Композиция, включающая афлиберцепт, фолиновую кислоту, 5-фторурацил (5-fu) и ириноцетан (folfiri) для лечения колоректального рака

КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ АФЛИБЕРЦЕПТ, ФОЛИНОВУЮ КИСЛОТУ,5-ФТОРУРАЦИЛ (5-FU) И ИРИНОЦЕТАН (FOLFIRI), ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА Настоящим изобретением обеспечивается фармацевтическая композиция, включающая афлиберцепт, фолиновую кислоту, 5-фторурацил (5-FU) и ириноцетан (FOLFIRI), применимая для лечения колоректального рака (CRC). Настоящее изобретение относится к комбинациям афлиберцепта, фолиновой кислоты, 5 фторурацила (5-FU) и ириноцетана, которые терапевтически применимы при лечении колоректального рака (CRC) и, в частности, метастатического колоректального рака (CRC). Колоректальные раки входят в число самых часто встречающихся типов опухолей в западных странах, уступая первое место раку молочной железы у женщин и второе место раку легкого и предстательной железы у мужчин. Конечный прогноз зависит от степени заболевания. Коэффициент выживаемости в течение 5 лет на ранней локализованной стадии составляет приблизительно 90%, уменьшается до приблизительно 60-65% после распространения в соседний орган(ы) или лимфатические узлы и составляет менее 10% после распространения в отдаленные места. При диагностировании до поражения болезнью лимфатических узлов лечение обычно ограничивается хирургическим удалением (или лучевой терапией в случае пациентов с раком прямой кишки) и возможным участием в клинических испытаниях дополнительных лечебных мероприятий. Пациенты с поражением болезнью лимфатических узлов являются кандидатами на дополнительную химиотерапию после первоначального хирургического вмешательства для того, чтобы попытаться предотвратить метастатический рецидив болезни. После распространения в отдаленные места лечение, по существу, состоит из паллиативной химиотерапии. Приблизительно 75-80% от всех пациентов с колоректальной карциномой будут находиться на стадии, когда вся масса карциномы может быть хирургически удалена. Однако почти половина этих пациентов, в конце концов, умрет от метастазов. Кроме того, 20-25% пациентов имеют метастазы при диагностировании. После появления метастазов медиана общей выживаемости при использовании имеющейся в распоряжении комбинированной терапии составляет приблизительно 20 месяцев. На протяжении последних десятилетий 5-фторурацил (5-FU) оставался опорой химиотерапии при колоректальном раке. На протяжении лет основным определяющим фактором при лечении пациентов с колоректальным раком было улучшение схем введения 5-FU. Среди них схема введения два раза в месяц (LV5FU2) 5-FU, назначаемого в виде болюсной инъекции/инфузии в течение 2 дней, как было установлено, лучше схемы введения в виде болюсной инъекции в течение 5 дней один раз в месяц (схемы Мауо) по показателю доли ответивших (RR) (32,6% против 14,4%), по показателю выживания без прогрессирования (PFS) (27,6 против 22,0 недель) и безопасности(de Gramont et al., Journal of Clinical Oncology 1997; 15(2): 808-815). Однако статистически значимое улучшение общей выживаемости (OS) не отмечалось до разработки, начавшейся в начале девяностых, двух новых цитотоксических агентов, оксалиплатина, DACH платины и ингибитора топоизомеразы I, иринотекана (ириноцетана). При использовании каждого из этих двух новых агентов медиана общей выживаемости в условиях первичных метастазов достигала 15-19 месяцев в многочисленных испытаниях фазы III. В исследовании, опубликованном в 2004 г. Tournigand и др. (Journal of Clinical Oncology 2004; 22(2): 229-237), в котором эти два лекарственных средства вводили последовательно в одном и том же протоколе в качестве лечения сначала первой, а затем второй линии пациентов с метастатическим колоректальным раком, был пересечен порог медианы общей выживаемости, составляющей 20 месяцев, каким бы не был порядок последовательности лечения. Афлиберцепт синтезирован в виде слитого белка, включающего сигнальную последовательностьVEGFR1, слитую с Ig-доменом D2 рецептора VEGFR1, который сам слит с Ig-доменом D3 рецептораVEGFR2, который в свою очередь слит с Fc-доменом IgG1. Афлиберцепт также называют VEGFR1R2Fc.DELTA.C1 или Flt1D2.Flk1D3.Fc.DELTA.C1. Аминокислотная последовательность (SEQ ID NO: 1) афлиберцепта представлена на фиг. 1, а также представлена, в частности, на фиг. 24 заявки на патент WO 00/75319. 5-Фторурацил (5-FU или f5U) является лекарственным средством, которое является аналогом пиримидина, который используют при лечении рака. Он является суицидальным ингибитором и работает через необратимое ингибирование тимидилатсинтазы. Он относится к семейству лекарственных средств,называемых антиметаболитами. Фолиновая кислота или лейковорин является дополнительным к химиотерапии рака средством, используемым в комбинации с 5-фторурацилом. Иринотекан является лекарственным средством, используемым для лечения рака. Иринотекан является ингибитором топоизомеразы 1, который препятствует раскручиванию ДНК.FOLFIRI представляет собой комбинацию фолиновой кислоты, 5-фторурацила (5-FU) и ириноцетана и будет использоваться на всем протяжении этого документа. В исследовании фазы I (TCD6118) афлиберцепт вводили внутривенно в комбинации с иринотеканом (180 мг/м 2 в день 1), лейковорином (200 мг/м 2 в день 1 и день 2) и 5-FU (в виде болюсной инъекции/инфузии 400/600 мг/м 2 в день 1 и день 2), каждые 2 недели пациентам с солидными опухолями на поздней стадии. Афлиберцепт в дозе 4 мг/кг каждые 2 недели считался оптимальной дозой. В испытании фазы II (NCI7498) афлиберцепт вводили ранее подвергнутым лечению пациентам с метастатическим колоректальным раком. Это испытание показало, что афлиберцепт хорошо переносится ранее подвергнутыми лечению пациентами с MCRC. Выводы заключаются в том, что на основе резуль-1 025182 татов исследования следует исследовать афлиберцепт в качестве единственного средства или в комбинации (Tang et al., J. Clin. Oncol. 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 4027). Но предоставленные в этих двух исследованиях результаты не дали понимание в отношении эффективности. Кроме того, испытание фазы III афлиберцепта для метастатического рака поджелудочной железы было прекращено в 2009 г., а в 2011 г. данные испытания фазы III, в котором афлиберцепт оценивался для лечения второй линии немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), показали, что добавление афлиберцепта к используемому при химиотерапии лекарственному средству доцетакселу не удовлетворяло предопределенным критериям для основного конечного показателя улучшения общей выживаемости по сравнению со схемой введения доцетаксела плюс плацебо. В настоящее время установлено, и это является объектом настоящего изобретения, что эффективность афлиберцепта на общую выживаемость (OS) пациентов с колоректальным раком (CRC) можно значительно улучшить при его введении в комбинации с FOLFIRI. Также было установлено, и это является другим объектом настоящего изобретения, что эффективность афлиберцепта на выживание без прогрессирования (PFS) пациентов с колоректальным раком(CRC) можно значительно улучшить при его введении в комбинации с FOLFIRI. Также было установлено, и это является еще одним объектом настоящего изобретения, что эффективность афлиберцепта на суммарную эффективность терапии (ORR) у пациентов с колоректальным раком (CRC) можно значительно улучшить при его введении в комбинации с FOLFIRI. Настоящее изобретение относится к способам, композициям и изделиям, описываемым здесь. В одном аспекте настоящим изобретением предусматривается способ лечения колоректального рака (CRC) или симптома колоректального рака (CRC) у нуждающегося в этом пациента, при этом указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективных количеств афлиберцепта и FOLFIRI. Этот способ является безопасным и эффективным. Во втором аспекте настоящим изобретением предусматривается способ увеличения общей выживаемости (OS) пациента, пораженного CRC, при этом указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективных количеств афлиберцепта и FOLFIRI. В третьем аспекте настоящим изобретением обеспечивается способ увеличения суммарной эффективности терапии (ORR) у пациента, пораженного CRC, при этом указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективных количеств афлиберцепта и FOLFIRI. В четвертом аспекте настоящим изобретением обеспечивается способ увеличения выживания без прогрессирования (PFS) пациента, пораженного CRC, при этом указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективных количеств афлиберцепта и FOLFIRI. В рамках первого отличительного признака настоящим изобретением обеспечивается способ в соответствии с любым из первого-четвертого аспекта, в котором указанный пациент уже подвергался лечению в отношении CRC или симптома CRC (терапия второй линии). В конкретном варианте осуществления CRC представляет собой метастатический колоректальный рак. В рамках второго отличительного признака настоящим изобретением предусматривается способ в соответствии с любым из первого-четвертого аспекта или первого отличительного признака, в котором указанный пациент ранее подвергался лечению с использованием химиотерапии, лучевой терапии или хирургического вмешательства. В одном варианте осуществления указанный пациент дал неудовлетворительный результат химиотерапии, лучевой терапии или хирургического вмешательства. В рамках третьего отличительного признака настоящим изобретением обеспечивается способ в соответствии с любым из первого-четвертого аспекта или первого отличительного признака, в котором указанный пациент ранее подвергался лечению с использованием терапии на основе оксалиплатина или бевацизумаба. В одном варианте осуществления указанный пациент дал неудовлетворительный результат терапии на основе оксалиплатина или бевацизумаба. В рамках четвертого отличительного признака настоящим изобретением обеспечивается способ, в котором пациенту вводят фолиновую кислоту в дозе, заключенной между приблизительно 200 и приблизительно 600 мг/м 2, 5-фторурацил (5-FU) в дозе, заключенной между приблизительно 2000 и приблизительно 4000 мг/м 2, ириноцетан в дозе, заключенной между приблизительно 100 и приблизительно 300 мг/м 2, и афлиберцепт в дозе, заключенной между приблизительно 1 и приблизительно 10 мг/кг. В настоящей заявке под указанной дозой фолиновой кислоты должна подразумеваться доза рацемической смеси фолиновой кислоты, т.е. включая D- и L-формы. Если будет использоваться только Lформа, доза должна составлять половину от дозы, указанной для рацемической смеси. Другими словами, доза фолиновой кислоты, составляющая приблизительно 200 мг/м 2, как указано в настоящей заявке, соответствует приблизительно 200 мг/м 2 рацемической смеси и приблизительно 100 мг/м 2 L-формы. В рамках пятого отличительного признака настоящим изобретением обеспечивается способ, в котором пациенту вводят фолиновую кислоту в дозе, составляющей приблизительно 400 мг/м 2, 5-фторурацил(5-FU) в дозе, составляющей приблизительно 2800 мг/м 2, ириноцетан в дозе, составляющей приблизительно 180 мг/м 2, и афлиберцепт в дозе, составляющей приблизительно 4 мг/кг. В рамках шестого отличительного признака настоящим изобретением обеспечивается способ, в котором указанный пациент получает внутривенно фолиновую кислоту в дозе, состоящей из приблизительно 400 мг/м 2, внутривенно 5-фторурацил (5-FU) в дозе, составляющей приблизительно 2800 мг/м 2,внутривенно ириноцетан в дозе, состоящей из приблизительно 180 мг/м 2, и внутривенно афлиберцепт в дозе, составляющей приблизительно 4 мг/кг, каждые две недели. В рамках седьмого отличительного признака настоящим изобретением обеспечивается способ, в котором указанный пациент получает внутривенно фолиновую кислоту, внутривенно 5-фторурацил (5FU), внутривенно ириноцетан и внутривенно афлиберцепт каждые две недели в течение периода времени, заключенного между приблизительно 9 и приблизительно 18 неделями. В рамках другого отличительного признака настоящим изобретением обеспечивается способ, в котором указанный пациент получает внутривенно фолиновую кислоту сразу же после введения афлиберцепта. В рамках другого отличительного признака настоящим изобретением обеспечивается способ, в котором указанный пациент получает внутривенно ириноцетан сразу же после введения афлиберцепта. В рамках другого отличительного признака настоящим изобретением обеспечивается способ, в котором указанный пациент получает внутривенно ириноцетан сразу же после введения афлиберцепта в течение почти 90 мин. В рамках другого отличительного признака настоящим изобретением обеспечивается способ, в котором указанный пациент получает внутривенно 5-фторурацил (5-FU) сразу же после введения афлиберцепта. В рамках другого отличительного признака настоящим изобретением обеспечивается способ, в котором указанный пациент получает первую долю вводимого внутривенно 5-фторурацила (5-FU) сразу же после введения афлиберцепта, а вторую долю - в виде непрерывной инфузии. В рамках другого отличительного признака настоящим изобретением обеспечивается способ, в котором указанный пациент получает приблизительно 400 мг/м 2 5-фторурацила (5-FU), вводимого внутривенно в течение приблизительно 2-4 мин после введения афлиберцепта, и 2400 мг/м 2, вводимого в течение приблизительно 46 ч после введения афлиберцепта в виде непрерывной инфузии. В пятом аспекте отличительным признаком настоящего изобретения является композиция, включающая терапевтически эффективные количества афлиберцепта в комбинации с фолиновой кислотой, 5 фторурацилом (5-FU) и ириноцетаном, для лечения пациентов с CRC для одновременного введения. В шестом аспекте отличительным признаком настоящего изобретения является композиция, включающая терапевтически эффективные количества афлиберцепта в комбинации с фолиновой кислотой, 5 фторурацилом (5-FU) и ириноцетаном, для лечения пациентов с CRC для последовательного введения. В седьмом аспекте отличительным признаком настоящего изобретения является композиция, включающая терапевтически эффективные количества афлиберцепта в комбинации с фолиновой кислотой, 5 фторурацилом (5-FU) и ириноцетаном, для лечения пациентов с CRC для введения, которое растянуто на протяжении периода времени для получения максимальной эффективности комбинации. В восьмом аспекте отличительным признаком настоящего изобретения является композиция, включающая терапевтически эффективные количества афлиберцепта в комбинации с фолиновой кислотой, 5 фторурацилом (5-FU) и ириноцетаном и включающая фармацевтически приемлемый носитель, для лечения пациентов с CRC. В рамках одного отличительного признака этих аспектов пациент имеет метастазы в печени. В девятом аспекте отличительным признаком настоящего изобретения является готовое изделие,включающее:c) этикетку или листовку-вкладыш, содержащуюся в указанном упаковочном материале, указывающую на то, что афлиберцепт в комбинации с фолиновой кислотой, 5-фторурацилом (5-FU) и ириноцетаном эффективен для лечения CRC. В рамках одного отличительного признака девятого аспекта этикетка или листовка-вкладыш, содержащаяся в указанном упаковочном материале, указывает на то, что афлиберцепт в комбинации сFOLFIRI улучшает общую выживаемость (OS). В рамках одного отличительного признака девятого аспекта этикетка или листовка-вкладыш, содержащаяся в указанном упаковочном материале, указывает на то, что афлиберцепт в комбинации сFOLFIRI улучшает выживание без прогрессирования (PFS). В рамках одного отличительного признака девятого аспекта этикетка или листовка-вкладыш, содержащаяся в указанном упаковочном материале, указывает на то, что афлиберцепт в комбинации сFOLFIRI улучшает суммарную эффективность терапии (ORR). В десятом аспекте отличительным признаком настоящего изобретения является набор для лечения пациентов с CRC, включающий:a) по крайней мере одно соединение, выбираемое из списка, состоящего из афлиберцепта, фолиновой кислоты, 5-фторурацила (5-FU) и ириноцетана; иb) этикетку или листовку-вкладыш, содержащуюся в указанном наборе, указывающую на то, что афлиберцепт должен использоваться в комбинации с фолиновой кислотой, 5-фторурацилом (5-FU) и ириноцетаном (FOLFIRI), или что фолиновая кислота, 5-фторурацил (5-FU) и ириноцетан (FOLFIRI) должны использоваться в комбинации с афлиберцептом. В одиннадцатом аспекте отличительным признаком настоящего изобретения является набор, включающий в отдельных контейнерах фармацевтические композиции для совместного применения при лечении CRC у пациента, который включает (1) фармацевтическую композицию, включающую афлиберцепт, (2) фармацевтическую композицию, включающую фолиновую кислоту, (3) фармацевтическую композицию, включающую 5-фторурацил (5-FU), и (4) фармацевтическую композицию, включающую ириноцетан. Афлиберцепт может быть приготовлен в виде лекарственного препарата, как описано в WO 2006/104852. Квалифицированный в данной области техники специалист может обратиться, в частности,к WO 2006/104852 или WO 00/75319 для выполнения настоящего изобретения. Описание чертежей Фиг. 1 - аминокислотная последовательность афлиберцепта (SEQ ID NO: 1); Фиг. 2 - общая выживаемость (месяцы) - кривые Каплана-Мейера в соответствии с группой лечения популяция с назначенным лечением; фиг. 3 - общая выживаемость (месяцы) - анализы в соответствии с подгруппами (столбиковая диаграмма) в соответствии с факторами стратификации согласно IVRS - популяция с назначенным лечением; фиг. 4 - общая выживаемость (месяцы) - анализы в соответствии с подгруппами (столбиковая диаграмма) в соответствии с демографическим показателями пациентов - популяция с назначенным лечением; фиг. 5 - общая выживаемость (месяцы) - анализы в соответствии с подгруппами (столбиковая диаграмма) в соответствии с характеристиками на исходном уровне - популяция с назначенным лечением; фиг. 6 - PFS на основе оценки опухолей IRC (независимым наблюдательным комитетом) (месяцы) анализ в соответствии с подгруппами (столбиковая диаграмма) в соответствии с факторами стратификации согласно IVRS - популяция с назначенным лечением. Следующий пример иллюстрирует комбинацию в соответствии с настоящим изобретением.EFC10262 (VELOUR)/многонациональное, рандомизированное, двойное слепое исследование, в котором сравнивается эффективность афлиберцепта, назначаемого один раз в две недели, с плацебо на пациентах с метастатическим колоректальным раком (MCRC), подвергнутых лечению комбинацией иринотекан/5-FU (FOLFIRI) после неблагоприятного исхода схемы на основе оксалиплатина.EFC10262 было разработано как рандомизированное, двойное слепое исследование, проводимое во множестве центров, в котором сравнивается афлиберцепт в дозе = 4 мг/кг с плацебо, в сочетании с комбинацией иринотекана и 5-фторурацила (FOLFIRI), назначаемой каждые 2 недели в качестве лечения второй линии для пациентов с метастатическим колоректальным раком (MCRC) после неблагоприятного исхода схемы на основе оксалиплатина. Каждый подвергнутый рандомизации пациент должен был подвергаться лечению до прогрессирования заболевания, смерти или недопустимой токсичности. Основной целью EFC10262 была демонстрация улучшения общей выживаемости (OS) в случае афлиберцепт+FOLFIRI по сравнению с плацебо+FOLFIRI. Предопределенный уровень статистической значимости для этого конечного анализа равнялся 0,0466 после корректировки ошибки типа I, затраченной на два промежуточных анализа, используя затратную функцию О'Брайена-Флеминга. Это исследование включало один официальный промежуточный анализ, запланированный с целью эффективности, когда произошло 561 смертельных случаев (составляющая 65% доля от общего числа случаев, накопленных на протяжении всего исследования). По требованию независимого комитета по мониторингу данных (DMC) был выполнен дополнительный промежуточный анализ OS, чтобы дать начальную оценку отношения польза-риск, когда произошло 315 смертельных случаев (составляющая 36,5% доля = число случаев/общее ожидавшееся число). Всего приблизительно 863 смертей потребовалось для определения составляющего 20% уменьшения уровня риска по показателю OS со 90% статистической мощностью исследования, используя двусторонний логарифмический ранговый критерий, при общем уровне значимости = 0,0499. Медиана времени дожития в соответствии с прогнозом составляла 11 месяцев для контрольной группы. Общий уровень значимости был расщеплен между общей выживаемостью (0,0499) и выживанием без прогрессирования в качестве дополнительного показателя эффективности (0,0001). Планировали подвергнуть рандомизации приблизительно 1200 пациентов (т.е. 600 пациентов в каждой группе лечения). Стратификацию назначения лечения осуществляли в соответствии с предшествующей терапией с использованием бевацизумаба (да или нет) и общему состоянию (PS) по шкалеECOG (Восточной объединенной группы онкологов) (0 против 1 против 2). Зачисление было начато в ноябре 2007 г. и закончено в марте 2010 г. Всего 1226 пациентов было подвергнуто рандомизации. Анализ эффективности был основан на всех подвергнутых рандомизации пациентах (популяции с назначенным лечением: 614 в группе лечения плацебо и 612 пациентов в группе лечения афлиберцептом). Анализ безопасности был основан на всех подвергнутых лечению пациентах(выборке для оценки безопасности: 605 и 611 пациентов в группах лечения плацебо и афлиберцептом соответственно). Группы лечения были ровно сбалансированы по демографическим показателям, характеристикам заболеваний и предшествующим противораковым лечениям, включая предшествующее подвергание воздействию бевацизумаба. Доза и схема введения. Пациентам вводили или афлиберцепт, или плацебо, в зависимости от заданной группы. Сразу же после этого пациенты получали иринотекан, 5-FU и лейковорин (схему FOLFIRI). Это лечение повторяли каждые 2 недели. Афлиберцепт/плацебо. Группа А, афлиберцепт 4 мг/кг вводили внутривенно в течение 1 ч в день 1, каждые 2 недели, или группа В, плацебо 4 мг/кг вводили внутривенно в течение 1 ч в день 1, каждые 2 недели. Схема FOLFIRI. Сразу же после введения афлиберцепта/плацебо все пациенты получали иринотекан 180 мг/м 2 в виде внутривенной инфузии в 500 мл раствора 5% декстрозы в воде (D5W) в течение 90 мин и форму с правым-левым вращением (dI) лейковорина 400 мг/м 2 в виде внутривенной инфузии в течение 2 ч, в то же самое время, в мешках, используя ось координат, а затем 5-FU 400 мг/м 2 в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 2-4 мин, а затем 5-FU 2400 мг/м 2 в виде непрерывной внутривенной инфузии в 500 мл D5W (рекомендуемой) в течение 46 ч. Результаты EFC10262. Демографические показатели и характеристики на исходном уровне. Демографические показатели пациентов и характеристики на исходном уровне были схожими в 2 группах лечения (табл. 1). Таблица 1 Сводка демографических показателей пациентов и характеристик на исходном уровне пациентов популяция с назначенным лечением Характеристики заболеваний при первоначальном диагностировании и период времени от диагностирования до рандомизации были схожими в 2 группах лечения (табл. 2). Таблица 2 Характеристики заболеваний при первоначальном диагностировании популяция с назначенным лечением Ответственность пациентов. Всего 30,4% подвергнутых рандомизации пациентов были распределены в группу предшествующего лечения бевацизумабом. Таблица 3 Сводка подвергнутых рандомизации пациентов в соответствии с фактором стратификации Доза и продолжительность. Медиана общего подвергания воздействию лечения исследования (т.е. или обоих лекарственных средств исследования афлиберцепта/плацебо и FOLFIRI, или только одного из них) составляла 8,0 и 9,0 циклов в группах лечения плацебо и афлиберцептом соответственно (табл. 4). Таблица 4 Сводка общего подвергания воздействию лечения исследования - выборка для оценки безопасности Медиана количества инфузий афлиберцепта/плацебо составляла 8,0 и 7,0 в группах лечения плацебо и афлиберцептом соответственно (табл. 5). Медиана относительной интенсивности дозы составляла 83% в случае афлиберцепта по сравнению с 92% в случае плацебо. Таблица 5 Подвергание воздействию афлиберцепта/плацебо - выборка для оценки безопасности Медиана количества инфузий иринотекана составляла 8,0 и 9,0 в группах лечения плацебо и афли-7 025182 берцептом соответственно (табл. 6). Медиана относительной интенсивности дозы составляла 84% в группе лечения афлиберцептом по сравнению с 91% в группе лечения плацебо. Следует отметить, что два пациента не получили иринотекан; дозу считали равной 0 для расчета общей дозы, фактической и относительной интенсивности дозы. Таблица 6 Подвергание воздействию иринотекана - выборка для оценки безопасности Медиана количества инфузий 5-FU составляла 8,0 и 9,0 в группах лечения плацебо и афлиберцептом соответственно (табл. 7). Медиана относительной интенсивности дозы составляла 83% в группе лечения афлиберцептом по сравнению с 91% в группе лечения плацебо. Следует отметить, что два пациента не получили 5-FU; дозу считали равной 0 для расчета общей дозы, фактической и относительной интенсивности дозы. Таблица 7 Подвергание воздействию 5-FU - выборка для оценки безопасности Результаты EFC10262. 1. Общая выживаемость. Медиана периода времени последующего наблюдения в дате завершения (07 февраля 2011 г.) для популяции с назначенным лечением составляла 22,28 месяцев (фиг. 2 и табл. 8). Это исследование достигло своего основного конечного показателя, демонстрируя значимое различие в общей выживаемости в пользу афлиберцепта по сравнению с плацебо (со стратификацией HR: 0,817, 95,34% Cl (доверительный интервал): 0,713-0,937; р=0,0032). Отношение рисков перемещается в снижение риска смерти, составляющего 18,3% (95,34 Cl: 6,3-28,7%) в случае афлиберцепта по сравнению с плацебо. Спустя 12 и 18 месяцев после рандомизации оцененные вероятности остаться живыми составляли 50,3% в группе лечения плацебо и 56,1% в группе лечения афлиберцептом, и 30,9% в группе лечения плацебо и 38,5% в группе лечения афлиберцептом. Медиана общей выживаемости составляла 13,50 месяцев в сравнении с 12,06 месяцами в группах лечения афлиберцептом и плацебо соответственно. Анализы чувствительности и анализы в соответствии с подгруппами показали очень стойкий эффект лечения, подтверждая надежность результатов по основному конечному показателю. Таблица 8 Общая выживаемость (месяцы) - оценки выживаемости с использованием метода Каплана-Мейера в соответствии с группой лечения - первичный анализ - со стратификацией в соответствии с факторами стратификации в момент рандомизации (IVRS) - популяция с назначенным лечением Анализы в соответствии с подгруппами общей выживаемости (OS). Анализы в соответствии с подгруппами не выявили какой-либо значимой взаимосвязи (при двустороннем 10% уровне) между группами лечения и факторами стратификации, что означает, что эффект лечения был стойким по всем подгруппам. Это продемонстрировано в табл. 9 и на фиг. 3, 4 и 5. Таблица 9 Общая выживаемость (месяцы) - резюме анализов в соответствии с подгруппами в соответствии с факторами стратификации согласно IVRS - популяция с назначенным лечением Эффект лечения на OS был стойким по всем группам относительно характеристик на исходном уровне при вхождении в исследование. Следует отметить, что взаимосвязь между группами лечения и фактором наличия метастаза в печени была значимой на 10% уровне, означая больший эффект лечения в группе с "только метастазом в печени" (HR (95,34% Cl): 0,649 (0,492-0,855, чем в группе "без метастаза в печени" или группе с "другими метастазами" (HR (95,34% Cl): 0,868 (0,742-1,015 (количественная взаимосвязь, р=0,0899). Это продемонстрировано в табл. 10. Таблица 10 Общая выживаемость (месяцы) - резюме анализов в соответствии с подгруппами в соответствии с характеристиками на исходном уровне - популяция с назначенным лечением 2. Выживание без прогрессирования (PFS) на основе оценки опухолей IRC. Конечный анализ PFS был выполнен во время второго промежуточного анализа OS (т.е. в дате за- 11025182 вершения = 06 мая 2010 г.). Улучшение выживания без прогрессирования (PFS) было доказано у пациентов в группе лечения афлиберцептом по сравнению с пациентами в группе лечения плацебо (со стратификацией HR: 0,758, 99,99% Cl: 0,578-0,995; р=0,00007). Медиана PFS равнялась 6,90 месяцев в группе лечения афлиберцептом и 4,67 месяцев в группе лечения плацебо (табл. 11). Таблица 11PFS на основе оценки опухолей IRC (месяцы) - оценки выживаемости с использованием метода Каплана-Мейера в соответствии с группой лечения со стратификацией в соответствии с факторами стратификации в момент рандомизации (IVRS) - популяция с назначенным лечением Анализы в соответствии с подгруппами выживания без прогрессирования. Выживание без прогрессирования (PFS) было проанализировано в подгруппах, как продемонстрировано в табл. 12 и на фиг. 6. Взаимосвязь между группами лечения и факторами стратификации не отмечалась (табл. 12).PFS на основе оценки опухолей IRC (месяцы) - резюме анализов в соответствии с подгруппами в соответствии с факторами стратификации согласно IVRS - популяция с назначенным лечением Для PFS значимая взаимосвязь не выявлена между группами лечения и демографическими параметрами или районами земного шара. Эффект лечения на PFS был стойким по всем группам относительно характеристик на исходном уровне при вхождении в исследование. Следует отметить, что взаимосвязь между группами лечения и фактором наличия метастаза в печени, которая была отмечена в случае OS, была также значимой на 10% уровне, означая больший эффект лечения в группе с "только метастазом в печени" (HR (99,99% Cl): 0,547Cl): 0,839 (0,617-1,143 (количественная взаимосвязь, р=0,0076). Результаты двух анализов чувствительности для PFS соответствовали результатам первичного анализа PFS. Кроме того, было оценено следование определенной в протоколе схеме для оценки опухолей и не был выявлен дисбаланс между группами лечения. 3. Суммарная эффективность терапии. Суммарная эффективность терапии с проведением анализа IRC была значительно выше в группе лечения афлиберцептом по сравнению с группой лечения плацебо: 19,8% (95% Cl: 16,4-23,2%) против 11,1% (95% Cl: 8,5-13,8%), соответственно (р=0,0001) (табл. 13). Таблица 13 Сводка суммарной объективной эффективности терапии согласно IRC - выборка пациентов,поддающаяся оценке в отношении эффективности терапии 4. Дополнительная противораковая терапия. В целом 60% пациентов в обеих группах лечения получили дополнительные противоопухолевые терапии (табл. 14). Таблица 14 Сводка первых дополнительных противораковых терапий - популяция с назначенным лечением Приблизительно 32% пациентов в каждой группе получают дополнительное противораковое лечение, которое включает биопрепарат (табл. 15). Таблица 15 Сводка всех дополнительных противораковых терапий - популяция с назначенным лечением 5. Безопасность. Нежелательные явления. Были представлены данные о возникших после начала лечения нежелательных явлениях всех степеней у почти 100% пациентов в обеих группах лечения, тогда как частота возникновения явлений степени 3-4 была выше в группе лечения афлиберцептом (83,5% против 62,5%). Частота продолжительного прекращения лечения исследования вследствие нежелательных явлений была выше в группе лечения афлиберцептом (26,8% против 12,1%). Схожий характер был отмечен в случае преждевременного прекращения лечения вследствие нежелательных явлений (19,5% против 2,8%). Преждевременное прекращение лечения соответствует более раннему прекращению или леченияFOLFIRI, при этом лечение афлиберцептом/плацебо продолжается, или лечения афлиберцептом/плацебо,при этом лечение FOLFIRI продолжается. В пределах 30 дней от последнего введения дозы 37 (6,1%) и 29 (4,8%) пациентов в группах лечения афлиберцептом и плацебо соответственно, подверглись нежелательным явлениям, которые в конечном счете привели к смерти в пределах 30 дней (28 против 17 в группе лечения афлиберцептом и плацебо соответственно), или после 30 дней (9 против 12 в группе лечения плацебо и афлиберцептом соответственно) от последнего введения дозы. Они включали смерть вследствие прогрессирования заболевания. Сводка данных, относящихся к безопасности, представлена в табл. 16 и 17. Таблица 16 Сводка самых часто встречающихся ТЕАЕ: частота возникновения событий 20% в группе лечения афлиберцентом или (частота возникновения событий 20% в группе лечения афлиберцентом идля всех степеней 5%)выборка для оценки безопасности Таблица 17 Общее впечатление о безопасности, количество (%) пациентов - выборка для оценки безопасности 6. Выводы. Это исследование достигло своего основного конечного показателя, демонстрируя значимое улучшение общей выживаемости в группе лечения афлиберцептом по сравнению с плацебо. Кроме того, было выявлено значимое улучшение дополнительных конечных показателей эффективности (PFS и RR). Профиль безопасности качественно соответствовал таковому в случае лечения с использованием анти-VEGF с увеличением известных токсичностей фоновой химиотерапии (таких как диарея, стоматит,инфекции, нейтропения/нейтропенические осложнения). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения колоректального рака (CRC) или симптома колоректального рака (CRC) у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективных количеств афлиберцепта, фолиновой кислоты, 5-фторурацила (5-FU) и ириноцетана. 2. Способ увеличения общей выживаемости (OS) пациента, пораженного CRC, включающий введение пациенту терапевтически эффективных количеств афлиберцепта, фолиновой кислоты, 5 фторурацила (5-FU) и ириноцетана. 3. Способ увеличения выживания без прогрессирования (PFS) пациента, пораженного CRC, включающий введение пациенту терапевтически эффективных количеств афлиберцепта, фолиновой кислоты,5-фторурацила (5-FU) и ириноцетана. 4. Способ увеличения суммарной эффективности терапии (ORR) у пациента, пораженного CRC,включающий введение пациенту терапевтически эффективных количеств афлиберцепта, фолиновой кислоты, 5-фторурацила (5-FU) и ириноцетана. 5. Способ по любому из пп.1-4, в котором пациент уже подвергался лечению в отношении CRC или симптома CRC. 6. Способ по любому из пп.1-5, в котором пациент ранее подвергался лечению с использованием химиотерапии, лучевой терапии или хирургического вмешательства. 7. Способ по любому из пп.1-6, в котором пациент ранее подвергался лечению с использованием терапии на основе оксалиплатина или бевацизумаба. 8. Способ по п.6 или 7, в котором пациент имеет неудовлетворительный результат химиотерапии,лучевой терачии или хирургического вмешательства. 9. Способ по любому из пп.1-8, в котором CRC представляет собой метастатический CRC. 10. Способ по любому из пп.1-9, в котором пациенту вводят фолиновую кислоту в дозе от приблизительно 200 до приблизительно 600 мг/м 2, 5-фторурацил (5-FU) в дозе от приблизительно 2000 до приблизительно 4000 мг/м 2, ириноцетан в дозе от приблизительно 100 до приблизительно 300 мг/м 2 и афлиберцепт в дозе от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/кг. 11. Способ по любому из пп.1-10, в котором пациенту вводят фолиновую кислоту в дозе, составляющей приблизительно 400 мг/м 2, 5-фторурацил (5-FU) в дозе, составляющей приблизительно 2800 мг/м 2, ириноцетан в дозе, составляющей приблизительно 180 мг/м 2, и афлиберцепт в дозе, составляющей приблизительно 4 мг/кг. 12. Способ по любому из пп.1-11, в котором фолиновую кислоту вводят внутривенно в дозе, составляющей приблизительно 400 мг/м 2, 5-фторурацил (5-FU) вводят внутривенно в дозе, составляющей приблизительно 2800 мг/м 2, ириноцетан вводят внутривенно в дозе, составляющей приблизительно 180 мг/м 2, афлиберцепт вводят внутривенно в дозе, составляющей приблизительно 4 мг/кг, и в котором комбинацию вводят каждые две недели. 13. Способ по любому из пп.1-12, в котором фолиновую кислоту, 5-фторурацил (5-FU), ириноцетан и афлиберцепт вводят внутривенно каждые две недели в течение периода времени от 9 до 18 недель. 14. Способ по любому из пп.1-13, в котором фолиновую кислоту вводят внутривенно сразу же после введения афлиберцепта. 15. Способ по любому из пп.1-14, в котором фолиновую кислоту вводят внутривенно сразу же после введения афлиберцепта в течение периода времени, составляющего приблизительно 2 ч. 16. Способ по любому из пп.1-15, в котором ириноцетан вводят внутривенно сразу же после введения афлиберцепта. 17. Способ по любому из пп.1-16, в котором ириноцетан вводят внутривенно сразу же после введения афлиберцепта в течение периода времени, составляющего приблизительно 90 мин. 18. Способ по любому из пп.1-17, в котором 5-фторурацил (5-FU) вводят сразу же после введения афлиберцепта. 19. Способ по любому из пп.1-18, в котором первую долю 5-фторурацила (5-FU) вводят внутривенно сразу же после введения афлиберцепта, а вторую долю 5-FU вводят внутривенно после введения первой доли в виде непрерывной инфузии. 20. Способ по любому из пп.1-19, в котором приблизительно 400 мг/м 2 5-фторурацила (5-FU) вводят внутривенно в течение периода времени, составляющего 2-4 мин, после введения афлиберцепта, и в котором 2400 мг/м 2 5-FU вводят внутривенно в течение почти 46 ч после введения 400 мг/м 2 в виде непрерывной инфузии. 21. Способ по любому из пп.1-20, в котором пациент имеет метастазы в печени. 22. Применение афлиберцепта в комбинации с фолиновой кислотой, 5-фторурацилом (5-FU) и ириноцетаном для лечения колоректального рака (CRC) или симптома колоректального рака (CRC) у нуждающегося в этом пациента. 23. Применение по п.22, где афлиберцепт, фолиновая кислота, 5-фторурацил (5-FU) и ириноцетан вводятся последовательно. 24. Применение по любому из пп.22 и 23, где колоректальный рак (CRC) представляет собой мета- 18025182 статический колоректальный рак (MCRC). 25. Применение по любому из пп.22-24, где пациент дал неудовлетворительный результат терапии на основе оксалиплатина.