСЕ 2-модели моторики кишечника,анализа антиноцепции в рамках теста отдергивания хвоста и теста на горячей пластине с использованием двух путей введения лекарственного средства (внутрибрюшинный (в/б) и пероральный (РО. Биодоступность соединения 6 при пероральном и подкожном введении также изучали на крысах. Такое сочетание методик позволяет выявить соединения с предпочтительной комбинацией свойств, а именно соединения, которые являются перорально активными, но при этом обладающие слабой активностью в отношении ЦНС из-за их ограниченного проникновения через гематоэнцефалический барьер и/или из-за низкой абсорбции из желудочно-кишечного тракта. Действие соединения 6 на PGE2-индуцированную диарею у мышей. Соединение 6 вводили мышам с использованием как внутрибрюшинного, так и перорального способа введения (фиг. 1). Каждый из способов введения приводил к дозозависимому реверсированию действия морфина (отметим: в рамках данной модели морфин ингибирует PGE2-индуцированную диарею). Важен тот факт, что наблюдалась очень хорошая активность в отношении блокированной РСЕ 2-индуцированной диареи в дозах 1-10 мг/кг в случае обоих способов введения. Действие соединения 6 в антиноцицептивном тесте отдергивания хвоста у мышей. Анализ по отдергиванию хвоста у мышей отражает, в первую очередь, периферическое рефлексивное реагирование. Соединение 6 было умеренно эффективным при его внутрибрюшинном введении по блокированию анальгетического действия морфина. Однако в данном анализе, в отличие отPGE2-модели, пероральное введение соединения 6 было намного менее эффективным по блокированию действия морфина. Доза в 10 мг/кг соединения 6 не оказывала влияния на реакцию на морфин, и при использовании максимальной оцениваемой дозы (30 мг/кг) достигается лишь частичное реверсирование действия морфина (фиг. 2). Различия, наблюдаемые между результатами в тесте отдергивания хвоста иPGE2-тесте, представляют собой желаемые результаты, указывающие на более периферическое и селективное действие на кишечник соединения 6. Действие соединения 6 в антиноцицептивном тесте с использованием горячей пластины у мышей. Считается, что тест на горячей пластине, в отличие от теста отдергивания хвоста, отражает супраспинальный характер ноцицепции при ее оценке. При внутрибрюшинном пути введения соединение 6 обладало минимальной эффективностью по блокированию анальгетического действия морфина (фиг. 3). Хотя при этом наблюдалась выраженная зависимость ответной реакции от дозы, даже при использовании дозы 3 мг/кг отмечалось всего 20-25% отклонение от базовой реакции на морфин. При пероральном введении в дозах до 30 мг/кг соединение 6 не оказывало действия на ответную реакцию на морфин. Это представляет собой положительный результат, указывающий на то, что пероральное введение соединения 6 будет обладать способностью реверсировать неблагоприятные периферические действия опиатов без их влияния на их терапевтическое действие через спинной мозг и центральную нервную систему. Фармакокинетическая (ФК) оценка соединения 6 на крысах. Для исследования возможной взаимосвязи между фармакодинамическими реакциями (ФД) (способность блокировать действия морфина в рамках 3 использованных животных моделей) и концентрациями соединения 6 в крови после введения различными способами изучали абсорбцию и выведение этого соединения у крыс (фиг. 4). В этом исследовании крыс использовали таким образом, чтобы можно было провести серийный отбор образцов крови после введения им дозы соединения. Предполагалось,что полученные на крысах результаты будут в целом репрезентативными и для ФК у мышей. Наблюдалась высокая биодоступность после подкожного введения соединения 6 по сравнению с его внутривенным введением. Однако после перорального введения абсорбция соединения 6 была низкой. Опять же,полученные данные подтвердили предположение о том, что пероральное введение данного лекарственного средства может оказывать эффективное воздействие на реверсирование неблагоприятного действия опиоидных соединений на желудочно-кишечный тракт при очень низком риске неблагоприятного влияния на терапевтические свойства опиоидов в качестве анальгетиков. Другие примеры иллюстративных соединений. Фармакологические профили соединений 12 и 14 у крыс, полученные при использовании разных способов введения, показали, что и другие соединения обладают аналогичным действием в рамках данных моделей на моторику кишечника и периферическую (тест отдергивания хвоста) и центральную (тест на горячей пластине) ноцицепцию (фиг. 5-10). Важно отметить, что тест с использованием PGE2 представляет собой модель для оценки периферической активности, тогда как тест на горячей пластине следует рассматривать как модель для оценки центральной активности. Данные РСЕ 2-теста для соединения 14 показывают, что его внутрибрюшинное введение в дозе 3 мг/кг снижает способность морфина блокировать PGE2-индуцированную диарею (восходящая кривая зависимости доза-ответная реакция), что позволяет предполагать периферическую активность. Тест на горячей пластине демонстрирует сдвиг кривой зависимости доза-ответная реакция, при этом статистическое расхождение относительно базового уровня не наблюдалось вплоть до дозы 30 мг/кг (это в 3-10 раз более высокая доза, чем требуемая для РСЕ 2-теста), позволяя предположить, что соединение 14 обладает слабой центральной активностью. Тест отдергивания хвоста демонстрирует аналогичные результаты, при отсутствии статистических отличий от базового уровня даже в дозе 30 мг/кг. Идеальный антагонист периферического действия оказывает действие только на кишечник (т.е. блокирует диарею), но оказывает незначительное действие или совсем не оказывает действие по блокированию опиоидной анальгезии (антиноцицепция) у мышей ни по центральному (тест на горячей пластине), ни по периферическому (тест отдергивания хвоста) механизму действия. Соединения по настоящему изобретению синтезированы с помощью описанных ниже способов.- 21020658 В приведенных выше и далее примерах I- может быть заменен на Cl- с использованием ионообменной смолы, как описано ниже. Аналогично, Br- может быть заменен на Cl-. Суспензию хлоридной формы смолы Dowex 18 (25 г, 50-100 меш) в деионизированной воде загружают в стеклянную колонку для хроматографии. Пропускают воду через колонку до достижения рН раствора, составляющего примерно 6-7. Соединение, предназначенное для обмена аниона, растворяют в смеси вода/метанол (1:2) и наносят на смолу. Объединяют фракции, содержащие продукт, и удаляют растворитель при пониженном давлении (водяная баня, 25C). Протонные ЯМР спектры и в некоторых случаях спекры 13 С ЯМР получали на ЯМР спектрометреVarian Unity-300 или 500 с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего эталона для образцов, растворенных в CDCl3. Образцы, растворенные в CD3OD и ДМСО-d6, стандартизуют по растворителю. Мультиплетность протонов в спектрах ЯМР обозначена как с (синглет), д (дублет), т (триплет), к(квартет), м (мультиплет), дд (дублет дублетов) и шир. (широкий). Константы спин-спинового взаимодействия приведены в герцах. Масс-спектры химической ионизации при прямом вводе пробы получали на масс-спектрометре Shimadzu GC-17 А GC-MS. Масс-спектральные данные при ионизации электрораспылением при прямом вводе (в режиме положительно заряженного иона) получали в системе Agilent 1100 серии LC/MSD (Германия). Температуры плавления определяли на капиллярном приборе Mcltemp для определения температуры плавления и данные не корректировали. Данные по инфракрасным спектрам получали на спектрофотометре Perkin-Elmer Paragon 1000 FT-IR. Данные по оптическому вращению получали на поляриметре Perkin-Elmer 241. Предполагаемая структура всех исследуемых соединений и промежуточных продуктов соответствовала полученным данным. Элементный анализ на углерод,водород и азот для всех новых целевых соединений был проведен в Quantitative Technologies Inc., Whitehouse, NJ, и результаты находились в пределах 0,4% от теоретических значений, за исключением указанных особо случаев; присутствие воды или других растворителей было подтверждено методом протонного ЯМР. Реакции в основном проводили в атмосфере аргона или азота. Коммерческие химические реактивы использовали без очистки, если не указано другого. Следующие реактивы были получены отAldrich Chemical: N-гидроксисукцинимид, фенетиламин, 3-фенил-1-пропиламин, 4-аминобифенил, ацетат палладия, 4-фенилбензиламин и бензиламин. Следующий реагент был получен от Trans WorldChemicals: 2-(4-бифенилэтиламин). Следующие реактивы получены от Strem Chemicals, Incorporated: 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен(dppf) и дихлорметановый аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) [PdC12(dppf)]. Пиридин перегоняли над KOH. Амины получены от Aldrich Chemical Company и использованы в полученном виде, если не указано другого. При проведении флэш-хроматографии использовали силикагель (Bodman Industries, ICN SiliTech 2-63 D 60A, 230-400 меш). Толуол и Et2O перегоняли с использованием металлического натрия. ТГФ перегоняли над натрием/кетилом бензофенона. Пиридин перегоняли над KOH. Метиленхлорид перегоняли над CaH2. ДМФ и ДМСО перегоняли над CaH2 при пониженном давлении. Метанол перед использованием сушили над молекулярными ситами 3 . Метилйодид налтрексона [2]. Налтрексон (1, 30 мг, 0,062 ммоль), растворенный в 5 мл сухого ацетона, добавляли к йодметану (0,04 мл, 0,62 ммоль) в реакционной пробирке. Реакционную пробирку закрыли и нагревали при температуре 70C в течение четырех дней. В ходе реакции образовался белый осадок. В конце реакции реакционную смесь охладили и профильтровали, а осадок промыли холодным ацетоном. Белый осадок кристаллизовали из смеси метанол-эфир с получением желательного продукта 2 в виде кристаллической соли с выходом 41%. Т.пл. 215-216C. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц)9,52 (с, 1H), 6,67 (с, 2H), 6,35 (с, 1H), 4,90 (с, 1H), 4,02 (с, 1H), 3,91(м, 2H), 3,62 (с, 3H), 3,52 (д, J=19,5 Гц, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,92 (м, 2H), 2,76 (м, 2H), 2,10 (м, 1H), 1,97 (м,1H), 1,59 (м, 2H), 1,22 (м, 1H), 0,77 (м, 1H), 0,70 (м, 1H), 0,61 (м, 1H), 0,37 (м, 1 Н). Масс-спектр m/z 356 [(M-I-)+]. Элементный анализ для C21H26INO40,75 Н 2 О: вычислено: С, 50,77; Н, 5,58; N, 2,82. Найдено: С,50,49; Н, 5,70; N, 2,71. 2D NOESY (ДМСО-d6, 500 МГц, время перемешивания = 0,6 с, релаксация, время задержки = 0,9 с): Наблюдался кросс-пик между протоном 14-OH группы и протонами группы СН 3, связанной с кватернизованным азотом. Это указывает на то, что CH3 группа находится в аксиальной конформации относительно 6-членного пиперидинового кольца, в связи с этим циклопропилметильная группа расположена в экваториальном положении. С использованием аналогичного способа были синтезированы следующие N-метилзамещенные четвертичные соединения из соответствующего основания. Метилйодид 3-карбоксамидоналтрексона [4] получен из соединения 3 в виде белого кристаллического твердого вещества с выходом 43%. Т.пл. 189-190C. 1MS m/z 383 [(M-I-)+]. Элементный анализ для C22H27IN2O40,75H2O: вычислено: С, 50,44; Н, 5,48; N, 5,35. Найдено: С,50,28; Н, 5,42; N, 5,24. Метилйодид 3-карбоксамидо-4-гидроксиналтрексона [6] получен из соединения 5 в виде белого кристаллического твердого вещества с выходом 60%. Т.пл. 197-198C. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц)14,50 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,76 (д,J=8,0 Гц, 1H), 6,20 (с, 1H), 3,90 (м, 2H), 3,80 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,45 (с, 2H), 3,27 (м, 1H), 2,95 (м, 1H),2,80 (д, J=14,0 Гц, 1H), 2,65 (м, 2H), 2,46 (м, 1H), 2,01 (м, 3H), 1,80 (д, J=14 Гц, 1H), 1,21 (м, 1H), 0,77 (м,1H), 0,70 (м, 1H), 0,59 (м, 1H), 0,38 (м, 1 Н). Масс-спектр m/z 385 [(M-I-)+]. Элементный анализ для C22H29IN2O40,1 Н 2 О: вычислено: С, 51,57; Н, 5,70; N 5,47. Найдено: С,51,39; Н, 5,72; N, 5,45. 2D NOESY (ДМСО-d6, 500 МГц, время перемешивания =0,6 с, релаксация, время задержки = 0,9 с): Наблюдался кросс-пик между протоном 14-OH группы и протонами группы СН 3, связанной с кватернизованным азотом. Это указывает на то, что CH3 группа находится в аксиальной конформации относительно 6-членного пиперидинового кольца, в связи с этим циклопропилметильная группа расположена в экваториальном положении. Метилйодид циклозоцина [8] получен из соединения 7 в виде белого кристаллического твердого вещества с выходом 74%. Т.пл. 165-168C. 1(м, 1H), 1,40 (м, 1H), 1,36 (с, 3H), 1,16 (м, 1H), 0,84 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,74-0,70 (м, 2H), 0,52-0,50 (м, 1H),0,40-0,37 (м, 1 Н). Масс-спектр m/z 286 [(M-I-)+]. Метилйодид 8-карбоксамидоциклазоцина [10] получен из соединения 9 в виде белого кристаллического твердого вещества с выходом 70%. Т.пл. 237-238C. 1(36,75 мл, 87,9 ммоль) в ДХМ (1 л) добавляли N-фенил-бис-(трифторметансульфонамид). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении (примерно до 500 мл) и промывали 7%-ным гидроксидом аммония (400 мл). Органическую фазу промывали 2 н. раствором карбоната натрия до исчезновения остатков трифлатного реагента (всего 8 л). Органическую фазу высушили (MgSO4). Фильтрованием с последующим удалением растворителя при пониженном давлении получали трифторметансульфонат (5 а)-17-(циклопропилметил)-14-гидрокси 6-оксо-4,5-эпоксиморфинан-3-ила [Р 1] (38,0 г, 91% выход); ЖХ/МС 474 (М+Н)+.(5 а)-17-(циклопропилметил)-14-гидрокси-6-оксо-4,5 эпоксиморфинан-3-ила [Р 1] (38,0 г, 80,3 ммоль), цианида цинка (18,85 г, 160,5 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (8,5 г, 7,36 ммоль) в ДМФ (500 мл, дегазирован с использованием аргона в течение 3 ч) нагревали при температуре 120C в атмосфере аргона в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем разбавили этилацетатом (1 л) и пропускали через слой целита. Раствор промывали водой (31 л) и сушили органическую фазу (MgSO4). Фильтрованием с последующим удалением растворителя при пониженном давлении получали неочищенный продукт, который растирали с метанолом, получая (5 а)-17-(циклопропилметил)-14-гидрокси-6-оксо-4,5 эпоксиморфинан-3-карбонитрил [Р 2] (17,12 г, 61% выход); ЖХ/МС (к.т., 12,7 мин [от 5 до 95% В]), 351(5 а)-17-(Циклопропилметил)-14-гидрокси-6-оксо-4,5-эпоксиморфинан-3-карбоксамид [P3]. К охлажденной смесью лед/вода суспензии (5 а)-17-(циклопропилметил)-14-гидрокси-6-оксо-4,5 эпоксиморфинан-3-карбонитрила [Р 2] (6,0 г, 17,1 ммоль) и карбоната калия (7,09 г, 51,37 ммоль) в ДМСО (120 мл) добавляли по каплям пероксид водорода (25 мл, 35 вес.% в Н 2 О) с такой скоростью, что- 23020658 бы температура оставалась ниже 20C. Смесь перемешивали в течение 2 ч и затем разбавляли ДХМ (800 мл). Раствор промывали водой (3500 мл) и затем сушили органическую фазу (MgSO4). Фильтрованием с последующим удалением растворителя при пониженном давлении получали неочищенный продукт, который очищали путем растирания с метанолом, получая (5 а)-17-(циклопропилметил)-14-гидрокси-6 оксо-4,5-эпоксиморфинан-3-карбоксамид [P3] (4,50 г, 71% выход); ЖХС/МС (к.т., 10,1 мин [от 5 до 95% В]), 369 (М+Н)+. 17-(Циклопропилметил)-4,14-дигидрокси-6-оксоморфинан-3-карбоксамид [Р 4]. Смесь (5 а)-17-(циклопропилметил)-14-гидрокси-6-оксо-4,5-эпоксиморфинан-3-карбоксамида [Р 3](3,0 г, 8,15 ммоль), порошкообразного цинка (2,67 г, 40,76 ммоль) и хлорида аммония (3,05 г, 57,1 ммоль) в этаноле (500 мл) нагревали при температуре 90C в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем фильтровали. Оставшееся твердое вещество промывали избытком метанола (500 мл) и затем 7%-ным гидроксидом аммония (100 мл). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток распределяли между дихлорметаном и 7%-ным раствором гидроксида аммония. Водную фазу промывали ДХМ и сушили объединенные органические слои (MgSO4). В результате фильтрования с последующим удалением растворителя при пониженном давлении получали 17-(циклопропилметил)-4,14-дигидрокси-6-оксоморфинан-3-карбоксамид 17-(Циклопропилметил)-4,14-дигидрокси-6-метиленморфинан-3-карбоксамид [11]. Гидрид натрия (324 мг, 8,1 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) промывали гексаном в атмосфере аргона. Добавляли ДМСО (5 мл) и полученную смесь нагревали при температуре 60C в течение 1 ч. Добавляли бромид метилтрифенилфосфония (2,89 г, 8,1 ммоль) и перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Добавляли раствор 17-(циклопропилметил)-4,14-дигидрокси-6-оксоморфинан-3 карбоксамида [Р 4] (0,6 г, 1,62 ммоль) в ДМСО (10 мл) и нагревали смесь при температуре 65C в течение 42 ч (через 18 ч добавили еще 5 экв. реактива Виттига). Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем распределили между этилацетатом (300 мл) и водой (300 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли и сушили (MgSO4). Фильтрование с последующим удалением растворителя при пониженном давлении дали остаток, который перемешивали с соляной кислотой (5%) в течение 30 мин, а затем промывали этилацетатом. рН водной фазы доводили до рН 8 путем добавления 2 н. раствора гидроксида аммония и затем экстрагировали ДХМ и сушили (MgSO4). Фильтрование с последующим удалением растворителя при пониженном давлении давали остаток, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [Xbridge Prep C18 OBD, 30150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ NH4HCO3 (рН 10), Фаза В: MeCN; скорость потока: 50 мл/мин; температура колонки: 30C; время прогона: 25 мин], получая 17-(циклопропилметил)-4,14-дигидрокси-6-метиленморфинан-3-карбоксамид(17R)-17-(циклопропилметил)-4,14-дигидрокси-17-метил-6-метиленморфинан-17-ий-3 карбоксамида (12) получали из соединения 11 с выходом 44%. К смеси 17-(циклопропилметил)-4,14 дигидрокси-6-метиленморфинан-3-карбоксамида [11] (519 мг, 1,41 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли йодистый метил (1,0 мл, 16,1 ммоль). Пробирку закрывали и реакционную смесь нагревали при температуре 90C в течение 18 ч. Затем реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали дополнительно ацетонитрилом (10 мл) и сушили при пониженном давлении (50C). Суспензию смолы Dowex 18 в хлоридной форме (25 г,50-100 меш) в деионизированной воде загружали в стеклянную колонку для хроматографии. Через колонку пропускали воду до достижения рН раствора примерно 6-7. Соединение (439 мг, 0,86 ммоль) растворяли в метаноле и наносили на смолу. Фракции, содержащие продукт, объединяли, растворитель удаляли при пониженном давлении (водяная баня, 25C), получая хлорид (17R)-17-(циклопропилметил)4,14-дигидрокси-17-метил-6-метиленморфинан-17-ий-3-карбоксамида [12] (262 мг, 44% выход); ЖХ/МС(3,74 г, 10,2 ммоль) и порошкообразного цинка (33,0 г, 0,51 моль) в уксусной кислоте (220 мл) добавляли 12 н. HCl (30 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 125C в течение 3 ч и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили, медленно добавляя ее в охлажденный льдом/водой раствор гидроксида аммония, с такой скоростью, чтобы температура смеси оставалась ниже 20C. Полученную суспензию экстрагировали ДХМ (3500 мл) и сушили (MgSO4). Фильтрованием с последующим удалением растворителя при пониженном давлении получали остаток, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [Xbridge Prep C18 OBD, 30150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ(14) получали из соединения 13 с выходом 67%. К смеси 17-(циклопропилметил)-4,14 дигидроксиморфинан-3-карбоксамида [13] (260 мг, 0,73 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли йодистый метил (1,0 мл, 16,1 ммоль). Пробирку закрывали и реакционную смесь нагревали при температуре 90C в течение 18 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали дополнительно ацетонитрилом (10 мл), затем сушили при пониженном давлении (50C). Суспензию смолы Dowex 18 в хлоридной форме (25 г, 50-100 меш) в деионизированной воде загружали в стеклянную колонку для хроматографии. Через колонку пропускали воду до достижения рН раствора примерно 6-7. Соединение (312 мг, 0,63 ммоль) растворяли в смеси вода/метанол (1:2) и наносили на смолу. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении (водяная баня, 25C), получая хлорид (17R)-17-(циклопропилметил)-4,14 дигидрокси-17-метилморфинан-17-ий-3-карбоксамида [14] (199 мг, 67% выход); ЖХ/МС (к.т., 6,7 мин[от 5 до 50% В]), 371 (М)+. Точная масса = 406,20; молекулярная масса = 406,95. Альтернативный способ получения [6] (хлорида). К смеси 17-(циклопропилметил)-4,14-дигидрокси-6-оксоморфинан-3-карбоксамида [Р 4] (1 г,2,7 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли йодистый метил (1,7 мл, 27 ммоль). Пробирку закрывали и реакционную смесь нагревали при температуре 90C в течение 18 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали дополнительно ацетонитрилом (10 мл) и сушили при пониженном давлении (50C). Суспензию смолы Dowex 18 в хлоридной форме (20 г, 50-100 меш) в деионизированной воде загружали в стеклянную колонку для хроматографии. Через колонку пропускали воду до достижения рН раствора примерно 6-7. Соединение (0,61 г, 1,19 ммоль) растворяли в смеси вода/метанол (1:2) и наносили на смолу. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении (водяная баня, 30C), получая хлорид(17R)-17-(циклопропилметил)-4,14-дигидрокси-17-метил-6-оксоморфинан-17-ий-3 карбоксамида [6(Cl-)] (0,44 г, 87% выход); ЖХ/МС (к.т., 9,6 мин [от 0 до 20% В]), 385 (М)+. Альтернативный способ получения [4] (хлорида). К суспензии (5 а)-17-(циклопропилметил)-14-гидрокси-6-оксо-4,5-эпоксиморфинан-3-карбоксамида[Р 3] (0,75 г, 2,0 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли йодистый метил (1,2 мл, 19,3 ммоль). Пробирку закрывали и реакционную смесь нагревали при температуре 90C в течение 18 ч. Добавляли дополнительно йодистый метил (1 мл, 16,1 ммоль) и смесь нагревали в течение 24 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали дополнительно ацетонитрилом (10 мл) и сушили при пониженном давлении (50C). Суспензию смолыDowex 18 в хлоридной форме (20 г, 50-100 меш) в деионизированной воде загружали в стеклянную хроматографическую колонку. Через колонку пропускали воду до достижения рН раствора примерно 6-7. Соединение (0,40 г, 0,78 ммоль) растворяли в смеси вода/метанол (1:1) и наносили на смолу. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении (водяная баня,- 25020658(5a,17R)-17-(циклопропилметил)-14-гидрокси-17-метил-6-оксо-4,5 эпоксиморфинан-17-ий-3-карбоксамида [4(Cl-)] (0,22 г, 67% выход); ЖХ/МС (к.т., 5,4 мин [от 5 до 50% В]), 383 (М)+. В основном описанные выше химические реакции можно проводить в присутствии различных функциональных групп, которые присутствуют в известных базовых структурах. К числу исключений может относиться морфин и родственные соединения, содержащие свободную 6-OH группу, которая может быть защищена TBDPS (трет-бутилдифенилсилильной) группой [см. Wentland et al., "SelectiveY представляет собой фармацевтически приемлемый противоион;R7 выбран из водорода, гидрокси или C1-6 алкокси или вместе R5, R6 и/или R7 могут образовывать одно или несколько колец, при этом указанные кольца необязательно дополнительно замещены, где термин "замещенный" относится к замещению остатка, когда в каждом таком остатке до трех атомов Н замещены оксо, винилом, C1-6 алкилом, гидрокси,C1-6 алкокси, карбокси или карбонилом,при условии, что термин "алкил" включает линейные или разветвленные углеводородные структуры, содержащие от 1 до 6 атомов углерода; термин "алкенил" относится к ненасыщенному ациклическому углеводородному радикалу, который содержит от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь; термин "циклоалкил" относится к алициклическим радикалам в виде кольца (или в виде конденсированной кольцевой системы) из 3-10 атомов углерода; термин "алкокси" относится к группам, состоящим из 1-8 атомов углерода в линейной, разветвленной, циклической конфигурации и в комбинациях, основанных на их сочетаниях, которые присоединены к исходной структуре через атом кислорода. 2. Соединение по п.1 согласно формуле