Производное замещенного изохинолина, содержащая его фармацевтическая композиция и применение для лечения заболеваний

ПРОИЗВОДНОЕ ЗАМЕЩЕННОГО ИЗОХИНОЛИНА, СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ Настоящее изобретение относится к производному изохинолин-6-сульфонамида, которое применяют в качестве нового фармацевтического средства. Настоящее изобретение относится к производному изохинолин-6-сульфонамида, представленному формулой (1), его солью или сольватом производного или соли где X и Y, каждый независимо, представляют прямую связь, NH, СН=СН, О; R1 и R2, каждый независимо, представляют атом водорода, атом галогена, цианогруппу, алкильную группу или другие подобные группы; R3 и R4, каждый независимо, представляют атом водорода, алкильную группу или другие подобные группы или R3 и R4 вместе образуют алкиленовую группу или алкениленовую группу, которая может образовывать мостик между двумя углеродными атомами в произвольном положении; l, m и n, каждый независимо, представляют целое число от 1 до 4. Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к производным изохинолин-6-сульфонамида, которые применяются для предупреждения и/или лечения глаукомы, сердечно-сосудистых заболеваний либо заболеваний или расстройств, вызываемых нейродегенерацией или повреждением нерва. Уровень техники Среди соединений, имеющих структуру изохинолина, существует ряд соединений, применяемых в качестве лекарственных средств. Однако в нескольких публикациях были упомянуты соединения, имеющие структуру изохинолина, замещенного в 6-м положении аминосульфонильной группой, которые включают антагонисты каннабиоидного рецептора, описанные в патентном документе 1, ингибиторы митохондриальной F1F0-АТФазы, раскрытые в патентном документе 2, и способ получения соединения,имеющего феноксигруппу, раскрытый в непатентном документе 1. Документы, использованные при экспертизе заявки Патентный документ 1: U.S. Patent PublicationUS-20060079556. Патентный документ 2: WO 2006/073448. Непатентный документ 1: Tetrahedron Letters 44, 4873-4876 (2003). Сущность изобретения Задача, решаемая изобретением Задачей настоящего изобретения является разработка новых производных изохинолин-6 сульфонамида, которые применяются в качестве лекарственных средств. Решение задачи Авторы настоящего изобретения провели исследование по введению различных заместителей в 6-е положение структуры изохинолина и использовали 6-хлорсульфонилизохинолин в качестве ключевого промежуточного соединения для синтеза различных новых производных изохинолин-6-сульфонамида,представленных формулой (1), описанной ниже. В результате изучения фармакологического действия этих соединений было обнаружено, что они обладают эффективным действием по снижению глазного давления, действием по снижению кровяного давления, стимулирующим действием на рост нейритов и т.д. Они могут быть использованы в качестве активных ингредиентов для предупреждения и/или лечения глаукомы, сердечно-сосудистых заболеваний либо заболеваний или расстройств, вызываемых нейродегенерацией или повреждением нерва. Конкретно, настоящее изобретение предлагает производные изохинолин-6-сульфонамида, представленные формулой (1), их соли или сольваты его производного или солиR3 и R4, каждый независимо, представляют атом водорода, алкильную группу, алкенильную группу,аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, аминоалкильную группу, галогеналкильную группу, алканоильную группу, аминалканоильную группу, алкиламиналканоильную группу, алкоксикарбонильную группу, гидроксильную группу или меркаптогруппу или R3 и R4 вместе образуют алкиленовую группу или алкениленовую группу, которая может образовывать мостик между двумя углеродными атомами в произвольном положении;l, m и n представляют число от 1 до 4. Кроме того, настоящее изобретение предлагает фармацевтические композиции, содержащие производное изохинолин-6-сульфонамида, представленное формулой (1), его соль или сольват производного или соли. Кроме того, настоящее изобретение предлагает применение производных изохинолин-6 сульфонамида, представленных формулой (1), их соли или сольватов производного или соли для предупреждения или лечения глаукомы, сердечно-сосудистых заболеваний либо заболеваний или расстройств,вызываемых нейродегенерацией или повреждением нерва. Кроме того, настоящее изобретение предлагает способ предупреждения или лечения глаукомы,-1 019523 сердечно-сосудистых заболеваний либо заболеваний или расстройств, вызываемых нейродегенерацией или повреждением нерва, включающий введение эффективного количества производного изохинолин-6 сульфонамида, представленного формулой (1), его соли или сольвата производного или соли. Положительные эффекты изобретения Производные изохинолин-6-сульфонамида настоящего изобретения обладают эффективным действием по снижению глазного давления, действием по снижению кровяного давления, сосудорасширяющим действием, стимулирующим действием на рост нейритов и другим подобным действием и могут быть использованы в качестве активного ингредиента для предупреждения или лечения глаукомы, сердечно-сосудистых заболеваний либо заболеваний или расстройств, вызываемых нейродегенерацией или повреждением нерва. Способ осуществления изобретения В формуле (1) X и Y, каждый независимо, представляют прямую связь, NH, СН=СН, О или S. Более предпочтительно, чтобы X являлся прямой связью или NH, особенно предпочтительно NH. Кроме того,более предпочтительно, чтобы Y являлся прямой связью, NH, СН=СН или О, особенно предпочтительно прямой связью, СН=СН или О.R1 и R2, каждый независимо, представляют атом водорода, атом галогена, цианогруппу, алкильную группу, галогеналкильую группу, алкенильную группу, алкоксильную группу, алкилтиогруппу, гидроксильную группу, меркаптогруппу, нитрогруппу, арильную группу, аминогруппу или аминоалкилтиогруппу. Примеры атома галогена включают атомы фтора, хлора, брома и йода. Из них предпочтительным является атом фтора, атом хлора или атом брома. Примеры алкильной группы включают линейные, разветвленные или циклические алкильные группы, имеющие от 1 до 8 углеродных атомов (C1-8 алкильные группы). Алкильные группы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов, являются предпочтительными, при этом алкильные группы, имеющие от 1 до 3 углеродных атомов, являются более предпочтительными. Их конкретные примеры могут включать метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, нбутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, н-пентильную, изопентильную, нгексильную, изогексильную и циклопропильную группы. Среди них группы, имеющие от 1 до 3 углеродных атомов, являются предпочтительными, при этом метильная или этильная группа является особенно предпочтительной. Предпочтительно, чтобы галогеналкильная группа являлась галоген-С 1-8 алкильной группой, более предпочтительно галоген-С 1-6 алкильной группой. Ее конкретные примеры включают хлорметильную,фторметильную, хлорэтильную, фторэтильную и трифторметильную группы. Примеры алкенильной группы включают линейные или разветвленные алкенильные группы, имеющие от 2 до 8 углеродных атомов (С 2-8 алкенильные группы). Алкенильные группы, имеющие от 2 до 6 углеродных атомов, являются предпочтительными. Их конкретные примеры могут включать винильную,аллильную, изопропенильную, 2-металлильную, 2-бутенильную и 3-бутенильную группы. Среди них группы, имеющие от 2 до 4 углеродных атомов, являются предпочтительными. Примеры алкоксигруппы включают линейные или разветвленные алкоксигруппы, имеющие от 1 до 8 углеродных атомов (C1-8 алкоксигруппы). Алкоксигруппы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов, являются предпочтительными. Их конкретные примеры могут включать метокси-, этокси-, н-пропокси-,изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси- и трет-бутоксигруппы. Примеры алкилтиогруппы включают линейные или разветвленные алкилтиогруппы, имеющие от 1 до 8 углеродных атомов (C1-8 алкилтиогруппы). Алкилтиогруппы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов,являются предпочтительными. Их конкретные примеры включают метилтиогруппу, этилтиогруппу, изопропилтиогруппу и н-пропилтиогруппу. Примеры арильной группы включают С 6-14 арильные группы. Фенильная и нафтильная группы являются предпочтительными, при этом фенильная группа является более предпочтительной. Предпочтительно, чтобы аминоалкилтиогруппа являлась амино-С 1-8 алкилтиогруппой, более предпочтительно амино-С 1-6 алкилтиогруппой. Их конкретные примеры включают аминометилтиогруппу,аминоэтилтиогруппу и аминопропилтиогруппу. Предпочтительно, чтобы R1 и R2 являлись, каждый независимо, атомом водорода, атомом галогена,C1-8 алкильной группой, нитрогруппой, цианогруппой, галоген-С 1-8 алкильной группой, фенильной группой, С 2-8 алкенильной группой, гидроксильной группой, аминогруппой или амино-С 1-8 алкилтиогруппой. Кроме того, более предпочтительно, чтобы они, каждый независимо, являлись атомом водорода, атомом галогена, цианогруппой, C1-6 алкильной группой или галоген-С 1-6 алкильной группой. Еще более предпочтительно, чтобы они являлись, каждый независимо, атомом водорода, атомом галогена илиR1 может являться заместителем в любом из 1-, 3- и 4-положений в структуре изохинолина. Кроме того, R2 может являться заместителем в любом из 5-, 7- и 8-положений в структуре изохинолина. группу, алканоильную группу, аминалканоильную группу, алкиламиналканоильную группу, алкоксикарбонильную группу, гидроксильную группу или меркаптогруппу или R3 и R4 вместе образуют алкиленовую группу или алкениленовую группу, которая может образовывать мостик между двумя углеродными атомами в произвольном положении. Примеры алкильной группы, алкенильной группы и галогеналкильной группы включают группы,приведенные выше в качестве примеров R1 и R2. Предпочтительно, чтобы алкиламиногруппа являлась C1-8 алкиламиногруппой. Их конкретные примеры включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, н-пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу,н-бутиламиногруппу, изобутиламиногруппу, втор-бутиламиногруппу, н-пентиламиногруппу и нгексиламиногруппу. Предпочтительно, чтобы диалкиламиногруппа являлась ди-С 1-8 алкиламиногруппой. Их конкретные примеры включают диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, дипропиламиногруппу и дибутиламиногруппу. Предпочтительно, чтобы аминоалкильная группа являлась амино-С 1-8 алкильной группой. Их конкретные примеры включают аминометильную, аминоэтильную, аминопропильную и аминобутильную группы. Примеры алканоильной группы включают линейные или разветвленные алканоильные группы,имеющие от 2 до 8 углеродных атомов (С 2-8 алканоильные группы). Алканоильные группы, имеющие от 2 до 6 углеродных атомов, являются предпочтительными. Их конкретные примеры включают ацетильную,пропионильную и бутирильную группы. Примеры аминоалканоильной группы включают амино-С 28 алканоильные группы. АминоС 2-6 алканоильные группы являются предпочтительными. Их конкретные примеры включают аминоацетильную, аминопропионильную и аминобутирильную группы. Примеры алкиламиноалканоильной группы включают C1-8 алкиламино-С 2-8 алканоильные группы. С 1-4 алкиламино-С 2-4 алканоильные группы являются предпочтительными. Их конкретные примеры включают метиламиноацетильную и метиламинопропионильную группы. Примеры алкоксикарбонильной группы включают C1-8 алкоксикарбонильные группы, например метоксикарбонильную и этоксикарбонильную группы. Эти R3 и R4 фрагменты могут являться заместителями в любом положении в циклической аминогруппе в формуле (1) и предпочтительно являться заместителями на атоме углерода, или на атоме азота,или атоме углерода, когда X и Y являются NH или СН=СН, более предпочтительно на атоме углерода. Примеры алкиленовой группы, которую вместе образуют R3 и R4, включают C1-3 алкиленовые группы, например метиленовую, этиленовую и триметиленовую (-СН 2 СН 2 СН 2-) группы. В частности, метиленовая и этиленовая группы являются предпочтительными. Примеры алкениленовой группы, которую вместе образуют R3 и R4, включают С 2-4 алкениленовые группы, например, -СН=СН- и СН 2 СН=СН-. Эта алкиленовая или алкениленовая группа может образовывать мостик между двумя углеродными атомами в произвольном положении на азотсодержащем насыщенном гетероциклическом кольце в формуле (1). Предпочтительно, чтобы такая мостиковая связь являлась мостиковой связью на основе мостиковойC1-3 алкиленовой группы, т.е. -СН 2-, -СН 2 СН 2- или -СН 2 СН 2 СН 2-. Предпочтительно, чтобы R3 и R4, каждый независимо, представляли атом водорода, C1-8 алкильную группу, С 2-8 алкенильную группу, аминогруппу, амино-С 1-8 алкильную группу, галоген-С 1-8 алкильную группу, C1-8 алкиламиногруппу, ди-С 1-8 алкиламиногруппу, С 2-8 алканоильную группу, амино-С 28 алканоильную группу, C1-8 алкоксикарбонильную группу, гидроксильную группу или меркаптогруппу или R3 и R4 вместе образуют мостиковую C1-3 алкиленовую группу. Кроме того, более предпочтительно, чтобы R3 и R4 являлись, каждый независимо, атомом водорода,C1-8 алкильной группой, аминогруппой, C1-8 алкиламиногруппой, амино-С 1-8 алкильной группой или галоген-С 1-8 алкильной группой или R3 и R4 вместе образуют мостиковую C1-3 алкиленовую группу. Кроме того, предпочтительно, чтобы R3 и R4 являлись атомом водорода, C1-6 алкильной группой, галоген-С 1-6 алкильной группой. Когда R3 и R4 являются заместителями на атоме азота в NH в качестве X и/или Y в формуле (1),предпочтительно, чтобы заместитель являлся атомом водорода, С 1-8 алкильной группой, С 2-8 алкенильной группой, галоген-С 1-8 алкильной группой, С 2-8 алканоильной группой, амино-С 2-6 алканоильной группой,амино-С 2-8 алкильной группой, С 2-8 алканоильной группой или C1-8 алкоксикарбонильной группой.l, m и n представляют число от 1 до 4. Предпочтительно, чтобы l и m являлись, каждый независимо,числом от 1 до 3. Кроме того, предпочтительно, чтобы n являлся числом от 2 до 3, особенно предпочтительно 2. Конкретные примеры азотсодержащего гетероциклического кольца в формуле (1) могут включать пирролидино, имидазолидинил, пиперидино, пиперазино, морфолино, тиоморфолино, 1,4-диазепанил,1,4-диазоканил, 1,4-диазононил, 1,4-диазеканил, 1,5-диазеканил, тетрагидро-1,4-диазепинил, гексагидро 1,4-диазоцинил,1,4,7-оксадиазонанил,1,4,7-тиадиазонанил,1,4,7-триазонанил,3,6 диазабицикло[3.2.2]нонан-3-ил, 3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил и 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-ил. Предпочтительные примеры соединения формулы (1) включают следующие соединения, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений, их соли или их сольвата: 6-(пиперазин-1-илсульфонил)изохинолин,-3 019523(R)-6-(3-аминопирролидин-1-илсульфонил)изохинолин,6-(1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолин,6-(4-аминопиперидин-1-илсульфонил)изохинолин,5-бром-6-(1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолин,6-(1,4-диазепан-1-илсульфонил)-8-фторизохинолин,6-(1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-илсульфонилизохинолин,(R,Z)-6-(2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-диазоцин-1(8 Н)илсульфонил)изохинолин,6-(морфолин-1-илсульфонил)изохинолин,(S)-6-3-(N-метиламино)пирролидин-1-илсульфонилизохинолин,(S)-6-3-(N-бутиламино)пирролидин-1-илсульфонилизохинолин,(S)-6-(2-метил-1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолин,(S)-6-(2-метилпиперазин-1-илсульфонил)изохинолин,(R)-6-(2-метил-1,4-диазокан-1-илсульфонил)изохинолин,(S)-5-бром-6-(2-метил-1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолин,6-(3-метил-1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолин,6-(7-метил-1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолин,(R)-6-(2-метил-1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолин,(R)-6-(2-этил-1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолин,(R)-6-(2-этил-1,4-диазокан-1-илсульфонил)изохинолин,6-(1,4-диазокан-1-илсульфонил)изохинолин,6-(2,2-диметил-1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолин,(R)-5-бром-6-(2-метил-1,4-диазокан-1-илсульфонил)изохинолин,(S)-6-(2-метил-1,4-диазокан-1-илсульфонил)изохинолин,(R)-6-(2-метил-1,4-диазепан-1-илсульфонил)-7-фторизохинолин,(S)-6-(2-фторметил-1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолин,(S)-6-(2-фторметил-1,4-диазокан-1-илсульфонил)изохинолин,(S)-6-(2-метил-1,4-диазонан-1-илсульфонил)изохинолин,(R)-5-бром-6-(2-метил-1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолин,(R)-6-(6-метил-1,4-диазокан-1-илсульфонил)изохинолин,(R)-6-(7-метил-1,4-диазокан-1-илсульфонил)изохинолин,(S)-6-(7-метил-1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолин,(R)-6-(2-метил-1,4-диазонан-1-илсульфонил)изохинолин,(R)-6-(7-метил-1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолин,(2R,7R)-6-(2,7-диметил-1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолин,(2S,7R)-6-(2,7-диметил-1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолин,(R)-6-(8-метил-1,4-диазокан-1-илсульфонил)изохинолин,(R)-6-(2-метил-1,5-диазокан-1-илсульфонил)изохинолин,(R)-6-(2-метил-1,4-диазокан-1-илсульфонил)-5-нитроизохинолин,(2R,6R)-6-(2,6-диметилпиперазин-1-илсульфонил)изохинолин,(2S,7S)-6-(2,7-диметил-1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолин,(S)-6-(2-метил-1,5-диазокан-1-илсульфонил)изохинолин,(R)-6-(5-метил-1,4,7-оксадиазонан-4-илсульфонил)изохинолин,(R)-6-(2-метил-1,4,7-триазонан-1-илсульфонил)изохинолин,6-(4-глицил-1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолин,(S)-6-(4-глицил-2-метил-1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолин,(R)-6-(4-глицил-2-метил-1,4-диазокан-1-илсульфонил)изохинолин,(R)-6-(4-саркозил-2-метил-1,4-диазокан-1-илсульфонил)изохинолин,(S)-5-метил-6-(2-метил-1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолин,(S)-1-(2-аминоэтилтио)-6-(2-метил-1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолин,(R)-1-(2-аминоэтилтио)-6-(7-метил-1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолин,(R)-1-(2-аминоэтилтио)-6-(2-метил-1,4-диазокан-1-илсульфонил)изохинолин,6-(1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолин-1(2 Н)-он,1-амино-6-(1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолин,1-нитрил-6-(1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолин,(S)-6-(2-(4-аминобутил)-1,4-диазепин-1-илсульфонил)изохинолин,6-(4-метоксикарбонилпиперидин-1-илсульфонил)изохинолин,(S)-6-(3-гидроксипирролидин-1-илсульфонил)изохинолин и 5-фенил-6-(1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолин. Необходимо, чтобы солью соединения (1) настоящего изобретения являлась только фармацевтически приемлемая соль, и ее примеры включают кислотно-аддитивные соли. Их конкретные примеры могут включать соли неорганических кислот (например, хлористо-водородной кислоты, серной кислоты,азотной кислоты, фосфорной кислоты, фтористо-водородной кислоты и бромисто-водородной кислоты) и соли органических кислот (например, уксусной кислоты, винной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, метансульфоновой кислоты,этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, нафталинсульфоновой кислоты и камфорсульфоновой кислоты). Соединение (1) настоящего изобретения может быть получено, например, с помощью следующих методов. Метод получения 1. где L1 представляет гидроксильную или уходящую группу;R1-R4, X, Y, l, m и n определены выше. Примеры L1 в качестве уходящей группы могут включать остаток реакционноспособного производного сульфоновой кислоты, описанного далее. Примеры защитной группы, используемой, когда X иY являются N, могут включать ацильные группы, такие как формил, ацетил и бензоил; аралкилоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил; алкоксикарбонильные группы, такие как третбутилоксикарбонил; и аралкильные группы, такие как бензил. Когда X и Y являются прямой связью,СН=СН, О или S, защитная группа не требуется. Амин, представленный формулой (3), реагирует с сульфоновой кислотой, представленной формулой (2), или с его реакционноспособным производным в соответствующем растворителе, и защитную группу удаляют в случае необходимости с получением соединения (1). Может быть использован любой реакционный растворитель, который не препятствует протеканию реакции, и им могут являться, например, простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диоксан и диэтиловый эфир), углеводороды (например, бензол и толуол), галогенированные углеводороды (например, метиленхлорид и хлороформ), апротонные растворители (например, N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид), пиридин, ацетонитрил, или может быть использована их смесь. Галогенангидрид сульфоновой кислоты (например, хлорангидрид сульфоновой кислоты и бромангидрид сульфоновой кислоты), сульфоновый ангидрид, N-сульфонилимидазолид или другое подобное соединение используют в качестве реакционноспособного производного сульфоновой кислоты. В частности, предпочтительным является галогенангидрид сульфоновой кислоты. Настоящую реакцию предпочтительно проводить в присутствии соответствующего основания. В качестве такого основания может быть использована щелочь, такая как бикарбонат щелочного металла(например, бикарбонат натрия), карбонат щелочного металла (например, карбонат калия), гидроксид щелочного металла (например, гидроксид натрия и гидроксид калия) и органический третичный амин, такой как триэтиламин и триэтилендиамин. Когда в качестве растворителя используют основной растворитель, такой как пиридин, такое основание не требуется. Этот случай является предпочтительным. Настоящую реакцию обычно проводят во многих случаях при комнатной температуре, и она может быть осуществлена, если в этом есть необходимость, при охлаждении или нагревании от -78 до 150 С,предпочтительно от 0 до 120 С. Когда используют основание, предпочтительно, чтобы количество используемого реакционноспособного производного (2) составляло от 1 до 10 моль, более предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль амина (3). Предпочтительно, чтобы количество используемого основания составляло от 1 до 10 моль, более предпочтительно от 1 до 3 моль, на 1 моль амина (3). Когда основание не используют, используемое количество сульфоновой кислоты или реакционноспособного производного(2) составляет равное или меньшее количество молей, чем количество молей амина (3), более предпочтительно от 0,5 до 0,1 моль на 1 моль амина (3). Время реакции зависит от используемого исходного материала, растворителей, реакционных температур и т.д., и обычно оно составляет от 5 мин до 70 ч. Затем удаляют защитную группу, если в этом есть необходимость, с помощью известного по существу из уровня техники метода. где R8 и R9, каждый независимо, представляют атом водорода, атом галогена или трифторметансульфонилоксильную группу, и когда один из них является атомом водорода, другой фрагмент представляет атом галогена или трифторметансульфонилоксильную группу;R10 представляет те группы, которые определены выше для R2, за исключением атома галогена;R11 представляет те группы, которые определены выше для R1, за исключением атома галогена;R3, R4, X, Y, l, m и n определены выше. Предпочтительно, чтобы галоген, представляемый R8 и R9, являлся хлором или бромом. Галогенированную форму, представленную формулой (1 а), обрабатывают реактивом Гриньяра, соответствующим R10 и R11, щелочью, такой как металлоорганические реагенты (например, алкиллитий),гидроксид щелочного металла (например, гидроксид натрия и гидроксид калия) или алкоголят натрия(например, метилат натрия и этилат натрия), или цианид калия с получением соединения (1b). Настоящая реакция может быть осуществлена в соответствии с известным из уровня техники методом. Кроме того, соединение (1b) может также быть синтезировано с помощью реакции сочетания Сузуки-Мияуры в присутствии палладиевого катализатора. Соединение (1d), где азотсодержащее гетероциклическое кольцо в формуле (1) является циклическим диамином, может также быть получено следующим образом. Метод получения 3. где L2 представляет уходящую группу; и R1-R4, Y, l, m и n определены выше. Примеры L2 в качестве уходящей группы могут включать галоген, такой как хлор или бром; и ацилоксигруппы, такие как ацетилокси, мезилокси и тозилокси. Соединение (1 с) взаимодействует с амином, гуанидином или аммиаком, соответствующим X, с получением соединения (1d). Настоящая реакция может быть осуществлена в соответствии с известным из уровня техники методом (Acta Chemica Scand., 45, 621 (1991. Метод получения 4.-6 019523 где R12 представляет атом водорода или защитную группу для аминогруппы;L2, R1-R4, Y, l, m и n определены выше. Соединение (1 е) реагирует с соединением (1f), и защитную группу удаляют, если в этом есть необходимость, кислотной или щелочной обработкой с получением соединения (1d). Настоящая реакция может быть осуществлена в соответствии с известным из уровня техники методом (Acta Chemica Scand., 45,621 (1991. Метод получения 5. где R12 представляет атом водорода или защитную группу для аминогруппы;R1-R4, Y, l, m и n определены выше. Соединение (1d) может быть получено проведением реакции внутримолекулярной дегидратации(так называемой реакции Мицунобу) с соединением (1g) при использовании фосфорорганического реагента, такого как трифенилфосфин, и азореагента, такого как диэтилазодикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат, и затем удаления защитной группы R12. Метод получения 6. где R12 представляет атом водорода или защитную группу для аминогруппы; Стадия 1. Аминоалкиловый спирт и соединение (2) реагируют таким же образом, как в методе получения 1 с получением соединения (1h). Стадия 2. Гидроксильную группу соединения (1h) превращают в галоген (например, хлор или бром) или ацилокси (например, тозилокси, метансульфонилокси и ацетилокси) в сущности известным из уровня техники метода и затем получают соединение (1i). Стадия 3. Соединение (1i) и аминоалкиловый спирт реагируют таким же образом, как в методе получения 1 в присутствии или в отсутствие основания в соответствующем растворителе с получением соединения(1g). Кроме того, соединение (1g) может быть синтезировано в одну стадию реакцией соединения (2) с соответствующим аминоспиртом. Стадия 4. Защищают атом азота во вторичной аминогруппе соединения (1g), если в этом есть необходимость,известным из уровня техники методом, и затем соединение (1g) может быть превращено в соединение(1j) стандартным методом. Стадия 5. Соединение (1j) обрабатывают с помощью основания в соответствующем растворителе и удаляют защитную группу, если в этом есть необходимость, кислотной или щелочной обработкой с получением соединения (1d). В качестве основания может быть использована щелочь (например, гидрид натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия и гидроксид калия) или органический третичный амин (например, триэтиламин и триэтилендиамин). Реакцию проводят при таких же реакционных условиях, как в методе получения 1 с использованием реакционного растворителя, приведенного в качестве примера в методе получения 1. Кроме того, соединение (1d) может также быть синтезировано с помощью реакции внутримолекулярной дегидратации (так называемой реакции Мицунобу) и последующего снятия защиты R12 в соответствии с методом получения 5. В этих методах получения защищают гидроксильную группу или аминогруппу, если в этом есть необходимость, с помощью обычно используемой защитной группы, и защитная группа может быть удалена известным, по сути, из области техники методом, таким как кислотная обработка, щелочная обработка или каталитическое восстановление после реакции. Например, бензил, бензилоксикарбонил или трифторацетил могут быть использованы в качестве защитной группы для аминогруппы. Метоксиметил, 2 метоксиэтоксиметил, метилтиометил, тетрагидропиранил, трет-бутил, бензил, триметилсилил, третбутилдиметилсилил или другие подобные группы могут быть использованы в качестве защитной группы для гидроксильной группы. Когда гидроксильная группа защищена с помощью бензильной группы, ее также подвергают дебензилированию во время каталитического восстановления с образованием свободной гидроксильной группы. Исходный материал (2) может быть получен с использованием выпускаемого промышленностью 6 аминоизохинолина (2d) или 6-бромизохинолина (2 с). Кроме того, он может также быть синтезирован описанным ниже методом.L3 представляет уходящую группу, такую как метансульфонильная группа или толуолсульфонильная группа;R1, R2 и L1 определены выше. В формуле примеры R13 могут включать формильную группу, галогенметильную группу, галоген и ацилоксиметил, такой как ацетилоксиметил, мезилоксиметил и тозилоксиметил. Когда R13 является формильной группой, восстановительным аминированием может быть синтезирован вторичный амин и затем подвергнут реакции с сульфонилгалогенидом, типичным примером которого являются тозильная и мезильная группы, с получением соединения (2b). Когда R13 является галогенметильной группой, галогеном или ацилоксиметилом, таким как ацетилоксиметил, мезилоксиметил или тозилоксиметил, соединение (2b) может быть синтезировано реакцией замещения с помощью амина. Соединение (2b) может реагировать в присутствии сильной кислоты и кислоты Льюиса с получением соединения (2 с). Соединение(2) может быть синтезировано из соединения (2 с) известным из уровня техники методом. Некоторые соединения настоящего изобретения имеют асимметрический атом углерода и включают оптические изомеры. Каждый из этих изомеров и любые из их смесей также входят в объем настоящего изобретения. Их обычно получают в виде рацемических смесей. Эти рацемические смеси имеют сами по себе фармакологическую активность и, если это требуется, то могут быть разделены на каждый индивидуальный изомер. Например, изомерная смесь может быть разделена известным из уровня техники методом оптического разделения, например методом, включающим образование соли с оптически активной карбоновой кислотой (например, (+)- или (-)-винной кислотой или (+)- или (-)-яблочной кислотой) или оптически активной сульфоновой кислотой (например, (+)-камфорсульфоновой кислотой), с последующей фракционной кристаллизацией, или метода с использованием оптически активной колонки. Кроме того, оптический изомер может быть получен с использованием оптически активного исходного соединения (S- или R-конфигурации). Соединение настоящего изобретения может образовывать соль в результате использования известного из уровня техники метода. Например, гидрохлорид соединения настоящего изобретения может быть получен растворением соединения настоящего изобретения в спиртовом растворе или растворе в этиловом спирте хлористого водорода. Соединение настоящего изобретения или его соль могут быть выкристаллизованы из соответствующего растворителя (включая также воду) с получением сольвата (включая также гидрат). Эти сольваты также входят в объем настоящего изобретения. Например, гидрат соединения настоящего изобретения может быть получен перекристаллизацией соединения настоящего изобретения из содержащего воду спирта. Соединение настоящего изобретения может принимать форму кристаллического полиморфа. Этот кристаллический полиморф также входит в объем настоящего изобретения. Полученное таким образом соединение настоящего изобретения может быть выделено и очищено в форме свободного основания или форме кислотно-аддитивной соли известными, по сути, в области техники методами, например, концентрирования, конверсии в жидкости, конверсии в растворителе, экстракции растворителем, кристаллизации, фракционирования и хроматографии. Соединение настоящего изобретения обладает, как это показано далее в примерах, эффективным действием по снижению глазного давления, действием по снижению кровяного давления, сосудорасширяющим действием, стимулирующим действием на рост нейритов и действием по восстановлению двигательной функции после повреждения спинного мозга. Поэтому соединения настоящего изобретения применяют в качестве терапевтических лекарственных средств при глаукоме, сердечно-сосудистых заболеваниях или заболеваниях либо расстройствах, вызываемых нейродегенерацией или повреждением нерва. В этом контексте глаукома согласно настоящему изобретению включает первичную открытоугольную глаукому, глаукому с нормальным давлением, гиперсекреторную глаукому, глазную гипертензию,острую закрытоугольную глаукому, хроническую закрытоугольную глаукому, смешанную глаукому,стероид-индуцированную глаукому, пигментную глаукому, эксфолиативную глаукому, амилоидную глаукому, неоваскулярную глаукому, злокачественную глаукому, капсулярную глаукому и синдром плоской радужки. Кроме того, сердечно-сосудистое заболевание согласно настоящему изобретению включает, без ограничения, гипертензию, артериосклероз, цереброваскулярные заболевания, заболевания сердца и заболевания периферических сосудов. Более конкретно, примеры гипертензии включают первичную артериальную гипертензию, артериальную почечную гипертензию, реноваскулярную артериальную гипертензию, индуцированную беременностью гипертензию, артериальную эндокринную гипертензию, сердечно-сосудистую гипертензию,артериальную нейрогенную гипертензию, ятрогенную гипертензию и легочную гипертензию. Примеры артериосклероза включают те случаи, при которых имеет место патологическое изменение в магистральной артерии по всему организму, например, в коронарной артерии/брюшной аорте/почечной артерии/сонной артерии/артерии глазного дна/мозговой артерии. Примеры цереброваскулярных заболеваний включают тромбоз сосудов головного мозга, церебральный инфаркт, внутримозговое кровоизлияние,-9 019523 приходящее нарушение мозгового кровообращения, гипертоническую энцефалопатию, церебральный артериосклероз, субдуральную гематому, эпидуральную гематому, субарахноидальное кровоизлияние,гипоксию мозга, отек мозга, энцефалит, абсцесс мозга, черепно-мозговую травму, душевное расстройство, метаболическую интоксикацию, лекарственную интоксикацию, временную остановку дыхания и глубокую анестезию во время операции. Заболевания сердца включают ишемическую болезнь сердца,острый инфаркт миокарда, перенесенный инфаркт миокарда, субэндокардиальный инфаркт миокарда,инфаркт правого желудочка, атипичный инфаркт миокарда, ишемическую кардиомиопатию, вариантную стенокардию, стабильную стенокардию, стенокардию напряжения, коронарную спастическую стенокардию, постинфарктную стенокардию, нестабильную стенокардию, аритмию и острую необратимую остановку сердца. Заболевание периферических сосудов включает заболевание артерий, такое как болезнь Бюргера,облитерирующий артериосклероз и синдром Рейно; заболевание вен, такое как флеботромбоз и тромбофлебит; и синдром повышенной вязкости крови, отморожение, ощущение холода и нарушение засыпания вследствие плохой циркуляции крови, пролежень, растрескавшуюся кожу и алопецию. Заболевания или расстройства, вызываемые нейродегенерацией или повреждением нерва, включают, без ограничения, заболевание, связанное с центральной нервной системой, например деменцию, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич, подострый склерозирующий панэнцефалитный паркинсонизм, постэнцефалитический паркинсонизм, травматическую энцефалопатию боксеров, комплекс паркинсонизм-деменция острова Гуам, болезнь Пика, кортикобазальную дегенерацию, спиноцеребеллярную дегенерацию сетчатки, лобно-височную деменцию, болезнь Хантингтона, симптомы хронической нейродегенерации, включающие связанную со СПИД деменцию,боковой амиотрофический склероз, множественный склероз и травму нервной системы (например, острый церебральный инфаркт, дисфункцию после церебрального инфаркта, внутримозговое кровоизлияние, травматическое повреждение мозга и повреждение спинного мозга). Они также включают, без ограничения, заболевание, связанное с периферической нервной системой, например невралгию тройничного нерва, невралгию лицевого нерва, мононевропатию, полиневропатию, диабетическую невропатию и травматический паралич нерва. Кроме того, они включают, без ограничения, заболевание, связанное с нервом сетчатки и зрительным нервом, например глаукому, возрастную макулярную дегенерацию, пигментный ретинит, диабетическую ретинопатию, нейроретинит, неврит зрительного нерва, авульсию зрительного нерва и травматическую оптическую нейропатию. Соединение настоящего изобретения может быть введено перорально или парентерально. Примеры его лекарственной формы включают таблетки, капсулы, гранулы, порошки, инъекции и офтальмологические растворы. Эти лекарственные формы могут применяться с помощью комбинации обычно используемых методов. Например, пероральные средства, такие как таблетки, капсулы, гранулы и порошки, могут быть приготовлены объединением соединения настоящего изобретения, в соответствующих случаях, с разбавителем (например, лактозой, маннитом, крахмалом, кристаллической целлюлозой, коллоидным безводным диоксидом кремния, карбонатом кальция и гидрофосфатом кальция), скользящим веществом (например, стеариновой кислотой, стеаратом магния и тальком), связующим (например, крахмалом, гидроксипропилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой и поливинилпирролидоном), разрыхлителем(например, карбоксиметилцеллюлозой, низкозамещенной гидроксипропилметилцеллюлозой и цитратом кальция), средством, образующим покрытие (например, гидроксипропилметилцеллюлозой, макроголом и кремнийорганической смолой), стабилизатором (например, этил-п-оксибензоатом и бензиловым спиртом), корригирующим веществом (например, подсластителями, подкислителями и ароматизаторами) и другими подобными веществами. Кроме того, парентеральные средства, такие как инъекции и офтальмологические растворы, могут быть приготовлены объединением соединения настоящего изобретения в соответствующих случаях, например, со средством для создания тоничности (например, глицерином, пропиленгликолем, хлоридом натрия, хлоридом калия, сорбитом и маннитом), буферным веществом (например, фосфорной кислотой,фосфатом, лимонной кислотой, ледяной уксусной кислотой, -аминокапроновой кислотой и трометамолом), веществом, регулирующим рН (например, хлористо-водородной кислотой, лимонной кислотой,фосфорной кислотой, ледяной уксусной кислотой, гидроксидом натрия, гидроксидом калия, карбонатом натрия и бикарбонатом натрия), солюбилизирующим или диспергирующим средством (например, полисорбатом 80, полиоксиэтиленом-гидрированным касторовым маслом 60, макроголом 4000, очищенным соевым лецитином и полиоксиэтиленом (160)-полиоксипропилен (30) гликолем), полимером целлюлозы(например, гидроксипропилметилцеллюлозой и гидроксипропилцеллюлозой), загустителем (например,поливиниловым спиртом и поливинилпирролидоном), стабилизатором (например, этилендиаминтетрауксусной кислотой и этилендиаминтетраацетатом натрия), обычно используемым консервантом или антисептиком (например, сорбиновой кислотой, сорбатом калия, бензалкония хлоридом, бензетония хлоридом, метил-п-оксибензоатом, пропил-п-оксибензоатом и хлорбутанолом) и смягчающим средством (например, хлорбутанолом, бензиловым спиртом и лидокаином). В этом контексте предпочтительно устанавливать значение рН инъекции или офтальмологического раствора в интервале от 4,0 до 8,0 и предпочтительно устанавливать величину осмотического коэффициента около 1,0. Доза соединения настоящего изобретения может быть выбрана соответствующим образом для использования с учетом состояний, возраста, лекарственных форм и т.д. Например, пероральное средство обычно может быть введено в форме одноразовой дозы или разделенных доз от 0,01 до 1000 мг, предпочтительно от 1 до 100 мг в день. Кроме того, офтальмологический раствор обычно может быть введен в форме одноразовой дозы или разделенных доз при концентрации от 0,0001 до 10% (мас./об.), предпочтительно от 0,01 до 5%(мас./об.). Внутривенное введение осуществляют при дозе от 0,1 до 100 мг человеку, предпочтительно от 1 до 30 мг человеку в день. Пероральное введение осуществляют при дозе от 1 до 1000 мг человеку,предпочтительно от 10 до 30 мг человеку в день. В зависимости от обстоятельств может быть достаточной доза ниже этого интервала, или наоборот, может быть необходимой доза выше этого интервала. Кроме того, суточная доза может также быть разделена на две или три порции для введения. Примеры Далее в этом описании изобретения будут приведены примеры получения синтетических промежуточных соединений и соединений настоящего изобретения и затем примеры исследования биологической активности. Эти примеры приводятся для лучшего понимания настоящего изобретения и их не следует считать ограничивающими объем настоящего изобретения. Кроме того, если не указано иначе, тоBoc в химических структурах представляет трет-бутоксикарбонильную группу. Примеры получения Ссылочный пример 1. Синтез 6-аминоизохинолина (ссылочное соединение 1) 6-Бромизохинолин, 17,2 г (см. WO 2008/077553), 200 мл 28% аммиачной воды и 10,8 г пентагидрата сульфата меди(II) помещали в автоклав, герметично закрывали крышкой и затем смесь перемешивали при 190 С в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор выливали в 250 мл 10% водного раствора гидроксида натрия, затем экстрагировали этилацетатом (100 мл 5). Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Полученный неочищенный продукт суспендировали в дихлорметане и затем фильтровали с получением 10,2 г требуемого соединения в виде светло-коричневых кристаллов (85%). 1 4,0 г 6-аминоизохинолина (ссылочное соединение 1) суспендировали при 0 С в 40 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты (35%). К суспензии добавляли небольшими порциями 4,0 г нитрита натрия и смесь перемешивали в течение 30 мин. Этот реакционный раствор добавляли по каплям при 0 С к смешанному раствору 20 мл уксусной кислоты, насыщенной газообразным сульфитом, образующимся из бисульфита натрия и серной кислоты, и 298 мг хлорида меди, смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь нейтрализовывали добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном (100 мл 2). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный дихлорметановый раствор использовали в следующей реакции без дополнительной очистки, так как требуемое соединение было. Ссылочный пример 3. Синтез 6-хлорсульфонил-8-фторизохинолина (ссылочное соединение 3) Ссылочное соединение 3 синтезировали, используя 6-бром-8-фторизохинолин (синтезированный,как описано WO 2008/077553), в соответствии с методами получения ссылочных соединений 1 и 2. Полученный раствор дихлорметана использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.Chem. Lett. 13, 1345 (2003, в соответствии с методом получения ссылочного соединения 2. Полученный дихлорметановый раствор использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. Ссылочный пример 5. Синтез 6-хлорсульфонил-7-фторизохинолина (ссылочное соединение 5) Ссылочное соединение 5 синтезировали, используя 6-бром-7-фторизохинолин (синтезированный в соответствии с WO 2008/077553) в соответствии с методами получения ссылочных соединений 1 и 2. Полученный раствор дихлорметана использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. Ссылочный пример 6. Синтез 6-хлорсульфонил-5-нитроизохинолина (ссылочное соединение 6)Chem. Lett. 16, 3150 (2006, в соответствии с методами получения ссылочных соединений 1 и 2. Полученный раствор дихлорметана использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. Ссылочный пример 7. Далее в этом описании изобретения ссылочные соединения 7-34 синтезировали в соответствии с-78 С. Медленно добавляли по каплям н-бутиллитий (1,6 М раствор в н-гексане, 18,7 мл). После добавления по каплям смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем смесь охлаждали до -78 С и добавляли раствор 2-бензилоксиацетальдегида (2,35 г) в безводном тетрагидрофуране(10 мл). Смесь постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения реакции добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой промывали с помощью насыщенного солевого раствора и сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования при пониженном давлении полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=5/1) с получением требуемого соединения в виде бледно-желтого масла (2,30 г,52,6%). 1 Н-ЯМР спектр (CDCl3,ppm): 1,31 (д, J=6,0 Гц, 1,5 Н), 1,33 (д, J=6,0 Гц, 1,5 Н), 4,14-4,16 (м, 2 Н),4,52 (с, 2 Н), 4,58-4,63 (м, 0,5 Н), 4,77-4,79 (м, 0,5 Н), 5,46-5,50 (м, 0,5 Н), 5,75-5,80 (м, 1,5 Н), 6,17 (уш.с,0,5 Н), 6,43 (уш.с, 0,5 Н), 7,30-7,41 (м, 5 Н). Стадия 2. Синтез (R)-4-(трифторацетиламино)-1-пентанола Продукт (1,0 г), полученный на стадии 1, растворяли в этилацетате (10 мл). К раствору добавляли 10% палладий-на-угле (300 мг) и смесь перемешивали при 70 С в течение 3 ч в атмосфере водорода. После завершения реакции смесь подогревали до комнатной температуры и добавляли дихлорметан (5 мл),затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в метаноле. Снова добавляли 10% палладий-на-угле (200 мг) и смесь перемешивали при 70 С в течение 16 ч в атмосфере водорода. Смесь подогревали до комнатной температуры и добавляли дихлорметан (5 мл), затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого соединения в виде бесцветного масла (676 мг, 98,3%). 1 Н-ЯМР спектр (CDCl3,ppm): 1,24 (д, J=6,0 Гц, 3 Н), 1,52 (дд, J=5,0 Гц, 1 Н), 1,59-1,69 (м, 4 Н), 3,693,72 (м, 2 Н), 4,05-4,08 (м, 1 Н), 6,59 (уш.с, 1 Н). Стадия 3. Синтез (R)-4-(бензилоксикарбониламино)-1-пентанола Продукт (3,00 г), полученный на стадии 2, растворяли в смеси метанол (200 мл)-вода (40 мл). К раствору добавляли карбонат калия (10 г) и смесь перемешивали при 80 С в течение 30 ч. После завершения реакции смесь подогревали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли метанол и выпавший в осадок избыточный карбонат калия удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в дихлорметане (20 мл). После охлаждения до 0 С добавляли триэтиламин (2,10 мл) и бензилхлорформиат (2,55 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли воду, затем экстрагировали с помощью дихлорметана. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования при пониженном давлении полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/2) с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (900 мг, 25,2%, 2 стадии). 1 Н-ЯМР спектр (CDCl3,ppm): 1,15 (д, J=6,5 Гц, 3 Н), 1,25-1,31 (м, 1 Н), 1,53-1,60 (м, 4 Н), 3,66-3,77 Требуемое соединение синтезировали (631 мг, 97,7%) в соответствии с WO 2006/115244 и US 2008/064681, используя соединение (1,0 г), полученное на стадии 3. 1 Н-ЯМР спектр (CDCl3,ppm): 1,07 (д, J=6,0 Гц, 3 Н), 1,27-1,31 (м, 2 Н), 1,46 (с, 9 Н), 1,58 (м, 1 Н),1,78-1,85 (м, 4 Н), 2,88-2,91 (м, 1 Н), 3,20-3,25 (м, 2 Н), 3,35-3,40 (м, 2 Н), 3,70-3,75 (м, 2 Н). Ссылочный пример 9. Синтез (R,Z)-4-трет-бутоксикарбонил-2-метил-1,2,3,4,5,8-гексагидро-1,4-диазоцина (ссылочное соединение 36). Стадия 1. Синтез (R)-N-1-(аллиламино)пропан-2-ил-2-нитробензолсульфонамида 5,4 мл аллиламина добавляли к раствору 8,2 г(R)-2-(2-нитрофенилсульфонамидо)пропилметансульфоната в тетрагидрофуране (100 мл) и смесь перемешивали при 80 С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционный раствор подогревали до комнатной температуры и добавляли 100 мл насыщенного солевого раствора. Этот смешанный раствор два раза подвергали экстракции с помощью 100 мл этилацетата. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=1:1) с получением 7 г требуемого соединения в виде желтого масла (96%). 1 Н-ЯМР спектр (CDCl3,ppm): 1,16 (д, J=6,7 Гц, 3 Н), 2,60 (ддд, J=26,7, 12,7, 6,0 Гц, 2 Н), 3,08 (д,J=6,1 Гц, 2 Н), 3,50-3,52 (м, 1 Н), 5,03-5,07 (м, 3 Н), 5,72-5,75 (м, 1 Н), 6,21 (уш.с, 1 Н), 7,73-7,74 (м, 3 Н),8,16-8,18 (м, 1 Н). Стадия 2. Синтез (R)-N-[1-аллил(трет-бутоксикарбонил)аминопропан-2-ил]-2-нитробензолсульфонамида 2N водный раствор NaOH (50 мл) и 6,1 г трет-бутилдикарбоната добавляли при перемешивании при комнатной температуре к раствору 7 г соединения, полученного на стадии 1, в тетрагидрофуране(100 мл), и подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения реакции добавляли 100 мл воды, затем два раза экстрагировали с помощью 100 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали с помощью 100 мл насыщенного солевого раствора и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=1:2) с получением 8 г требуемого соединения в виде желтого масла (86%). 1 Н-ЯМР спектр (CDCl3,ppm): 1,10 (д, J=5,9 Гц, 3 Н), 1,43 (с, 9 Н), 3,13 (дд, J=5,0, 14,0 Гц, 1 Н), 3,243,36 (м, 1 Н), 3,72 (с, 2 Н), 3,77-3,84 (м, 1 Н), 5,05-5,11 (м, 2 Н), 5,68 (уш.с, 1 Н), 5,86 (уш.с, 1 Н), 7,73 (с, 2 Н),7,84 (с, 1 Н), 8,13 (д, J=6,2 Гц, 1 Н).(R)-N-аллил-N-[1-аллил(трет-бутоксикарбонил)аминопропан-2-ил]-2 0,4 мл аллилового спирта и 1,5 мл диизопропилазодикарбоксилата добавляли по каплям при комнатной температуре в атмосфере аргона к раствору, содержащему 1 г соединения, полученного на стадии 2, и 2 г трифенилфосфина, растворенных в 100 мл тетрагидрофурана, и затем подвергали взаимодействию в течение 16 ч. Реакционный раствор разбавляли с помощью воды, затем экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл 2). Затем экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон:гексан=1:2) с получением 550 мг требуемого соединения в виде бесцветного масла (50%). 1 Н-ЯМР спектр (CDCl3,ppm): 1,18 (д, J=6,3 Гц, 3 Н), 1,45 (с, 9 Н), 3,20-3,43 (м, 2 Н), 3,69-3,83 (м,2 Н), 3,99 (с, 2 Н), 4,25 (кв, J=6,4 Гц, 1 Н), 5,02-5,20 (м, 4 Н), 5,69-5,78 (м, 2 Н), 7,62-7,69 (м, 3 Н), 8,04 (с, 1 Н). Стадия 4. Синтез (R,Z)-4-трет-бутоксикарбонил-2-метил-1-(2-нитрофенилсульфонил)-1,2,3,4,5,8-гексагидро 1,4-диазоцина 550 мг соединения, полученного на стадии 3, и 21 мг рутениевого катализатора растворяли в 30 мл дихлорметана и кипятили с обратным холодильником при перемешивании в атмосфере аргона. Через 16 ч реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=1:2) с получением 500 мг требуемого соединения в виде бесцветных кристаллов (97%). 1 Н-ЯМР спектр (CDCl3,ppm): 1,07 (д, J=4,6 Гц, 1,5 Н), 1,09 (д, J=4,6 Гц, 1,5 Н), 1,47 (с, 9 Н), 3,473,65 (м, 1 Н), 3,80 (д, J=18,9 Гц, 1 Н), 4,06-4,28 (м, 5 Н), 5,71 (с, 2 Н), 7,66-7,69 (м, 3 Н), 8,03 (с, 1 Н). Стадия 5. Синтез (R,Z)-4-трет-бутоксикарбонил-2-метил-1,2,3,4,5,8-гексагидро-1,4-диазоцина (ссылочное соединение 36) 60 мг соединения, полученного на стадии 4, растворяли в 5 мл ацетонитрила и добавляли при перемешивании при комнатной температуре 100 мг карбоната калия и 0,03 мл тиофенола. После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч реакционный раствор разбавляли с помощью воды, затем экстрагировали с помощью дихлорметана (50 мл 2). Затем экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метанол:дихлорметан=1:10) с получением 25 мг требуемого соединения в виде бесцветного масла (76%). 1 Н-ЯМР спектр (CDCl3,ppm): 1,04 (д, J=3,1 Гц, 1,5 Н), 1,06 (д, J=3,1 Гц, 1,5 Н), 1,46 (с, 9 Н), 1,78 3,0 г 2-амино-2-метилпропан-1-ола растворяли в 100 мл дихлорметана и затем добавляли 100 мл воды и 8,4 г бикарбоната натрия. К этому раствору добавляли по каплям 5,7 г бензилхлороформиата и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После экстракции с помощью дихлорметана (100 мл 3) экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=1:1) с получением 7,6 г требуемого соединения в виде бесцветного масла 5 мл оксалилхлорида растворяли в 30 мл дихлорметана и затем охлаждали до -78 С. Добавляли 1,4 мл диметилсульфоксида и смесь перемешивали в течение 10 мин. К этому реакционному раствору, добавляли по каплям раствор 1,5 г бензил-1-гидрокси-2-метилпропан-2-илкарбамата в дихлорметане (5 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. К этому реакционному раствору добавляли по каплям 3,6 мл триэтиламина, смесь перемешивали в течение 10 мин и затем перемешивали в течение 1,5 ч с постепенным нагреванием до -10 С. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, затем экстрагировали с помощью дихлорметана (30 мл 2). Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=1:2) с получением 960 мг требуемого соединения в виде белого твердого вещества (65%). 1 Н-ЯМР спектр (CDCl3,ppm): 1,39 (с, 6 Н), 5,09 (с, 2 Н), 6,23 (уш.с, 1 Н), 7,28-7,40 (м, 5 Н), 9,43 (с,1 Н). Стадия 3. Синтез 2-(бензилоксикарбониламино)-1-(трет-бутоксикарбонил-3-гидроксипропиламино)-2 метилпропана 486 мг 3-аминопропанола и 311 мкл уксусной кислоты добавляли к раствору 960 мг бензил 2-метил 1-оксопропан-2-илкарбамата в метаноле (30 мл) и смесь затем охлаждали до 0 С. Добавляли 537 мг цианоборгидрида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, затем экстрагировали с помощью этилацетата (40 мл 3). Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали. К раствору 1,4 г полученного неочищенного продукта в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли 7,9 мл 10% водного раствора гидроксида натрия и 20 мл воды, затем добавляли 1,41 г ди-трет-бутилдикарбоната и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции проводили экстракцию с помощью этилацетата (30 мл 3) и экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=1:1) с получением 1,1 г требуемого соединения в виде бесцветного масла (67%). 1 Н-ЯМР спектр (CDCl3,ppm): 1,33 (с, 6 Н), 1,46 (с, 9 Н), 1,60-1,79 (м, 3 Н), 3,29-3,63 (уш.м, 6 Н), 5,04 0,11 г палладия-на-угле добавляли к раствору 1,1 г 2-(бензилоксикарбониламино)-1-(третбутоксикарбонил-3-гидрокси-пропиламино)-2-метилпропана в этаноле (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали с получением требуемого соединения. 1 Н-ЯМР спектр (CDCl3,ppm): 1,15 (с, 6 Н), 1,47 (с, 9 Н), 1,75 (уш.с, 2 Н), 1,95 (уш.с, 3 Н), 3,12 (уш.с,2 Н), 3,53 (уш.с, 4 Н). Пример 1. Синтез 6-(пиперазин-1-илсульфонил)изохинолина дигидрохлорида (соединение 1). Стадия 1. Синтез 6-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-илсульфонил)изохинолина 0,5 мл триэтиламина и 0,5 г трет-бутоксикарбонилпиперазина добавляли при перемешивании при комнатной температуре к раствору в дихлорметане (100 мл) 6-хлорсульфонилизохинолина (ссылочное соединение 2), синтезированного в соответствии со ссылочным примером 2 из 500 мг 6 аминоизохинолина (ссылочное соединение 1) и подвергали взаимодействию в течение 6 ч. После завершения реакции реакционный раствор промывали с помощью насыщенного солевого раствора и сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=1:1) с получением 150 мг требуемого соединения в виде белых кристаллов (23%). 1 Н-ЯМР спектр (CDCl3,ppm): 2,42 (с, 9 Н), 3,11 (д, J=4,9 Гц, 4 Н), 3,40 (с, 4 Н), 7,56 (д, J=9,2 Гц, 1 Н),7,58 (д, J=5,5 Гц, 1 Н), 7,83 (с, 1 Н), 7,93 (д, J=8,5 Гц, 1 Н), 8,55 (д, J=5,5 Гц, 1 Н), 9,24 (с, 1 Н). Стадия 2. Синтез 6-(пиперазин-1-илсульфонил)изохинолина дигидрохлорида 150 мг 6-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-илсульфонил)изохинолина растворяли в 10 мл дихлорметана, добавляли по каплям при перемешивании 1 мл раствора 4 М хлористо-водородная кислотадиоксан и затем подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 3 ч. Из реакционного раствора отгоняли растворитель и полученный остаток растворяли в 0,5 мл метанола. Затем добавляли при интенсивном перемешивании 5 мл этилацетата, осажденные белые кристаллы отфильтровывали и сушили с получением 35 мг требуемого соединения в виде белых кристаллов (25%). 1 Н-ЯМР спектр (DMSO-d6,ppm): 2,98 (д, J=4,3 Гц, 4 Н), 3,39 (с, 4 Н), 4,33 (уш.с, 1 Н), 7,99 (д, J=7,9 Гц, 1 Н), 8,19 (с, 1 Н), 8,47 (д, J=8,5 Гц, 1 Н), 8,50 (уш.с, 2 Н), 8,59 (с, 1 Н), 8,72 (дд, J=5,5, 11,0 Гц, 1 Н), 9,58 Требуемое соединение получали (82%), используя (3R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин вместо трет-бутоксикарбонилпиперазина на стадии 1 примера 1. 1 Н-ЯМР спектр (CDCl3,ppm): 1,37 (с, 9 Н), 1,77-1,80 (м, 1 Н), 2,05-2,09 (м, 1 Н), 3,29 (с, 2 Н), 3,453,52 (м, 2 Н), 4,09-4,14 (м, 1 Н), 4,48 (с, 1 Н), 7,81 (д, J=5,5 Гц, 1 Н), 7,96 (дд, J=1,8, 8,5 Гц, 1 Н), 8,16 (д, J=9,2 Гц, 1 Н), 8,38 (с, 1 Н), 8,71 (д, J=5,5 Гц, 1 Н), 9,39 (с, 1 Н). Требуемое соединение получали (54%), используя 1-трет-бутоксикарбонилгексагидро-1,4-диазепан вместо трет-бутоксикарбонилпиперазина на стадии 1 примера 1. 1 Н-ЯМР спектр (CDCl3,ppm): 1,41 (с, 9 Н), 1,96-1,97 (м, 2 Н), 3,31-3,32 (м, 2 Н), 3,35-3,42 (м, 2 Н),3,47-3,58 (м, 4 Н), 7,78 (д, J=5,5 Гц, 1 Н), 7,89 (д, J=8,5 Гц, 1 Н), 8,12 (д, J=8,5 Гц, 1 Н), 8,34 (с, 1 Н), 8,68 (д,J=5,5 Гц, 1 Н), 9,36 (с, 1 Н). Стадия 2. Синтез 6-(1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолина дигидрохлорида (соединение 3) Требуемое соединение получали (48%), используя 4-(трет-бутоксикарбониламино) пиперидин вместо трет-бутоксикарбонилпиперазина на стадии 1 примера 1. 1 Н-ЯМР спектр (CDCl3,ppm): 1,40 (с, 9 Н), 1,48-1,53 (м, 2 Н), 2,00 (д, J=12,2 Гц, 2 Н), 2,56 (т, J=11,6 Гц, 2 Н), 3,40 (с, 1 Н), 3,80 (д, J=10,4 Гц, 2 Н), 4,39 (с, 1 Н), 7,80 (д, J=5,5 Гц, 1 Н), 7,88 (д, J=8,5 Гц, 1 Н), 8,15 Соединение 5 получали в соответствии с примером 1, используя ссылочное соединение 4 и 1-третбутоксикарбонилгексагидро-1,4-диазепан. 1 Н-ЯМР спектр (DMSO-d6,ppm): 2,05 (т, J=4,9 Гц, 2 Н), 3,19-3,25 (м, 4 Н), 3,50 (т, J=6,1 Гц, 2 Н),3,76 (т, J=4,6 Гц, 2 Н), 4,96 (уш.с, 1 Н), 8,12 (уш.с, 2 Н), 8,20 (д, J=8,5 Гц, 1 Н), 8,27 (д, J=6,1 Гц, 1 Н), 8,40 (д,J=8,5 Гц, 1 Н), 8,81 (д, J=6,1 Гц, 1 Н), 9,61 (с, 1 Н). Температура плавления: 215 С. Пример 6. Синтез 6-(1,4-диазепан-1-илсульфонил)-8-фторизохинолина дигидрохлорида (соединение 6) Соединение 6 получали в соответствии с примером 1, используя ссылочное соединение 3 и 1-третбутоксикарбонилгексагидро-1,4-диазепан. 1 Н-ЯМР спектр (DMSO-d6,ppm): 1,96-2,00 (м, 2 Н), 3,15 (с, 2 Н), 3,20 (с, 2 Н), 3,41 (т, J=5,8 Гц, 2 Н),3,62 (т, J=4,9 Гц, 2 Н), 4,52 (уш.с, 1 Н), 7,88 (дд, J=1,2, 9,8 Гц, 1 Н), 8,22 (д, J=5,5 Гц, 1 Н), 8,27 (уш.с, 2 Н),8,45 (с, 1 Н), 8,82 (д, J=5,5 Гц, 1 Н), 9,62 (с, 1 Н). Температура плавления: 208 С. Пример 7. Синтез 6-(1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-илсульфонилизохинолина дигидрохлорида (соединение 7). Стадия 1. Синтез 6-(1S,4S)-4-трет-бутоксикарбонил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2 илсульфонилизохинолина Требуемое соединение получали (85%), используя (1S,4S)-4-трет-бутоксикарбонил-2,5 диазабицикло[2.2.1]гептан вместо трет-бутоксикарбонилпиперазина на стадии 1 примера 1. 1 Н-ЯМР спектр (CDCl3,ppm): 1,39-1,43 (м, 1 Н), 1,58 (с, 9 Н), 1,74 (м, 1 Н), 3,26-3,33 (м, 2 Н), 3,433,52 (м, 2 Н), 4,36 (с, 0,5 Н), 4,47 (с, 0,5 Н), 4,56 (с, 1 Н), 7,80 (с, 1 Н), 7,98 (д, J=7,9 Гц, 1 Н), 8,15 (д, J=8,5 Гц, 1 Н), 8,39 (с, 1 Н), 8,71 (уш.с, 1 Н), 9,40 (уш.с, 1 Н). Стадия 2. Синтез 6-(1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-илсульфонилизохинолина дигидрохлорида (соединение 7) Требуемое соединение получали (бесцветное масло, 68%), используя ссылочное соединение 36 вместо трет-бутоксикарбонилпиперазина на стадии 1 примера 1. 1 Н-ЯМР спектр (CDCl3,ppm): 0,98 (д, J=5,2 Гц, 1,5 Н), 1,00 (д, J=5,2 Гц, 1,5 Гц), 1,47 (с, 9 Н), 3,59 100 мг соединения, полученного на стадии 1, растворяли в 10 мл дихлорметана и добавляли по каплям при комнатной температуре 1 мл трифторуксусной кислоты и затем подвергали взаимодействию в течение 6 ч. Реакционный раствор нейтрализовывали с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем экстрагировали с помощью дихлорметана (50 мл 2). Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан:метанол=10:1) с получением 40 мг требуемого соединения в виде бледно-желтого масла (53%). 1 Н-ЯМР спектр (CDCl3,ppm): 0,96 (д, J=6,1 Гц, 3 Н), 2,59 (уш.с, 1 Н), 2,73 (дд, J=2,4, 14,6 Гц, 1 Н),3,04 (дд, J=6,1, 14,6 Гц, 1 Н), 3,52 (дд, J=4,3, 16,5 Гц, 1 Н), 3,78 (дд, J=5,2, 16,2 Гц, 1 Н), 4,08-4,14 (м, 2 Н),4,27 (дд, J=5,5, 16,5 Гц, 1 Н), 5,53-5,57 (м, 1 Н), 5,83-5,88 (м, 1 Н), 7,78 (д, J=5,5 Гц, 1 Н), 7,95 (дд, J=1,2, 8,5 Гц, 1 Н), 8,10 (д, J=8,5 Гц, 1 Н), 8,40 (с, 1 Н), 8,67 (д, J=6,1 Гц, 1 Н), 9,35 (с, 1 Н). Стадия 3. Синтез (R,Z)-6-(2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-диазоцин-1(8 Н)-илсульфонил)изохинолина дигидрохлорида (соединение 8) Требуемое соединение получали в виде белых кристаллов (81%), используя (R,Z)-6-(2-метил 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-диазоцин-1(8 Н)-илсульфонил)изохинолин вместо 6-(4-третбутоксикарбонилпиперазин-1-илсульфонил)изохинолина на стадии 2 примера 1. 1 Н-ЯМР спектр (D2O,ppm): 0,71 (д, J=6,7 Гц, 3 Н), 3,11 (дд, J=3,1, 14,6 Гц, 1 Н), 3,21 (т, J=13,4 Гц,1 Н), 3,57 (дд, J=8,9, 13,7 Гц, 1 Н), 3,84 (д, J=20,1 Гц, 1 Н), 4,53 (м, 3 Н), 5,61 (д, J=11,0 Гц, 1 Н), 6,07 (д,J=11,0 Гц, 1 Н), 8,20 (т, J=6,7 Гц, 1 Н), 8,38-8,44 (м, 1 Н), 8,54 (дд, J=6,7, 14,6 Гц, 2 Н), 8,71 (с, 1 Н), 9,63 (д,J=7,3 Гц, 1 Н).(57%),используя морфолин вместо третбутоксикарбонилпиперазина на стадии 1 примера 1. 1 Раствор 6-хлорсульфонилизохинолина (ссылочное соединение 2) в дихлорметане (100 мл) добавляли при перемешивании при комнатной температуре к раствору, содержащему 423 мг (S)-(-)-3-(третбутоксикарбониламино)пирролидин, растворенного в 20 мл дихлорметана, затем добавляли 0,5 мл триэтиламина и подвергали взаимодействию в течение 6 ч. Реакционный раствор промывали с помощью насыщенного солевого раствора и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон:гексан=1:2) с получением 560 мг требуемого соединения в виде бесцветного масла (65%). 1 265 мг гидрида натрия добавляли при перемешивании и при охлаждении льдом к раствору 500 мг(S)-6-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-илсульфонилизохинолина, полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (10 мл). После перемешивания при этих условиях в течение 30 мин к реакционному раствору добавляли по каплям 0,8 мл метилйодида и смесь перемешивали еще в течение 30 мин для осуществления взаимодействия. Реакцию прерывали добавлением к реакционному раствору небольшими порциями по каплям воды при охлаждении льдом. Затем добавляли 50 мл воды и три раза экстрагировали с помощью 50 мл эфира. Объединенный органический слой промывали с помощью 100 мл насыщенного солевого раствора и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон:гексан=1:1) с получением 100 мг требуемого соединения в виде бесцветного масла (19%). 1 Н-ЯМР спектр (CDCl3,ppm): 1,13 (с, 9 Н), 1,89-1,97 (м, 1 Н), 1,98-2,04 (м, 1 Н), 2,71 (с, 3 Н), 3,15 (с,1 Н), 3,23 (т, J=7,9 Гц, 1 Н), 3,40 (т, J=8,5 Гц, 1 Н), 3,60 (с, 1 Н), 4,62 (уш.с, 1 Н), 7,81 (д, J=6,1 Гц, 1 Н), 7,96 Требуемое соединение получали (бледно-желтое масло, 54%) в соответствии с методом стадии 2 примера 8,используя 265 мг гидрида натрия добавляли при перемешивании и охлаждении льдом к раствору 500 мг (S)-63-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-илсульфонилизохинолина, полученного на стадии 1 примера 10, в N,N-диметилформамиде (10 мл). После перемешивания при этих условиях в течение 30 мин в реакционный раствор добавляли по каплям 0,8 мл бутилйодида и смесь перемешивали еще в течение 30 мин для осуществления взаимодействия. Реакцию прерывали добавлением к реакционному раствору небольшими порциями по каплям воды при охлаждении льдом. Затем добавляли 50 мл воды и три раза экстрагировали с помощью 50 мл эфира. Объединенный органический слой промывали с помощью 100 мл насыщенного солевого раствора и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон:гексан=1:1) с получением 350 мг требуемого соединения в виде бесцветного масла (61%). 1 Н-ЯМР спектр (CDCl3,ppm): 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3 Н), 1,18-1,23 (м, 2 Н), 1,34 (с, 9 Н), 1,39-1,44 (м,2 Н), 1,94-2,05 (м, 2 Н), 2,96-3,07 (м, 2 Н), 3,18-3,22 (м, 2 Н), 3,50 (т, J=9,2 Гц, 1 Н), 3,55 (с, 1 Н), 4,27 (уш.с,1 Н), 7,80 (д, J=5,5 Гц, 1 Н), 7,97 (дд, J=1,8, 8,5 Гц, 1 Н), 8,15 (д, J=8,5 Гц, 1 Н), 8,38 (с, 1 Н), 8,70 (д, J=6,1 Гц,1 Н), 9,39 (с, 1 Н). Стадия 2. Синтез (S)-6-3-(N-бутиламино)пирролидин-1-илсульфонилизохинолина Требуемое соединение получали (бледно-желтое масло, 85%) в соответствии с методом стадии 2 примера 8,используя Раствор ссылочного соединения 9 (5,5 г) в дихлорметане (200 мл) добавляли при перемешивании при комнатной температуре к раствору 6-хлорсульфонилизохинолина (ссылочное соединение 2), синтезированного в соответствии со ссылочным примером 2 из 2 г 6-аминоизохинолина (ссылочное соединение 1) в дихлорметане (200 мл) и подвергали взаимодействию в течение 16 ч. После завершения реакции реакционный раствор промывали с помощью насыщенного солевого раствора и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=1:1) с получением 2,7 г требуемого соединения в виде бесцветного масла (31%). 2,7 г соединения, полученного с помощью синтеза (1), растворяли в 100 мл тетрагидрофурана. К раствору добавляли при перемешивании при комнатной температуре раствор 1 М тетрабутиламмония фторида в тетрагидрофуране (15 мл) и смесь затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционный раствор разбавляли с помощью воды, затем экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл 2). Затем экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон:гексан=1:1) с получением 1,5 г требуемого соединения в виде бесцветного масла (71%). В другом методе синтеза раствор 6-хлорсульфонилизохинолина (ссылочное соединение 2) в дихлорметане (200 мл) добавляли при перемешивании при комнатной температуре к раствору, содержащему 792 мг (S)-2-амино-1-(трет-бутоксикарбонил-3-гидроксипропиламино)пропана (ссылочное соединение 10), растворенному в 30 мл дихлорметана, затем добавляли 0,8 мл триэтиламина и подвергали взаимодействию в течение 6 ч. Реакционный раствор промывали с помощью насыщенного солевого раствора и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон:гексан=1:1) с получением 1,05 г требуемого соединения в виде бесцветного масла (87%). 1 Н-ЯМР спектр (CDCl3,ppm): 1,12 (с, 1,5 Н), 1,13 (с, 1,5 Н), 1,48 (м, 9 Н), 1,62 (с, 2 Н), 2,90 (м, 1 Н),3,03-3,08 (м, 4 Н), 3,30-3,32 (м, 1 Н), 3,50 (с, 2 Н), 3,62 (с, 1 Н), 7,78 (д, J=5,5 Гц, 1 Н), 7,94-7,96 (м, 1 Н), 8,118,12 (м, 1 Н), 8,41 (с, 1 Н), 8,69 (д, J=3,7 Гц, 1 Н), 9,37 (с, 1 Н). 1,5 г соединения, полученного с помощью синтеза (2), и 1,2 г трифенилфосфина растворяли в 100 мл тетрагидрофурана. К раствору добавляли по каплям при перемешивании при комнатной температуре 0,9 мл диизопропилазодикарбоксилата в атмосфере аргона и затем подвергали взаимодействию в течение 16 ч. Реакционный раствор разбавляли с помощью воды, затем экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл 2). Затем экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=1:2) с получением 1,1 г требуемого соединения в виде бесцветного масла (76%). 1 Н-ЯМР спектр (CDCl3,ppm): 0,95 (д, J=6,7 Гц, 1,5 Н), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 1,5 Н), 1,46 (с, 9 Н), 1,731,78 (м, 2 Н), 3,09-3,14 (м, 2 Н), 3,52-3,76 (м, 2 Н), 3,87 (м, 1 Н), 3,91 (м, 1 Н), 4,43 (дд, J=6,7, 12,8 Гц, 1 Н), (д,J=5,5 Гц, 1 Н), 7,92 (т, J=8,2 Гц, 1 Н), 8,11 (д, J=8,5 Гц, 1 Н), 8,40 (с, 1 Н), 8,68 (с, 1 Н), 9,37 (с, 1 Н). Стадия 2. Синтез (S)-6-(2-метил-1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолина дигидрохлорида. 1,1 г (S)-6-(4-трет-бутоксикарбонил-2-метил-1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолина растворяли в 50 мл дихлорметана и добавляли по каплям 1,8 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре и затем подвергали взаимодействию в течение 6 ч. Реакционный раствор нейтрализовывали с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем экстрагировали с помощью дихлорметана (50 мл 2). Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан:метанол:28% аммиачная вода=10:1:0,05) с получением 0,4 г требуемого соединения в виде белых кристаллов (48%). 1 Н-ЯМР спектр (CDCl3,ppm): 0,99 (д, J=6,7 Гц, 3 Н), 1,66-1,79 (м, 3 Н), 2,49 (дд, J=8,5, 14,6 Гц, 1 Н),2,65-2,69 (м, 1 Н), 3,01 (тд, J=4,1, 9,0 Гц, 1 Н), 3,16-3,20 (м, 2 Н), 3,85 (д, J=15,9 Гц, 1 Н), 4,18 (дд, J=6,4, 13,7 Гц, 1 Н), 7,78 (д, J=5,5 Гц, 1 Н), 7,99 (д, J=8,5 Гц, 1 Н), 8,10 (д, J=8,5 Гц, 1 Н), 8,45 (с, 1 Н), 8,67 (д, J=5,5 Гц,1 Н), 9,35 (с, 1 Н). 3,3 мл раствора 4 М хлористо-водородная кислота-диоксан добавляли по каплям при перемешивании к раствору 0,4 г соединения, полученного с помощью синтеза (1), в дихлорметане (20 мл) и затем подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 3 ч. Из реакционного раствора отгоняли растворитель при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в 1 мл метанола. Затем добавляли 10 мл этилацетата при интенсивном перемешивании для осаждения белых кристаллов. Осажденные белые кристаллы отфильтровывали и сушили при пониженном давлении с получением 0,35 г требуемого соединения в виде белых кристаллов (71%). 1 Н-ЯМР спектр (D2O,ppm): 0,81 (д, J=6,7 Гц, 3 Н), 1,99 (м, 2 Н), 3,00 (м, 2 Н), 3,30 (м, 1 Н), 3,41 (м,1 Н), 3,55 (дд, J=5,8, 14,3 Гц, 1 Н), 3,84 (м, 1 Н), 4,46 (м, 1 Н), 8,23 (д, J=8,5 Гц, 1 Н), 8,48 (с, 1 Н), 8,54 (м,2 Н), 8,72 (с, 1 Н), 9,67 (с, 1 Н). Температура плавления: 232 С. Требуемое соединение синтезировали в соответствии с методом получения на стадии 1 примера 12,- 28019523 используя ссылочное соединение 7 вместо ссылочного соединения 9. 1 Соединение 13 синтезировали в соответствии с методом получения стадии 2 примера 12, используя Требуемое соединение синтезировали в соответствии с методом получения стадии 1 примера 12,используя ссылочное соединение 23 вместо ссылочного соединения 9. 1 Н-ЯМР спектр (CDCl3,ppm): 0,84 (д, J=6,7 Гц, 1,5 Н), 0,88 (д, J=6,7 Гц, 1,5 Н), 1,47 (с, 9 Н), 1,701,81 (м, 2 Н), 1,91 (с, 2 Н), 2,99-3,09 (м, 1 Н), 3,32-3,39 (м, 1 Н), 3,43-3,53 (м, 3 Н), 3,62 (тд, J=4,9, 9,8 Гц, 1 Н),4,23-4,28 (м, 1 Н), 7,79 (д, J=4,3 Гц, 1 Н), 7,92 (дд, J=1,2, 8,5 Гц, 1 Н), 8,11 (д, J=8,5 Гц, 1 Н), 8,38 (с, 1 Н), 8,68 Соединение 14 синтезировали в соответствии с методом получения стадии 2 примера 12, используя Требуемое соединение синтезировали в соответствии с методом получения стадии 1 примера 12,используя ссылочное соединение 4 вместо ссылочного соединения 2. 1 Н-ЯМР спектр (CDCl3,ppm): 0,86 (д, J=6,4 Гц, 1,5 Н), 0,90 (д, J=6,4 Гц, 1,5 Н), 1,49 (д, J=2,4 Гц,9 Н), 1,83-1,94 (м, 2 Н), 3,17-3,29 (м, 4 Н), 3,64-3,71 (м, 2 Н), 4,29 (т, J=6,1 Гц, 1 Н), 8,03 (д, J=8,5 Гц, 1 Н),- 29