Производные 3,4-дизамещенного фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида

1 Область техники Настоящее изобретение относится к новым 3,4-дизамещенным производным фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида, полезным в качестве лекарственных средств. Более конкретно, настоящее изобретение относится к 3,4-дизамещенным производным фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида, представленным общей формулой где А представляет низшую алкиленовую группу, В представляет аминогруппу, ди(низший алкил)аминогруппу или 3-7-членную алициклическую аминогруппу, которая может содержать атом кислорода в кольце; n является целым числом, равным 1 или 2; атом углерода, отмеченный знаком, представляет атом углерода в R конфигурации, S-конфигурации или их смесь; и атом углерода, отмеченный знаком (S), представляет атом углерода в S-конфигурации и их фармацевтически приемлемые соли, которые обладают селективным стимулирующим действием на 2-адренергический рецептор с облегченной нагрузкой на сердце, такой как тахикардия. Предпосылки создания изобретения Описаны замещенные производные фенилэтаноламинотетралина - соединения, обладающие выcокоселективными симпатомиметической и поллакиуретической активностями,например, соединения, представленные общей формулой где Ra представляет атом водорода или этильную группу, их гидрохлорид или оксалат, или их индивидуальные оптические изомеры, а также соединение, представленное формулой в которой атом углерода, отмеченный (R) представляет атом углерода в R конфигурации; и атом углерода, отмеченный (S) представляет атом углерода в S конфигурации (сравни опубликованную заявку на патент Японии (kohyo)No. Hei 6-506676 и опубликованную заявку на патент Японии (kohyo) No. Hei 6-506955). Однако эти соединения являются стимулирующими агентами 3-адренергического рецептора, имеющими прекрасный стимулирующий эффект на 3-адренергический рецептор. 2 Описание изобретения Настоящее изобретение относится к 3,4 дизамещенным производным фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида, представленным общей формулой где А представляет низшую алкиленовую группу, В представляет аминогруппу, ди(низший алкил)аминогруппу или 3-7-членную алициклическую аминогруппу, которая может содержать атом кислорода в кольце; n является целым числом, равным 1 или 2; атом углерода, отмеченный знаком , представляет атом углерода в Rконфигурации, S-конфигурации или их смесь; и атом углерода, отмеченный знаком (S), представляет атом углерода в S-конфигурации и их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей вышеуказанное 3,4-дизамещенное производное фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение относится к агенту для профилактики угрозы выкидыша и невынашивания беременности, бронходилятору и агенту для ослабления болей и удаления камней при мочекаменной болезни, который включает в качестве активного ингредиента вышеуказанное 3,4-дизамещенное производное фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение относится к способу профилактики угрозы выкидыша и невынашивания беременности, профилактики и лечения заболеваний, связанных с сужением бронхов и обструкцией дыхательных путей, и к способу ослабления болей и удаления камней при мочекаменной болезни, который включает введение пациенту вышеуказанного 3,4 дизамещенного производного фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение относится к применению вышеуказанного 3,4-дизамещенного производного фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для профилактики угрозы выкидыша или невынашивания беременности, для профилактики и лечения заболеваний, связанных с сужением бронхов и обструкцией дыхательных путей, и к способу ослабления болей и удаления камней при мочекаменной болезни. Кроме того, настоящее изобретение относится к использованию вышеуказанного 3,4 дизамещенного производного фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли в качестве агента для 3 профилактики угрозы выкидыша и невынашивания беременности, бронходилятору и агенту для ослабления болей и удаления камней при мочекаменной болезни. Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения С целью поиска улучшенного стимулирующего 2-адренергический рецептор агента были проведены широкие исследования и установлено, что некоторые 3,4-дизамещенные производные фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида, представленные выше общей формулой(I), обладают сильным и селективным стимулирующим действием на 2-адренергический рецептор и в значительной степени полезны в качестве агентов,стимулирующих 2 адренергический рецептор, что является основой настоящего изобретения. Соответственно, настоящее изобретение относится к 3,4-дизамещенным производным фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида, представленным общей формулой где А представляет низшую алкиленовую группу, В представляет аминогруппу, ди(низший алкил)аминогруппу или 3-7-членную алициклическую аминогруппу, которая может содержать атом кислорода в кольце; n является целым числом, равным 1 или 2; атом углерода, отмеченный знаком , представляет атом углерода в R конфигурации, S-конфигурации или их смесь; и атом углерода, отмеченный знаком (S), представляет атом углерода в S-конфигурации и их фармацевтически приемлемые соли, которые обладают стимулирующим действием на 2 адренергический рецептор с более высокой селективностью в сравнении со стимулирующим действием на 1-адренергический рецептор и с облегченной нагрузкой на сердце, такой как тахикардия. В соединениях по настоящему изобретению, представленных вышеуказанной общей формулой (I), термин ди(низший алкил)аминогруппа означает аминогруппу, дизамещенную линейными или разветвленными алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода (например, метил, этил, пропил, изопропил), такую как диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, этилметиламиногруппа и подобные. Также, термин низшая алкиленовая группа означает линейную алкиленовую группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода,такую как метиленовая группа, этиленовая группа и триметиленовая группа, а термин 3-7 членная алициклическая аминогруппа, которая может содержать в кольце атом кислорода означает 1-пирролидиновую группу, пиперидино 002143 4 вую группу, морфолиновую группу или подобные. Соединения по настоящему изобретению,представленные вышеуказанной общей формулой (I), могут быть получены следующими способами. Например, соединения вышеуказанной общей формулы (I) могут быть получены Nалкилированием аминного соединения, представленного общей формулой где R представляет собой низшую алкильную группу, и А и атом углерода, отмеченный (S),являются такими, как определено ранее с использованием в качестве алкилирующего агента соединения, представленного общей формулой где R0 представляет собой гидроксизащитную группу; Х представляет атом галогена, а n является таким, как определено выше, восстановлением полученного соединения обычным способом, удалением гидроксизащитной группы, если требуется, с образованием соединения, представленного общей формулой где R1 представляет атом водорода или гидроксизащитную группу; и А, R, n и атом углерода,отмеченный (S), являются такими, как определено ранее, амидированием полученного соединения обычным способом с использованием аминного соединения, представленного общей формулой В-Н (V) где В является таким, как определено ранее и удалением, если требуется, гидроксизащитной группы. Соединения по настоящему изобретению,представленные вышеуказанной общей формулой (I), могут быть получены N-алкилированием аминного соединения, представленного общей формулой(S), являются такими, как определено ранее с использованием алкилирующего агента, представленного вышеуказанной общей формулой(III), восстановлением полученного соединения обычным способом, и удалением гидроксизащитной группы. 5 Соединения по настоящему изобретению,представленные вышеуказанной общей формулой (I), могут также быть получены взаимодействием производного манделиновой кислоты,представленного общей формулой с формалином в присутствии соляной кислоты с получением соединения, представленного формулой где R0 и n являются такими, как определено ранее, с аминным соединением, представленным формулой где атом углерода, отмеченный (S) является таким, как определено ранее, в присутствии конденсирующего агента с образованием соединения, представленного общей формулой где R0, n и атом углерода отмеченный знаком(S) являются такими, как определено ранее, восстановлением полученного соединения с использованием такого реагента, как борандиметилсульфидный комплекс с получением соединения, представленного общей формулой где R0, n и атом углерода отмеченный знаком(S) являются такими, как определено ранее, защитой спиртовой гидроксильной группы и аминогруппы таким реагентом как трифторуксусный ангидрид, если это требуется, Oалкилированием полученного соединения с использованием алкилирующего реагента, представленного общей формулой Х-А-СОВ (XI) где А, В и Х являются такими, как определено ранее, и удалением защитной группы. Соединения амина, представленные вышеуказанной общей формулой (II), которые используют в качестве исходного материала в вышеуказанных способах получения, могут быть получены способом, описанным в литературе или, кроме того, аналогичными способами(1994); опубликованная заявка на патент Японии (Kokai) No. Hei 3-14548). В ряду алкилирующих агентов, представленных общей формулой (III), которые используют в качестве исходных материалов в вышеуказанных способах получения, соединения, в ацетилированием и ацетоксилированием полученного соединения с использованием уксусного ангидрида и ацетата натрия с получением соединения, представленного формулой где Ас представляет ацетильную группу, галогенированием полученного соединения обычным способом с использованием галогенирующего агента, деацетилированием полученного галогенсодержащего соединения (соответствующее бромсодержащее соединение описано в где Ас и Х являются такими, как определено ранее обычным способом, если это необходимо,и введением защитной группы для гидроксильной группы с использованием такого реагента как диметилацетальацетона. Среди алкилирующих агентов, представленных общей формулой (III), которые используют в качестве исходных материалов в вышеуказанных способах получения, соединения, в которых n равно 2, могут быть получены защитой гидроксильной группы фенилацетатного производного, представленного общей формулой где R является таким, как определено ранее,обычным способом с использованием такого реагента как бромистый бензил, дополнительной защитой карбонильной группы с использо 7 ванием этиленгликоля и последующим восстановлением производного обычным способом с использованием такого восстанавливающего агента как литийалюмогидрид для превращения в спиртовое соединение, представленное общей формулой где R0 является таким, как определено ранее,защитой гидроксильной группы полученного соединения с использованием такого реагента как бромистый бензил, удалением карбонилзащитной группы с получением соединения,представленного общей формулой где R0 является таким, как определено ранее, с последующим галогенированием полученного соединения обычным способом с использованием галогенирующего агента. Соединения амина, представленные вышеуказанной формулой (VI), которые используют в качестве исходного материала в вышеуказанных способах получения, могут быть получены где R2 представляет собой защитную группу амина; и атом углерода, отмеченный (S) является таким, как определено ранее, с использованием алкилирующего агента, представленного выше общей формулой (XI) с последующим удалением аминозащитной группы, или защитой аминогруппы аминного соединения, представленного общей формулой (II) выше с использованием подходящего реагента, превращением полученного соединения в свободную карбоновую кислоту или ее реакционноспособное производное, если необходимо, амидированием полученного соединения с использованием аминного соединения, представленного общей формулой (V) выше в присутствии или в отсутствие конденсирующего агента и удалением защитной группы амина. В ряду соединений по настоящему изобретению, представленных выше общей формулой(I), могут быть получены индивидуальные изомеры, например, фракционной перекристаллизацией обычным способом смеси диастереомеров, полученной вышеуказанными способами,или взаимодействием оптически активного про 002143 где атом углерода, отмеченный (R), представляет собой атом углерода с R-конфигурацией; и R0 и n являются такими, как определено ранее или другого оптически активного производного манделиновой кислоты, представленного общей формулой где R0 и атом углерода, отмеченный (S), являются такими, как определено ранее, с соединением амина, представленного формулой (VIII) выше, в присутствии конденсирующего агента с получением индивидуального изомера, представленного общей формулой где R0, n, атом углерода, отмеченный (R), и атом углерода, отмеченный (S), являются такими, как определено ранее, или другого индивидуального изомера, представленного общей формулой(S), являются такими, как определено ранее,восстановлением полученного индивидуального изомера с использованием такого реагента, как борандиметилсульфидный комплекс с получением соединения, представленного общей формулой где R0, n, атом углерода, отмеченный (R), и атом углерода, отмеченный (S), являются такими, как определено ранее или другого соединения,представленного общей формулой(S), являются такими, как определено ранее,защитой спиртовой гидроксильной группы и аминогруппы с использованием реагента, такого как трифторуксусный ангидрид, если это необходимо, O-алкилированием полученного соединения с использованием алкилирующего агента,представленного выше общей формулой (XI), и удалением защитных групп. В ряду соединений по настоящему изобретению, представленных выше общей формулой(I), могут также быть получены индивидуальные изомеры обработкой диастереомерной смеси, полученной как промежуточное соединение в вышеуказанных способах, методом колоночной хроматографии или фракционной перекристаллизации с выделением соответствующего индивидуального изомера с последующим проведением такой же реакции с использованием указанного индивидуального изомера. Фенилацетатные производные, представленные выше общей формулой (XVI), которые используют в качестве исходных материалов в вышеуказанных способах получения, могут быть получены способом, описанным в литературе или аналогичными ему способами (например, опубликованная заявка на патент Японии(kohyo) No.Sho 61-500915, опубликованная заявка на патент Японии (kokai) No.Sho 57135049). Оптически активные производные манделиновой кислоты и их смеси, представленные выше общими формулами (VII), (XX) и (XXI),которые используют в качестве исходных материалов в вышеуказанном способе получения,могут быть получены из соответствующих коммерчески доступных дигидроксисоединений или могут быть получены взаимодействием бромистого соединения, представленного общей формулой где R0 и n являются такими, как определено ранее, которое может быть получено в соответствии со способом, описанным в литературе или аналогичными ему способами, с диэтилоксалатом, восстановлением полученного производного фенилглиоксиловой кислоты с использованием реагента, такого как борогидрид, и гидролизом сложноэфирного соединения с получением производного манделиновой кислоты, представленного выше общей формулой (VII), и оптическим разделением этого производного обычным способом с использованием разделяющего реагента, такого как оптически активный 1-(1 нафтил)этиламин, если это требуется. Оптически активные производные манделиновой кислоты и их смеси, представленные выше общими формулами (VII), (XX) и (XXI) 10 также могут быть получены введением цианогруппы в производное бензальдегида, представленное общей формулой где R0 и n являются такими, как определено ранее, гидролизом полученного цианосоединения обычным способом и оптическим разделением полученного соединения обычным способом,как описано выше. Соединения по настоящему изобретению,полученные вышеуказанными способами, легко могут быть выделены и очищены общепринятыми способами выделения, такими как фракционная перекристаллизация, очистка колоночной хроматографией, экстракция растворителем и подобными. 3,4-Дизамещенное производное фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида по настоящему изобретению, представленное общей формулой(I), может быть превращено обычным способом в его фармацевтически приемлемые соли. Примеры таких солей включают соли присоединения кислот с минеральными кислотами (например, хлористо-водородной кислотой, бромистоводородной кислотой, иодисто-водородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой,фосфорной кислотой и подобными), соли присоединения кислот с органическими кислотами(например, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, пропионовой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой,фумаровой кислотой, бутановой кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, малеиновой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, угольной кислотой, глутаминовой кислотой, аспаргиновой кислотой и им подобными) и соли с неорганическими основаниями,такие как натриевая соль и калиевая соль. Полученные соли имеют такую же фармакологическую активность, что и свободные формы. В дополнение, соединения по настоящему изобретению, представленные выше общей формулой (I), также включают гидраты и сольваты с фармакологически приемлемыми растворителями (например, этанолом). Соединения по настоящему изобретению,представленные общей формулой (I) выше, существуют в виде двух изомерных форм с Rконфигурацией и S-конфигурацией, по асимметрическому атому углерода, имеющему гидроксильную группу. Любая из этих форм или их смесь могут быть использованы согласно настоящему изобретению, а желательным является изомер с R-конфигурацией. При проведении in vitro теста измерения стимулирующей активности в отношении 2 11 адренергического рецептора, осуществляемого обычным способом с использованием удаленной матки беременной крысы, соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (I) выше, показали активность 50% расслабления спонтанных сокращений миометрия крысы (т.е. EC50) при приблизительной мольной концентрации от 5.0 х 10-10 до 5.0 х 10-7. Например,2-[(2S)-2-(2RS)-2 гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7 илокси]-N,N-диметилацетамид показал значение EC50 при мольной концентрации 5.3 х 10-9, а 2-[(2S)-2-(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3 гидроксиметилфенил)этил]амино]-1,2,3,4 тетрагидро-нафтален-7-илокси]-N,Nдиметилацетамид - при мольной концентрации 2.6 х 10-9. Таким образом, соединения по настоящему изобретению имеют очевидное значительное стимулирующее действие на 2 адренергический рецептор и, следовательно,являются весьма полезными в качестве агентов,стимулирующих 2-адренергический рецептор. При проведении in vitro теста измерения стимулирующей активности 1-адренергического рецептора, осуществляемого обычным способом с использованием удаленного предсердия крысы, соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (I) выше, показали активность увеличения на 20 ударов в минуту сердца крысы (EC20 значение) при приблизительной мольной концентрации от 5.0 х 10-7 или более. Например, 2-[(2S)-2-(2RS)2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этил]-амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7 илокси]-N,N-диметилацетамид показал значение EC20 при мольной концентрации 2.5 х 10-6, а 2-[(2S)-2-(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3 гидроксиметил-фенил)этил]амино]-1,2,3,4 тетрагидронафтален-7-илокси]-N,N-диметилацетамид - при мольной концентрации 9.4 х 10-7. Таким образом, соединения по настоящему изобретению обладают существенно более слабым стимулирующим действием в отношении 1 адренергического рецептора по сравнению с вышеуказанным стимулирующим действием в отношении 2-адренергического рецептора. Следовательно, соединения по настоящему изобретению обладают выраженным сильным стимулирующим действием в отношении 2 адренергического рецептора с очевидной высокой селективностью по сравнению со стимулирующим действием в отношении 1 адренергического рецептора, и таким образом они являются особенно полезными и селективными стимулирующими агентами 2 адренергического рецептора, для которых нагрузка на сердце снижена из-за подавления побочных эффектов на сердце (например, тахикардии), вызываемых стимулирующим действием на 1-адренергический рецептор. 12 Настоящее изобретение относится к селективному стимулирующему агенту 2 адренергического рецептора, особенно полезному, например, как агент для профилактики угрозы выкидыша или невынашивания беременности, для профилактики и лечения заболеваний, бронходилятор (агент для профилактики и лечения заболеваний, связанных с сужением бронхов и обструкцией дыхательных путей), и агент для ослабления болей и удаления камней при мочекаменной болезни. Также соединения по настоящему изобретению, представленные выше общей формулой(I), являются чрезвычайно стабильными соединениями и, следовательно, имеют прекрасную стабильность при хранении. При использовании 3,4-дизамещенных производных фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида по настоящему изобретению, представленных выше общей формулой (I), и их фармацевтически приемлемых солей для практического лечения, их вводят перорально или парентерально в виде подходящей фармацевтической композиции, такой как таблетки, порошки, мелкие гранулы, гранулы, капсулы, инъекционные растворы и подобные. Эти фармацевтические композиции могут быть составлены в соответствии с общепринятыми способами с использованием обычных фармацевтических носителей, эксципиентов и других вспомогательных добавок. Доза соответствующим образом подбирается в зависимости от пола, возраста, веса тела,степени тяжести симптомов заболевания и подобных для каждого пациента, и приблизительно находится в интервале от 1 до 1000 мг в сутки для взрослого человека при пероральном введении и приблизительно в пределах от 0.01 до 100 мг в сутки для взрослого человека при парентеральном введении, и суточная доза может быть разделена на несколько дневных приемов. Пример. Содержание настоящего изобретения описано далее подробно со ссылкой на следующие ссылочные примеры, примеры и тест-примеры,но настоящее изобретение не ограничивается ими. Поправка на температуру плавления для соединений, описанных в ссылочных примерах и примерах, не вводилась. Ссылочный пример 1.N,N-диметилформамида, к раствору добавляли 3,16 г карбоната цезия и 650 мкл этил-4 бромбутирата и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После добавления воды реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали водой,а затем сушили над безводным сульфатом маг 13 ния. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали жидкостной хроматографией среднего давления на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат=1/1) с получением 488 мг этил-(S)-4-[2-третбутоксикарбониламино)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]бутирата, имеющего температуру плавления 96-98 С. ИК-спектр(КВr): 3360, 1732,1680 см-1 1(3 Н, м), 4.14 (2 Н, кв, J=7.1 Гц), 4.50-4.65 (1H, м),6.58 (1H, д, J=2.6 Гц), 6.68 (1H, дд, J=8.4, 2.6 Гц), 6.99 (1H, д, J=8.4 Гц) Удельное вращение []D25= -50.7 (с=1.03,МеОН) Этил-(S)-4-[2-(трет-бутоксикарбониламино)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]бутират (988 мг) растворяли в смеси 15 мл этанола и 15 мл метанола, к раствору добавляли 3.0 мл 2 н водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли 10%-ый водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя при пониженном давлении получили 914 мг (S)-4-[2-(третбутоксикарбониламино)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]бутановую кислоту, имеющую температуру плавления от 150 до 153 С. ИК-спектр (КВr): 3452, 3365, 1691 см-1 1(S)-4-[2-(трет-Бутоксикарбониламино)1,2,3,4-тетрагидро-нафтален-7-илокси]бутановую кислоту (399 мг) растворяли в 5 мл тетрагидрофурана, при перемешивании и охлаждении льдом добавляли 204 мгN,N'карбонилдиимидазола с последующим проведением реакции в течение 2 ч. Затем при перемешивании и охлаждении льдом добавляли раствор 1.40 г диметиламина в 2 мл тетрагидрофурана и смесь оставляли реагировать в течение 45 мин, а затем еще 45 мин при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт последовательно промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, 002143 14 водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой и затем сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя при пониженном давлении получили 396 мг(S)-4-[2-(трет-бутоксикарбониламино)1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]-N,Nдиметилбутирамид, имеющий температуру плавления от 97 до 101 С. ИК-спектр (КВr): 3325, 1709, 1624 см-1 1(S)-4-[2-(трет-Бутоксикарбониламино)1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]-N,Nдиметилбутирамид (396 мг) растворяли в 5 мл хлористого метилена, к этому раствору при перемешивании при охлаждении льдом добавляли раствор 5 мл трифторуксусной кислоты в 5 мл хлористого метилена и смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем оставляли реагировать в течение 15 мин при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли хлористый метилен, воду и гидрокарбонат натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя при пониженном давлении получили 263 мг (S)-4-(2-амино 1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси)-N,Nдиметилбутирамид в виде масла. ИК-спектр (тонкий слой): 3404, 1618 см-1 1(S)-2-(Бензилоксикарбониламино)-7-гидрокситетралин (13.4 г) растворяли в 120 мл N,Nдиметилформамида, к раствору добавляли 8.27 г 2-бром-N,N-диметилацетамида и 22.0 г карбоната цезия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционный раствор выливали в смесь лед-вода, смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали водой, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный остаток кри 15 сталлизовали добавлением диэтилового эфира с получением 14.0 г (S)-2-[2-(бензилоксикарбониламино)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7 илокси]-N,N-диметилацетамида,имеющего температуру плавления от 117 до 118 С. ИК-спектр (КВr): 3465, 3284, 1704, 1667 см-1 1(S)-2-[2-(Бензилоксикарбониламино)1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]-N,Nдиметилацетамид (100 мг) и 20 мг 10% палладия на углероде суспендировали в 5 мл уксусной кислоты и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрованием,фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из этанола-диэтилового эфира с получением 72 мг ацетата (S)-2-(2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси)-N,N-диметилацетамида, имеющего температуру плавления от 135 до 142 С. ИК-спектр (КВr): 3431, 2636, 2158, 1656 см-1 1H-ЯМР (CDCl3)м.д.: 1.40-1.60 (1 Н, м), 1.81 (3 Н, с), 1.852.00 (1 Н, м), 2.40-2.55 (1H, м), 2.60-3.15 (10 Н,м), 4.71 (2 Н, с), 5.60-6.55 (3 Н, м), 6.61 (1H, д,J=2.7 Гц), 6.65 (1H, дд, J=8.4, 2.7 Гц), 6.95 (1H,д, J=8.4 Гц). Удельное вращение []D25= -46.8 (с=0.99,АсОН) Ссылочный пример 3. 2-Бром-1-(2,2-диметилбензо[1,2-d]-1,3 диоксан-6-ил)-1-этанон 2-Ацетоксиметил-4-бромацетилфенилацетат (18.6 г) растворяли в 90 мл метанола, при перемешивании и охлаждении льдом добавляли 100 мл 47%-ной бромоводородной кислоты и смесь оставляли реагировать в течение 16 ч при комнатной температуре. К реакционному раствору при перемешивании и охлаждении льдом добавляли воду и полученный осадок собирали фильтрованием и промывали водой и гексаном с получением 9.54 г 2-бром-4'-гидрокси-3'гидроксиметилацетофенона, имеющего температуру плавления от 117 до 119 С. ИК-спектр (КВr): 3440, 1677 см-1 1 2-Бром-4'-гидрокси-3'-гидроксиметилацетофенон (17.7 г), 124 мг моногидрата птолуолсульфоновой кислоты и 256 мл диметилацеталя ацетона растворяли в 256 мл ацетона и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения к реакционному раствору добавляли водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали жидкостной колоночной хроматографией среднего давления на силикагеле(элюент: гексан/этилацетат = 7/1) с получением 11.9 г 2-бром-1-(2,2-диметилбензо[1,2-d]-1,3 диоксан-6-ил)-1-этанона, имеющего температуру плавления от 52 до 54 С. ИК-спектр (КВr): 1693 см-1 1-80 С добавляли 136 мл 1.56 М раствора нбутиллития в гексане и смесь оставляли реагировать на 15 мин. При перемешивании при -80 С реакционный раствор добавляли к раствору 21.6 г диэтилоксалата в тетрагирофуране и смесь оставляли реагировать на 1 ч. Затем, последовательно добавляли 100 мл этанола и 1.40 г боргидрида натрия в 100 мл этанола. Реакционный раствор перемешивали при -30 С в течение 30 мин, добавляли 8.26 мл уксусной кислоты и смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли раствор 14.8 г гидрокарбоната калия в 50 мл воды и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали жидкостной колоночной хроматографией среднего давления на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат = 5/1) с получением 25.1 г этил-2-(2,2 диметилбензо[1,2-d]-1,3-диоксан-6-ил-2 гидроксиацетата в виде масла. ИК-спектр (тонкий слой) 3467, 1736 см-1 1 17 Этил-2-(2,2-диметилбензо[1,2-d]-1,3-диоксан-6-ил)-2-гидроксиацетат (78.3 г) растворяли в 145 мл этанола, к раствору при перемешивании и охлаждении льдом добавляли 176 мл 2 н водного раствора гидроксида натрия и смесь оставляли реагировать при комнатной температуре на 1,5 ч. К реакционному раствору при перемешивании и охлаждении льдом добавляли 174 мл 2 н водного раствора серной кислоты, затем добавляли воду и солевой раствор и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в 210 мл этанола. Затем добавили 50,3 г (R)-(+)-1-(1-нафтил)этиламина и смесь оставляли при комнатной температуре с получением 48.3 г выпавших кристаллов. Перекристаллизация полученных кристаллов из 88 мл этанола дает 43.6 г соли в соотношении 1:1:1 (-)(R)-2-(2,2-диметилбензо[1,2-d]-1,3-диоксан-6 ил)-2-гидроксиуксусной кислоты, (R)-(+)-1-(1 нафтил)этиламина и этанола, имеющей температуру плавления от 164 до 165 С. ИК-спектр (КВr): 3327, 1567 см-1 1(2 Н, м), 7.50-7.65 (2 Н, м), 7.75 (1H, д, J=8.4 Гц),7.84 (1H, д, J=7.9 Гц), 7.91 (1H, д, J=8.1 Гц). Удельное вращение []D25= -33.7 (с=0.52,МеОН) Соль 1:1:1 (-)-(R)-2-(2,2-диметилбензо[1,2d]-1,3-диоксан-6-ил)-2-гидроксиуксусной кислоты, (R)-(+)-1-(1-нафтил)этиламина и этанола суспендировали в двухслойной смеси из 200 мл воды и 300 мл этилацетата, к суспензии при перемешивании и охлаждении льдом добавляли 47.9 мл 2 н водного раствора серной кислоты и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционный раствор фильтровали через Целит, органический слой фильтрата промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывали из этилацетата-диизопропилового эфира с получением 22.8 г (-)-(R)-2-(2,2-диметилбензо[1,2-d]1,3-диоксан-6-ил)-2-гидроксиуксусной кислоты,имеющей температуру плавления от 115 до 118 С (разложение). ИК-спектр (КВr): 3397, 2638, 1701 см-1 1N,Nдиметилформамида, к раствору при перемешивании и охлаждении льдом добавляли 0.15 мл триэтиламина и смесь оставляли реагировать в течение 15 ч. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении и конечный остаток очищали жидкостной колоночной хроматографией среднего давления на аминопропилированном силикагеле (элюент этилацетат/ацетон=4/1) и затем перекристаллизовывали из этилацетата с получением 186 мг (-)-(2R)-2(2,2-диметилбензо[1,2-d]-1,3-диоксан-6-ил)-2 гидрокси-N-2S)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-ацетамида, имеющего температуру плавления от 169 до 170 С. ИК-спектр (КВr): 3373, 3263, 1642 см-1 1(-)-(2R)-2-(2,2-Диметилбензо[1,2-d]-1,3 диоксан-6-ил)-2-гидрокси-N-2S)-7-гидрокси 1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-ацетамид (686 мг) растворяли в 50 мл тетрагидрофурана, добавляли 3.58 мл комплекса борандиметилсульфид в тетрагирофуране и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем добавляли раствор 1.34 г триэтаноламина в 5.0 мл тетрагирофурана и смесь опять кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждения к реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением 560 мг (-)(1R)-1-(2,2-диметилбензо[1,2-d]-1,3-диоксан-6 ил)-2-[2S)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)амино]-этанола, имеющего температуру плавления от 156 до 158 С. ИК-спектр (КВr): 3400 см-1 1(-)-(1R)-1-(2,2-Диметилбензо[1,2-d]-1,3 диоксан-6-ил)-2-[2S)-7-гидрокси-1,2,3,4 тетрагидронафтален-2-ил)амино]-этанол (5.15 г) и 11.3 мл N,N-диизопропилэтиламина добавляли к 125 мл хлористого метилена, к полученной суспензии при перемешивании при -15 С добавляли раствор 5.51 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и смеси давали реагировать в течение 30 мин. Реакционный раствор промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Конечный остаток растворяли в 63 мл N,N-диметилформамида, к раствору добавляли 5.0 г порошка молекулярных сит на 4 А, 3.24 г 2-бром-N,N-диметилацетамида и 19.0 г карбоната цезия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли 2.02 мл диэтиламина и смесь оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 20 мин. После добавления к реакционному раствору при охлаждении льдом 90 мл воды и 180 мл метанола реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем добавляли солевой раствор и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали жидкостной колоночной хроматографией среднего давления на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат) с получением 3.22 г (-)-2-[(2S)-2-(2R)2-(2,2-диметилбензо[1,2-d]-1,3-диоксан-6-ил)-2 гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси)-N,N-диметилацетамида в виде масла. ИК-спектр (тонкий слой): 3401, 1656 см-1 1(-)-1-[2-[(2S)-2-(2R)-2-(2,2-Диметилбензо[1,2-d]-1,3-диоксан-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]ацетил]пирролидин Повторяли реакции и обработки ссылочного примера 4 за исключением того, что вместо 2-бром-N,N-диметилацетамида использовали 1 бромацетилпирролидин, получая таким образом(-)-1-[2-[(2S)-2-(2 Н)-2-(2,2-Диметилбензо[1,2-d]-1,3-диоксан-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7 илокси]ацетил]пиперидин Повторяли реакции и обработки cсылочного примера 4 за исключением того, что вместо 2-бром-N,N-диметилацетамида использовали 1 бромацетилпиперидин, получая таким образом аморфный(-)-4-[2-[(2S)-2-(2R)-2-(2,2-Диметилбензо[1,2-d]-1,3-диоксан-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7 илокси]ацетил]морфолин Повторяли реакции и обработки ссылочного примера 4 за исключением того, что вместо 2-бром-N,N-диметилацетамида использовали 4 бромацетилморфолин, получая таким образом аморфный (-)-4-[2-[(2S)-2-(2R)-2-(2,2-диметилбензо[1,2-d]-1,3-диоксан-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7 илокси]ацетил]морфолин. ИК-спектр (пленка): 3438, 1652 см-1 1(1 Н, д, J=8.4 Гц), 7.00 (1 Н, д, J=8.4 Гц), 7.03 (1 Н,д, J=1.8 Гц), 7.14 (1H, дд, J=8.4, 1.8 Гц) Удельное вращение []D25= -52.2 (с=0.54,МеОН) Ссылочный пример 6. Повторяли реакции по ссылочному примеру 4 за исключением того, что вместо (R)-(+)-1 21(+)-(S)-2-(2,2 диметилбензо[1,2-d]-1,3-диоксан-6-ил)-2-гидроксиуксусную кислоту, после чего были получены следующие соединения.(1 Н, м), 4.58 (2 Н, с). 4.85 (2 Н, с), 6.65 (1 Н, д,J=2.6 Гц), 6.74 (1 Н, дд, J=8.4, 2.7 Гц), 6.80 (1 Н,д, J=8.4 Гц), 6.95-7.05 (2 Н, м), 7.10-7.15 (1 Н, м) Удельное вращение []D25= -26.9 (с=1.00,МеОН) Ссылочный пример 7. 2-[(2S)-2-(2RS)-2-[4-Бензилокси-3-(2 бензилоксиэтил)-фенил]-2-гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7 илокси]-N,N-диметилацетамид Метил-2-(5-ацетил-2-гидроксифенил)ацетат (8.0 г) растворяли в 120 мл N,Nдиметилформамида, к раствору добавляли 5 мл бромистого бензила и 5.8 г карбоната калия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционному раствору добавляли примерно 100 г льда и 200 мл гексана и смесь интенсивно перемешивали, добавляя при этом 200 мл воды. После этого выпавшие кристаллы собирали фильтрованием и перекристаллизовывали из хлористого метиленагексана, получая 10.1 г метил-2-(5-ацетил-2 бензилоксифенил)ацетата, имеющего температуру плавления от 85 до 87 С. ИК-спектр (КВr): 1747, 1682 см-1 1 22 Метил-2-(5-ацетил-2-бензилоксифенил)ацетат (9.0 г), 18 мл метилортоформиата и 18 мл этиленгликоля растворяли в 300 мл хлористого метилена, к раствору добавляли 60 мг моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения к реакционному раствору добавляли 0.14 мл триэтиламина и смесь перемешивали в течение 15 мин. Реакционный раствор частично очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: хлористый метилен), а затем дополнительно очищали жидкостной колоночной хроматографией среднего давления на силикагеле (элюент: гексан/диэтиловый эфир=3/2), получая 9.2 г метил-2-[2-бензилокси-5-(2-метил-1,3-диоксолан 2-ил)фенил]ацетата в виде масла. ИК-спектр (тонкий слой): 1742 см-1 1H-ЯМР (CDCl3)м.д.:1.65 (3 Н, с), 3.63 (3 Н, с), 3.68 (2 Н, с),3.80-3.85 (2 Н, м), 4.00-4.05 (2 Н, м), 5.07 (2 Н, с),6.88 (1 Н, д, J=8.4 Гц), 7.30-7.45 (7 Н, м) Метил-2-[2-бензилокси-5-(2-метил-1,3 диоксолан-2-ил)-фенил]ацетат (9.0 г) растворяли в 130 мл диэтилового эфира, к раствору при перемешивании и охлаждении льдом небольшими порциями добавляли 1.0 г литийалюмогидрида и смесь оставляли реагировать в течение 1 ч. К реакционному раствору при перемешивании и охлаждении льдом небольшими порциями добавляли воду и образовавшийся осадок удаляли фильтрованием. Концентрирование полученного фильтрата при пониженном давлении дает 9.0 г 2-[2-бензилокси-5-(2-метил-1,3 диоксолан-2-ил)фенил]этанола в виде масла. ИК-спектр (тонкий слой): 3442 см-1 1 Н-ЯМР (СDСl3)м.д.: 1.60-1.70 (4 Н, м), 2.96 (2 Н, т, J=6.5 Гц), 3.75-3.90 (4 Н, м), 3.95-4.10 (2 Н, м), 5.08N,N-диметилформамида, к раствору при перемешивании и охлаждении льдом добавляли 1.26 г гидрида натрия в виде 60% масла и смесь оставляли реагировать в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем при охлаждении льдом и перемешивании добавляли 3.75 мл бромистого бензила и смесь оставляли реагировать в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем к реакционному раствору добавляли 100 г льда и 100 мл воды, смесь экстрагировали диэтиловым эфиром и затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Конечный остаток растворяли в 50 мл 1,2-диметоксиэтана, к раствору добавляли 10 мл 1 н соляной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду, смесь экстрагировали диэтиловым эфиром и экстракт сушили над безводным сульфатом магния. Раствори 23 тель упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали жидкостной колоночной хроматографией среднего давления на силикагеле(1 Н, дд, J=8.5, 2.3 Гц), 7.86 (1 Н, д, 2.3 Гц) 4'-Бензилокси-3'-(2-бензиоксиэтил)ацетофенон (8.0 г) и 0.4 мл 30% раствора бромистого водорода в уксусной кислоте растворяли в 80 мл хлороформа и при перемешивании к раствору при комнатной температуре по каплям прибавляли 1.1 мл брома в 30 мл хлороформа с последующим перемешиванием в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали жидкостной колоночной хроматографией среднего давления на силикагеле (элюент:гексан/диэтиловый эфир=2/1),получая 3.9 г 4'-бензилокси-3'-(2-бензиоксиэтил)-2 бромацетофенона, имеющего температуру плавления от 53 до 56 С. ИК-спектр (КВr): 1684 см-1 1H-ЯМР (CDCl3)м.д.: 3.04 (2 Н, т, J=6.9 Гц), 3.73 (2 Н, т,J=6.9 Гц), 4.38 (2 Н, с), 4.51 (2 Н, с), 5.14 (2 Н, с),6.95 (1 Н, д, J=8.4 Гц), 7.20-7.45 (10 Н, м), 7.857.90 (2 Н, м). Воду (20 мл) и хлористый метилен (20 мл) добавляли к 600 мг гидрохлорида этил-(S)-2-(2 амино-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси)ацетата, к смеси при перемешивании и охлаждении льдом добавляли 300 мг гидрокарбоната натрия и смесь перемешивали в течение 30 мин. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 0.5 млN,Nдиметилформамида, к раствору при перемешивании при -10 С добавляли раствор 440 мг 4'бензилокси-3'-(2-бензиоксиэтил)-2-бромацетофенона в 1 мл N,N-диметилформамида и смесь оставляли реагировать в течение 20 мин при 0 С. Реакционный раствор опять охлаждали до -10 С, к раствору последовательно добавляли при перемешивании 190 мг боргидрида натрия и 4 мл этанола и смесь оставляли реагировать течение 10 мин при 0 С. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, а затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 10 мл тетрагидрофурана, к раствору добавляли 0.7 мл триэтаноламина и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения добав 002143 24 ляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении и конечный остаток очищали жидкостной колоночной хроматографией среднего давления на силикагеле (элюент: хлористый метилен/этанол=30/1),получая 540 мг этил-2-[(2S)-2-(2RS)-2-[4 бензилокси-3-(2-бензилоксиэтил)фенил]-2-гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]ацетата в виде масла. ИК-спектр (тонкий слой): 3297, 1759, 1736 см-1 1(256 мг) и 2.2 мл диметиламина растворяли в 2.2 мл тетрагидрофурана и раствор запаивали в ампуле и оставляли реагировать при 60 С в течение 39 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали жидкостной колоночной хроматографией среднего давления на силикагеле(-)-2-[(2S)-2-(2R)-2-[4-Бензилокси-3-(2 бензилоксиэтил)фенил]-2-гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]-N,Nдиметилацетамид Бензил 2-(2-бензилоксиэтил)фениловый простой эфир (159 мг) и 123 мг ацетата натрия суспендировали в 2 мл уксусной кислоты, к суспензии при перемешивании при комнатной температуре добавляли 29 мкл брома и смесь оставляли реагировать в течение 1 ч. Затем добавляли раствор 100 мг пентагидрата сульфита натрия в 20 мл воды и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой, водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель 25 упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали жидкостной колоночной хроматографией среднего давления на силикагеле (элюент гексан/хлористый метилен=2/1), получая 173 мг бензил 2-(2 бензилоксиэтил)-4-бромфенилового простого эфира в виде масла. 1H-ЯМР (CDCl3)м.д.: 2.97 (2 Н, т, J=7.0 Гц), 3.68 (2 Н, т,J=7.0 Гц), 4.50 (2 Н, с), 5.02 (2 Н, с), 6.75 (1 Н, д,J=8.7 Гц), 7.20-7.40 (12 Н, м) Бензил 2-(2-бензилоксиэтил)-4-бромфениловый простой эфир (24 г) растворяли в 200 мл тетрагидрофурана, к раствору при -95 С при перемешивании добавляли 47.0 мл 1.57 М раствора н-бутиллития в гексане и смесь оставляли реагировать в течение 15 мин. Реакционный раствор добавляли к раствору 10.8 г диэтилоксалата в 300 мл тетрагидрофурана при перемешивании при -95 С и полученный раствор оставляли реагировать в течение 1 ч. Затем последовательно добавляли 200 мл этанола и 755 мг боргидрида натрия. Реакционный раствор перемешивали при -35 С в течение 45 мин, добавляли 4.70 мл уксусной кислоты и смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли раствор 6.9 г гидрокарбоната натрия в 300 мл воды и затем смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный концентрат экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали водой, а затем сушили над безводным сульфатом магния. После этого растворитель упаривали при пониженном давлении и конечный остаток очищали жидкостной колоночной хроматографией среднего давления на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=3/1), получая 19.9 г этил 2-[4-бензилокси-3-(2-бензилоксиэтил)фенил]-2 гидроксиацетата в виде масла. ИК-спектр (тонкий слой): 3456, 1735 см-1 1(2 Н, с), 5.08 (1 Н, д, J=5.9 Гц), 6.87 (1 Н, д, J=8.4 Гц), 7.20-7.40 (12 Н, м) Этил-2-[4-бензилокси-3-(2-бензилоксиэтил)фенил]-2-гидроксиацетат (39.7 г) суспендировали в 40 мл этанола, к суспензии при перемешивании и охлаждении льдом добавляли 57 мл 2 н водного раствора гидроксида натрия и смесь оставляли реагировать в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем к реакционному раствору при перемешивании и охлаждении льдом добавляли 57 мл 2 н водного раствора серной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом магния. После этого растворитель упаривали при пониженном давлении, получая 35.1 г 2-[4 бензилокси-3-(2-бензилоксиэтил)фенил]-2 гидроксиуксусной кислоты в виде масла.H-ЯМР (CDCl3)м.д.: 3.01 (2 Н, т, J=7.1 Гц), 3.71 (2 Н, т,J=7.1 Гц), 4.50 (2 Н, с), 5.06 (2 Н, с), 5.16 (1 Н, с),6.89 (1 Н, д, J=8.4 Гц), 7.20-7.40 (12 Н, м) 2-[4-Бензилокси-3-(2-бензилоксиэтил)фенил]-2-гидроксиуксусную кислоту (1.73 г), 1.18 г гидробромида (S)-2-амино-7-гидрокситетралина и 1.95 г гексафторфосфата бензотриазол-1 илокситрис(диметиламино)фосфония растворяли в 11 мл N,N-диметилформамида, к раствору при перемешивании при комнатной температуре добавляли 1.23 мл триэтиламина и смесь оставляли реагировать в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный остаток частично очищали жидкостной колоночной хроматографией среднего давления на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=1/1), получая 2-[4-бензилокси-3(2-бензилоксиэтил)фенил]-2-гидрокси-N-2S)7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2 ил)ацетамид (смесь диастереомеров). Смесь разделяли жидкостной колоночной хроматографией среднего давления на силикагеле (элюент: диэтиловый эфир), получая 1.08 г аморфного(-)-(2R)-2-[4-Бензилокси-3-(2-бензилоксиэтил)фенил]-2-гидрокси-N-2S)-7-гидрокси 1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)ацетамид (низкополярный изомер) (1.08 г) растворяли в 20 мл тетрагирофурана, к раствору добавляли 438 мкл борандиметилсульфидного комплекса и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем добавляли раствор 1.14 г триэтаноламина в 1 мл тетрагирофурана и смесь опять кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения к реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом магния. После этого растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывали из этилацетата, получая 687 мг(-)-(1R)-1-[4-бензилокси-3-(2-бензилоксиэтил)фенил]-2-2S)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-иламино)этанола,имеющего температуру плавления от 147 до 150 С. ИК-спектр (КВr): 3430, 3290, 3190 см-1 1 Н-ЯМР (CDCl3)м.д.: 1.50-1.65 (1H, м), 2.00-2.10 (1 Н, м),2.54 (1H, дд, J=17.7, 10.6 Гц), 2.65-2.85 (3 Н, м),2.90-3.10 (5 Н, м), 3.72 (2 Н, т, J=7.2 Гц), 4.51 (2 Н,с), 4.62 (1 Н, дд, J=9.0, 3.4 Гц), 5.05 (2 Н, с), 6.52(-)-(1R)-1-[4-Бензилокси-3-(2-бензилоксиэтил)фенил]-2-2S)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-иламино)этанол (450 мг) растворяли в 4 мл хлористого метилена, к раствору при перемешивании при комнатной температуре последовательно добавляли 860 мкл 5 н водного раствора гидроксида натрия и 143 мг 2-бромN,N-диметилацетамида и смесь оставляли реагировать в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем к реакционному раствору дополнительно добавляли 143 мг 2-бром-N,Nдиметилацетамида и смесь оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли 267 мкл диэтиламина и смесь перемешивали в течение 30 мин. К реакционному раствору добавляли солевой раствор и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали жидкостной колоночной хроматографией среднего давления на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат), получая 410 мг (-)-2-[(2S)-2-(2R)-2-[4 бензилокси-3-(2-бензилоксиэтил)фенил]-2 002143(-)-(2S)-2-[4-бензилокси-3-(2 бензилоксиэтил)-фенил]-2-гидрокси-N-2S)-7 гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)ацетамид (высокополярный изомер), полученный в ссылочном примере 8, повторяли реакции и обработки по ссылочному примеру 8, получая (-)2-[(2S)-2-(2S)-2-[4-бензилокси-3-(2-бензилоксиэтил)фенил]-2-гидроксиэтил]амино]1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]-N,Nдиметилацетамид в виде масла ИК-спектр (тонкий слой): 3409, 1655 см-1 1(-)-1-[2-[(2S)-2-(2R)-2-(4-Бензилокси-3(бензилоксиэтил)-фенил]-2-гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси)ацетил]пирролидин Используя (-)-(2R)-2-[4-бензилокси-3-(2 бензилоксиэтил)-фенил]-2-гидрокси-N-2S)-7 гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)ацетамид (низкополярный изомер), полученный в ссылочном примере 8 и 1-бромацетилпирролидин, повторяли реакции и обработки ссылочного примера 8, получая (-)-1-[2-[(2S)-2(2R)-2-(4-бензилокси-3-(бензилоксиэтил)фенил]-2-гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси)-ацетил]пирролидин в виде масла. ИК-спектр (тонкий слой): 3401, 1652 см-1 1(-)-1-[2-[(2S)-2-(2R)-2-(4-Бензилокси-3(бензилоксиэтил)-фенил]-2-гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси)ацетил]пиперидин Используя (-)-(2R)-2-[4-бензилокси-3-(2 бензилоксиэтил)-фенил]-2-гидрокси-N-2S)-7 гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2 ил)ацетамид (низкополярный изомер), полученный в ссылочном примере 8 и 1-бромацетилпиперидин, повторяли реакции и обработки ссылочного примера 8, получая (-)-1-[2[(2S)-2-(2R)-2-(4-бензилокси-3-(бензилоксиэтил)фенил]-2-гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4 тетрагидронафтален-7-илокси)-ацетил]пиперидина в виде масла. ИК-спектр (тонкий слой): 3395, 1649 см-1 1(2 Н, с), 6.65 (1H, д, J=2.7 Гц), 6.73 (1 Н, дд, J=8.4,2.7 Гц), 6.88 (1H, д, J=8.4 Гц), 6.99 -7.05 (1H, м),7.15-7.45 (12 Н, м) Удельное вращение []D30= -78.1 (с=0.52,СНСl3) (-)-4-[2-[(2S)-2-(2R)-2-(4-Бензилокси-3(бензилоксиэтил)-фенил]-2-гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси)ацетил]морфолин Используя (-)-(2R)-2-[4-бензилокси-3-(2 бензилоксиэтил)-фенил]-2-гидрокси-N-2S)-7 гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)ацетамид (низкополярный изомер), полученный в ссылочном примере 8 и 4-бромацетилморфолин,повторяли реакции и обработки ссылочного примера 8, получая (-)-4-[2-[(2S)-2-(2R)-2-(4 бензилокси-3-(бензилоксиэтил)фенил]-2-гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7 илокси)-ацетил]морфолина в виде масла. ИК-спектр (тонкий слой): 3403, 1655, 1649 см-1 1(1000 мл), к смеси при перемешивании и охлаждении льдом добавляли 19,0 г гидрокарбоната натрия и смесь перемешивали в течение 1 ч. Органический слой отделяли и сушили над без 002143 30 водным сульфатом магния и затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Конечный остаток растворяли в 370 мл N,Nдиметилформамида, к раствору при перемешивании при -10 С добавляли раствор 21.0 г 2 бром-1-(2,2-диметилбензо[1,2-d]-1,3-диоксан-6 ил)-1-этанона в 220 мл N,N-диметилформамида и смесь оставляли взаимодействовать на 1 ч при 0 С. Реакционный раствор охлаждали до -10 С,к раствору последовательно добавляли при перемешивании 14.0 г боргидрида натрия и 180 мл этанола и смесь оставляли реагировать в течение 1 ч при 0 С. Реакционную смесь выливали в смесь лед-вода и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 350 мл тетрагидрофурана, к раствору добавляли 22 г триэтаноламина и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения к реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом магния. После этого растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали жидкостной колоночной хроматографией среднего давления на силикагеле (элюент: этилацетат/этанол=7/1),получая 12.7 г аморфного этил-2-[(2S)-2(2RS)-2-(2,2-диметилбензо[1,2-d]-1,3-диоксан 6-ил)-2-гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]-ацетата. ИК-спектр (КВr): 3304, 1758, 1737 см-1 1(1 Н, с), 6.69 (1 Н, дд, J=8.4, 2.6 Гц), 6.79 (1 Н, д,J=8.4 Гц), 6.99 (1 Н, д, J=8.4 Гц), 7.02 (1 Н, с),7.13 (1H, д, J=8.4 Гц). Этил-2-[(2S)-2-(2RS)-2-(2,2-диметилбензо[1,2-d]-1,3-диоксан-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]ацетат (11.5 г) суспендировали в 75 мл 1,2 диметоксиэтана, к суспензии прикапывали, поддерживая температуру 20 С или ниже, 252 мл 1 н соляной кислоты и полученную смесь оставляли реагировать на 30 мин при комнатной температуре. Затем при перемешивании при 0 С добавляли 23.3 г гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. После этого растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали жидкостной колоночной хроматографией среднего давления (элюент: этилацетат/этанол=5/1), получая 7.2 г аморфного этил-2-[(2S)-2-(2RS)-2 гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфе 31 нил)этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7 илокси]-ацетата. ИК-спектр (КВr): 3191, 1763, 1752, 1738 см-1 1(S)-4-(2-Амино-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси)-N,N-диметилбутирамид (263 мг) и 360 мкл триэтиламина растворяли в 5 мл N,Nдиметилформамида, к раствору при перемешивании и охлаждении льдом добавляли раствор 245 мг 2-бром-1-(2,2-диметилбензо[1,2-d]1,3 диоксан-6-ил)-1-этанона в 2 млN,Nдиметилформамида и смесь оставляли реагировать в течение 25 мин. При перемешивании и охлаждении льдом к реакционному раствору добавляли 220 мг боргидрида натрия и 5 мл этанола и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционный раствор выливали в смесь лед-вода и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли раствор 260 мг триэтаноламина в 7 мл тетрагидрофурана и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали жидкостной колоночной хроматографией среднего давления на силикагеле (элюент: этилацетат/этанол=6/1), получая 165 мг аморфного 4-[(2S)-2-(2RS)-2-(2,2-диметилбензо[1,2d]-1,3-диоксан-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино]1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]-N,Nдиметилбутирамида. ИК-спектр (КВr): 3445, 1631 см-1 1(2.00 г) растворяли в растворе 17.9 г диметиламина в 10 мл тетрагидрофурана и раствор запаивали в ампулу и оставляли реагировать в течение 36 ч при 65 С. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали жидкостной колоночной хроматографией среднего давления на аминопропилированном силикагеле (элюент: хлороформ/метанол=10/1), получая 1.58 г аморфного 2-[(2S)-2-(2RS)-2-гидрокси-2-(4 гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этил]амино]1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]-N,Nдиметилацетамида (Соединение 1). ИК-спектр (КВr): 3395, 1652 см-1 1(1H, м). Пример 2. Следующие соединения были получены таким же способом, как описано в примере 1. 2-[(2S)-2-(2RS)-2-Гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этил]амино]-1,2,3,4 тетрагидронафтален-7-илокси]-ацетамид[1,2-d]-1,3-диоксан-6-ил)-гидроксиэтил]амино]1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]-N,Nдиметилацетамид (192 мг) растворяли в 3.8 мл 1.2-диметоксиэтана, к раствору при перемешивании и охлаждении льдом добавляли 4.2 мл 1 н соляной кислоты и смесь оставляли реагировать в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор нейтрализовали добавлением водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и затем концентрировали до сухого остатка при пониженном давлении. К конечному остатку добавляли тетрагидрофуран и этанол и не растворившиеся вещества удаляли фильтрованием. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали жидкостной колоночной хроматографией среднего давления на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/этанол=5/1) и затем перекристаллизовывали из метанола, получая 142 мг (-)-2-[(2S)-2-(2R)2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7 илокси]-N,N-диметилацетамида (Соединение 6),имеющего температуру плавления от 175 до 176 С. ИК-спектр (КВr): 3363, 1648 см-1 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6)м.д.: 1.40-1.50 (1 Н, м), 1.65 (1H, ушир.с),1.85-1.95 (1H, м), 2.43 (1H, дд, J=15.8, 8.4 Гц),2.55-3.00 (12 Н, м), 4.40-4.55 (3 Н, м), 4.70 (2 Н,с), 4.95 (1H, ушир.), 5.05-5.15 (1 Н, м), 6.55-6.70(-)-1-[2-[(2S)-2-(2R)-2-(2,2 диметилбензо-[1,2-d]-1,3-диоксан-6-ил)-2 гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]ацетил]пирролидин, полученный в ссылочном примере 5, повторяли методику примера 3, получая (-)-1-[2-[(2S)-2-(2R)-2 гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7 илокси]-ацетил]пирролидин (Соединение 7),имеющего температуру плавления от 192 до 195 С (растворитель для перекристаллизации: метанол). ИК-спектр (КВr): 3327, 1646 см-1 1(-)-1-[2-[(2S)-2-(2S)-2-(2,2 диметилбензо-[1,2-d]-1,3-диоксан-6-ил)-2 гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]ацетил]пирролидин, полученный в ссылочном примере 6, повторяли методику примера 3, получая аморфный (-)-1-[2-[(2S)-2(2S)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]ацетил]пирролидин (Соединение 8). ИК-спектр (КВr): 3297, 1645 см-1 1(-)-2-[(2S)-2-(2S)-2-(2,2 диметилбензо-[1,2-d]-1,3-диоксан-6-ил)-2 гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]-N,N-диметилацетамид, полученный в ссылочном примере 6, повторяли методику примера 3, получая аморфный (-)-2-[ (2S)-2(2S)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3 гидроксиметилфенил)этил]амино]-1,2,3,4-тетра 35 гидронафтален-7-илокси]-N,N-диметилацетамидH-ЯМР (CDCl3)м.д.: 1.50-1.65 (1H, м), 1.95-2.05 (1H, м),2.46 (1H, дд, J=15.6, 8.7 Гц), 2.65-3.00 (9 Н, м),3.07 (3 Н, с), 4.52 (1H, дд, J=8.8, 3.6 Гц), 4.62 (2 Н,с), 4.71 (2 Н, с), 6.58 (1H, д, J=2.6 Гц), 6.69 (1H,дд, J=8.4, 2.6 Гц), 6.78 (1H, д, J=8.3 Гц), 6.907.00 (2 Н, м), 7.07 (1H, дд, J=8.3, 1.9 Гц) Удельное вращение []D25= -25.6 (с=1.06,МеОН) 4-[(2S)-2-(2RS)-2-Гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидрокси-метилфенил)этил]амино]1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]-N,Nдиметилбутирамид (Соединение 10) Используя 4-[2-[(2S)-2-(2RS)-2-(2,2-диметилбензо-[1,2-d]-1,3-диоксан-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7 илокси]-N,N-диметилбутирамид, полученный в ссылочном примере 11, повторяли методику примера 3, получая аморфный 4-[(2S)-2-(2RS)2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7 илокси]-N,N-диметилбутирамид(-)-4-[2-[(2S)-2-(2R)-2-Гидрокси-2-(4 гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этил]амино]1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]ацетил]морфолин (Соединение 11) Используя (-)-4-[2-[ (2S)-2-(2R)-2-(2,2 диметилбензо-[1,2-d]-1,3-диоксан-6-ил)-2 гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]ацетил]морфолин, полученный в ссылочном примере 5, повторяли методику примера 3, получая аморфный (-)-4-[2-[(2S)-2(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]-ацетил]морфолин (Соединение 11) ИК-спектр (КВr): 3400, 1647 см-1 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6)м.д.: 1.35-1.75 (2 Н, м), 1.85-1.95 (1H, м),2.30-3.00 (7 Н, м), 3.40-3.65 (8 Н, м), 4.40-4.55(-)-1-[2-[(2S)-2-(2R)-2-(2,2 диметилбензо-[1,2-d]-1,3-диоксан-6-ил)-2 гидросиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]ацетил]пиперидин, полученный в ссылочном примере 5, повторяли методику примера 3, получая (-)-1-[2-[(2S)-2-(2R)-2 гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7 илокси]ацетил]пиперидин (Соединение 12),имеющий температуру плавления от 167 до 170 С (без перекристаллизации). ИК-спектр (КВr): 3346, 1645 см-1 1(-)-2-[(2S)-2-(2R)-2-[4-Бензилокси-3-(2 бензилоксиэтил)фенил]-2-гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]-N,Nдиметилацетамид (390 мг), полученный в ссылочном примере 8 и 30 мг 10% палладия на углероде суспендировали в 3 мл уксусной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрованием,фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали жидкостной колоночной хроматографией среднего давления на аминопропилированном силикагелеH-ЯМР (CDCl3)м.д.: 1.50-1.65 (1 Н, м), 1.95-2.10 (1 Н, м),2.52 (1 Н, дд, J=17.5, 9.8 Гц), 2.65-3.05 (11 Н, м),3.09 (3 Н, с), 3.90-4.00 (2 Н, м), 4.61 (1 Н, дд,J=8.8, 3.8 Гц), 4.64 (2 Н, с), 6.62 (1H, д, J=2.7 Гц),6.71 (1 Н, дд, J=8.4, 2.7 Гц), 6.87 (1 Н, д, J=8.2 Гц), 6.98 (1H, д, J=8.4 Гц), 7.05-7.15 (2 Н, м) Удельное вращение []D25= -59.6 (с=1.10,МеОН) Пример 6. (-)-2-[(2S)-2-(2S)-2-Гидрокси 2-(4-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил)этил] амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]N,N-диметилацетамид (Соединение 14). Используя (-)-2-[(2S)-2-(2S)-2-[4-бензилокси-3-(2-бензилоксиэтил)фенил]-2-гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7 37 илокси]-N,N-диметилацетамид, полученный в ссылочном примере 9, повторяли методику примера 5, получая аморфный (-)-2-[(2S)-2(2S)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил)этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]-N,N-диметилацетамид (Соединение 14) ИК-спектр (пленка): 3292, 1652 см-1 1(1H, дд, J=8.8, 3.6 Гц), 4.61 (2 Н, с), 6.57 (1H, д,J=2.6 Гц), 6.68 (1H, дд, J=8.4, 2.6 Гц), 6,78 (1H,д, J=8.0 Гц), 6.95-7.05 (3 Н, м) Удельное вращение []D31= -28.7 (c=1.12,МеОН) 2-[(2S)-2-(2RS)-2-Гидрокси-2-[4 гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил]этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]-N,Nдиметилацетамид (Соединение 15) Используя 2-[(2S)-2-(2RS)-2-[4-бензилокси-3-(2-бензилоксиэтил)фенил]-2-гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7 илокси]-N,N-диметилацетамид, полученный в ссылочном примере 7, повторяли методику примера 5, получая аморфный 2-[(2S)-2-(2RS)2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил]этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7 илокси]-N,N-диметилацетамид (Соединение 15) ИК-спектр (КВr): 3416, 1649 см-1 1(-)-1-[2-[(2S)-2-(2R)-2-Гидрокси-2-[4 гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил]этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]ацетил]пирролидин (Соединение 16) Используя (-)-1-[2-[(2S)-2-(2R)-2-[4-бензилокси-3-(2-бензилоксиэтил)фенил]-2-гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7 илокси]ацетил]пирролидин, полученный в ссылочном примере 9, повторяли методику примера 5, получая аморфный (-)-1-[2-[(2S)-2-(2R)-2 гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил]этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]ацетил]пирролидин (Соединение 16) ИК-спектр (КВr): 3409, 1643 см-1 1(-)-1-[2-[(2S)-2-(2R)-2-[4 бензилокси-3-(2-бензилоксиэтил)фенил]-2 гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]ацетил]пиперидин, полученный в ссылочном примере 9, повторяли методику примера 5, получая аморфный (-)-1-[2-[(2S)-2(2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил]этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]ацетил]пиперидин (Соединение 17). Это аморфное соединение переходит в кристаллическую форму, имеющую температуру плавления от 162 до 165 С, после перекристаллизации с использованием в качестве растворителя тетрагирофурана. ИК-спектр (КВr): 3388, 1640 см-1 1(-)-4-[2-[(2S)-2-(2R)-2-Гидрокси-2-[4 гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил]этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]ацетил]морфолин (Соединение 18) Используя (-)-4-[2-[(2S)-2-(2R)-2-[4-бензилокси-3-(2-бензилоксиэтил)фенил]-2-гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7 илокси]ацетил]морфолин, полученный в ссылочном примере 9, повторяли методику примера 5, получая аморфный (-)-4-[2-[(2S)-2-(2R)-2 гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил]этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7 илокси]ацетил]морфолин (Соединение 18). Это аморфное соединение переходит в кристаллическую форму, имеющую температуру плавления от 119 до 122 С при перекристаллизации с использованием ацетона в качестве растворителя. ИК-спектр (КВr): 3353, 1651 см-1 1 Н-ЯМР (CDCl3)м.д.: 1.50-1.70 (2 Н, м), 2.00-2.10 (1H, м),2.50-3.10 (10 Н, м), 3.50-3.75 (8 Н, м), 3.95-4.00 1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]-N,Nдимeтилaцeтaмид (Соединение 6) (600 мг) суспендировали в 70 мл этанола, к суспензии добавляли 1.45 мл 1 н водного раствора серной кислоты и смесь нагревали до растворения соединения. После охлаждения выпавшие кристаллы собирали фильтрованием, получая 649 мг 0.5 сульфата (-)-2-[(2S)-2-(2R)-2-гидрокси 2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]N,N-диметилацетамида(Соединение 19),имеющего температуру плавления от 195 до 199 С. ИК-спектр (КВr): 3420, 1640 см-1 1(1H, д, J=8.4 Гц), 7.06 (1 Н, дд, J=8.2, 2.0 Гц),7.33 (1H, д, J=2.0 Гц), 9.30 (1H, ушир.) Удельное вращение []D28= -69.8 (с=0.52,Н 2 О) Пример 8. Используя (-)-2-[(2S)-2-(2R)-2-гидрокси 2-[4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]-N,Nдиметилацетамид (Соединение 6) и L-винную кислоту или D-винную кислоту, таким же способом, как описано в примере 7, были получены следующие соли. 0.5 L-Тартрат (-)-2-[(2S)-2-(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этил] амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]N,N-диметилацетамида (Соединение 20) Температура плавления: 109-115 С (растворитель для перекристаллизации: этанол) ИК-спектр (КВr): 3350, 1646, 1614 см-1 1J=8.4 Гц), 7.06 (1H, дд, J=8.2, 2.0 Гц), 7.33 (1H,д, J=2.0 Гц) Удельное вращение []D28= -68.5 (c=0.52,H2O) Используя (-)-1-[2-[(2S)-2-(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этил] амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7 илокси]ацетил]пирролидин (Соединение 7) и серную кислоту, L-винную кислоту или Dвинную кислоту, таким же способом, как описано в примере 7, были получены следующие соли. 0.5 Сульфат Пример 9. Используя (-)-2-[(2S)-2-(2R)-2-гидрокси 2-(4-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил)этил] амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7-илокси]N,N-диметилацетамид (Соединение 13) и серную кислоту, таким же способом, как описано в примере 7, была получена следующая соль. 0.5 СульфатH-ЯМР (ДMCO-d6)м.д.: 1.55-1.75 (1H, м), 2.05-2.15 (1H, м),2.60-3.25 (15 Н, м), 3.56 (2 Н, т, J=7.3 Гц), 4.604.80 (3 Н, м), 6.62 (1H, д, J=2.6 Гц), 6.67 (1H, дд,J=8.4, 2.6 Гц), 6.75 (1H, д, J=8.2 Гц), 6.96 (1H, д,J=8.4 Гц), 7.03 (1H, дд, J=8.2, 2.1 Гц), 7.09 (1H,д, J=2.1 Гц), 9.25 (1H, ушир.) Удельное вращение []D25= -70.8 (с=1.0,Н 2O) Используя (-)-4-[2-[(2S)-2-(2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил] этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-7 илокси]ацетил]морфолин (Соединение 18) и серную кислоту таким же способом, как описано в примере 7, была получена следующая соль. 0.5 Сульфат(3 Н, м), 6.97 (1 Н, д, J=7.9 Гц), 7.03 (1H, дд,J=8.4, 2.0 Гц), 7.08 (1H, д, J=1.5 Гц), 9.25 (1H. ушир.) Удельное вращение []D25= -58.3 (с=0.60,МеОН) Тест-пример 1. Действие лекарств на самопроизвольные сокращения удаленного миометрия Матку беременных SD крыс (21 день беременности) удаляли и готовили волокна продольных мускулов матки (примерно 15 мм в длину и примерно 5 мм в ширину), освобожденные от базальной подложки. Эксперимент осуществляли по способу Магнуса. Препараты устанавливали под натяжением 1 г в растворе Локке-Рингера, поддерживаемом при 37 С и обрабатывали смесью газов, состоящей из 95% 42 кислорода и 5% диоксида углерода. Самопроизвольные сокращения миометрия вызывали изометрически через преобразователь давления и регистрировали на ректиграмме. Эффективность оценивали путем сравнения общей степени сокращения матки в течение 5 мин перед добавлением лекарства с общей степенью сокращений матки в течение 5 мин после добавления лекарства и рассчитывали концентрации 50%-ого ингибирования как EC50. Тест-пример 2. Действие лекарств на атриальные сокращения удаленного предсердия. Удаляли предсердия самцов крыс SD (масса тела от 350 до 400 г) и эксперимент осуществляли по способу Магнуса. Препараты устанавливали под натяжением 1 г в растворе КребсаХензелайта, поддерживаемом при 37 С и обрабатывали смесью газов, состоящей из 95% кислорода и 5% диоксида углерода. Атриальные сокращения вызывали изометрически через преобразователь давления и регистрировали на ректиграмме. После добавления лекарства его эффективность оценивалась путем расчета значения EC20, являющейся концентрацией лекарства, увеличивающей частоту сердечных сокращений на 20 ударов в минуту. Тест-пример 3. Острая токсичность. Пяти самцам мышей ICR 4 недельного возраста вводили внутривенно 0.5 сульфат 2[(2S)-2-(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3 гидроксиметилфенил)этил]амино]-1,2,3,4 тетрагидро-нафтален-7-илокси]-N,Nдиметилацетамида в солевом растворе при дозе 20 мг/кг. Ни одного случая смерти животных не наблюдалось через 24 ч после введения препарата. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. 3,4-Дизамещенное производное фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида,представленное общей формулой где А представляет низшую алкиленовую группу, В представляет аминогруппу, ди(низший алкил)аминогруппу или 3-7-членную алициклическую аминогруппу, которая может содержать атом кислорода в кольце; n является целым числом 1 или 2; атом углерода, отмеченный знаком, представляет атом углерода в R конфигурации, S-конфигурации или их смесь и атом углерода, отмеченный знаком (S), представляет атом углерода в S-конфигурации, и его фармацевтически приемлемая соль. 2. 3,4-Дизамещенное производное фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида по п.1, представленное общей формулой где А представляет низшую алкиленовую группу, В представляет аминогруппу, ди(низший алкил)аминогруппу или 3-7-членную алициклическую аминогруппу, которая может содержать атом кислорода в кольце; n является целым числом 1 или 2; атом углерода, отмеченный знаком(R), представляет атом углерода в R конфигурации и атом углерода, отмеченный знаком (S),представляет атом углерода в S-конфигурации,и его фармацевтически приемлемая соль. 3. 3,4-Дизамещенное производное фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида по п.2, представленное формулой где атом углерода, отмеченный знаком (R),представляет атом углерода в R конфигурации и атом углерода, отмеченный знаком (S), представляет атом углерода в S-конфигурации, и его фармацевтически приемлемая соль. 4. 3,4-Дизамещенное производное фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида по п.2, представленное формулой где атом углерода, отмеченный знаком (R),представляет атом углерода в R конфигурации и атом углерода, отмеченный знаком (S), представляет атом углерода в S-конфигурации, и его фармацевтически приемлемая соль. 5. Фармацевтическая композиция, которая включает 3,4-дизамещенное производное фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида, представленное общей формулой где А представляет низшую алкиленовую группу, В представляет аминогруппу, ди(низший алкил)аминогруппу или 3-7-членную алициклическую аминогруппу, которая может содержать атом кислорода в кольце; n является целым числом 1 или 2; атом углерода, отмеченный знаком, представляет атом углерода в R конфигурации, S-конфигурации или их смесь и атом углерода, отмеченный знаком (S), представляет атом углерода в S-конфигурации, и его фармацевтически приемлемую соль. 6. Фармацевтическая композиция по п.5,которая включает 3,4-дизамещенное производ где А представляет низшую алкиленовую группу, В представляет аминогруппу, ди(низший алкил)аминогруппу или 3-7-членную алициклическую аминогруппу, которая может содержать атом кислорода в кольце; n является целым числом 1 или 2; атом углерода, отмеченный знаком(R), представляет атом углерода в R конфигурации и атом углерода, отмеченный знаком (S),представляет атом углерода в S-конфигурации,или его фармацевтически приемлемую соль. 7. Фармацевтическая композиция по п.6,содержащая 3,4-дизамещенное производное фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида, представленное формулой где атом углерода, отмеченный знаком (R),представляет атом углерода в R конфигурации и атом углерода, отмеченный знаком (S), представляет атом углерода в S-конфигурации, или его фармацевтически приемлемая соль. 8. Фармацевтическая композиция по п.6,содержащая 3,4-дизамещенное производное фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида, представленное формулой где атом углерода, отмеченный знаком (R),представляет атом углерода в R конфигурации и атом углерода, отмеченный знаком (S), представляет атом углерода в S-конфигурации, или его фармацевтически приемлемая соль. 9. Агент для профилактики угрозы выкидыша и невынашивания беременности, содержащий в качестве активного ингредиента 3,4 дизамещенное производное фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида, представленное общей формулой где А представляет низшую алкиленовую группу, В представляет аминогруппу, ди(низший алкил)аминогруппу или 3-7-членную алициклическую аминогруппу, которая может содержать атом кислорода в кольце; n является целым числом 1 или 2; атом углерода, отмеченный знаком, представляет атом углерода в R конфигурации, S-конфигурации или их смесь и атом угле 45 рода, отмеченный знаком (S), представляет атом углерода в S-конфигурации, или его фармацевтически приемлемую соль. 10. Бронходилятор, содержащий в качестве активного ингредиента 3,4-дизамещенное производное фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида, представленное общей формулой где А представляет низшую алкиленовую группу, В представляет аминогруппу, ди(низший алкил)аминогруппу или 3-7-членную алициклическую аминогруппу, которая может содержать атом кислорода в кольце; n является целым числом 1 или 2; атом углерода, отмеченный знаком, представляет атом углерода в R конфигурации, S-конфигурации или их смесь и атом углерода, отмеченный знаком (S), представляет атом углерода в S-конфигурации, или его фармацевтически приемлемую соль. 11. Агент для ослабления болей и удаления камней при мочекаменной болезни, содержащий в качестве активного ингредиента 3,4 дизамещенное производное фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида, представленное общей формулой где А представляет низшую алкиленовую группу, В представляет аминогруппу, ди(низший алкил)аминогруппу или 3-7-членную алициклическую аминогруппу, которая может содержать атом кислорода в кольце; n является целым числом 1 или 2; атом углерода, отмеченный знаком, представляет атом углерода в R конфигурации, S-конфигурации или их смесь и атом углерода, отмеченный знаком (S), представляет атом углерода в S-конфигурации или его фармацевтически приемлемую соль. 12. Агент для профилактики угрозы выкидыша и невынашивания беременности, или агент для лечения заболеваний, связанных с сужением бронхов и обструкцией дыхательных путей, или агент для ослабления болей и удаления камней при мочекаменной болезни по любому из пп.9-11, содержащий в качестве активного агента 3,4-дизамещенное производное фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида,представленное общей формулой где А представляет низшую алкиленовую группу, В представляет аминогруппу, ди(низший алкил)аминогруппу или 3-7-членную алицикли 002143 46 ческую аминогруппу, которая может содержать атом кислорода в кольце; n является целым числом 1 или 2; атом углерода, отмеченный знаком(R), представляет атом углерода в R конфигурации и атом углерода, отмеченный знаком (S),представляет атом углерода в S-конфигурации,или его фармацевтически приемлемую соль. 13. Агент для профилактики угрозы выкидыша и невынашивания беременности, или агент для лечения заболеваний, связанных с сужением бронхов и обструкцией дыхательных путей, или агент для ослабления болей и удаления камней при мочекаменной болезни по любому из пп.9-11, содержащий в качестве активного агента 3,4-дизамещенное производное фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида,представленное общей формулой где атом углерода, отмеченный знаком (R),представляет атом углерода в R конфигурации и атом углерода, отмеченный знаком (S), представляет атом углерода в S-конфигурации, или его фармацевтически приемлемую соль. 14. Агент для профилактики угрозы выкидыша и невынашивания беременности, или агент для лечения заболеваний, связанных с сужением бронхов и обструкцией дыхательных путей, или агент для ослабления болей и удаления камней при мочекаменной болезни по любому из пп.9-11, содержащий в качестве активного агента 3,4-дизамещенное производное фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида,представленное общей формулой где атом углерода, отмеченный знаком (R),представляет атом углерода в R конфигурации и атом углерода, отмеченный знаком (S), представляет атом углерода в S-конфигурации, или его фармацевтически приемлемую соль. 15. Способ профилактики угрозы выкидыша и невынашивания беременности, профилактики и лечения заболеваний, связанных с сужением бронхов и обструкцией дыхательных путей, ослабления болей и удаления камней при мочекаменной болезни, включающий введение 3,4-дизамещенного производного фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида, представленного общей формулой где А представляет низшую алкиленовую группу, В представляет аминогруппу, ди(низший алкил)аминогруппу или 3-7-членную алициклическую аминогруппу, которая может содержать атом кислорода в кольце; n является целым числом 1 или 2; атом углерода, отмеченный знаком, представляет атом углерода в R конфигурации, S-конфигурации или их смесь и атом углерода, отмеченный знаком (S), представляет атом углерода в S-конфигурации, или его фармацевтически приемлемую соль. 16. Использование 3,4-дизамещенного производного фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида, представленного общей формулой где А представляет низшую алкиленовую группу, В представляет аминогруппу, ди(низший алкил)аминогруппу или 3-7-членную алициклическую аминогруппу, которая может содержать атом кислорода в кольце; n является целым числом 1 или 2; атом углерода, отмеченный знаком, представляет атом углерода в R конфигурации, S-конфигурации или их смесь и атом углерода, отмеченный знаком (S), представляет атом углерода в S-конфигурации, или его фармацевтически приемлемой соли для получения фар 48 мацевтической композиции для профилактики угрозы выкидыша и невынашивания беременности, профилактики и лечения заболеваний,связанных с сужением бронхов и обструкцией дыхательных путей, ослабления болей и удаления камней при мочекаменной болезни. 17. Использование 3,4-дизамещенного производного фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида, представленного общей формулой где А представляет низшую алкиленовую группу, В представляет аминогруппу, ди(низший алкил)аминогруппу или 3-7-членную алициклическую аминогруппу, которая может содержать атом кислорода в кольце; n является целым числом 1 или 2; атом углерода, отмеченный знаком , представляет атом углерода в R конфигурации, Sконфигурации или их смесь и атом углерода, отмеченный знаком (S), представляет атом углерода в Sконфигурации, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве агента для профилактики угрозы выкидыша и невынашивания беременности,бронходилятора и агента для ослабления болей и удаления камней при мочекаменной болезни.