Производные полипирролкарбоксамидонафталина, способ их получения и их применение

1 Изобретение относится к производным полипирролкарбоксамидонафталин способу их получения, фармацевтической композиции, содержащей их, и к их применению в терапии. На терапевтическую эффективность всех лекарственных средств оказывают сильное влияние различные параметры, которые могут воздействовать на их биодоступность. Например, в случае некоторых многообещающих цитотоксических средств, таких как (Paclitaxel),известного как таксол, и комптоцетиновых аналогов, экстремально низкая растворимость в воде вынуждает практикующих врачей применять наполнители, подобные этанолу и Cremofor, обладающие значительной токсичностью,и использовать продолжительное время для вливания. В связи с этим при лечении организма существует потребность в обеспечении растворимости таких молекул в водной среде и, в частности, в физиологических средах, и/или в медленном высвобождении лекарственного средства в активной форме, без немедленного достижения пика и обычно токсической концентрации. Кроме того, прочное белковое связывание могло бы также защитить активные вещества от метаболитической инактивации и быстрого выделения организмом. Настоящее изобретение относится к производным полипирролкарбоксамидонафталиновой кислоты общей формулы IIm - целое число от 1 до 3;n - ноль или целое число от 1 до 3; А представляет собой ферментативно гидролизуемый спейсер; Х является биологически активным соединением,или их фармацевтически приемлемым солям. Объектом настоящего изобретения является также фармацевтическая композиция, содержащая, по крайней мере, одно соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, указанные выше, в качестве терапевтически активного средства, и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель. Биологически активное соединение Х в соединении формулы II может представлять собой, например, соединение, выбранное из производного таксана, производного камптотецина, производного эпиподофиллотоксина,производного антрациклина, производного дистамицина, производного керамида, бензоилкарбинола, тетрагидро S и гидрокортизона,или его фармацевтически приемлемую соль. 2 В том случае, когда в соединении II в нафталиновом радикале имеются две или более кислотные группы, они могут быть одинаковыми или отличными, предпочтительно одинаковыми,например, выбранными из группы, включающей сульфоновые, карбоновые и фосфоновые кислоты. Заместител(и) R могут быть у любой или у обеих арильных групп нафталинового кольца. Ферментативно гидролизуемый спейсер А в соединении формулы II может представлять собой, напримерb) аминокислотный остаток или пептидный спейсер, предпочтительно выбранный из Ala, Gly, Phe-Gly, Phe-Phe, Leu-Gly, Val-Ala,Phe-Ala, Leu-Phe, Leu-Ala, Phe-Leu-Gly, Phe-PheLeu, Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, PhePhe-Gly, Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-Phe-Leu-Gly-Phe,GlyAla, Phe-GlyAla, Phe-PheAla, LeuGlyAla, Val-AlaAla, Phe-AlaAla, LeuPheAla, Leu-GlyAla, Phe-Leu-GlyAla,Phe-Phe-LeuAla, Leu-Leu-GlyAla, Phe-TyrAlaAla, Phe-Gly-Phe, Phe-Phe-GlyAla, PheLeu-Gly-PheAla, Gly-Phe-Leu-Gly-PheAla и аминокапроила. Например, в случае -Ala спейсером является группа -HN-CH2-CH2-CO-, а в случае глицина спейсер представляет группу -HN-CH2-CO-. Согласно определению, данному выше для соединения X, в указанном соединении присутствует, по крайней мере, одна амино- или гидроксигруппа, способная подвергаться ацилированию ацильной группой спейсера с получением, таким образом, группы -NH-СО-А-Х, встречающейся в определенной здесь формуле II. Производным таксана является, например,таксол,7-эпитаксол,таксотер или 7 эпитаксотер. Производным камптотецина является, например, камптотецин или 9-аминокамптотецин. Производным эпиподофиллотоксина является, например, этопозид. Производными антрациклина являются,например, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, 4'-иододоксорубицин, метоксиморфолинодоксорубицин и даунорубицин. Производным дистамицина является, например, таллимустинамидоксим, т.е. 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-N,N-бис-(2 хлорэтил)аминобензол-1-карбоксамидо)пиррол 2-карбоксамидо)пиррол-2-карбоксамидо) пропионамидоксим. Производным керамида является, например, производное С 2-С 30-керамида, т.е. N-(С 2 С 30)-ацил-D-сфингозин, особенно С 14-керамид,т.е. 3 или алкениленовая цепь может быть неразветвленной или разветвленной цепью. С 1-С 6-алкиленовая цепь предпочтительно является C1-C4-алкиленовой цепью, обычно СН 2-, -СН 2-СН,- и -CH2-CH2-CH2-, особенно СН 2-СН 2-. С 1-С 6-алкениленовая цепь предпочтительно представляет собой С 2-С 6-алкениленовую цепь, обычно -СН=СН- или -СН=СН-СН 2-, особенно цис- или транс-СН=СН-. Бивалентной С 3-С 5-циклоалкильной группой обычно является циклопропильное кольцо. В качестве бивалентной фенильной группы обычно выступает 1,2-фениленовая группа. В объем данного изобретения также включены фармацевтически приемлемые соли соединений формулы II. Примерами фармацевтически приемлемых солей соединений формулы II являются соли либо неорганических оснований, таких как гидроксиды натрия, калия, кальция и алюминия,либо органических оснований, таких как лизин,аргинин, N-метилглюкамин, триэтиламин, триэтаноламин, дибензиламин, метилбензиламин,ди-(2-этилгексил)амин, пиперидин, N-этилпиперидин,N,N-диэтиламиноэтиламин,Nэтилморфолин, -фенетиламин, N-бензил-фенетиламин, N-бензил-N,N-диметиламин и другие приемлемые органические амины. Вышеуказанная формула для соединенийII согласно данному изобретению включает все возможные изомеры, в частности стереоизомеры, обычно диастереоизомеры, а также их смеси. В объем данного изобретения также входят метаболиты и метаболические предшественники или биопредшественники (иначе известные как пролекарственные средства) соединений формулы II. Данное изобретение включает соединения, которые имеют формулы, отличающиеся от вышеуказанной формулы II, но которые, тем не менее, после введения человеку, способны преобразовываться прямо или косвенно in vivo в соединение формулы II. Предпочтительными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются соединения формулы II, где R является сульфоновой кислотой; m равен 2 или 3; n равен 1 или 2; А представляет группу -Y'-CO-, где Y' выбран из -СН 2-СН 2-, -СН=СН-, и циклопропильную или 1,2-фениленовую группу или аминокислотный остаток, или пептидный спейсер, выбранный из -Аlа, Gly, Leu-Gly и Phe-Leu-Gly; X представляет соединение, выбранное из таксола,7-эпитаксола, эпирубицина, таксотера, таллимустинамидоксима,N-(С 2-С 30)-ацил-Dсфингозина,камптотецина,9 аминокамптотецина, этопозида, доксорубицина, метоксиморфолинодоксорубицина, бензоилкарбинола, тетрагидро S и гидрокортизона,и их фармацевтически приемлемые соли. 4 Конкретными примерами предпочтительных соединений формулы II согласно изобретению являются:N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(8-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислота-фе 7 фенилаланил-лейцил-глицил)-Оталлимустинамидоксим; 1-О-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(7-имино-1,3 нафталиндисульфоновая кислотафенилаланиллейцил-глицил)(2S,3R,4 Е)-1,3-дигидрокси-2 тетрадеканоиламидо-4-октадецен; 1-О-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(7-имино-1,3 нафталиндисульфоновая кислотафенилаланиллейцил-глицил)(2S,3R,4 Е)-1,3-дигидрокси-2 ацетиламидо-4-октадецен; 1-О-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(7-имино-1,3-нафталиндисульфоновая кислотафенилаланил-лейцилглицил)(2S,3R,4 Е)-1,3-дигидрокси-2 экзаноиламидо-4-октадецен; 1-О-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(7-имино-1,3 нафталиндисульфоновая кислотафенилаланиллейцил-глицил)(2S,3R,4 Е)-1,3-дигидрокси-2 октадеканоиламидо-4-октадецен; 1-О-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(7-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислотааланил(2S,3R,4 Е)-1,3-дигидрокси-2 тетрадеканоиламидо-4-октадецен; 1-О-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(7-имино-1,3-нафталиндисульфоновая кислотааланил-(2S,3R,4 Е)-1,3 дигидрокси-2-ацетиламидо-4-октадецен; 1-О-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(7-имино-1,3 нафталиндисульфоновая кислота-аланил(2S,3R,4 Е)-1,3-дигидрокси-2-экзаноиламидо-4 октадецен; 1-О-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(7-имино-1,3-нафталиндисульфоновая кислотааланил-(2S,3R,4 Е)-1,3 дигидрокси-2-октадеканоиламидо-4-октадецен; 1-О-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(8-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислотафенилаланил-лейцил-глицил)-(2S,3R,4 Е)1,3-дигидрокси-2-тетрадеканоиламидо-4 октадецен; 1-О-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(8-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислотафенилаланил-лейцил-глицил)-(2S,3R,4 Е)1,3-дигидрокси-2-октадеканоиламидо-4 октадецен и их фармацевтически приемлемые соли, в частности соли натрия. Связывание группы носителя формулы I, 000006 8 с указанным биологически активным соединением Х с получением соединения формулы II может быть осуществлено, например, с помощью любого варианта способа, описанного далее для получения соединения формулы II по настоящему изобретению. Соединения формулы II по данному изобретению и их соли могут быть получены, например, по способу, включающему: а) взаимодействие соединения формулы III(IV),где Х указан выше и Y представляет собой С 1 С 6-алкиленовую или С 2-С 6-алкениленовую цепь,бивалентную С 3-С 5-циклоалкильную или фениленовую группу, с получением, таким образом,соединения формулы II, где А является указанной здесь группой -Y-CO-, или б) взаимодействие соединения формулы V или его реакционно-способного производного(IV) где Х указан здесь, с получением, таким образом, соединения формулы II, где А представляет указанную выше группу -Y-CO-, или в) взаимодействие соединения формулы(VIII),где Х указан выше и А' также, как и А, обозначает аминокислотный остаток или пептидный спейсер, с получением таким образом соединения формулы II, где А представляет аминокислотный остаток или пептидный спейсер, или г) взаимодействие соединения формулы IX где R, m и n указаны выше и А' также, как и А,обозначает аминокислотный остаток или пеп 9 тидный спейсер, или его реакционноспособного производного с соединением формулы VI Х-А Н(VI),с получением соединения формулы II, где А представляет аминокислотный остаток или пептидный спейсер, и, если желательно, образование соли соединения формулы II и/или, если желательно, выделение соединения формулы II из его соли, и/или, если желательно, выделение изомера соединения формулы II из его смеси. Реакционно-способным производным соединений формул IV, V и IX могут быть, например, ацилизомочевина, получаемая, например, in situ путем взаимодействия, например, с дициклогексилкарбодиимидом, или получаемый известными способами смешанный ангидрид,например, с подходящим низшим алкилом,обычно С 1-C4-алкилом, галогенформиат, или производное имидазолида, получаемого взаимодействием с карбонилдиимидазолом. Уходящей группой Z в соединении формулы VII может быть, например, 1-Nимидазолильная группа. Реакции ацилирования, касающиеся способов-вариантов а), б), в) и г), являются способами-аналогами, которые могут быть осуществлены согласно хорошо известным способам в данной области. Аналогично перевод в соль соединения формулы II, высвобождение соединения формулы II из его соли и выделение изомера соединения формулы II из его смеси могут быть осуществлены известными методами. Способы а) и в) представляют реакции ацилирования аминосоединений, в то время как способы б) и г) являются реакциями ацилирования как гидрокси-, так и аминосоединений. Обычно ацилирование аминогруппы по способам а), б), в) и г) может быть проведено при температуре в диапазоне от около 10 до около 100 С в органическом апротонном растворителе, выбранном, например, из диметилформамида, диметилсульфоксида и диметилацетамида, при необходимости в присутствии органического основания,такого как 4 диметиламинопиридин, триэтиламин, диметиланилин или пиридин. Обычно ацилирование гидроксигруппы по способам б) и в) может быть осуществлено при температурах в диапазоне от около 5 до около 110 С в органическом растворителе, например диметилформамиде, диметилсульфоксиде или диметилацетамиде, при необходимости в присутствии органического основания, например триэтиламина, 4-диметиламинопиридина, пиридина или диметиланилина. В том случае, когда в соединениях формулIV, VI, VIII, IX и Х присутствуют группы, которые могут мешать реакции, их можно защитить до осуществления реакции и затем по завершении реакции снять с них защиту. Например,гидрокси-, амино- и/или карбоксигруппы можно 10 защитить, а затем снять защиту обычными приемами, известными в химии пептидов. Соединение формулы III, где n равен 1, 2 или 3, либо известно из WO/10649, либо может быть получено по способу, описанному здесь. Соединения формулы III, где n равен нулю, либо известны в данной области, либо могут быть получены по хорошо известным способам и,главным образом, являются коммерчески доступными продуктами. Соединение формулы IV можно получить взаимодействием соединения формулы VI, определенного здесь, с подходящим ацилирующим агентом, например таким, как ангидрид,обычно ангидрид янтарной кислоты, ангидрид фталевой кислоты, или подходящая дикарбоновая кислота, активированная только по одной карбоксигруппе; например малоновая или малеиновая кислота. Соединение формулы V можно получить взаимодействием соединения формулы III, определенного здесь, с подходящим ацилирующим агентом, например одним из вышеуказанных для ацилирования соединения формулы VI с получением соединения формулы IV. Соединение формулы V, где Z, например,является 1-N-имидазолилом, можно получить взаимодействием соединения формулы III с карбонилимидазолом по известным способам. Соединение формулы VIII или IX соответственно можно получить путем взаимодействия соединения формулы VI или III соответственно с подходящей активированной аминокислотой или пептидом по способам, известным в химии пептидов. Активированную аминокислоту или пептид можно получить по способам, известным в пептидной химии. Соединения формулы VI хорошо известны в данной области, например таксановые соединения описаны в JACS 93, 2325 (1971) и Proc.S), 11.альфа.,12.альфа., 12 а.альфа., 12b-альфа.-, имеющее следующую химическую формулу:Ph - фенил. Соединение формулы Х можно получить путем кипячения с обратным холодильником таксотера в органическом апротонном растворителе, например толуоле, бензоле или ксилоле,в присутствии основного агента, например диазабициклоундецена или Na2CO3, в течение времени реакции от около 6 до около 9 ч. Камптотецин известен из J.A.C.S. 88, 38883890, 1967. 9-Аминокамптотецин описан в J. Med.Cancer Research 47, 4001, 1987. Метоксиморфолинодоксорубицин описан в US 4672057. Бензоилкарбинол описан в DE 4203116. Тетрагидро S является коммерчески доступным соединением,3,5-тетрагидроальдостероном, известным также как тетрагидрокортизол. Гидрокортизон описан, например, вJ.A.C.S. 72, 5793, 1950. Соединения формулы II и фармацевтически приемлемые соли здесь также определены как "соединения по данному изобретению" и как"активное начало" в соответствии с данным изобретением. Производные полипирролкарбоксамидонафталиновой кислоты формулы II, согласно данному изобретению, имеют более ценные биологические свойства, чем родственные Х соединения, описанные выше. Действительно,соединения по данному изобретению имеют обычно более высокую системную биологическую активность, чем родственные Х соединения, представленные своей химической структурой. Кроме того, кислотная полипирролкарбоксамидонафталиновая структура, присутствующая в соединениях по данному изобретению, обеспечивает таким новым соединениям лучшую растворимость в физиологически при 000006Cremophor EL, чем родственные Х соединения. Действительно, известно, что Х соединения, такие как таксол и камптотецин, практически нерастворимы в воде, напротив, например,таксолсодержащие соединения и камптотецинсодержащие соединения по данному изобретению, например FCE 29142 и FCE 28855, растворимы в воде FCE 28284. Поэтому в физиологических средах соединения по данному изобретению имеют преимущество по сравнению с родственными Х соединениями, обеспечивая лучшее терапевтическое средство. Новые соединения, имеющие формулу II, и их соли используют в качестве антипролиферативных средств, в частности в качестве противоопухолевых и противоантиогенных средств, и в качестве противовоспалительных средств. Соответственно их можно использовать при лечении с целью уменьшить интенсивность симптомов заболевания раком. В частности, они могут применяться для того, чтобы улучшить состояние пациента, страдающего лейкозом,таким как миелобластный лейкоз, лимфома,саркома, нейробластома, опухоль Вильма(Wilm) или злокачественная опухоль мочевого пузыря, молочной железы, легкого, щитовидной железы, ободочной кишки, простаты, кожи,мозга, печени или яичника. Следующие примеры А, В, С и D демонстрируют данные испытаний на биологическую активность для некоторых характерных соединений по данному изобретению в сравнении с данными по активности, полученными для соединений сравнения. Химические названия всех FCE- соединений, представленных в нижеследующих таблицах, даны в химической экспериментальной части этого описания. Пример A. In vitro испытания лекарственного средства на цитотоксичность. Экспоненциально растущие клетки В 16-F10 мышиной меланомы концентрации 2104 /мл и клетки L 1210 мышиного лейкоза концентрации 1105 /мл высеивают в RPM1 1640 среду,дополненную 10% инактивированной в тепле фетальной телячьей сывороткой и 2 мл глутамина, в 24-луночный планшет (Costar). Скалярные концентрации испытываемых соединений,т.е. таксол или FCE-соединения, добавляют сразу после посева. Ингибирование роста клеток оценивают путем подсчета клеток с помощью каултер (coulter) счетчика через 72 ч инкубации. Для каждой концентрации испытываемого соединения культуры использовали трижды. Противопролиферативную активность испытываемых соединений рассчитывают из кривых доза ответ и выражают как IC50 (доза, вызывающая 50% ингибирование роста клеток в обработанных культурах по сравнению с необработанны 13 ми контрольными). Результаты представлены в табл. 1. Таблица 1 IN-VITRO ЦИТОТОКСИЧНАЯ АКТИВНОСТЬ ЦитотоксичВСЕmala Соединение сравнения: кам- 1532) птотецинвсе соединения с R=SO3 Н 1) клетки B16-F10 мышиной меланомы,72 ч обработки 2) клетки L1210 мышиного лейкоза, 72 ч обработки. Пример В. In vivo активность таксола, FCE 29142, FCE 28721 и FCE 28746. Целью этих испытаний является сравнение растворимости в биологически приемлемом растворителе и активности таксола, FCE 29142,FCE 28721 и FCE 28746. Для этой цели выбрали мышиную легочную карциному М 109, поскольку предварительные доклинические данные показали хорошую активность таксола на этой модели. Материалы и методы. Мыши. Мышей женской особи линииBALB/c получали от Charles River Italy. Животные имели возраст от 8 до 10 недель к началу экспериментов. Лекарственные средства. Из-за ограниченной растворимости в воде таксол растворяют в растворителе, состоящем из полиоксиэтилированного касторового масла (Cremophor EL) 50% и этанола 50%, затем разбавляют 5%-ным раствором глюкозы до требуемой концентрации. Раствор был слегка мутный, и спустя короткое время наблюдалось образование осадка. Напротив, FCE 29142, FCE 28721 и FCE 28746 легко растворяются в смеси Cremophor + этанол, и полученные растворы были прозрачными в течение длительного времени (более чем 2 ч). Опухоль. М 109 мышиная карцинома сохраняется in vivo путем в.м. (i.m.) серийной 14 трансплантации. Для экспериментов 5 х 105 клеток инъецируют в.м. мышам BALB/c. Рассчитывают время выживания мышей и активность выражают в терминах Т/С%. Т/С% = (среднее время выживания, обработанная группа)/(среднее время выживания,необработанная группа) х 100,Т/I% = ингибирование роста опухоли, % относительно контрольной,ТОХ = число мышей, которые умерли от токсичности. Определение токсичности (ТОХ) проводят,когда мыши умирают до контроля или когда наблюдается значительная потеря веса тела и/или наблюдается уменьшение размера селезенки и/или размера печени. Введение лекарственных средств. Против М 109 вводили внутривенно (i.v.) на день 1, 5, 9 таксол, FCE 29142, FCE 28721 и FCE 28746. Полученные результаты представлены в табл.2. Таблица 2 IN-VIVO АКТИВНОСТЬ М 109 i.m.T.I. % Т/С % Тох 1,5,9 в.в. 28721 28 64 99 0/10 42 92 108 0/8 62 100 200 0/8 28746 58 96 139 0/8 70 100 177 0/8 29142 67 100 200 0/8 Таксол 33 98 156 0/10 Табл. 2 показывает, что FCE- соединения демонстрируют повышенную активность в терминах времени выживания по сравнению с таксолом без какой-либо повышенной токсичности. Пример С. Активность на эндотелиальных клетках керамидпроизводных. Исследование пролиферации. Бычьи аортальные эндотелиальные клетки (БАЭК, ВАЕС) выращивают в DMEM, дополненной 10% FCS(ФТС), и используют для анализов до 20-го invitro пассажа. Спустя 24 ч после посева клеток клетки обрабатывают испытываемыми соединениями в течение 48 ч. По окончании эксперимента определяют жизнеспособность клеток,используя МТТ анализ. Анализ на подвижность клеток. Как описано Mс Carthy et all (J.Cell Biol. 1986, 102:179188), хемотаксис анализируют, используя модифицированную Boyden камеру с поликарбонатными фильтрами с размером пор 8 мкм, покрытыми желатином (100 мкг/мл в 0,1% уксусной кислоте). Экспоненциально растущие клетки отделяют и выдерживают 1 ч при 37 С в сыворотке, содержащей среду, до анализа. Верхнюю камеру заполняют 5104 клетками в DMEM плюс 1% FCS (ФТС). 10 х концентрированную 24 ч среду, кондиционированную клеточной линией А 375/М меланомы человека, добавляют 15 в нижнюю камеру с или без испытываемых соединений. Спустя 4 ч инкубации при 37 С,фильтры прокрашивают Diff Quick и подсчитывают число мигрировавших клеток, используя анализатор изображения. Анализ на адгезию клеток. Экспоненциально растущие клетки обрабатывают трипсином и выдерживают 1 ч при 37 С в среде, содержащей сыворотку, как для анализа на хемотаксис. Затем их повторно суспендируют в среде, дополненной 1% FCS, и высевают при 30000 клеток/лунка в 24-луночные планшеты, покрытые желатином. Испытываемые соединения добавляют в лунки и клетки обрабатывают в течение 4 ч при 37 С в 5% СО 2. По окончании инкубации планшеты дважды промывают DMEM + 10% FCS. После 48 ч восстановления клетки подсчитывают в каултер (coulter) счетчике. Полученные результаты представлены в табл.3. Таблица 3. ВЛИЯНИЕ НА ПРОЛИФЕРАЦИЮ БАЭК (ВАЕС) КЛЕТОКFCE 29604 29 С 14-керамид 100 ВЛИЯНИЕ НА А 375/М ИНДУЦИРОВАННУЮ ПОДВИЖНОСТЬ БАЭК (ВАЕС) КЛЕТОКFCE 29604 28 С 14-керамид 100 ВЛИЯНИЕ НА АДГЕЗИЮ БАЭК (ВАЕС) КЛЕТОКFCE 29604 25 С 14-керамид 100 Пример D. Противоангиогенная активность бензилкарбинолпроизводных. САМ-анализ. Эмбрионы цыплят удаляют из их скорлуп на третий день развития, помещают на пластмассовые чашки Петри и выдерживают при 37 С, 3% СО 2. На пятый день испытываемое соединение примешивают к метилцеллюлозным дискам и помещают сверху растущих CAMS. Бессосудистые зоны (4 мм в диаметре), которые представляли области капиллярной регрессии, были обнаружены в пределах 48 ч, используя стереомикроскоп.FCE-гель-пенные имплантаты. Гелевую пену (Gelform) (Upjohn, USA) нарезают полосками (приблизительно 7 х 10 х 10 мм) и нагружают насыщающими количествами 20 мкг/млbFGF раствора в PBS/BSA 0,1%. Контрольные губки готовят тем же самым способом и пропитывают PBS/BSA 0,1%. После введения наркоза,дорсальный срединный разрез кожи делают от 3 до 4 см каудально затылочному выступу. Губки вводят в подкожный карман и кожу сшивают с помощью штепсельного пистолета. Обработку проводят в.в. на первый день. Через 15 дней мышей умерщвляют и губки хирургиче 000006 16 ски извлекают и готовят для гистологического исследования. Полученные результаты представлены в табл. 4. Таблица 4 Влияние на САМ анализ СоДоза Активность Токсичность едине- (нм/ос (% поло(% умерших ние адок) жит. САМ) эмбрионов)FCE 3700 100 0 29378 1850 67 0 Бензо- 1850 75 0 илкарбинол Влияние на ГСГ-гельпену СоДоза Васкулярное ингибироваедине- (мг/кг) ние (%) ниеFCE 29378 демонстрирует повышенную активность по сравнению с бензоилкарбинолом без повышения токсичности. Однако в bFGF-гельпенном анализе только FCE 29378 показывает релевантную (уместную) активность, в то время как бензоилкарбинол совершенно не активен,хотя испытан при более высокой дозе. Схема лечения млекопитающих для различных клинических синдромов должна быть адаптирована к типу патологии, принимаемой во внимание, как обычно, также введения, соединению, форме, в которой соединение вводят,и возрасту, весу и состояниям вовлеченного подлежащего лечению субъекта. Уровень дозировки, пригодной для введения взрослым людям, соединений данного изобретения, например FCE 28284, FCE 28403 иFCE 29142, может варьироваться от около 50 мг до 1000 мг на дозу от 1 до 3 раз в день, предпочтительно от около 100 мг до около 500 мг на дозу от 1 до 3 раз в день. Конечно, эти схемы приема лекарственного средства могут быть скорректированы так,чтобы обеспечить оптимальный терапевтический ответ. Как уже говорилось, данное изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, содержащую, по крайней мере, соединение формулы II в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Природа фармацевтической композиции должна, конечно, зависеть от требуемого пути введения. 17 Композиции могут быть составлены общепринятым способом с обычными ингредиентами. Например, соединения по данному изобретению могут применяться в виде водных или масляных растворов или суспензий, таблеток,пилюль, капсул, сиропов, капель или суппозиториев. Так, фармацевтические композиции для орального применения, содержащие соединения по данному изобретению, являются предпочтительно покрытыми сахаром или пленкой таблетками, пилюлями или желатиновыми капсулами, которые содержат активное вещество вместе с наполнителями, такими как лактоза,декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза; смазки, например кремнезем, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; они могут также содержать связующие, такие как крахмалы, желатин, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гуммиарабик, трагакант, поливинилпирролидон; разрыхляющие агенты, такие как крахмалы,альгиновая кислота, альгинаты, натрий крахмал гликолат; вспенивающие смеси, красители; подсластители; смачивающие вещества, такие как лецитин, полисорбат, лаурилсульфаты, и, вообще, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в технологии приготовления лекарственного средства. Такие фармацевтические препараты могут быть получены известным способом, например смешением, гранулированием, таблетированием, покрытием сахарной оболочкой или пленочным покрытием. Жирные дисперсии для орального применения могут быть, например, сиропами, эмульсиями и суспензиями. Сиропы могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннит, и/или сорбит. Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, природную смолу,агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу,карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать наряду с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду,оливковое масло, этилолеат, Cremophor EL,гликоли, например пропиленгликоль, и, если требуется, пригодное количество лидокаин гидрохлорида. Растворы для внутривенной инъекции или вливания могут содержать в качестве носителя,например, Cremophor EL, стерильную воду или, предпочтительно, они могут быть в виде стерильных водных изотонических соляных растворов. Суппозитории могут содержать, наряду с активным соединением, фармацевтически приемлемый носитель, например какаомасло,полиэтиленгликоль,поверхностно 000006 18 активное вещество - полиоксиэтиленсорбит,сложный эфир жирной кислоты или лецитин. Нижеследующие примеры иллюстрируют,но не ограничивают данное изобретение. Пример 1. N-(4-Карбонилимино-N-метил 2-пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-1,7 нафталиндисульфоновая кислота динатриевая сольаланил-2'-таксол (FCE 28284). К раствору 2'-(-аланил)этаксолформиата,J.Med.Chem. 51, 298, 1988 (291 мг = 0,3 ммоль в диметилформамиде (20 мл) добавляют 4 диметиламинопиридин (36 мг = 0,3 ммоль) и динатриевую соль 4-(имидазолилкарбонилимино-N-метил-4,2 пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2 пирролкарбонилимино)-1,7 нафталиндисульфоновой кислоты (246 мг = 0,3 ммоль) и все перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч. Растворитель отгоняют в вакууме досуха и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем смесью метиленхлорид: метанол 3:1 в качестве элюента, получая 362 мг названного соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО - d6) : 0,98 (с,3 Н, 17), 1,01 (с, 3 Н, 16), 1,48 (с, 3 Н, 19), 1,4-1,9+2 Н пиррол+2"+3"+6"+5"), 8,22 (с, 1H,NHCONHCH2CH2), 9,17 (д, J=1,8 Гц, 1H, 8"),9,25 (д, 8,5 Гц, 1H, NH-4'), 9,86, 10,01 (два с, 2 Н,2-пиррол CONH). Следуя аналогичной методике получают нижеследующие соединения:-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-(7-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислота тринатриевая сольаланил-2'-так-сол [FCE 28721];-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-(8-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислота тринатриевая сольаланил-2'-таксол;-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-1,7 нафталиндисульфоновая кислота динатриевая сольаланил-2'(7-эпи)так-сол;-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-(8-имино-1,3,5 19 нафталинтрисульфоновая кислота тринатриевая сольаланил-2'(7-эпи)таксол;-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-4-имино-1,7 нафталиндисульфоновая кислота динатриевая соль аланил-2'-таксотер;-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-(8-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислота тринатриевая соль аланил-2'-таксотер;-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-1,7 нафталиндисульфоновая кислота динатриевая сольаланил-3'-этопозид;-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-(8-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислота тринатриевая сольаланил-3'-этопозид;-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-1,7 нафталиндисульфоновая кислота динатриевая сольаланил-3'-доксорубицин;-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-(8-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислота тринатриевая сольаланил-3'-доксорубицин;-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-1,7 нафталиндисульфоновая кислота динатриевая соль аланил-21-тетрагидро S; и-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-(8-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислота тринатриевая соль аланил-21-гидрокортизон. Пример 2. Динатриевая соль 4(имидазолилкарбонилимино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2 пирролкарбонилимино-1,7 нафталиндисульфоновой кислоты. Гидрохлорид динатриевой соли 4-(аминоN-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил 4,2-пирролкарбонилимино-1,7-нафталин дисульфоновой кислоты (628 мг = 1 ммоль) растворяют в диметилформамиде (70 мл) и триэтиламине (0,14 мл = 1 ммоль). Раствор по каплям добавляют в течение 3 ч к раствору N,Nкарбонилдиимидазола (648 мг = 4 ммоль) в диметилформамиде (40 мл) и все перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме досуха, остаток обрабатывают ацетоном (200 мл), перемешивают в течение 1 ч и отфильтровывают, получая указанное в заголовке соединение (740 мг).(с,1 Н,),9,20 (с, 1 Н, 8), 10,05, 10,09, 10,38 (3 Н, 3CONH). Б.Б.А. МС (F.A.B. MS): м/з 662, M-Na; 594. Пример 3. -(4-Карбонилимино-N-метил 2-пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-1,7 нафталиндисульфоновая кислота динатриевая сольпропионил-2'-таксол (FCE 28403). К раствору 2'-сукциноилтаксола, J. Med.Chem. 32, 788-792, 1989 (165 мг = 0,173 ммоль) в диметилформамиде (15 мл) добавляют N,Nдициклогексилкарбодиимид (71 мг = 0,345 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Добавляют гидрохлорид динатриевой соли 4-(амино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино(N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-1,7 нафталиндисульфоновой кислоты (155 мг = 0,247 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (30 мг= 0,247 ммоль) и все перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме досуха и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем смесью метиленхлорид:метанол 3:1 в качестве элюента,получая 180 мг названного соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО - d6) : 0,98 (с,3H, 17), 1,01 (с, 3 Н, 16), 1,47 (с, 3 Н, 19), 1,4-1,9(три с, ЗН, 3-CONH). Следуя аналогичной методике получают нижеследующие соединения:-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-(7-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислота тринатриевая сольпропионил-2'-таксол(FСЕ 28722);-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-(8-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислота тринатриевая соль-пропионил-2'-таксол;-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 21 пирролкарбонил-(4-имино-1,7 нафталиндисульфоновая кислота динатриевая соль пропионил-2'-(7-эпи)таксол;-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-(8-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислота тринатриевая соль пропионил-2'-(7-эпи)таксол;-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-4-имино-1,7 нафталиндисульфоновая кислота динатриевая соль пропионил-2'-таксотер;-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-(8-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислота тринатриевая соль пропионил-2'-таксотер;-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-1,7 нафталиндисульфоновая кислота динатриевая сольпропионил-20-кампто-тецин;-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-(8-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислота тринатриевая сольпропионил-20-(9-амино) камптотецин;-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-1,7 нафталиндисульфоновая кислота динатриевая сольпропионил-3'-этопозид;-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-(8-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислота тринатриевая сольпропионил-14-(3'-метоксиморфолино) доксорубицин;-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-1,7 нафталиндисульфоновая кислота динатриевая сольпропионил-1-бензоил-карбинол и-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-(8-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислота тринатриевая соль пропионил-21-гидрокортизон. Пример 4. Тринатриевая соль 7-(4-(имидазолилкарбонилимино)-N-метил-2 пирролкарбонил(N-метил-4,2 пирролкарбонилимино-1,3,5 нафталинтрисульфоновой кислоты. Гидрохлорид тринатриевой соли 7-(4-амино-N-метил-2-пирролкарбонилимино-(N-метил 4,2-пирролкарбонилимино-1,3,5 нафталинтрисульфоновой кислоты (800 мг = 1,096 ммоль) растворяют в диметилформамиде(80 мл) и триэтиламине (0,15 мл = 1,096 ммоль). Раствор по каплям добавляют в течение 3 ч к 22 раствору N,N-карбонилдиимидазола (736 мг = 4,384 ммоль) в диметилформамиде (60 мл) и все перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме досуха, остаток обрабатывают ацетоном (250 мл), перемешивают в течение 1 ч и фильтруют, получая указанное в заголовке соединение (83 мг). 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО - d6) : 3,88, 3,89(два синглета, 6 Н, 2-NСН 3), 7,0-7,4 (м, 5 Н, 2 пирролы + 1 Н имидазол); 7,79 (с, 1 Н, имидазол); 8,2-8,4 (м, 3 Н, 6+2+1 Н имидазол); 8,9-9,2 (м,2 Н, 8+4); 10,04, 10,22, 10,38 (три синглета, 3 Н,3-CONH). Следуя аналогичной методике получают нижеследующие соединения. Динатриевая соль 4-(4 имидазолилкарбонилимино)-N-метил-2 пирролкарбонилиминo)-1,7 нафталиндисульфоновой кислоты. 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО - d6) : 3,88 (с,3 Н, NСН 3), 7,07 (м, 1 Н, имидазол), 7,23, 7,29(два дублета, J=1,9 Гц, 2 Н, пиррол), 7,80 (т,J=1,5 Гц, 1 Н, имидазол); 8,2-8,4 (м, 6+2+1 Н имидазол), 9,0, 9,11 (два мультиплета, 2 Н, 8+4),10,23, 10,37 (два синглета, 1 Н, 2-CONH). Тринатриевая соль 8-(4(имидазолилкарбонилимино)-N-метил-2 пирролкарбонилимино)-1,3,5 нафталинтрисульфоновой кислоты. Пример 5. N-(4-карбонилимино-N-мeтил 2-пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-(7-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислота тринатриевая сольаланил-2'-таксол (FCE 28721). К раствору 2'-(-аланил)таксолформиата(97 мг =0,1 ммоль) в диметилформамиде (8 мл) добавляют 4-диметиламинопиридин (12 мг = 0,1 ммоль) и тринатриевую соль 7-(4-(имидазолилкарбонилимино-N-метил-2-пирролкарбонил(N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-1,3,5 нафталинтрисульфоновой кислоты (95 мг = 0,12 ммоль) и все перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель отгоняют в вакууме досуха и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем смесью метилен-хлорид:метанол 1:1 в качестве элюента, получая 90 мг названного соединения.(два дублета, J=1,5 Гц, 2 Н, пиррол), 7,1, 8,0 (м,15 Н, 3Ph), 8,20 (с, 1 Н, NHCONHCH2), 8,30 (д,J=1,8 Гц, 1 Н, 2"), 8,37 (д, J =2,4 Гц, 1 Н, 6"), 9,00,9,15 (два мультиплета, 2 Н, 8"+4"), 9,22 (д, J = 8,5 Гц, 1 Н, NH-4'), 9,77, 10,17 (два синглета, 2 Н,2-CONH). Пример 6. -(4-Карбонилимино-N-метил 2-пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил(7-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислота тринатриевая сольпропионил-2'-таксол (FCE 28722). К раствору 2'-сукцинилтаксола (95 мг = 0,1 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавляютN,N-дициклогексилкарбодиимид (41 мг = 0,2 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Добавляют гидрохлорид, тринатриевую соль 7(4-амино-N-метил-2-пирролкарбонил-(4-иминоN-метил-2-пирролкарбонилимино)-1,3,5 нафталинтрисульфоновой кислоты (80 мг = 0,11 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (18 мг = 0,15 ммоль) и все перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме досуха и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем смесью метиленхлорид:метанол 1:1 в качестве элюента, получая 120 мг названного соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО - d6) : 0,98 (с,3 Н, 17), 1,00 (с, 3 Н, 16), 1,47 (с, 3 Н, 19), 1,76 (с,3 Н, 18), 2,08, 2,23 (два синглета, 6 Н, СН 3 СО 4+СН 3 СО-10), 1,4-2,4 (м, 4 Н, СН 2-14+ СН 2-6),2,5-2,8 (м, 4 Н, СОСН 2 СН 2 СО), 3,56 (д, J=7,0 Гц,1 Н, 3), 3,82, 3,87 (два синглета, 6 Н, 2-NCH3),3,9-4,2 (м, 3 Н, 7+СН 2-20), 4,61 (с, 1 Н, ОН-1) 4,90(м, 15 Н, 3 Рh, 8,29 (д, J=1,7 Гц, 1H, 6"), 8,37 (д,J=2,0 Гц, 1 Н, 2"), 8,97, 9,13 (два мультиплета,2 Н, 8"+4"), 9,23 (д, J=8,5 Гц, 1 Н, 4'), 9,92, 9,93,10,21 (три синглета, 3 Н, 3-CONH). Пример 7. N-(4-Карбонилимино-N-метил 2-пирролкарбонил-(4-имино-1,7 нафталиндисульфоновая кислота динатриевая сольаланил-2'-таксол (FCE 28745). К раствору 2'-(-аланил)таксолформиата 24 мл) добавляют динатриевую соль 4-(4 имидазолилкарбонилимино)-N-метил-2 пирролкарбонилимино)-1,7 нафталиндисульфоновой кислоты (286 мг = 0,5 ммоль) и все перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель отгоняют в вакууме досуха и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем смесью метиленхлорид: метанол 2:1 в качестве элюента, получая 250 мг названного соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО - d6) : 0,99 (с,3 Н, 17), 1,01 (с, 3 Н, 16), 1,48 (с, 3 Н, 19), 1,4-1,9N-(4-Карбонилимино-N-метил-2-пиррол карбонил-(7-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислота тринатриевая соль)аланил 2'-таксол (FCE 28746). 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО - d6) : 0,99 (с,3H, 17), 1,01 (с, 3 Н, 16), 1,48 (с, 3 Н, 19), 1,80 (с,2 Н, 18), 1,4-1,9 (м, 3 Н, СН 2-14+6), 2,09, 2,23N-(4-Карбонилимино-N-метил-2-пиррол карбонил-(8-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислота тринатриевая сольаланил-2'-таксол (FCE 28842). 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО - d6) : 1,00 (с,3 Н, 17), 1,02 (с, 3 Н, 16), 1,49 (с, 3 Н, 19), 1,81 (с,3 Н, 18), 1,4-1,9 (м, 3 Н, СН 2-14+6), 2,10, 2,24(д, J=8,5 Гц, 1 Н, NH-4'), 9,37 (д, J=2,0 Гц, 1 Н,4"), 12,20 (с, 1 Н, пиррол-CONH). Пример 8. N-(4-Карбонилимино-N-метил 2-пирролкарбонил-(8-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислота тринатриевая сольфенилаланил-лейцил-глицил-2'-таксол(FCE 29142). В раствор 2'-фенилаланил-лейцил-глицил)таксола (351 мг = 0,3 ммоль) (WO 94/00156) в диметилформамиде (20 мл) добавляют 4 диметиламинопиридин (36 мг = 0,3 ммоль) и тринатриевую соль 8-(4(имидазолилкарбонилимино)-N-метил-2 пирролкарбонилимино)-1,3,5 нафталинтрисульфоновой кислоты (333 мг = 0,5 ммоль) и все перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель отгоняют в вакууме досуха и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем смесью метиленхлорид метанол 2:1 в качестве элюента, получая 331 мг названного соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО - d6) : 0,81 (д,J=6,5 Гц, 3 Н, -Leu) 0,84 (д, J=6,5 Гц, 3 Н, -Leu),0,99 (с, 3 Н, 17), 1,01 (с, 3 Н, 16), 1,48 (с, 3 Н, 19),1,79 (с, 3 Н, 18), 1,4-1,9 (м, 6 Н, СН 2-14+6+(д, J =8,5 Гц, 1 Н, NH-Leu), 8,39 (т, J=6,0 Гц, 1 Н,NH-Gly), 8,50 (с, 1 Н, NH-4"), 8,60 (д, 2,0 Гц, 1 Н,7"), 9,26 (д, J=8,2 Гц, 1 Н, NH-4'), 9,36 (д, J=2,0 Гц, 1 Н, 4"), 12,18 (с, 1 Н, NH-8"). Пример 9. 3'-N-Сукцинилдаунорубицин. Даунорубицин (100 мг, 0177 ммоль) и янтарный ангидрид (21,2 мг, 0,212 ммоль) растворяют в сухом метиленхлориде (20 мл). Затем добавляют триэтиламин (123 мкл, 0,885 ммоль) и все перемешивают при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 2,5 ч. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем смесью метиленхлорид:метанол 7:3 в качестве элюента, получая названное соединение (120 мг). Пример 10. 3-(4-Карбонилимино-N-метил 2-пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-(7-имино-1,3 нафталиндисульфоновая кислота динатриевая(22,5 мг, 0,139 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл) и все перемешивают при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 8 ч. Затем добавляют соединение гидрохлорид динатриевую соль 7-(амино-N-метил-4,2 пирролкарбонилиминo-N-метил-4,2 пирролкарбонилимино-1,3 нафталиндисульфоновой кислоты (109 мг, 0,139 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (18,3 мг, 0,15 ммоль) и все перемешивают на протяжении ночи. Растворитель отгоняют в вакууме досуха и остаток хроматографируют на LiChroprep RP-8 колонке смесью вода:ацетонитрил 4:1 в качестве элюента, получая названное соединение (57 мг). 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО - d6) : 1,12 (д,J=6,6 Гц, 3 Н, СН 2-6'), 1,42 (дд, J=4,5 Гц, J=12,1 Гц, 1 Н, 2'экв.), 1,84 (м, 1 Н, 2'акс), 2,1-2,3 (м, 2 Н,СН 2-8), 2,25 (с, 1 Н, СОСН 3), 2,3-2,5 (м, 4 Н,СОСН 2 СН 2 СО), 2,92, 2,98 (два дублета, J=18,2 Гц, 2 Н, СН 2-10), 3,40 (м, 1 Н, 4'), 3,86, 3,80 (два синглета, 6 Н, 2-NСН 3), 3,97 (с, 3 Н, ОСH3), 3,95=5,9 Гц, 1 Н, ОН-4'), 4,93 (м, 1 Н, 7), 5,22 (д, J=3,1 Гц, 1 Н, 1'), 5,54 (с, 1 Н, ОН-9), 6,81, 7,12, 7,14,7,31 (четыре дублета, J=1,7 Гц, 4 Н, пирролы),7,60 (д, J =8,0 Гц, 1 Н, NH-3'), 7,64 (м, 1 Н, 3),7,90 (м, 4 Н, 1+2+5"+6"), 8,00 (д, J=1,8 Гц, 1 Н,4"), 8,22 (д, J=1,8 Гц, 1 Н, 2"), 8,90 (д, J=1,8 Гц,1 Н, 8"), 9,81, 9,90, 10,21 (три синглета, 3 Н, 3CONH), 13,29, 14,04 (два синглета, 2 Н, ОН-6 + ОН-11). Пример 11. 20-О-(Карбобензилокси-аланил) камптотецин. Карбобензилоксиаланин (3,2 г, 14,34 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (3,5 г, 28,68 ммоль) растворяют в сухом хлороформе (30 мл) и при перемешивании в атмосфере азота по каплям добавляют оксалилхлорид (1,24 мл, 14,34 ммоль). Спустя 45 мин неочищенную реакционную смесь добавляют, избегая контакта с воздухом, к суспензии камптотецина (2,5 г, 7,17 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (875 мг,7,17 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (100 мл) и все перемешивают в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционный раствор разбавляют метиленхлоридом (100 мл) и промывают водой (200 мл). Органический слой отделяют, сушат и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этанола (150 мл), получая названное соединение (3,47 г). 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО - d6) : 0,95 (т,3 Н, CH3 СН 2), 2,15 (к, 2 Н, СН 3 СH2), 2,75 (м, 2 Н,NHCH2CH2COO), 3,3 (м,2 Н, NHCH2CH2COO),5,0 (с, 2 Н, PhCH2) 5,25 (с, 2H, СН 2-5), 5,5 (с, 2 Н,СН 2-17), 7,1 (с, 1 Н, 14), 7,2-7,4 (м, 6 Н, Ph+NH),7,7 (м, 1 Н, 10), 7,85 (м, 1 Н, 11), 8,15 (м, 2 Н,12+9), 8,65 (с, 1 Н, 7). 27 Пример 12 Соль муравьиной кислоты и 20 О-(-Аланил)камптотецина. К раствору 20-О-(кapбoбeнзилoкcи-aлaнил) камптотецина (3,0 г, 5,42 ммоль) в метаноле (170 мл) и муравьиной кислоты (100 мл) добавляют 5% Pd/C (1,0 г) и все перемешивают при 40 С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют и растворитель отгоняют в вакууме досуха, получая названное соединение (2,5 г). 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО -d6) : 0,95 (т,3 Н, CH3 СH2), 2,15 (к, 2 Н, CH3CH2), 2,7-3,1 (м,4 Н, NHCH2CH2COO), 5,3 (с,2 Н, СН 2-5), 5,5 (с,2 Н, СН 2-17), 7,15 (с, 1 Н, 14), 7,7 (м, 1 Н, 10), 7,85(м, 1 Н, 11), 8,15 (м, 2 Н, 12+9), 8,3 (шс, 1 Н,ОHO2 Н), 8,7 (с, 1 Н, 7). Пример 13. N-(4-Карбонилимино-N-метил 2-пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-1,7 нафталиндисульфоновая кислота динатриевая солъаланил-20-О-камптотецин(FCE 28855). Соединение 20-О-(-аланил)камптотецин. Соль муравьиной кислоты (200 мг, 0,43 ммоль) и динатриевую соль 4(имидазолилкарбонилимино-N-метил-4,2 пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2 пирролкарбонилимино-1,7 нафталиндисульфоновой кислоты (354 мг, 0,516 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл) и все перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 8 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток обрабатывают метиленхлоридом (30 мл), перемешивают в течение 30 мин и фильтруют, получая неочищенный продукт, который хроматографируют на LiChroprep RP-8 колонке,получая названное соединение (165 мг). Система элюирования представляла градиент от А до В, где А была водой и В была смесью вода:ацетонитрил 85:15. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО - d6) : 0,9 (т,J=7,4 Гц, 3 Н, СH3 СН 2), 2,16 (к, J=7,5 Гц,СН 3 СН 2), 2,73 (м, 2 Н, NНСH2 СН 2 СОО), 3,30 (м,2H, NHCH2CH2COO) 3,76 3,84 (два синглета,6 Н, 2- NCH3), 5,30 (с, 2H, CH2-5), 5,49 (с, 2H,СН 2-17), 6,03 (т, J= 6,0 Гц, 1 Н, NНСН 2 СН 2 СОО),6,68, 6,86, 7,18, 7,35 (четыре дублета, J=1,7 Гц,4 Н, пирролы), 7,10 (с, 1 Н, 14), 7,49 (д, J= 7,8 Гц,1 Н, 3'), 7,68 (м, 2H, 10+6'), 7,81 (м, 1 Н, 11), 7,89(д, J=8,8 Гц. 1 Н, 5'), 7,96 (д, J =7,8 Гц, 1 Н, 2'),8,09 (м, 2H, 12+9), 8,19 (с, 1 Н, CH2NHCONH),8,68 (с, 1 Н, 7), 9,18 (д, J=1,5 Гц, 1 Н, 8'), 8,79,10,00 (два синглета, 2H, 2- CONH). Б.Б.А. МС : м/з 991, M- -2Na+H; 1013, м- -Na. Действуя аналогично, можно получить следующее соединение: N-(4-карбонилимино-Nметил-2-пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-1,7-нафталиндисульфоновая кислота динатриевая соль фенилаланил-лейцил-глицил-20-О-камптотецин. 28 Пример 14. O-(N-Тритил-фенилаланиллейцил-глицил) бензоилкарбинол. К раствору бензоилкарбинола (408 мг, 3 ммоль) в 20 мл пиридина добавляют 4 диметиламинопиридин (244 мг, 2 ммоль) и Nтритилфенилаланил-лейцил-глицил-4 нитрофениловый сложный эфир (1398 мг, 2 ммоль) и все перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают разбавленной хлористо-водородной кислотой (0,5 ц), водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют в вакууме досуха и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем смесью этилацетат/гексан 1:1 в качестве элюента, получая 930 мг названного соединения. Пример 15. О-(Фенилаланил-лейцил-глицил) бензоилкарбинол. Соединение О-(N-тритилфенилаланиллейцил-глицил) бензоилкарбинол (930 мг) растворяют в смеси ледяной уксусной кислоты (110 мл) и воды (25 мл) и все перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме досуха, остаток растворяют в этилацетате, разбавляют толуолом и выпаривают, получая 606 мг названного соединения. 1 Н-ЯМР (200 МГц, СDСl3) : 0,89, 0,91 (два дублета, J = 1,6 Гц, 6 Н,+ '-Leu), 1,4-1,8 (м,3 Н,+ ' + -Leu), 2,72 (дд, J=9,0, 13,6 Гц, 1 Н Phe), 3,20 (дд, J=4,0, 13,6 Гц, 1 Н, ' - Phe), 3,68'-Gly), 4,52 (м, 1 Н, -Leu), 5,37 (с, 2 Н, СООСН 2), 7,0-8,0 (м, 12 Н, 2-Ph +NH -Leu+NH-Gly). Пример 16. N-(4-Карбонилимино-N-метил 2-пирролкарбонил-(8-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислота тринатриевая соль(100 мл) добавляют 4 диметиламинопиридин (160 мг) и тринатриевую соль 8-(4-(имидазолилкарбонилимино)-Nметил-2-пирролкарбонилимино)-1,3,5 нафталинтрисульфоновой кислоты- (1068 мг) и все перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель отгоняют в вакууме досуха и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем смесью метилен-хлорид : метанол 2:1 в качестве элюента, получая 702 мг названного соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО -d6) : 0,83, 0,87(два д, J=6,6 Гц, 6 Н,+ '-Leu), 1,4-1,7 (м, 3 Н, ,' + -Leu), 2,80 (дд, J=7,7, 13,5 Гц, 1 Н, -Phe),3,1 (дд, J=4,8, 13,5 Гц, 1 Н, ' - Phe), 3,80 (с, 3 Н,СН 3), 3,9-4,1 (м, 2 Н,+ '-Gly), 4,38 (м, 1 Н,Leu), 4,47 (м, 1 Н, -Phe), 5,50, 5,53 (два д, J=17,3 Гц, СООСН 2 СО), 6,03 (д, J=8,1 Гц, 1 Н, NH-Phe), 29 6,91, 7,01 (два д, J=1,6 Гц, 2 Н, 3' +5'), 7,1-8,0 (м,10 Н, 2-Ph), 8,00, 8,05 (два д, J=8,3 Гц, 2 Н, 6+7),8,18 (д, J=8,4 Гц, 1 Н, NH-Leu), 8,37 (т, 5,9 Гц,1 Н, NH-Gly), 8,49 (с, 1 Н, NH-4'), 8,60 (д, J=2,0 Гц, 1 Н, 2), 9,36 (д, J=2,0 Гц, 1 Н, 4), 12,18 (с, 1 Н,NH-1). По аналогичной методике можно получить следующее соединение: N-(4-карбонилимино-Nметил-2-пирролкарбонил-(8-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислота тринатриевая сольфенилаланил-лейцил-глицилаланил-Oбензоилкарбинол. Пример 17. 21-(N-Тритил-фенилаланиллейцил-глицил) гидрокортизон. К раствору гидрокортизона (362 мг, 1 ммоль) в 15 мл пиридина добавляют 4 диметиламинопиридин (122 мг, 1 ммоль) и Nтритил-дифенилаланил-лейцил-глицил-4 нитрофениловый сложный эфир (769 мг, 1,1 ммоль) и все перемешивают при 100 С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают разбавленной хлористоводородной кислотой (0,5 н.), водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем смесью этилацетат:гексан 3:1 в качестве элюента, получая 750 мг названного соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО - d6) : 0,75 (с,3 Н, 18), 0,83, 0,86 (два д, J =6,4 Гц, 6 Н,+ 'Leu), 1,35 (с, 3 Н, 19), 2,76 (д, J=8,8 Гц, NH-Phe),3,40 (м, 1 Н,-Phe), 3,7-4,0 (м, 3 Н,-Leu+ , 'Gly), 4,24 (м, 1 Н, 11), 4,31 (д, J=3,8 Гц, 1 Н, ОН 11), 4,74, 5,13 (два д, J=17,6 Гц, 2 Н, CH2-21),5,39 (с, 1 Н, ОН-17), 5,54 (с, 1 Н, 4), 7,0-7,4 (м,20 Н, 4-Ph), 7,65 (д, J = 7,6 Гц, 1 Н, NH-Leu), 8,18(т, J=6,0 Гц, NH-Gly). Пример 18. 21-(Фенилаланил-лейцилглицил) гидрокортизон. Смесь 21-(N-тритил-фенилаланил-лейцилглицил) гидрокортизона (750 мг) в ледяной уксусной кислоте (115 мл) и воды (25 мл) перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворители отгоняют под вакуумом досуха, остаток растворяют в метаноле, разбавляют толуолом и выпаривают. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем смесью этилацетат:метанол 5:1 в качестве элюента, получая 400 мг названного соединения. Б.Б.А. МС: м/з 678, М-Н. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО - d6) : 0,74 (с,3 Н, 18), 0,83, 0,85 (два д, J=6,2 Гц, 6 Н,+'Leu), 1,34 (с, 3 Н, 19), 2,61 (дд, J=8,5, 13,5 Гц, 1 Н,-Phe), 2,93 (дд, J=4,4, 13,5 Гц, 1 Н, '-Phe), 3,42 30 5 Н, Ph), 7,95 (д, J =7,8 Гц, 1H, NH-Leu), 8,38 (т,J=6,0 Гц, 1H, NH-Gly). Пример 19. 21-N-(4-карбонилимино-Nметил-2-пирролкарбонил-(8-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислота тринатриевая соль фенилаланил-лейцил-глицил)-гидрокортизон (FCE 29603). К раствору 21-(фенилаланил-лейцилглицил) гидрокортизона (400 мг, 0,59 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) добавляют 4-диметиламинопиридин (72 мг, 0,59 ммоль) и тринатриевую соль 8-(4(имидазолилкарбонилимино)-N-метил-2 пирролкарбонилимино)-1,3,5 нафталинтрисульфоновой кислоты (609 мг,0,915 ммоль) и все перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворитель отгоняют под вакуумом досуха и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем смесью метиленхлорид-метанол 2:1 в качестве элюента, получая 390 мг названного соединения. Б.Б.А. МС: м/з 1010, м-н (в виде свободной кислоты). 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО - D6) : 0,76 (с,3 Н, 18), 0,87 (два д, J = 6,6 Гц, 6 Н,+ '-Leu),1,34 (с, 3 Н, 19), 2,80 (дд, J = 8,0, 13,9 Гц, -Phe),3,00 (дд, J = 4,4, 13,9 Гц, 1H, ' -Phe), 3,80 (с, 3 Н,NСН 3), 3,87 (дд, J = 17,6, 6,1 Гц, 1H, -Gly), 4,00(с, 1H, ОН-17), 5,54 (с, 1H, 4), 6,02 (д, J = 7,7 Гц,1H, NH-Phe), 6,90, 7,00 (два д, J = 1,8 Гц, 2 Н,3'+5'), 7,1 - 7,3 (м, 5 Н, Аr-РНЕ), 8,00, 8,04 (два д,J = 8,4 Гц, 2 Н, 6"+7"), 8,16 (д, J = 8,4 Гц, J = 8,4 Гц, 1H, NH-Leu), 8,31 (т, J = 6,1 Гц, 1H, NHGly), 8,48 (с, 1H, CONH-4'), 9,61 (д, J = 1,8 Гц,1H, 2"), 9,38 (д, J = 1,8 Гц, 1H, 4"), 12,17 (с, 1H,CONH-8"). Пример 20. Таллимустинамидоксим. Раствор 500 мг таллимустина (полученного, как описано в J. Med.Chem.,32, 774-778,1989 в 20 мл ДМФ нагревают при 60 С и обрабатывают 0,68 мл гидроксиламина 1 М в ДМФ, полученного из гидроксиламин гидрохлорида (70 мг), 0,139 мл триэтиламина и 1 мл ДМФ с 10% воды. Спустя 30 мин добавляют дополнительно 1 эквивалент гидроксиламина 1 М в ДМФ. Раствор выпаривают досуха и остаток очищают при помощи флеш-хроматографии (метиленхлорид : метанол 85:15), получая 400 мг названного соединения в виде белого твердого вещества. Б.Б.А. МС: м/з 713, М+Н; 244. 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО - d6) : 2,20 (м,2 Н), 3,32 (м, 2 Н). 3,79 (с, 3 Н), 3,83 (с, 3 Н), 3,85N-тритил-фенилаланил-лейцилглицил-4-нитрофениловый сложный эфир (315 мг, 0,45 ммоль) и все перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель отгоняют под вакуумом досуха и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем смесью метиленхлорид : метанол 28:2 в качестве элюента, получая 357 мг названного соединения. Пример 22. О-(фенилаланил-лейцилглицил) таллимустинамидоксим. Смесь О- (N-тритил-фенилаланил-лейцилглицил)таллимустин амидоксима (314 мг) в ледяной уксусной кислоте (28 мл) и воды (6,5 мл) перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворители отгоняют под вакуумом досуха, остаток растворяют в метаноле,разбавляют толуолом и выпаривают, получая 254 мг неочищенного соединения. Б.Б.А. МС: м/з 1031, М+Н; 697, М -(O-GlyLeu-Phe)+2H; 336; 261; 244. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО - d6) : 0,83, 0,86(м, 2 Н, NH-Leu+CONHCH2CH2), 8,33 (т, J=5,9 Гц, 1H, NH- Gly), 9,91, 9,95, 10,02 (три синглета,3 Н, 3-CONH). Пример 23. N-(4-карбонилимино-N-Meтил-2-пирролкарбонил-(8-имино-1,3,5 нафталинсульфоновая кислота тринатриевая соль фенилаланил-лейцил-глицил)-O-талли мустинамидоксим. К раствору O-(фенилаланил-лейцил-глицил) таллимустинамидоксима (254 мг, 0,246 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) добавляют 4-диметиламинопиридин (30 мг, 0,246 ммоль) и тринатриевую соль 8-(4(имидазолилкарбонилимино)-N-метил-2 пирролкарбонилимино)-1,3,5 нафталинтрисульфоновой кислоты (172 мг,0,258 ммоль) и все перемешивают при 50 С в течение 4 ч. Растворитель отгоняют под вакуумом досуха и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем смесью метиленхлорид : метанол 7:3 в качестве элюента, получая 240 мг названного соединения. Б.Б.А. МС: м/з 1561, МН (в виде свободной кислоты).(д, J=2,6 Гц, 1H, 4), 9,88, 9,92, 10,00, 12,2 (четыре синглета, 4 Н, 4-CONH). Пример 24. 7-(ИмидазолилкарбонилиминоN-метил-4,2-пирролкарбонилимино)-1,3 нафталиндисульфоновая кислота дикалиевая соль. К перемешиваемому раствору N,N'-кapбонилдиимидазола (1,48 г, 9,14 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) в атмосфере N2 добавляют по каплям раствор дикалиевой соли 7-(4-аминоN-метил-2-пирролкарбонилимино)-1,3 нафталиндисульфоновой кислоты (458 мг, 0,914 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Спустя 3,5 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до 3 мл и затем добавляют ацетон (100 мл). Высадившийся осадок отфильтровывают и промывают ацетоном, получая названное соединение (476 мг,розовый порошок). 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО - d6) : 3,95 (с,3 Н), 7,1 (м, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,3 (д, 1H), 7,8 (м,1H), 7,9 (м, 2 Н), 8,0 (м, 1H), 8,25 (д, 1H), 8,4 (м,1H), 8,95 (шс, 1H), 10,3 (шс, 1H), 10,4 (шс, 1H). Пример 25. N-Тетрадеканоилимидазол. К раствору миристиновой кислоты (2,0 г,4,38 ммоль) в этилацетате (10 мл) добавляютN,N'-карбонилдиимидазол (697 мг, 4,3 ммоль) небольшими порциями. Все перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего прекращается выделение СО 2 и наблюдается осаждение белого кристаллического твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывают, промывают этилацетатом (несколькими миллилитрами) и сушат, получая названное соединение(566 мг). 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО - d6) : 0,85 (т,3 Н), 1,1-1,4 (м, 20 Н), 1,55-1,75 (м, 2 Н), 3,0 (т,2 Н), 7,05 (м, 1H), 7,7 (т, 1H), 8,4 (м, 1H). Пример 26. (2S, 3R, 4 Е)-1,3-Дигидрокси-2 тетрадеканоиламидо-4-октадецен (С 14-церамид). К раствору (2S, 3R, 4 Е)-1,3-дигидрокси-2 амино-4-октадецена (D-сфингозин, Fluka, 100 мг, 0,334 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляют одной порцией 93 мг 33 перемешивают при комнатной температуре в течение 90 ч. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают при помощи флеш-хроматографии на колонке с силикагелем смесью CH2Cl2EtOH 95:5 в качестве элюента,получая названное соединение (148 мг, белое твердое вещество). 1 Н-ЯМР (200 МГц, СDСl3) : 0,75-0,95 (м,6 Н), 1,1-1,5 (м, 40 Н), 1,5-1,7 (м, 4 Н), 1,95-2,1 (м,2 Н), 2,2 (т, 2 Н), 2,7- 2,8 (м, 2 Н), 3,6-3,8 (м, 1H) 3,85-4,0 (м, 2 Н), 4,25-4,35 (м, 1H), 5,45-5,6 (м,1H), 5,7-5,85 (м, 1H), 6,2 (д, 1H). Пример 27. 1-О-(N-Тритил-фенилаланиллейцил-глицил)-(2S, 3R, 4 Е)-1,3-дигидрокси-2 тетрадеканоиламидо-4-октадецен. К перемешиваемому раствору (2S, 3R, 4E)1,3-дигидрокси-2-тетрадеканоиламидо-4 октадецена (142 мг, 0,28 ммоль) и 4 диметиламинопиридина (68 мг, 0,56 ммоль) в сухом 1,2-дихлорэтане (50 мл) добавляют по каплям в атмосфере N2 при комнатной температуре н-нитрофениловый сложный эфир Nтритил-фенилаланил-лейцил-глицина (195 мг,0,28 ммоль), растворенный в 1,2-дихлорэтане, и все перемешивают в течение 4 дней. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают при помощи флеш-хроматографии на колонке с силикагелем смесью петролейный эфир : этилацетат 1:1 в качестве элюента, получая названное соединение (106 мг, бесцветное масло). Пример 28. 1-О-(Фенилаланил-лейцилглицил)-(2S, 3R, 4E)-1,3-дигидрокси-2-тетрадеканоиламидо-4-октадецен. К смеси уксусной кислоты (10 мл) и воды(2 мл) добавляют 1-O-(N-тритил-фенилаланиллейцил-глицил)-(2S, 3R, 4 Е)-1,3-дигидрокси-2 тетрадеканоиламидо-4-октадецена (106 мг, 0,1 ммоль) и все перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем смесью EtOAc. EtOH 85:15 в качестве элюента,получая указанное в заголовке соединение (65 мг, белое твердое вещество). 1 Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) : 0,8-1,0 (м,12 Н), 1,1-2,1 (три группы мультиплетов, 52 Н),2,25 (т, 2 Н), 2,75 (дд, 1 Н), 3,2 (дд, 1 Н), 3,7 (дд,1 Н), 3,8-4,25 (м, 5 Н), 4,3-4,5 (м, 2 Н), 5,4-5,5 (м,1 Н), 5,65-5,85 (м, 1 Н), 6,5 (д, 1 Н), 6,95 (т, 1 Н),7,15-7,4 (м, 5 Н), 7,75 (д, 1 Н). Пример 29. 1-О-(N-(4-Карбонилимино-Nметил-2-пирролкарбонил-(7-имино-1,3 нафталиндисульфоновая кислота дикалиевая соль фенилаланил-лейцил-глицил- (2S, 3R,4 Е)-1,3-дигидрокси-2-тетрадеканоиламидо-4 октадецен (FCE 29604A). Соединение 1-О-(фенилаланил-лейцилглицил)-(2S, 3R ,4 Е)-1,3-дигидрокси-2-тетра 000006 34 деканоиламидо-4-октадецен (65 кг, 0,078 ммоль) растворяют в сухом диметилформамиде (10 мл) и одной порцией добавляют дикалиевую соль 7(имидазолилкарбонилимино-N-метил-4,2 пирролкарбонилимино)-1,3 нафталиндисульфоновой кислоты (59,5 мг, 0,1 ммоль). Все перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают при помощи флеш-хроматографии на колонке с силикагелем смесью CH2Cl2MeOH 3:1 и 2:1 в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (56 мг, белое твердое вещество). Б.Б.А. МС: м/з 1276, М-2 К+Н. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО - d6) : 0,8-0,9(д, J= 7,8 Гц, 1 Н, NH-Phe), 6,85-6,9 (два дублета,J=1,8 Гц, 2 Н, ЗА +5 А), 7,1-7,3 (м, 5 Н, Ar-Phe),7,54 (д, J=8,8 Гц, 1 Н, NH-2), 7,84 (д, J =9,1 Гц,1 Н, 5 В), 7,89 (дд, J=9,1, 2,0 ГЦ, 1 Н, 6 В), 8,00 (д,J=1,8 Гц, 1 Н, 4 В), 8,1-8,3 (м, 3 Н, 2BNHGly+NHLeu), 8,31 (с, 1 Н, NНA), 8,83 (д, J =2,0 Гц, 1 Н, 8 В), 10,02 (с, 1 Н, NHB). По аналогичной методике можно получить следующие соединения : 1-О-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(7-имино-1,3 нафталиндисульфоновая кислота динатриевая сольфенилаланил-лейцил-глицил)-(2S,3R,4 Е)-1,3-дигидрокси-2-ацетиламидо-4-октадецен; 1-О-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(7-имино-1,3 нафталиндисульфоновая кислота динатриевая сольфенилаланил-лейцил-глицил)-(2S,3R,4 Е)-1,3-дигидрокси-2-экзаноиламидо-4 октадецен; 1-О-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(7-имино-1,3 нафталиндисульфоновая кислота динатриевая сольфенилаланил-лейцил-глицил)-(2S,3R,4E)-1,3-дигидрокси-2-октадеканоиламидо-4 октадецен; 1-О-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(7-имино-1,3 нафталиндисульфоновая кислота динатриевая сольаланил)-(2S, 3R, 4 Е)-1,3-дигидрокси-2 тетрадеканоиламидо-4-октадецен; 1-О-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(7-имино-1,3 нафталиндисульфоновая кислота динатриевая сольаланил)-(2S,3R,4 Е)-1,3-дигидрокси-2 ацетиламидо-4-октадецен; 35 1-O-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(7-имино-1,3 нафталиндисульфоновая кислота динатриевая сольаланил)-(2S, 3R, 4 Е)-1,3-дигидрокси-2 экзаноиламидо-4-октадецен; 1-О-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(7-имино-1,3 нафталиндисульфоновая кислота динатриевая сольаланил)-(2S, 3R, 4 Е)-1,3-дигидрокси-2 октадеканоиламидо-4-октадецен; 1-О-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(8-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислота тринатриевая сольфенилaлaнил-лeйцилглицил)-(2S, 3R, 4E)1,3-дигидрокси-2-тетрадеканоиламидо-4 октадецен; и 1-О-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(8-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислота тринатриевая сольфенилаланил-лейцил-глицил)-(2S,3R,4E)-1,3-дигидрокси-2-октадеканоиламидо-4 октадецен. Пример 30. 7-Эпитаксотер. К раствору таксотера (200 мг) в толуоле(100 мл) добавляют 1,8-(диазабицикло) [54.0] ундек-7-ен (4 мг) и все перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 8 ч. Раствор разбавляют этилацетатом, органический слой промывают разбавленной НСl, водой и соляным раствором. После сушки и выпаривания следует хроматография на силикагеле(этилацетат:гексан 1:1) с получением 140 мг указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (CDCl3) : 3,6 (м, 1 Н, 7). Пример 31. -(4-Карбонилимино-N-метил 2-пирролкарбонил(4-имино-N-метил-2(пирролкарбонил-(4-имино-1,7 нафталиндисульфоновая кислотааланил-2'таксол. Раствор -(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-N-метил-2 пирролкарбонил-(4-имино-1,7 нафталиндисульфоновая кислота дикалиевая сольаланил-2'-таксола в смеси вода-этанол 9:1 хроматографируют на Amberlite IR-120(H) колонке смесью вода-этанол 9:1 в качестве элюента. Раствор испаряют в вакууме досуха, получая названное соединение. Пример 32. Внутривенная инфузия 1-10 мг/мл. Фармацевтический препарат для внутривенной инфузии можно приготовить растворением 500 мг соединения FCE 28284 в воде для инъекции (100 мл). До инфузии полученный раствор может быть разбавлен согласно общепринятой практике, и его хранят и/или доставляют в стеклянном,полипропиленовом,полиолефиновом или имеющем полиэтиленовую подложку оборудовании. 36 Действуя аналогично, можно приготовить фармацевтический препарат для внутривенного введения, содержащий 1-10 мг/ мл соединенияm - целое число от 1 до 3;n - ноль или целое число от 1 до 3; А представляет собой ферментативно гидролизуемый спейсер; Х является биологически активным соединением; или его фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение формулы (II) по п.1, где R является кислотной группой, выбранной из сульфоновой, карбоксильной и фосфоновой кислотных групп. 3. Соединение формулы (II) по п.1, где Х является соединением, выбранным из производного таксана, производного дистамицина, производного керамида, производного камптотецина, производного эпиподофиллотоксина, производного антрациклина, безоилкарбинола, тетрагидро S и гидрокортизона. 4. Соединение формулы (II) по п.1, где ферментативно гидролизуемым спейсером А является: а) группа -Y-CO-, где Y есть С 1 - С 6 алкиленовая или С 2 - С 6 алкениленовая цепь,бивалентная С 3 - С 5 циклоалкильная или фениленовая группа; или б) аминокислотный остаток или пептидный спейсер, выбранный изAla,Gly, Phe-Gly, Phe-Phe, Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala,Leu-Phe, Leu-Ala, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Leu,Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, Phe-PheGly, Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-Phe-Leu-Gly-Phe, Gly Ala, Phe-Gly- Ala, Phe-Phe- Ala, Leu-GlyAla, Val-Ala- Ala, Phe-Ala- Ala, Leu-Phe- Ala,Leu-Gly- Ala, Phe-Leu-Gly- Ala, Phe-Phe-LeuAla, Leu-Leu-Gly- Ala, Phe-Tyr-Ala- Ala, PheGly-Phe, Phe-Phe-Gly- Ala, Phe-Leu-Gly-PheAla, Gly-Phe-Leu-Gly-Phe- Ala и аминокапроила. 5. Соединение формулы (II) по п.1, где R является группой сульфоновой кислоты;n равен 1 или 2; А есть группа -Y'-CO-, где Y' выбран из -СН 2 СН 2, -СН=СН-, и циклопропильной или 1,2 фениленовой группы; или аминокислотный остаток или пептидный спейсер, выбранный из Аlа, Gly, Leu- Gly и Phe-Leu- Gly;X представляет соединение, выбранное из таксола, 7-эпитаксола, эпирубицина, таксотера, 37 камптотецина, 9-аминокамптотецина, этопозида, доксорубицина, метоксиморфолинодоксорубицина, бензоилкарбинола, таллимустинамидоксима, N-(С 2-С 30)-ацил-D-сфингозина, тетрагидро S и гидрокортизона,и его фармацевтически приемлемые соли. 6. Соединение по п.1, выбранное из:N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(8-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислота-фенилаланил-лейцил-глицил)-Оталлимустинамидоксим; 1-О-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(7-имино-1,3 нафталиндисульфоновая кислотафенилаланиллейцил-глицил)(2S,3R,4 Е)-1,3-дигидрокси-2 тетрадеканоиламидо-4-октадецен; 1-О-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(7-имино-1,3 нафталиндисульфоновая кислотафенилаланиллейцил-глицил)(2S,3R,4 Е)-1,3-дигидрокси-2 ацетиламидо-4-октадецен; 1-О-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(7-имино-1,3-нафталиндисульфоновая кислотафенилаланил-лейцилглицил)(2S,3R,4 Е)-1,3-дигидрокси-2 экзаноиламидо-4-октадецен; 1-О-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(7-имино-1,3 нафталиндисульфоновая кислотафенилаланиллейцил-глицил)(2S,3R,4 Е)-1,3-дигидрокси-2 октадеканоиламидо-4-октадецен; 1-О-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(7-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислотааланил(2S,3R,4 Е)-1,3-дигидрокси-2 тетрадеканоиламидо-4-октадецен; 1-О-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(7-имино-1,3-нафталиндисульфоновая кислотааланил-(2S,3R,4 Е)-1,3 дигидрокси-2-ацетиламидо-4-октадецен; 1-О-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(7-имино-1,3 нафталиндисульфоновая кислота-аланил(2S,3R,4 Е)-1,3-дигидрокси-2-экзаноиламидо-4 октадецен; 1-О-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(7-имино-1,3-нафталиндисульфоновая кислотааланил-(2S,3R,4 Е)-1,3 дигидрокси-2-октадеканоиламидо-4-октадецен; 1-О-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(8-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислотафенилаланил-лейцил-глицил)-(2S,3R,4 Е)1,3-дигидрокси-2-тетрадеканоиламидо-4 октадецен; 1-О-(N-(4-карбонилимино-N-метил-2 пирролкарбонил-(8-имино-1,3,5 нафталинтрисульфоновая кислотафенилаланил-лейцил-глицил)-(2S,3R,4 Е)1,3-дигидрокси-2-октадеканоиламидо-4 октадецен или его фармацевтически приемлемая соль, в частности натриевая соль. 7. Способ получения соединения формулы (II)m - целое число от 1 до 3;n - ноль или целое число от 1 до 3; А представляет собой ферментативно гидролизуемый спейсер; Х является биологически активным соединением; или его соли, заключающийся во взаимодействии соединения формулы (III):m - целое число от 1 до 3;n - ноль или целое число от 1 до 3; с соединением формулы (IV):(IV) где Х означает биологически активное соединение и Y представляет С 1-С 6-алкиленовую или С 2-С 6-алкениленовую цепь, бивалентную С 3-С 5 циклоалкильную или фениленовую группу, с получением таким образам соединения формулы (II), где А является группой -Y-CO-, и, если желательно, перевод в соль соединения формулы (II), и/или, если желательно, выделение соединения формулы (II) из его соли, и/или, если желательно, выделение изомера соединения формулы (II) из его соли. 8. Способ получения соединения формулы (П)m - целое число от 1 до 3;n - ноль или целое число от 1 до 3; А представляет собой ферментативно гидролизуемый спейсер; Х является биологически активным соединением,или его соли, заключающийся во взаимодействии соединения формулы (VII)m - целое число от 1 до 3;n - ноль или целое число от 1 до 3;Z является удаляемой группой, с соединением формулы (VIII) Х-А'Н,где Х означает биологически активное соединение, и А', так же, как и А, обозначает аминокислотный остаток или пептидный спейсер, с получением таким образом соединения формулы (II),где А представляет аминокислотный остаток или пептидный спейсер, и, если необходимо,перевод в соль соединения формулы (II), и/или,если необходимо, выделение соединения формулы (II) из его соли, и/или, если желательно,выделение изомера соединения формулы (II) из его смеси. 9. Соединение по п.1, в котором Х является соединением, выбранным из производного таксана, производного дистамицина, производного керамида, производного камптотецина, производного эпиподофиллотоксина, производного антрациклина, бензоилкарбинола, тетрагидро S и гидрокортизона; или его фармацевтически приемлемая соль. 10. Применение соединения формулы (II)m - целое число от 1 до 3;n - ноль или целое число от 1 до 3; А представляет собой ферментативно гидролизу емый спейсер; Х является биологически активным соединением; или его фармацевтически приемлемой соли в качестве пролиферативного, в частности, противоопухолевого и противоангиогенного средства,и в качестве противовоспалительного средства. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель и, в качестве активного начала, по крайней мере, одно соединение формулы (II)m - целое число от 1 до 3;n - ноль или целое число от 1 до 3; А представляет собой ферментативно гидролизуемый спейсер; Х является биологически активным соединением,или его фармацевтически приемлемую соль.