Производные (пиперазинил мостиковый)-1-алканона и их применение в качестве ингибиторов р75

Изобретение относится к производным фенил)-3,6-дигидропиридин-1-ил)-(мостиковый пиперазинил)-1-алканона и фенил)-2,5-дигидропиррол-1-ил)-(мостиковый пиперазинил)-1 алканона общей формулы (I), где А, В, m, W, n и R5 имеют те же значения, что по п.1, а также к способу получения и их применению в медицине. Объектом настоящего изобретения являются производные фенил)-3,6-дигидропипридин-1-ил)(мостиковый пиперазинил)-1-алканона и фенил)-2,5-дигидропиррол-1-ил)-(мостиковый пиперазинил)1-алканона, получение и их применение в терапии. Соединения согласно настоящему изобретению обладают сродством к рецептору p75NTR нейротрофинов. Нейротрофины принадлежат к семейству протеинов, биологическим эффектом которых является, в частности, выживание и дифференцировка клеток. Рецептор p75NTR, рецептор всех нейротрофинов, является трансмембранным гликопротеином из рецепторного семейства фактора некроза опухолей (TNF, по-английски Tumor Necrosis Factor) (W.J. Friedman et L.A. Greene, Exp. Cell. Res., 1999,253, 131-142). Рецептор p75NTR экспрессируется в различных типах клеток и обладает несколькими биологическими функциями: с одной стороны, модуляция сродства нейротрофинов к рецепторам тирозинкиназы (trk); с другой стороны, в отсутствие trk, индукция сигнала гибели клеток апоптозом. Вместе с тем предшественники нейротрофинов, пронейротрофины, способны фиксироваться на p75NTR с высоким сродством и рассматриваются как мощные индукторы апоптоза, зависящие от p75NTR в нейронах и некоторых клеточных штаммах. В многочисленных работах показано, что на уровне центральной нервной системы апоптоз проявляется в различных патологиях, таких как боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, болезни Альцгеймера, Паркинсона и Гентингтона и прионные заболевания. Известно также, что p75NTR суперэкспрессируется при различных типах нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз (ALS) (Longo F.M. et al., Curr. Alzheimer Res. 2007; 4: 503506; Lowry K.S. et al., Amyotroph. Lateral. Scler. Other. Motor. Neuron. Disord. 2001;2: 127-34). Результаты исследований указывают на то, что p75NTR могут играть преобладающую роль в механизмах, приводящих к гибели нейронов в результате пост-ишемического апоптоза (P.P. Roux et al., J.al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1994,91 10703-10706) подтверждают гипотезу, согласно которой p75NTR может играть важную роль в гибели нейронов, вызванной инфекционным прионным белком (заразная губкообразная энцефалопатия) или белком бетаамилоидом (болезнь Альцгеймера). Рецептор p75NTR связан также с рецептором белка Nogo и участвует в сигнализации ингибиторных эффектов этих белков миелина при осевом росте. Поэтому рецептор p75NTR играет главную роль в регулировании пластичности нейронов и во взаимодействиях нейроны-глия и, таким образом, является лучшей терапевтической мишенью для содействия восстановлению нервных клеток. Было сделано предположение, что помимо нервной системы и нейродегенеративных заболеванийp75NTR может играть роль в сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как атеросклероз и ишемия миокарда (M.L. Bochaton-Pialat et al., Am. J. Pathol., 1995,146, 1-6; H. Perlman, Circulation, 1997,95, 981-987). В недавних работах отмечалось увеличение экспрессии p75NTR и нейротрофинов и массивный апоптоз в заболеваниях атеросклерозом. В ряде работ указано также на то, что p75NTR является медиатором воспаления (Rihl M. Et al., Ann.p75NTR играет также решающую роль в биологии опухоли. Известно, что многочисленные соединения взаимодействуют с системой trkA/NGF/p75NTR или имеют активность типа NGF (фактор роста нервов, по-английски nerve growth factor). Так, в заявке на патентWO 00/59893 описаны производные замещенных пиримидинов, обладающих активностью типа NGF и/или увеличивающих активность NGF на клетках РС 12. В заявке на патент WO 03/104225 описаны соединения, обладающие сродством к рецепторамp75NTR. Эти соединения сильно метаболизируются и проявляют высокую степень ингибирования генаhERG (the human Ether a go-go Related Gene). Ген hERG кодирует белок Kv11.1. ионного K+-канала. Этот белок известен своим вкладом в электрическую активность сердца. Когда мощность канала, проводящего электрический ток через клеточную мембрану, ингибируется действием лекарств, это может привести к потенциально смертельному заболеванию, именуемому QT синдромом. Некоторые лекарственные средства ингибировали этот белок, создавая риск внезапной смерти, как нежелательный побочный эффект. Это привело к тому, что ингибирование hERG стало центральной проблемой как в регулировании лекарственных средств, так и в их разработке (Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M (March 2006). "hERG potassium channels and cardiac arrhythmia".Nature 440 (7083): 463-9). Объектом настоящего изобретения являются новые соединения, обладающие сродством к рецепторам p75NTR и не приводящие к нежелательным последствиям из-за сильного метаболизма и сильного ингибирования hERG, как соединения предшествующего уровня техники. Таким образом, изобретение имеет преимущество при разработке новых лекарственных средств. Объектом настоящего изобретения являются соединения, отвечающие формуле (I) и В означает атом водорода или А означает атом водорода и В означает: где R3 и R4, находящиеся в любом из свободных положений, независимо означают атом водорода,атом галогена, (С 1-С 4)алкил, трифторметил, СООН, COO(C1-C4)алкил, CONH2 или NHCOR;R означает (С 1-С 6)алкил. Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, в том числе рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или солей присоединения с кислотами. Такие соли присоединения составляют часть настоящего изобретения. Эти соли могут быть получены с фармацевтически приемлемыми кислотами, но соли других кислот, подходящих, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть настоящего изобретения. В рамках настоящего изобретения подразумевают: под атомом галогена: фтор, хлор, бром или йод; под алкилом: насыщенную алифатическую группу, линейную или разветвленную. В качестве примера можно назвать (С 1-С 4)алкил, который может представлять собой метил, этил, пропил, изопропил,бутил, изобутил, трет-бутил; под фторалкилом: алкил, в котором один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора; под перфторалкилом: алкил, в котором все атомы водорода замещены атомом фтора, например,трифторалкилом; под алкокси: -О-алкил, где алкил имеет значение, определенное выше. Среди соединений формулы (I), объектов настоящего изобретения, другая группа состоит из соединений формулы (I), где и В означает атом водорода А означает атом водорода и В означает:R1 означает атом галогена или трифторметил;R3 или R4 независимо означают атом водорода, галоген, трифторметил, CONH2, СООН илиNHCOCH3; в виде основания или соли присоединения с кислотой. Среди соединений формулы (I), объектов настоящего изобретения, другая группа состоит из соединений формулы (I), где где R3 и R4, находящиеся в любом из свободных положений, независимо означают атом водорода,атом галогена, (С 1-С 4)алкил, трифторметил, группу СООН или COO(C1-C4)алкил,в виде основания или соли присоединения с кислотой. Среди соединений формулы (I), объектов настоящего изобретения, другая группа состоит из соединений формулы (I), гдеR1 означает атом водорода или трифторметил;R2 означает атом водорода, атом галогена или трифторметил;R3 или R4 независимо означают атом водорода, атом галогена или трифторметил; в виде основания или соли присоединения с кислотой. Среди соединений формулы (I) - объектов настоящего изобретения, можно особенно назвать следующие соединения: соединение 32: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-(8-хинолин 2-ил-3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ил)этанон; соединение 33: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-[8-(5 фторпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этанон; соединение 34: 2-[8-(6-хлорпиридин-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(4-хлор-3 трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]этанон; соединение 35: 1-[4-(3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-[8-(3 трифторметилпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этанон; соединение 36: этиловый эфир 6-(3-2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Нпиридин-1-ил]-2-оксоэтил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)никотиновой кислоты; соединение 37: 2-(8-пиразин-2-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3-трифторметилфенил)3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]этанон; соединение 38: 2-(8-пиримидин-4-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]этанон; соединение 39: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-(8-пиразин 2-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)этанон; соединение 40: 2-(8-пиразин-2-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-m-толил-3,6-дигидро-2 Нпиридин-1-ил]этанон; соединение 41: метиловый эфир 2-(3-2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Нпиридин-1-ил]-2-оксоэтил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты; соединение 42: 2-(3-2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2 оксоэтил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиримидин-5-карбоновая кислота; соединение 43: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-3-[8-(5 фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ил]пропан-1-он; соединение 44: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-[5-(5 фторпиримидин-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил]этанон; соединение 45: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(3 метоксифенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]этанон; соединение 46: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-[5-(6 трифторметилпиридазин-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]этанон; соединение 47: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[3-(3 трифторметил-4-хлорфенил)-2,5-дигидропиррол-1-ил]этанон; соединение 48: 6-(3-2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2 оксоэтил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)никотинамид; соединение 49: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(2,3 дихлорфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]этанон; соединение 50: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-[8-(6 фторпиридин-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этанон; соединение 51: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[5-(3 трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]этанон; соединение 52: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[3-(3 трифторметилфенил)-2,5-дигидропиррол-1-ил]этанон; соединение 53: метиловый эфир 3-(1-2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт 3-ил]ацетил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)бензойной кислоты; соединение 54: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[5-(2 трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]этанон; соединение 55: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-(8 пиримидин-5-ил-3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ил]этанон; соединение 56: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(3 трифторметоксифенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]этанон; соединение 57: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-[5-(6 трифторметилпиридазин-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил]этанон; соединение 58: N-[6-(3-2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2 оксоэтил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-ил]ацетамид; соединение 59: 2-[8-хинолин-3-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3-трифторметил-4 хлорфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]этанон,в виде основания или соли присоединения с кислотой. Далее под "защитной группой Pg" подразумевают группу, которая позволяет, с одной стороны, во время синтеза защитить такую реакционноспособную группу, как гидрокси или амин, и, с другой стороны, восстановить целиком реакционноспособную группу в конце синтеза. Примеры защитных групп, а также способы защиты и удаления защиты приведены в Protective Groups in Organic Synthesis, Green et В соответствии с настоящим изобретением можно получить соединения общей формулы (I) согласно следующему способу. Схема 1 Более конкретно, способ получения соединений общей формулы (I), где А, В, m, n, W, R5 имеют значения, определенные выше, включает взаимодействие соединения формулы (II) где А, В, m, n имеют те же значения, что и вобщей формуле (I), и Hal означает атом галогена, например, хлор, с соединением общей формулы (III): где W и R5 имеют те же значения, что и для общей формулы (I), согласно способам, известным специалисту в данной области, например, в присутствии основания, в растворителе, описанном в WO 03/104225. Так, в качестве примера можно назвать такие органические основания, как триэтиламин, N,Nдиизопропиламин, диизопропилэтиламин (DPEA) или N-метилморфолин, или карбонаты или бикарбонаты щелочного металла, такие как карбонат калия, карбонат натрия или бикарбонат натрия, в отсутствие или в присутствии йодида щелочного металла, такого как йодид калия или йодид натрия. Реакцию проводят в таком растворителе, как ацетонирил, N,N-диметилформамид (ДМФ), N-метилпирродинон, толуол или пропан-2-ол, в интервале температур от комнатной до температуры кипения растворителя. Под комнатной температурой подразумевают температуру от 5 до 25 С. К примеру, реакцию можно проводить в присутствии бикарбоната натрия, йодида натрия в таком растворителе, как ДМФ. В соединениях общей формулы (I), полученных таким образом, R, R1, R2, R3, R4, R6 и R7 можно менять с помощью реакций, обычно используемых специалистом, как, например, путем гидролиза сложноэфирной группы для получения карбоксильной группы. Как правило, соли присоединения с кислотой соединений общей формулы (I) могут быть получены добавлением соответствующей кислоты, такой как соляная, бромисто-водородная, щавелевая кислота. В случае необходимости соединения формулы (III) в виде их солей могут быть получены из соответствующих соединений формулы (VII) где W и R5 имеют значения, определенные в формуле (I), и Рg означает защитную группу атома азота W. Предпочтительно Pg означает группу бензил, и удаление защиты осуществляется классическими способами, хорошо известными специалисту, например, каталитическим гидрированием на Pd/C или обработкой хлорформиатами, затем гидролизом в кислой среде. Соединения формулы (VII) могут быть получены из соединений формулы (VIII) и (IX) где Pg, W, R5 имеют значения, определенные выше, и Hal означает атом водорода, предпочтительно хлора. Эту реакцию проводят, как правило, в тех же условиях, что и реакцию получения соединений формулы (I) из соединений формулы (II) и (III). В альтернативном варианте соединения формулы (III) могут быть получены сочетанием Бухвальда в присутствии предварительно выбранного катализатора палладия и фосфина, используя в качестве растворителя инертные растворители, такие как толуол или ксилол, при температуре в интервале между комнатной температурой и 110 С. Примеры таких реакций описаны в экспериментальной части. Соединения формулы (II) могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы (IV) где А, В, m имеют значения, определенные в общей формуле (I); в случае необходимости, в виде соли присоединения с кислотой, и соединения формулы (V) где Hal и n имеют значения, определенные для формулы (II), и Hal' означает атом галогена, идентичный или отличный от Hal. Предпочтительно Hal' означает атом хлора. Эту реакцию проводят, как правило, в присутствии основания, такого как триэтиламин, N,Nдиизопропилэтиламин или N-метилморфолин, в таком растворителе, как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диоксан или смесь этих растворителей, при температуре в интервале от 0 С до комнатной температуры. Соединения формулы (V), как правило, коммерчески доступны. В случае необходимости соединения формулы (IV) в виде соли присоединения с кислотой могут быть получены из соединений формулы (VI)(а) или (b) где Rl, R2 и m имеют значения, определенные выше, дегидратацией. Дегидратацию проводят в кислой среде, используя, например, концентрированную соляную кислоту или смесь уксусная кислота/соляная кислота или смесь уксусная кислота/серная кислота, при температуре в интервале от комнатной температуры до 140 С. Реакцию можно также проводить, используя ртолуолсульфоновую кислоту в таком растворителе, как толуол, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры образования флегмы. В альтернативном варианте соединения формулы (IV), когда m=1, могут быть получены из соединения формулы (X) где А и В имеют значения, определенные выше, путем образования четвертичного бензиламмония,с последующим восстановлением боргидридом натрия в таких растворителях, как метанол или диоксан,в интервале температур от 0 С до комнатной температуры, и дебензилированием, проводимым обычными способами, хорошо известными специалисту способами, например, каталитическим гидрированием на Pd/C, затем гидролизом в кислой среде. Примеры таких реакций описаны в экспериментальной части. В случае необходимости способ по изобретению содержит следующую стадию, состоящую в выделении полученного желаемого продукта. Продукты формул (VI), (V), (VIII), (IX), (X) и реактивы, когда способ их получения не описан, коммерчески доступны, или описаны в литературе, или же могут быть получены описанными способами или способами, известными специалисту в данной области. Согласно другому аспекту настоящего изобретения объектом являются также соединения формулы где А, В, m, n и Hal имеют значения, определенные выше; в виде основания или соли присоединения с кислотой. Эти соединения используются как промежуточные продукты в синтезе соединений формулы (I). Следующие примеры описывают получение некоторых соединений по изобретению. Эти примеры не носят ограничительный характер и приведены лишь для иллюстрации настоящего изобретения. Номера соединений в примерах соответствуют номерам, данным в нижеследующей таблице, которая иллюстрирует химические структуры и физические свойства некоторых соединений по изобретению. Физико-химические измерения проводились следующим образом. Точки плавления определяли на аппарате Buchi B540. Спектры ядерного магнитного резонанса протона (ЯМР 1 Н) были зарегистрированы в следующих условиях:a) при 500 МГц на аппарате Bruker, снабженном консолью Avance III;b) при 400 МГц на аппарате Bruker, снабженном консолью Avance I. Химические сдвиги приведены в ppm относительно частоты TMS. Все спектры зарегистрированы при температуре 40 С. Сокращения, используемые для характеристики сигналов, следующие: s=синглет, bs=широкий синглет, m=мультиплет, bm=широкий мультиплет, d=дублет, bd=широкий дублет, t=триплет,q=квадруплет.= не интегрируемый из-за интерференции с широким пиком, возникающим из-за воды.= не интегрируемый из-за интерференции с широким пиком, возникающим из-за растворителяRMN. 2Xm = 2 частично наложенные друг на друга мультиплета.HPLC проводили с помощью системы ThermoElectron LCQ Deca ХР Мах, снабженной детектором для масс-спектрометрии на ионных ловушках, а также детектором с диодным стержнем. Условия анализа путем жидкостной хроматографии, связанной с масс-спектрометрией (LC/UV/MS),следующие. Хроматографическая система А: элюент А = H2O + 0,01% TFA; элюент В = CH3CN; градиент от 98% А до 95% В за 10 минут, затем элюирование 95% В в течение 5 мин; расход 0,5 мл/мин, температура 40 С; впрыскивание 2 мкл раствора 0,1 мг/мл в смеси с СН 3 СВ:Н 2 О=9:1. Хроматографическая система В: элюент А = Н 2 О + 0,05% TFA; элюент В = CH3CN + 0,035% TFA; градиент от 98% А до 95% В за 12 мин, затем элюирование 95% В в течение 3 мин; расход 0,7 мл/мин; температура 40 С; впрыскивание 2 мкл раствора 0,1 мг/мл в смеси с CH3CN:H2O=9:1. Хроматографическая система С: элюент А = буфер ацетат аммония 5 мМ рН 6,5; элюент В = CH3CN; градиент от 98% А до 95% В за 10 мин, затем элюирование 95% В в течение 5 мин; расход 0,5 мл/мин; температура 40 С; впрыскивание 2 мкл раствора 0,1 мг/мл в смеси с CH3CN:H2O=9:1. Хроматографическая система D: элюент А = H2O + 0,005% TFA; элюент В = CH3CN; градиент от 95% А до 90% В за 17 мин, затем элюирование 90% В в течение 5 мин; расход 0,3 мл/мин; температура 30 С; впрыскивание 2 мкл раствора 0,1 мг/мл в смеси с CH3CN:H2O=9:1. Хроматографическая система Е: элюент А = буфер ацетат аммония 5 мМ рН 6,5,элюент В = CH3CN; градиент от 95% А до 90% В за 17 мин, затем элюирование 90% В в течение 5 мин; расход 0,3 мл/мин; температура 30 С; впрыскивание 2 мкл раствора 0,1 мг/мл в смеси с CH3CN:H2O=9:1. Хроматографическая система F: элюент А = Н 2 О + 0,005% TFA; элюент В = CH3CN; градиент от 95% А до 90% В за 22 мин, затем элюирование 90% В в течение 7 мин; расход 0,3 мл/мин; температура 40 С; впрыскивание 2 мкл раствора 0,1 мг/мл в смеси с CH3CN:H2O=9:1; Хроматографическая система G: элюент А = H2O + 0,01% TFA; элюент В = CH3CN; градиент от 80% А до 60% В за 15 мин, затем от 60% А до 100% В за 5 мин, затем элюирование 100% В в течение 5 мин; расход 0,4 мл/мин; температура 40 С. впрыскивание 2 мкл раствора 0,1 мг/мл в смеси с CH3CN:H2O=9:1. Хроматографическая система Н: элюент А = Н 2O + 0,01% TFA; элюент В = CH3CN; градиент от 80% А до 95% В за 19 мин, затем элюирование 95% В в течение 3 мин; расход 0,5 мл/мин; температура 40 С; впрыскивание 2 мкл раствора 0,1 мг/мл в смеси с CH3CN:H2O=9:1. Продукты обнаружены в УФ при 220 нм. Используемые колонки С 18 с гранулометрией от 2 до 4 мкм, предпочтительно 3,5 мкм. Масс-спектрометрический раздел: тип ионизации: положительное электрораспыление (ESI+); сканирование от 100 до 1200 а.е.м. Хроматографию в тонком слое проводили на пластинах ССМ с силикагелью Merck Silica gel 60. Силикагель для хроматографии на колонке с мгновенным испарением поставляется на рынок фирмойBiotage. Все используемые растворители имеют чистоту "reagent grade" или "HPLC grade". Получение продукта 1. Гидрохлорид 2-[8-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана. Загружают 0,9 г 2-хлор-5-(трифторметил)пиридина (IX), 1 г 1-бензил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана, 0,75 г карбоната калия и 0,33 г Nal в 8 мл ДМФ. Реакцию проводят в микроволновом инициаторе Biotage в течение 30 мин при 160 С. Затем выливают в раствор, насыщенный хлоридом натрия, и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают в вакууме. Выделяют 1,5 г маслянистого вещества, которое очищают хроматографией с мгновенным испарением на колонке Biotage с использованием элюента циклогексан 98/этилацетат 2. Выделяют 440 мг светлого масла. 0,44 г соединения, полученного на предыдущей стадии, гидрируют при 45 С при атмосферном давлении в течение 4 ч в 20 мл этанола, 2 мл изопропанол. HCl, в присутствии 0,14 г Pd/C 10%. Фильтруют,упаривают в вакууме и выделяют 350 мг основного продукта в виде твердого белого вещества. Получение продукта 2. Гидрохлорид 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана. Загружают 1,44 г 2-хлор-5-фторпиримидина, 2,2 г 1-бензил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана, 1,7 г карбоната калия и 0,73 г Nal в 27 мл N-метилпирролидона. Нагревают при 110 С в течение 5 ч. Затем выливают в водный раствор, насыщенный хлоридом натрия, и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают в вакууме. Выделяют 3,2 г маслянистого вещества,которое очищают хроматографией с мгновенным испарением на колонке Biotage с использованием элюента циклогексан 95/этилацетат 5. Выделяют 1,4 мг твердого белого вещества, которое растворяют в 35 мл 1,2-дихлорэтана. При 0 С добавляют 0,72 мг 1-хлорэтилхлорформиата и оставляют перемешиваться в токе азота в течение 10 минут при 0 С и затем в течение 3 ч при 85 С. Растворитель выпаривают и добавляют 35 мл метанола. Нагревают в течение 30 мин при температуре образования флегмы. Выпаривают растворитель и осадок обрабатывают изопропанолом. Получают белое твердое вещество, которое фильтруют, и выделяют 900 мг основного продукта. Т. пл. 236-239 С. Получение продукта 3. Гидрохлорид 2-[8-(3-пиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана. Загружают 0,39 г 3-бромпиридина, 1 г 1-бензил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана, 0,07 г ацетата палладия, 0,34 г трет-бутоксида натрия и 0,06 г три-трет-бутилфосфина в 8 мл о-ксилола. Нагревают при 12 0 С в течение 6 ч. Фильтруют через целит и упаривают растворитель. Выделяют 1,3 г маслянистого вещества, которое очищают хроматографией с мгновенным испарением на колонке Biotage с использованием элюента циклогексан 6/этилацетат 4. Выделяют 700 мг светлого масла. Соединение, полученное на предыдущей стадии, гидрируют при 40 С при атмосферном давлении в течение 4 ч в 29 мл этанола, 2 мл изопропанола.HCl, в присутствии 0,35 г Pd/C 10%. Фильтруют, упаривают в вакууме и выделяют 500 мг основного продукта в виде светлого твердого вещества. Получение продукта 4. Гидрохлорид метилового эфира 3,8-диазабицикло[321]окт-8-ил-никотиновой кислоты. Загружают 0,42 г метил 6-хлорникотината (IX), 0,5 г 1-бензил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана, 0,4 г карбоната калия и 0,17 г Nal в 7 мл N-метилпирролидона. Нагревают в течение 7 ч при 110 С. Затем выливают в водный раствор, насыщенный хлоридом натрия, и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют, упаривают в вакууме. Выделяют 1,1 г маслянистого вещества, которое очищают хроматографией с мгновенным испарением на колонке Biotage с использованием элюента циклогексан 8/этилацетат 2. Выделяют 520 мг светлого масла. Продукт, полученный на предыдущей стадии, гидрируют при 40 С при атмосферном давлении в течение 2 ч в 20 мл этанола, 2 мл изопропанола.HCl, в присутствии 0,22 г Pd/C 10%. Фильтруют, упаривают в вакууме и выделяют 440 мг основного продукта в виде белого твердого вещества. Получение продукта 5. Гидрохлорид 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина. В колбу, снабженную механической мешалкой, загружают 50 г 4-(3-трифторметилфенил)-4 пиперидинола в 377 мл воды и 514 мл концентрированной соляной кислоты. Оставляют нагреваться с обратным холодильником в течение 5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Выпадает белый осадок. Осадок фильтруют на воронке Бюхнера и сушат в сушильном шкафу. Выделяют 37 г белого твердого вещества. Т.пл. 203-204 С. Получение продукта 6. Гидрохлорид 4-(3-трифтрометил-4-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин. Поступают так же, как при получении продукта 5, но используя 4-(3-трифторметил-4-хлорфенил)-4 пиперидинол вместо 4-(3-трифторметилфенил)4-пиперидинола, получают основное соединение. Т.пл. 263-265 С. Получение продукта 7. Гидрохлорид метилового эфира 3-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)бензойной кислоты. Загружают 10,9 г метилового эфира 3-(пиридин-3-ил) бензойной кислоты, 90 мл толуола, 8,72 г бензилбромида и нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч. Упаривают и обрабатывают диизопропиловым эфиром. Получают 19,65 г твердого вещества, которое растворяют в 540 мл метанола. Медленно добавляют при 0 С 3,7 г боргидрида натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Выпаривают растворитель, извлекают осадок водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают в вакууме. Выделяют 18 г маслянистого вещества, которое очищают хроматографией с мгновенным испарением с использованием элюента циклогексан 8/этилацетат 2. Выделяют 10 г масла. Продукт, полученный на предыдущей стадии, гидрируют при 40 С при атмосферном давлении в течение 2 ч в 200 мл метанола, 5 мл изопропанола.HCl, в присутствии 1,2 гPd/C 10%. Фильтруют, упаривают в вакууме и выделяют 440 мг основного продукта в виде белого твердого вещества. Т.пл. 160-162 С. Получение продукта 8. 2-Хлор-1-[4-(3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]этанон. В колбу, снабженную магнитной мешалкой, помещают в виде суспензии 3,44 г продукта 5 в 33,5 мл дихлорметана. Добавляют 3,8 мл триэтиламина и температуру доводят до 0 С. При 0 С медленно вливают 1,01 мл хлорацетилхлорида, т.е. соединение общей формулы (V), в которой Hal=Hal'=Cl и n=1. Оставляют перемешиваться на 1,5 ч и выливают в воду. Экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают в вакууме. Выделяют 4,1 г темного маслянистого жира, растирают, затем оставляют на холоде. Декантируют и выпаривают отстоявшуюся жидкость в вакууме. Выделяют 420 мг светлого масла. Получение продукта 9. 2-Хлор-1- [4-(3-трифторметил-4-хлорфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил] этанон. Поступая так, как при получении продукта 8, но используя продукт 6 вместо продукта 5 и очищая сырой продукт хроматографией с мгновенным испарением, получают основное соединение в виде белого твердого вещества. Получение продукта 10. Метиловый эфир 2-(хлорацетил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-илбензойной кислоты. Поступая так же, как при получении продукта 9, но используя продукт 7 вместо продукта 6, получают основное соединение в виде белого твердого вещества. Пример 1. Соединение 1. 1-[4-(3-Трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-[8-(5-трифторметилпиридин-2-ил)3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этанон и его оксалат подвергают взаимодействию 0,19 г продукта 1,0,18 г продукта 8, 0,18 г карбоната калия и 0,04 г Nal в 4,5 мл ДМФ. Реакцию проводят с помощью микроволнового инициатора Biotage в течение 30 мин при 180 С. Выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают в вакууме. Выделяют 250 мг маслянистого вещества. Очищают хроматографией с мгновенным испарением, используя колонку Biotage, элюируя смесью циклогексан 8/этилацетат 2. Выделяют 100 мг масла. Путем реакции солеобразования с щавелевой кислотой получают 80 мг белого твердого вещества. ЯМР (Аппарат b).(м.д., ДМСО-d6): 1,80-2,05 (m, 4H), 2,41-2,6 (м, ), 2,59-2,84 (м, 3 Н), 3,5 (шир.с 1 Н), 3,31 (шир.с 1 Н), 3,69 (м, 1 Н), 3,76 (м, 1 Н), 4,12 (с, 1 Н), 4,33 (с, 1 Н), 4,66 (шир.с 2 Н), 6,36 (м, 1 Н), 6,87 Пример 2. Соединение 11. 1-[4-(3-Трифторметил-4-хлорфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-(8-(5-фторпиримидин-2-ил)3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этанон подвергают взаимодействию 40,1 г продукта 9, 26,6 г продукта 2,30 мл диизопропилэтиламина и 1500 мл ДМФ. Нагревают в течение 3 часов при 100 С. Выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают в вакууме. Выделяют 69 г маслянистого вещества. Очищают хроматографией с мгновенным испарением на колонке,которую элюируют смесью гексан 7/этилацетат 3. Выделяют 42,14 г основного продукта. Обрабатывают диэтиловым эфиром, фильтруют и получают 33,45 г белого твердого вещества. ЯМР (Аппарат а). (м.д., ДМСО-d6): 1,72-1,98 (м, 4 Н), 2,38 (м, 2 Н), 2,45-2,54 (м, ), 2,56-2,74 (м,3 Н), 3,14 (с, 1 Н), 3,18 (с, 1 Н), 3,68 (м, 1 Н), 3,78 (м, 1 Н), 4,12 (шир.с 1 Н), 4,36 (шир.с 1 Н), 4,59 (м, 2 Н), 6,38+ 6,41 (2 Хм, 1 Н), 7,70 (д, J=8,5 Гц, 1 Н), 7,75 (шир.д, J=8,5 Гц, 1 Н), 7,82 (шир.д, J=Гц, 1 Н), 8,42 (шир.с 2 Н). Пример 3. Соединение 27. 1-[4-(3-Трифторметил-4-хлорфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-[8-(3-пиридин-2-ил)-3,8 диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этанон. Поступая так же, как в примере 2, но используя продукт 3 вместо продукта 2, получают основное соединение в виде свободного основания. ЯМР (Аппарат а).(м.д., ДМСО-d6): 1,77-1,98 (м, 4 Н), 2,40-2,67 (м, ), 3,09 (с, 1 Н), 3,13 (с, 1 Н),3,68 (м, 1 Н), 3,77 (м, 1 Н), 4,11 (шир.с 1 Н), 4,26-4,40 (м, 3 Н), 6,38 (м, 0,5 Н), 6,42 (м, 0,5 Н), 7,11-7,22 (м,2 Н), 7,71 (д, J=8,5 Гц, 1 Н), 7,76 (шир.д, J=8,5 Гц, 1 Н), 7,82 (шир.д, J=2 Гц, 1 Н), 7,86 (шир.с 1 Н), 8,19 (м,1 Н). Пример 4. Соединение 28. Метиловый эфир 6-(3-2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2 оксоэтил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)никотиновой кислоты и ее гидрохлорид. Поступая так же, как в примере 2, но используя продукт 4 вместо продукта 2, получают основное соединение в виде свободного основания. Растворяют в диэтиловом эфире и добавляют раствор изопропанола, насыщенного HCl,образуется гидрохлорид в виде твердого стекловидного вещества. ЯМР (Аппарат а).(м.д., ДМСО-d6): 2,12 (м, 2 Н), 2,24 (м, 2 Н), 2,46-2,55 (м, ), 2,60 (шир.с, 1 Н),3,27 (м, 2 Н), 3,46-3,64 (м, 3 Н), 3,72 (м, 1 Н), 3,83 (с, 3 Н), 4,05 (шир.с, 1 Н), 4,17 (шир.с, ), 4,20-4,36 (м, ),4,89 (шир.с, 2 Н), 6,37 (м, 1 Н), 6,97 (д, J=9,0 Гц, 1 Н), 7,69-7,78 (м, 2 Н), 7,80 (м, 1 Н), 8,07 (м, 1 Н), 8,71 (м,1 Н), 9,4-10,1 (шир.с, 1 Н). Пример 5. Соединение 29. 6-(3-2-[4-(4-Хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-оксоэтил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)никотиновой кислоты и ее фумарат растворяют 0,35 г продукта 4 в 3 мл водного раствора HCl 35%. Нагревают при температуре образования флегмы в течение одного часа, промывают этиловым эфиром. Доводят значение рН до 5 раствором NaOH и экстрагируют этилацетатом. Сушат и упаривают органическую фазу и получают 220 мг твердого стекловидного вещества. Растворяют в изопропаноле и добавляют раствор фумаровой кислоты в изопропаноле. В осадок выпадает фумарат, который фильтруют. Выделяют 70 мг основного продукта в виде белого твердого вещества. ЯМР (Аппарат а).(м.д., ДМСО-d6): 1,74-2,07 (м, 4 Н), 2,31-2,55 (м, ), 2,58-2,76 (м, 3 Н), 3,09-3,36(м, ), 3,68 (м, 1 Н), 3,78 (м, 1 Н), 4,12 (шир.с, 1 Н), 4,35 (шир.с, 1 Н), 4,64 (шир.с, 2 Н), 6,40 (м, 1 Н), 6,64 (с,2 Н), 6,76 (м, 1 Н), 7,71 (д, J=8,5 Гц, 1 Н), 7,76 (м, 1 Н), 7,82 (шир.с, 1 Н), 7,91 (м, 1 Н), 8,62 (шир.с, 1 Н), 12,113,4 (м, 2 Н). Пример 6. Соединение 53. Метиловый эфир 3-(1-2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]ацетил 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)бензойной кислоты. Поступая так же, как в примере 2, но используя продукт 10 вместо продукта 9, получают основное соединение в виде свободного основания. ЯМР (Аппарат а).(м.д., ДМСО-d6): 1,66 (м, 2 Н), 1,78-1,99 (м, 2 Н), 2,23-2,35 (м, 2 Н), 2,35-2,46 (м,2 Н), 2,57-2,75 (м, 2 Н), 3,19 (с, 2 Н), 3,61 (м, 1 Н), 3,70 (м, 1 Н), 3,88 (с, 3 Н), 4,34 (с, 1 Н), 4,50-4,72 (м, 3 Н),6,41 (м, 0,5 Н), 6,46 (м, 0,5 Н), 7,54 (м, 1 Н), 7,76 (м, 1 Н), 7,89 (м, 1 Н), 7,96 (шир.с, 0,5 Н), 8,02 (шир.с, 0,5 Н),8,43 (м, 2 Н). В следующей таблице дано описание примеров соединений, полученных в результате применения и/или адаптации описанных способов с помощью соответствующих исходных реактивов и продуктов: Соединения по изобретению составляют объект биохимических исследований. Клеточная культура: Штамм SH-SY-5Y (человеческая нейробластома) обычным образом культивировали в культуральной среде DMEM (по-английски Dulbecco's Modified Eagle's Medium)(Gibco BRL, France), содержащейSVF (5%) (фетальная телячья сыворотка) (Boehringer Mannheim, Allemagne), пируват натрия (1 мМ) и глутамин (4 мМ) в культуральных сосудах, покрытых коллагеном (Becton Dickinson, France). Материнский штамм SK-N-BE (человеческая нейробластома) и клон Вер 75, стабильно образующие полную форму рецептора p75NTR человека (SK-N-BE Вер 75), культивировали обычным образом в культуральной среде RPMI, содержащей SVF (5%), пируват натрия (1 мМ) и глутамин (4 мМ). Для клетокSK-N-BE Вер 75 добавляли гигромицин (200 мкл/20 мл среды) в качестве агента селекции. Изучение связывания 125I NGF и рецептора р 75NTR Изучение связывания NGF (фактор роста нервов, меченный радиоактивным изотопом йод-125, Amersham - 2000 Ci/mmol) проводили на клеточной суспензии штамма SK-N-BE Вер 75 в соответствии со способом, описанным Weskamp (Neuron, 1991, 6, 649-663). Неспецифическое связывание определяли путем общего связывания через один час предварительной инкубации клеток при 37 С в присутствииNGF, не меченного радиоактивным изотопом (1 мкМ). Специфическое связывание определяли по разнице между измерением общего связывания и неспецифического связывания. Сравнительные эксперименты проводили, используя концентрацию NGF-йодированного (125I NGF), равную 0,3 нМ. Ингибирующие концентрации 50% (CI50) фиксации 125I NGF на рецепторе p75NTR соединений по изобретению являются низкими и варьируют в пределах от 10-6 до 10-11 М. В этом исследовании соединения формулы (I) проявляют активность в концентрации CI50, которая варьирует в пределах от 10-6 до 10-11 М. Например, соединения 1, 2, 7 и 11 показали концентрацию CI50,равную, соответственно, 1,35 нМ, 0,18 нМ, 0,29 нМ и 0,98 нМ. Изучение димеризации рецептора p75NTR независимо от его лиганда Изучение димеризации рецептора p75NTR провели на клеточной суспензии штамма SK-N-BE Bet 75. Клетки (2,5104 клеток/лунки) поместили в лунки (96-луночные планшеты) на 24 ч, затем предварительно выдержали в течение 1 ч при 37 С в присутствии или в отсутствие соединений по изобретению. Затем добавили супернатант, полученный из культуры человеческих клеток почечного происхождения НЕК 293, выделяя через 48 ч трансфекции и отделяя растворимую форму рецептора p75NTR (внеклеточная часть рецептора), связанную с щелочной фосфатазой, при конечной концентрации 10 нМ. Количественное определение специфического связывания растворимого рецептора p75NTR с рецептором, находящим- 14019074 ся на клетках SK-N-BE Вер 75, установили путем измерения энзиматической активности щелочной фосфатазы после инкубирования клеток в течение 1 ч при 37 С в присутствии супернатанта. После фильтрации и переноса фильтров в 24-луночные планшеты активность щелочной фосфатазы определяли путем добавления хемолюминесцента CDP-Star (ready-to-use, Roche). Ингибирующие концентрации 50% (CI50) димеризации рецептора p75NTR соединений по изобретению являются низкими и варьируют в пределах от 10-6 до 10-11M. В этом испытании соединения формулы (I) проявляют активность при концентрации CI50, которая варьирует в пределах от 10-6 до 10-11 М. Например, соединения 1, 3, 8, 11, 27, 28, 29 и 53 показали концентрации CI50, равные, соответственно, 23,4 нМ, 0,05 нМ, 0,68 нМ, 0,2 нМ, 0,23 нМ, 9,84 нМ, 0,14 нМ и 2,08 нМ. Измерение апоптоза Клетки (штаммы человеческих нейробластом SH-SY-5Y и SK-N-BE Вер 75) поместили в чашки Петри диаметром 35 мм (Biocoat collagenl, (105 клеток/лунки в соответствующей культуральной среде,содержащей 5% SVF, на 24 ч. Культуральную среду далее удалили, клетки промыли PBS (среда Дульбекко), затем добавили либо свежую среду, содержащую 5% SVF, либо среду, содержащую NGF (в концентрации 10 нг/мл), либо бетаамилоид пептид (А 1-40)(в концентрации 10 мкМ), в присутствии или нет соединений по изобретению. Степень апоптоза определили через 48 ч после обработок в случае штаммаSH-SY-5Y и через 24 ч в случае штамма SK-N-BE Вер 75 путем количественного определения цитоплазматических гистонов, связанных с фрагментами ADN (cell death detection ELISA, Boehringer Mannheim,Allemagne). Степень апоптоза выражена в количестве олигонуклеосомы/105 клеток. Каждое значение соответствует среднему значению из 9 экспериментальных точек, распределенных по 3 независимым экспериментам. Соединения формулы (I) проявили ингибирующую активность апоптоза, индуцированного NGF, в концентрациях CI50, которые варьируют в пределах от 106 до 10-11 М. Например, соединения 1, 3, 8, 11,27 и 29 показали активность в концентрациях CI50, равных, соответственно, 1,33 нМ, 0,067 нМ, 2,24 нМ,0,21 нМ, 0,088 нМ, 0,22 нМ. Таким образом, фиксация соединений по изобретению на рецепторе p75NTR выражается, с одной стороны, на биохимическом уровне, в ингибировании димеризации рецептора, вызванной нейротрофинами, или независимо от лиганда, и, с другой стороны, на клеточном уровне, в ингибировании проапоптотического эффекта, вызванного рецептором p75NTR. Так, согласно одному из объектов настоящего изобретения соединения формулы (I) проявляют очень интересную активность ингибирования димеризации рецептора p75NTR независимо от его лиганда. Соединения по настоящему изобретению можно, таким образом, использовать для получения лекарственных средств, в частности лекарственных средств, предназначенных для профилактики или лечения любой патологии, где участвует рецептор p75NTR, в частности таких, как указаны ниже. Соединения по изобретению можно также использовать для профилактики или лечения любой патологии, где участвует рецептор p75NTR, в частности таких, как указаны ниже. Так, согласно одному из аспектов изобретения, его объектом являются лекарственные средства, которые содержат соединения формулы (I), или соль присоединения последнего с фармацевтически приемлемой кислотой. Так, соединения по изобретению можно использовать, для человека или животного, для лечения или профилактики различных р 75NTR-зависимых заболеваний, таких как центральные и периферические нейродегенеративные заболевания, как старческое слабоумие, эпилепсия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, синдром Дауна, прионовые болезни, амнезия, шизофрения, депрессия,биполярное расстройство; боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз; сердечно-сосудистые заболевания, такие как постишемические повреждения сердца, кардиомиопатии, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, сердечная ишемия, церебральный инфаркт; периферические невропатии (диабетического происхождения, травматизм или ятрогенное заболевание); повреждения оптического нерва и сетчатки (пигментная дегенерация сетчатки, глаукома); ишемия сетчатки; макулярная дегенерация; травма спинного мозга и черепно-мозговые травмы; атеросклероз; стенозы; повреждения в результате рубцевания; облысение. Соединения по изобретению можно также использовать в лечении рака, такого как рак легких, щитовидной железы, поджелудочной железы, предстательной железы, тонкой и толстой кишки, молочной железы, в лечении опухолей, метастазов и лейкемий. Соединения по изобретению можно также использовать в лечении респираторных нарушений, таких как воспаление легких, аллергия и астма, хроническая закупоривающая бронхо-пневмопатия. Соединения по изобретению можно также использовать в лечении заболеваний кожи (кожи, подкожных тканей и прилежащих органов), соматических, висцеральных заболеваний (на уровне сердечнососудистой, респираторной, желудочно-кишечной или мочеполовой системы) и неврологических заболеваний. Соединения по изобретению можно применять для лечения хронических невропатических заболе- 15019074 ваний и заболеваний воспалительного характера и для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный полиартрит. Соединения по изобретению также могут использовать для лечения таких заболеваний, как анкилозный спондилоартрит, псориатический ревматизм, бляшковидный псориаз. Соединения по изобретению можно также использовать в лечении переломов костей, для лечения или профилактики таких заболеваний костей, как остеопороз. Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям,включающим в качестве действующего начала соединение по изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат одну эффективную дозу по меньшей мере одного соединения по изобретению или одну фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Указанные эксципиенты выбирают согласно фармацевтической форме и желаемому способу введения из обычных эксципиентов, известных специалисту в данной области. В фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению для перорального, подъязычного, внутрикожного, внутримышечного, внутривенного, топического, местного, внутритрахеального,внутриносового, чрескожного или ректального введения действующее начало вышеприведенной формулы (I), или его соль, может быть введено в стандартной лекарственной форме в смеси с обычными фармацевтическими эксципиентами, животным или человеку для профилактики или лечения вышеуказанных расстройств или заболеваний. Соответствующие стандартные лекарственные формы включают формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального введения, формы для подъязычного щечного введения, внутритрахеального,внутриглазного, внутриносового введения, введения путем ингаляции, формы для топического, парентерального, такого как чрескожное, подкожное, внутримышечное или внутривенное, формы для ректального введения и имплантаты. Для топического нанесения соединения по изобретению можно использовать в кремах, гелях, мазях или лосьонах. Для примера стандартная лекарственная форма соединения по изобретению в форме таблетки может содержать следующие ингредиенты: Суточная доза действующего начала может доходить от 0,01 до 100 мг/кг, в один или несколько приемов, предпочтительно от 0,02 до 50 мг/кг. Как правило, суточная доза соединения по изобретению будет самой низкой эффективной дозой соединения, способного вызвать терапевтический эффект. Могут иметь место особые случаи, когда подходят более высокие или более низкие дозы; такие дозы не выходят за рамки настоящего изобретения. В обычной практике доза, подбираемая для каждого пациента, определяется врачом в зависимости от способа введения, массы тела и индивидуальной реакции указанного пациента. Настоящее изобретение, согласно другому из своих аспектов, включает также способ лечения указанных выше патологий, который содержит введение пациенту эффективной дозы соединения по изобретению или одной из его фармацевтически приемлемых солей. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, отвечающее формуле (I),и В означает атом водорода или А означает атом водорода и В означает где R3 и R4, находящиеся в любом из свободных положений, независимо означают атом водорода,атом галогена, (С 1-С 4)алкил, трифторметил, СООН, COO(C1-C4)алкил, CONH2 или NHCOR;R означает (С 1-С 6)алкил. в виде основания или соли присоединения с кислотой. 2. Соединение по п.1, в котором R2 означает атом водорода, трифторметил или группу COOR; в виде основания или соли присоединения с кислотой. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором R5 означает группу формулы где R3 и R4 независимо означают атом водорода, галоген, трифторметил, CONH2, СООН илиNHCOCH3; в виде основания или соли присоединения с кислотой. 4. Соединение по п.1, где где R3 и R4, находящиеся в любом из свободных положений, независимо означают атом водорода,атом галогена, (С 1-С 4)алкил, трифторметил, группу СООН или COO(C1-C4)алкил; в виде основания или соли присоединения с кислотой. 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором W означает группу формулы, выбранной из в виде основания или соли присоединения с кислотой. 6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором n=1; в виде основания или соли присоединения с кислотой. 7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором R1 означает атом галогена или трифторметил; в виде основания или соли присоединения с кислотой. 8. Соединение по любому из пп.1-7, в котором R2 означает атом галогена или трифторметил; в виде основания или соли присоединения с кислотой. 9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором R5 означает группу формулы где R3 или R4 независимо означают атом водорода, галоген или трифторметил; в виде основания или соли присоединения с кислотой. 10. Соединение по любому из пп.1-9, выбранное из следующих соединений: соединение 1: 1-[4-(3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-[8-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этанон; соединение 2: 1-[4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-(8-пиримидин-2-ил-3,8 диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)этанон; соединение 3: 2-(3-пиразин-2-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1-[4-(3-трифторметилфенил)3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]этанон; соединение 4: 2-(8-пиримидин-2-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]этанон; соединение 5: 1-[4-(3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-[3-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]этанон; соединение 6: 2-(8-пиридин-2-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3-трифторметилфенил)3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]этанон; соединение 7: 1-[4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-[8-(5-трифторметилпиридин 2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этанон; соединение 8: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-[8-(5 трифторметилпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этанон; соединение 9: 2-(8-хинолин-2-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3-трифторметилфенил)3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]этанон; соединение 10: 1-[4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-[3-(5-трифторметилпиридин 2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]этанон; соединение 11: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-[8-(5 фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этанон; соединение 12: 2-[8-(5-бромпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(4-хлор-3 трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]этанон; соединение 13: 1-[4-(3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-[5-(5 трифторметилпиридин-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]этанон; соединение 14: 1-[4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-[5-(5-трифторметилпиридин 2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]этанон; соединение 15: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-[5-(5 трифторметилпиридин-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]этанон; соединение 16: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-(5-пиридин 2-ил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)этанон; соединение 17: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-[5-(5 фторпиримидин-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]этанон; соединение 18: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-[9-(5 трифторметилпиридин-2-ил)-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этанон; соединение 19: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(4 трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]этанон; соединение 20: 1-[4-(3-хлорфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этанон; соединение 21: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(3- 18019074 трифторметилфенил)-2,5-дигидропиррол-1-ил]этанон; соединение 53: метиловый эфир 3-(1-2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт 3-ил]ацетил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)бензойной кислоты; соединение 54: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[5-(2 трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]этанон; соединение 55: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-(8 пиримидин-5-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этанон; соединение 56: 2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-[4-(3 трифторметоксифенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]этанон; соединение 57: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2-[5-(6 трифторметилпиридазин-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил]этанон; соединение 58: N-[6-(3-2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]-2 оксоэтил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиридин-3-ил]ацетамид; соединение 59: 2-[8-хинолин-3-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[4-(3-трифторметил-4 хлорфенил)-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил]этанон,в виде основания или соли присоединения с кислотой. 11. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что соединение формулы (II) где А, В, m и n имеют значения, определенные по любому из пп.1-10, и Hal означает атом галогена,вводят в реакцию с соединением общей формулы (III) где W и R5 имеют значения, определенные по любому из пп.1-10. 12. Лекарственное средство для профилактики или лечения центральных или периферических нейродегенеративных заболеваний, старческого слабоумия, эпилепсии, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, хореи Гентингтона, синдрома Дауна, прионных заболеваний, амнезии, шизофрении, депрессии,биполярного расстройства, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, сердечнососудистых заболеваний, постишемических повреждений сердца, кардиомиопатий, инфаркта миокарда,сердечной недостаточности, ишемии сердца, церебрального инфаркта; периферических невропатий, повреждений оптического нерва и сетчатки, пигментной дегенерации сетчатки, глаукомы, ишемии сетчатки, макулярной дегенерации; травмы спинного мозга и черепно-мозговых травм, атеросклероза, стенозов, повреждений в результате рубцевания, облысения, рака, опухолей, метастазов, лейкемий, затруднений дыхания, воспаления легких, аллергии, астмы, хронической, закупоривающей бронхопневмопатии,болезни кожи, соматических, висцеральных и неврологических болей, хронических нейропатических и воспалительных болей, аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, анкилозного спондилоартрита, псориатического ревматизма, бляшковидного псориаза, переломов костей, болезней костей, остеопороза, отличающееся тем, что оно содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-10 или соль присоединения этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой. 13. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-10 или фармацевтически приемлемую соль, а так же по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения центральных или периферических нейродегенеративных заболеваний, старческого слабоумия, эпилепсии, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, хореи Гентингтона, синдрома Дауна, прионных заболеваний, амнезии, шизофрении, депрессии, биполярного расстройства, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, сердечно-сосудистых заболеваний, постишемических повреждений сердца, кардиомиопатий, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, ишемии сердца,церебрального инфаркта; периферических невропатий, повреждений оптического нерва и сетчатки, пигментной дегенерации сетчатки, глаукомы, ишемии сетчатки, макулярной дегенерации; травмы спинного мозга и черепно-мозговых травм, атеросклероза, стенозов, повреждений в результате рубцевания, облысения, рака, опухолей, метастазов, лейкемий, затруднений дыхания, воспаления легких, аллергии, астмы,хронической, закупоривающей бронхопневмопатии, болезни кожи, соматических, висцеральных и неврологических болей, хронических нейропатических и воспалительных болей, аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, анкилозного спондилоартрита, псориатического ревматизма, бляшковидного псориаза, переломов костей, болезней костей, остеопороза. 14. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения центральных или периферических нейродегенеративных заболеваний, старческого слабоумия, эпилепсии, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона,хореи Гентингтона, синдрома Дауна, прионных заболеваний, амнезии, шизофрении, депрессии, биполяр- 20019074 ного расстройства, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, сердечно-сосудистых заболеваний, постишемических повреждений сердца, кардиомиопатий, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, ишемии сердца, церебрального инфаркта; периферических невропатий, повреждений оптического нерва и сетчатки, пигментной дегенерации сетчатки, глаукомы, ишемии сетчатки, макулярной дегенерации; травмы спинного мозга и черепно-мозговых травм, атеросклероза, стенозов, повреждений в результате рубцевания, облысения, рака, опухолей, метастазов, лейкемий, затруднений дыхания,воспаления легких, аллергии, астмы, хронической, закупоривающей бронхопневмопатии, болезни кожи,соматических, висцеральных и неврологических болей, хронических нейропатических и воспалительных болей, аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, анкилозного спондилоартрита, псориатического ревматизма, бляшковидного псориаза, переломов костей, болезней костей, остеопороза. 15. Применение по п.14, в котором соединение формулы (I) обладает способностью ингибировать димеризацию рецептора p75NTR независимо от его лиганда.