Селективный антагонист опиоидных рецепторов каппа

СЕЛЕКТИВНЫЙ АНТАГОНИСТ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ КАППА(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЭЛИ ЛИЛЛИ ЭНД КОМПАНИ (US) Описывается 3-фтор-4-[4-[2-(3,5-диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамид,являющийся селективным антагонистом опиоидных рецепторов каппа, пригодным для лечения абстинентного синдрома вследствие отмены приема этанола и тревожности и/или депрессии или шизофрении как независимых сопутствующих состояний. Диас Буэсо Нурия (ES), Маккинзи Дэвид Ли, Митч Чарльз Говард (US),Педрегал-Терсеро Консепсьон (ES) Медведев В.Н. (RU) 017484 Нарушения, связанные с употреблением алкоголя (этилового спирта), являются существенной и широко распространенной проблемой мирового здравоохранения, а также причиной опасных нарушений и видов поведения, таких как цирроз печени, ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт, синдром алкогольной фетопатии и домашнее насилие. Алкогольная зависимость - это хроническое рецидивирующее нарушение, причем рецидивы являются основной проблемой при лечении. В настоящее время не существует терапевтических мер, которые давали бы удовлетворительные результаты в предотвращении рецидивов и поддержании отказа от алкоголя. Существует потребность в новых и более эффективных фармакотерапевтических средствах, которые позволяли бы пациентам улучшить контроль потребления алкоголя, а также снижали бы риск рецидивов. Современный фармакологический стандарт для лечения алкогольной зависимости в Соединенных Штатах представляют налтрексон (агонист опиоидов), акампрозат (функциональный антагонист глутамата) и дисульфирам (ингибитор альдегиддегидрогеназы). Показано, что в комбинации с контролем поведения эти агенты обеспечивают продолжительный отказ от алкоголя. Хотя указанные средства лечения и демонстрируют умеренную эффективность, для всех них характерны сложности, связанные с приемлемостью для пациента, что является, по меньшей мере, частично нерешенной клинической проблемой. Например, многие пациенты, у которых диагностировали алкогольную зависимость, имеют сопутствующие симптомы тревожности и/или депрессии либо шизофрении. Современные описанные средства лечения не эффективны в отношении описанных сопутствующих симптомов, что может сыграть роль в последующих рецидивах расстройства, связанного с употреблением алкоголя. Согласно настоящему изобретению предложено средство, которое позволит пациенту полностью прекратить или снизить интенсивное употребление этилового спирта, а также облегчить сопутствующие симптомы тревожности и/или депрессии или шизофрении. Налтрексон представляет собой антагонист опиоидных рецепторов, предпочтительно воздействующий на мю-рецептор, который обладает антагонистической активностью в отношении всех трех опиоидных рецепторов: мю, каппа и дельта. Налтрексон продемонстрировал эффективность в поддержании отказа от алкоголя и снижении стремления к употреблению алкоголя в клинических условиях. Однако налтрексон может вызывать гепатотоксические эффекты в дозах, превышающих 50 мг в день, что обуславливает необходимость соответствующего контроля. Указанная гепатотоксичность является особенно серьезной проблемой для популяции пациентов, в которой риск поражения печени повышен вследствие потребления алкоголя. Было показано, что селективная активация рецепторов каппа в зависимости от условий эксперимента либо повышает, либо снижает потребление этанола. Указанные расхождения в литературных данных,возможно, объясняются дополнительными фармакологическими эффектами (например, дисфорией и когнитивными нарушениями) каппа-агонистов. С другой стороны, было показано, что селективный фармакологический антагонизм рецепторов каппа или генетическое уничтожение рецепторов каппа снижает самостоятельное потребление этанола в моделях алкоголизма на животных. Это позволяет предположить, что антагонист, селективный в отношении к опиоидным рецепторам каппа по сравнению с рецепторами мю и дельта, может удовлетворить значительную потребность в терапевтическом средстве против нарушений, связанных с потреблением этанола. Существует потребность в фармакологическом средстве лечения нарушений, связанных с употреблением алкоголя, которое бы имело селективную антагонистическую активность в отношении опиоидных рецепторов каппа. Также существует потребность в фармацевтическом средстве, которое улучшило бы один или более из следующих результатов: число дней тяжелого пьянства в месяц, число выпитых за день доз (порций) в течение одного месяца. Кроме того, в лечении нарушений, связанных с употреблением алкоголя, существует потребность в средстве, которое демонстрировало бы эффективность в отношении тревожности и депрессии и/или шизофрении, которые являются частыми независимыми сопутствующими состояниями у пациентов с нарушениями, связанными с употреблением алкоголя. Описаны антагонисты опиоидных рецепторов, например соединения, раскрытые в WO 2004/026305. Соединение, раскрытое в настоящем описании, представляет собой антагонист опиоидных рецепторов каппа. Свойства этого соединения делают его пригодным для использования в качестве терапевтического средства для облегчения лечения нарушений, связанных с употреблением алкоголя, например снижения потребления алкоголя при каждом приеме в течение определенного периода времени; снижения частоты дней употребления алкоголя в течение определенного периода времени; поддержание пониженного количества и/или частоты в течение определенного периода времени; отказ от употребления алкоголя в течение определенного периода времени. Как показано в моделях на мелких животных, свойства данного соединения делают его пригодным для лечения тревожности и/или депрессии или шизофрении у пациентов, страдающих также нарушением, связанным с употреблением алкоголя.-1 017484 Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложено 3-фтор-4-[4-[2-(3,5-диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамид или его фармацевтически приемлемая соль. Согласно второму аспекту настоящего изобретения предложен(S)-3-фтор-4-[4-[2-(3,5-диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамид или его фармацевтически приемлемая соль. Согласно третьему аспекту настоящего изобретения предложен фармацевтический препарат, содержащий 3-фтор-4-[4-[2-(3,5-диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем и/или наполнителем. Согласно четвертому аспекту настоящего изобретения предложен фармацевтический препарат, содержащий (S)-3-фтор-4-[4-[2-(3,5-диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем и/или наполнителем. Согласно пятому аспекту настоящего изобретения предложен способ селективной антагонизации опиоидных рецепторов каппа у нуждающегося в этом пациента, который включает введение терапевтически эффективного количества (S)-3-фтор-4-[4-[2-(3,5-диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамида или его фармацевтически приемлемой соли указанному пациенту. Согласно шестому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения нарушения, связанного с употреблением алкоголя, который включает введение терапевтически эффективного количества(S)-3-фтор-4-[4-[2-(3,5-диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамида или его фармацевтически приемлемой соли указанному пациенту. Согласно седьмому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения тревожного расстройства, выбранного из панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, социофобии, генерализованного тревожного расстройства, специфической фобии и посттравматического стресса у нуждающегося в этом пациента, который включает введение терапевтически эффективного количества (S)-3-фтор-4-[4-[2-(3,5-диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамида или его фармацевтически приемлемой соли указанному пациенту. Согласно восьмому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения тревожного расстройства, выбранного из панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, социофобии, генерализованного тревожного расстройства, специфической фобии и посттравматического стресса и нарушения, связанного с употреблением алкоголя, у нуждающегося в этом пациента, который включает введение терапевтически эффективного количества(S)-3-фтор-4-[4-[2-(3,5 диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамида или его фармацевтически приемлемой соли указанному пациенту. Согласно девятому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения депрессивного расстройства, выбранного из большого депрессивного эпизода, дистимии и биполярного расстройства у нуждающегося в этом пациента, который включает введение терапевтически эффективного количества (S)3-фтор-4-[4-[2-(3,5-диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамида или его фармацевтически приемлемой соли указанному пациенту. Согласно десятому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения депрессивного расстройства, выбранного из большого депрессивного эпизода, дистимии и биполярного расстройства, нарушения, связанного с употреблением алкоголя, у нуждающегося в этом пациента, который включает введение терапевтически эффективного количества (S)-3-фтор-4-[4-[2-(3,5-диметилфенил)пирролидин-1 илметил]фенокси]бензамида или его фармацевтически приемлемой соли указанному пациенту. Согласно одиннадцатому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения тревожного расстройства, выбранного из панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, социофобии, генерализованного тревожного расстройства, специфической фобии и посттравматического-2 017484 стресса, депрессивного расстройства, выбранного из большого депрессивного эпизода, дистимии и биполярного расстройства, у нуждающегося в этом пациента, который включает введение терапевтически эффективного количества (S)-3-фтор-4-[4-[2-(3,5-диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамида или его фармацевтически приемлемой соли указанному пациенту. Согласно двенадцатому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения тревожного расстройства, выбранного из панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, социофобии, генерализованного тревожного расстройства, специфической фобии и посттравматического стресса, депрессивного расстройств, выбранного из большого депрессивного эпизода, дистимии, биполярного расстройства и нарушения, связанного с употреблением алкоголя, у нуждающегося в этом пациента, который включает введение терапевтически эффективного количества (S)-3-фтор-4-[4-[2-(3,5 диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамида или его фармацевтически приемлемой соли указанному пациенту. Согласно тринадцатому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения шизофрении у нуждающегося в этом пациента, который включает введение терапевтически эффективного количества(S)-3-фтор-4-[4-[2-(3,5-диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамида или его фармацевтически приемлемой соли указанному пациенту. Согласно четырнадцатому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения шизофрении и нарушения, связанного с употреблением алкоголя, у нуждающегося в этом пациента, который включает введение терапевтически эффективного количества(S)-3-фтор-4-[4-[2-(3,5 диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамида или его фармацевтически приемлемой соли указанному пациенту. Согласно пятнадцатому аспекту настоящего изобретения предложено соединение 3-фтор-4-[4-[2(3,5-диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамид или(S)-3-фтор-4-[4-[2-(3,5 диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамид или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения для применения в терапии. Согласно шестнадцатому аспекту настоящего изобретения предложено соединение 3-фтор-4-[4-[2(3,5-диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамид или(S)-3-фтор-4-[4-[2-(3,5 диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамид или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения для применения в лечении нарушения, связанного с употреблением алкоголя. Согласно семнадцатому аспекту настоящего изобретения предложено соединение 3-фтор-4-[4-[2(3,5-диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамид или(S)-3-фтор-4-[4-[2-(3,5 диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамид или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения для применения в лечении:a) тревожного расстройства, выбранного из панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, социофобии, генерализованного тревожного расстройства, специфической фобии и посттравматического стресса; илиb) депрессивного расстройства, выбранного из большого депрессивного эпизода, дистимии и биполярного расстройства; илиh) нарушения, связанного с употреблением алкоголя, и шизофрении. Согласно восемнадцатому аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения 3 фтор-4-[4-[2-(3,5-диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамида или (S)-3-фтор-4-[4-[2-(3,5 диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамида или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для изготовления лекарственного средства для лечения нарушения, связанного с употреблением алкоголя. Согласно девятнадцатому аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения 3 фтор-4-[4-[2-(3,5-диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамида или (S)-3-фтор-4-[4-[2-(3,5 диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамида или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для изготовления лекарственного средства для лечения:a) тревожного расстройства, выбранного из панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, социофобии, генерализованного тревожного расстройства, специфической фобии и посттравматического стресса; илиb) депрессивного расстройства, выбранного из большого депрессивного эпизода, дистимии и биполярного расстройства; илиh) нарушения, связанного с употреблением алкоголя, и шизофрении. Согласно двадцатому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция,содержащая терапевтически эффективное количество (S)-3-фтор-4-[4-[2-(3,5-диметилфенил)пирролидин 1-илметил]фенокси]бензамида или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективное количество трициклического третичного амина - ингибитора обратного захвата норэпинефрина, выбранного из амитриптилина, кломипрамина, доксепина, имипрамина и (+)-тримипрамина или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем и/или наполнителем. Предпочтительный вариант такой композиции содержит (S)-3 фтор-4-[4-[2-(3,5-диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль и имипрамин либо его фармацевтически приемлемую соль. Согласно двадцать первому аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения(S)-3-фтор-4-[4-[2-(3,5-диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамида или его фармацевтически приемлемой соли и трициклического третичного амина - ингибитора обратного захвата норэпинефрина, выбранного из амитриптилина, кломипрамина, доксепина, имипрамина и (+)-тримипрамина или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения:b) депрессивного расстройства, выбранного из большого депрессивного эпизода, дистимии и биполярного расстройства; илиb). Предпочтительный вариант осуществления этого аспекта изобретения включает (S)-3-фтор-4-[4-[2(3,5-диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль и имипрамин или фармацевтически приемлемую соль. Было показано, что селективное антагонистическое воздействие на опиоидные рецепторы каппа снижает вызванное зависимостью потребление алкоголя у крыс Wistar с зависимостью от этанола, а не оказывало влияния на крыс, не страдающих зависимостью, Walker, Koob, Neuropsychopharmacology,предварительная онлайн-публикация, 2 мая 2007, с. 1-10. Аналогично, мыши, у которых отсутствует ген,отвечающий за образование опиоидных рецепторов каппа или эндогенного предшественника лиганда препродинорфина, выпивают значительно меньше алкоголя, чем мыши дикого типа (Kovacs et al., Alcohol: ClinExp. Res. - 2005, 29: 730-739; Blednov et al., Alcohol 2006, 40: 73-86). Установлено, что существует связь между нарушением, связанным с употреблением алкоголя, и тревожными и/или депрессивными расстройствами как независимыми сопутствующими заболеваниями у одних и тех же пациентов, Arch. Gen. Psychiatry, 61, 807-816 (2004). Эта связь указывает на то, что желательно лечить как нарушение, связанное с употреблением алкоголя, так и независимо сопутствующие тревожное и/или депрессивное расстройства у пациента одним активным фармацевтическим средством. Также установлено, что существует связь между нарушением, связанным с употреблением алкоголя, и шизофренией как независимыми сопутствующими заболеваниями у одних и тех же пациентов. Gregg etal., Clinical Psychology Review, 27, 494-510 (2007). Эта связь указывает на то, что желательно лечить как нарушение, связанное с употреблением алкоголя, так и независимую сопутствующую шизофрению одним активным фармацевтическим средством. Нарушение, связанное с употреблением алкоголя, представляет собой комплекс когнитивных, поведенческих и физиологических симптомов, демонстрирующих, что употребление вещества продолжается, несмотря на значительные проблемы, связанные с употреблением. Имеет место повторяющееся самостоятельное употребление как следствие толерантности, абстиненции и компульсивного поведения, связанного с приемом вещества. Описанные проблемы, связанные с нарушением, связанным с употреблением алкоголя, могут варьировать. Возможны периодическая неспособность выполнять свои основные обязанности, повторяющееся употребление алкоголя в ситуациях, когда это может быть физически опасно,многочисленные проблемы с законом и периодические социальные и межличностные проблемы. Указанные проблемы возникают периодически в течение 12-месячного периода. Толерантность - это потребность в повышенных количествах этанола для достижения того же эффекта или снижение эффекта при постоянном употреблении тех же количеств этанола. В целом, абстиненция представляет собой изменение поведения, имеющее физиологическую и когнитивную компоненты, которое происходит, когда концентрация этанола в крови или ткани субъекта,который в течение продолжительного времени постоянно употреблял алкоголь в больших количествах,снижается. После развития симптомов абстиненции субъект, вероятно, будет употреблять этанол, чтобы-4 017484 облегчить эти симптомы или избежать их. В настоящем описании термин "пациент" обозначает млекопитающее; "млекопитающее" обозначает класс "Млекопитающие высших позвоночных", и термин "млекопитающие" включает, но не ограничивается, человеком. Заболевание, связанное с употреблением этанола, включает злоупотребление алкоголем и алкогольную зависимость; термин зависимость обозначает психологическое и/или физиологическое проявление зависимости от этанола. В частности, термин "нарушение, связанное с употреблением алкоголя" включает абстинентные нарушения, такие как алкогольная абстиненция с нарушениями восприятия или без них и делирий при алкогольной абстиненции, см. DSM-IV-TR, Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders (Диагностическое и статистическое руководство по психическим заболеваниям), 4-е переработанное изд. (2000). Также в десятой редакции International Classification of Diseases (Международная классификация болезней, ICD-10) и более поздних версиях приведены классификации многих из упоминаемых в настоящем описании заболеваний. Специалисту понятно, что существуют альтернативные номенклатуры и системы классификации для расстройств, упоминаемых в настоящем описании, а также для расстройств, описанных в DMS-IV-TR и ICD-10, и что терминология и системы классификации меняются с развитием медицинской науки. В настоящем описании термин "терапевтически эффективное количество" является синонимом "терапевтически эффективной дозы" и обозначает количество соединения или фармацевтически приемлемой соли, которого при одном или большем количестве введений достаточно для лечения нарушений,связанных с употреблением алкоголя, описанных выше тревожного расстройства, депрессивного расстройства, комбинации нарушения, связанного с употреблением алкоголя с тревожным расстройством и/или депрессивным расстройством, шизофрении или комбинации нарушения, связанного с употреблением алкоголя, и шизофрении. Термин "лечение" в настоящем описании обозначает контроль и воздействие на пациента с целью снижения или прекращения самостоятельного употребления алкоголя. Предполагается, что этот термин включает полный спектр вмешательств в нарушение, связанное с употреблением алкоголя, которым страдает пациент, таких как введение активного соединения для снижения выраженности симптомов или осложнений, задержки прогрессирования нарушения, связанного с употреблением алкоголя, и снижения количества алкоголя, принимаемого пациентом в те дни, когда он пьет, в расчете на месяц, или дней интенсивного употребления алкоголя (тяжелого пьянства) в расчете на месяц, или того и другого. Уход и воздействие на пациента для целей борьбы с нарушением, связанным с употреблением алкоголя, включает введение активного соединения для подавления физиологического или психологического начала симптомов, указывающих на возобновление употребления, продолжение употребления или усиление употребления. Пациент, подвергаемый лечению, предпочтительно представляет собой млекопитающее, в частности человека. Термин "лечение" в настоящем описании также включает уход и воздействие на пациента, страдающего тревожным расстройством, выбранным из панического расстройства, обсессивнокомпульсивного нарушения, социофобии, генерализованного тревожного расстройства и посттравматического стресса; депрессивного расстройства, выбранного из большого депрессивного эпизода, дистимии и биполярного расстройства; или расстройств обоих видов; шизофрении, причем указанный пациент может также страдать нарушением, связанным с употреблением алкоголя. Предполагается, что данный термин включает полный спектр вмешательств для указанных расстройств, которыми страдает указанный пациент, таких как введение активного соединения для снижения выраженности симптомов или осложнений, а также для задержки прогрессирования расстройства. Пациент, подвергаемый лечению, предпочтительно представляет собой млекопитающее, в частности человека. Спектр употребления алкоголя варьирует от неупотребления (полного отказа, абстиненции) до употребления, связанного с низким риском; затем идет нездоровое употребление (чрезмерное), которое включает употребление, связанное с риском, и употребление, вызывающее проблемы; до нарушений,связанных с употреблением алкоголя, которые включают злоупотребление алкоголем и алкогольную зависимость. Употребление алкоголя является чрезмерным, когда оно вызывает или повышает риск проблем, связанных с алкоголем, и затрудняет контроль других проблем со здоровьем. Очевидно, что рост степени пьянства (количества дней, когда субъект употребляет алкоголь, в месяц, количества выпитого алкоголя в день, когда субъект употребляет алкоголь, в течение месяца, или того и другого) коррелирует с нежелательными последствиями для пациента и повышением стадии употребления алкоголя до достижения конечных стадий алкогольного заболевания (злоупотребление алкоголем или алкогольная зависимость). В Соединенных Штатах мужчины, которые выпивают пять или более стандартных доз в день(или пятнадцать или более в неделю), и женщины, которые выпивают четыре или более доз в день (или восемь или больше в неделю) имеют риск возникновения проблем, связанных с алкоголем (т.е. употребление, связанное с риском). В Европе мужчины, которые выпивают 4 единицы (32 г) в день, и женщины,которые выпивают 3 единицы (24 г) в день, имеют риск возникновения проблем, связанных с алкоголем(употребление, связанное с риском). Однако индивидуальные реакции на алкоголь различаются и употребление алкоголя на уровне, связанном с риском, может представлять собой проблему, требующую ле-5 017484 чения, в зависимости от многих факторов, таких как возраст, сопутствующие состояния и использование лекарств. Стандартная доза в Соединенных Штатах - это доза (напиток), содержащая около четырнадцати грамм чистого этилового спирта (около 0,6 жидких унций или 1,2 чайные ложки). Эквивалентами стандартной дозы являются: 12 унций пива или кулера; 8-9 унций портера (эля); 5 унций столового вина; 3-4 унции крепленого вина (такого как шерри или портвейн); 2-3 унции наливки, ликера или аперитива; 1,5 унций бренди (один джиггер) и 1,5 унций крепкого алкогольного напитка (один джиггер 40% джина,виски, водки и т.д.). Указанные эквиваленты являются приблизительными, поскольку фактическое содержание этанола в напитках различных марок и типов различается. В Европе одна единица представляет собой стандартную дозу (напиток) и составляет полпинты пива стандартной крепости; одну меру крепкого алкоголя и стандартный стакан вина. Так же как и с мерами в Соединенных Штатах, приведенные меры являются приблизительными, поскольку фактическое содержание алкоголя в напитках разных марок и типов различается. Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению и обычная методология их получения хорошо известны в данной области, см., например, P. Stahl, et al., Handbook of(S)-3-фтор-4-[4-[2-(3,5-диметилфенил)пирролидин-1 илметил]фенокси]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль, либо в смеси с его энантиомером, или с его фармацевтически приемлемой солью, и инертный ингредиент(ы), которые образуют носитель. Соответственно фармацевтические препараты охватывают любую композицию, полученную путем смешивания (S)-3-фтор-4-[4-[2-(3,5-диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамида или его фармацевтически приемлемой соли, отдельно или в смеси с энантиомером или его фармацевтически приемлемой солью, с фармацевтическим носителем, разбавителем и/или наполнителем. Композиции согласно настоящему изобретению, содержащие терапевтически эффективное количество (S)-3-фтор-4-[4-[2-(3,5-диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамида или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективное количестве трициклического третичного амина - ингибитора обратного захвата норэпинефрина, выбранного из амитрптилина, кломипрамина,доксепина, имипрамина и (+)-тримипрамина или его фармацевтически приемлемой соли, удобно вводить в составе фармацевтической композиции, содержащей активные компоненты в комбинации с пригодным(фармацевтически приемлемым) носителем, разбавителем и/или наполнителем. Такие фармацевтические композиции могут быть приготовлены известными способами и содержать носитель, разбавитель и/или наполнитель, известный в данной области. Общепризнанным руководством по таким способам и ингредиентам является Remington: The Science and Practice of Pharmacy Mack Publishing Co., 19-е изд., 1995). Композиции можно вводить парентерально (например, внутривенно) или перорально. Количеств активного соединения в такой терапевтически пригодной композиции - это такое количество, которое обеспечивает достижение эффективного уровня дозировки для каждого ингредиента. Понятно, что соединения согласно настоящему изобретению существуют в виде стереоизомеров. В настоящем описании предполагается, что упоминание соединения согласно настоящему изобретению включает также и рацемические смеси. В настоящем описании для обозначения конкретных изомеров используются обозначения Кана-Ингольда-Прелога (R)- и (S)-. Конкретные стереоизомеры могут быть получены путем стереоспецифичного синтеза с использованием энантиомерно чистых или обогащенных исходных материалов. Отдельные стереоизомеры как исходных материалов, так и соединений могут быть разделены при помощи методик, известных в данной области, например, таких, которые описаны в Stereochemistry of Organic Compounds, E.I. Eliel, S.H. Wilen (Wiley 1994) и Enantiomers, Racemates, and Resolutions, J., Jacques,A. Collet, S.H. Wilen (Wiley 1991), включая хроматографию на стационарных хиральных фазах, ферментативное разделение и фракционную кристаллизацию или хроматографию диастереомеров, полученных с этой целью, таких как диастереомерные соли. В случае, когда хиральное соединение разделяется на изомеры, но абсолютные конфигурации оптического вращения не известны, изомеры произвольно обозначают как изомер 1, изомер 2 и т.д. Хотя настоящее изобретение охватывает все смеси, содержащие соединение согласно настоящему изобретению, предпочтительный вариант осуществления представляет собой отдельный энантиомер. Соединения, используемые в качестве исходных материалов для синтеза соединений согласно настоящему изобретению, хорошо известны и, если они не представлены на рынке, могут быть легко синтезированы с использованием стандартных процедур, применяемых специалистами в данной области или описанных в общих справочниках. Примеры известных процедур и методов включают процедуры и методы, описанные в общих справочниках, таких как Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc, 1989; Compendium ofdemic/Plenum Publishers, 2000 и т.д., а также литература, цитируемая в указанных источниках. Трициклические третичные амины - ингибиторы обратного захвата норэпинефрина амитриптилин,кломипрамин, доксепин и имипрамин можно приобрести в форме солей-гидрохлоридов. Соединение (+)тримипрамин можно приобрести в форме соли-малеата. Приготовление альтернативных фармацевтически приемлемых солей из коммерчески доступных солей осуществляют путем стандартных процедур,обычно применяемых средними специалистами в данной области. В настоящем описании "экв." обозначает эквиваленты; "мг" обозначает миллиграммы; "г" обозначает граммы; "кг" обозначает килограмм; "ммоль" обозначает миллимоли; "мл" обозначает миллилитры;"мкс" обозначает микрометры; "см" обозначает сантиметры; "л" обозначает литры; "C" обозначает градусы Цельсия; "М" обозначает моль; обозначает Ангстремы, "ч" обозначает час или часы; "об./об." обозначает "по объему" применительно к концентрации вещества в смеси или растворе; "ДМА" обозначает диметилацетамид; "ДХЭ" обозначает дихлорэтан; "АсОН" обозначает уксусную кислоту; "ДХМ" обозначает дихлорметан; "EtOH" обозначает этанол; "МС" обозначает масс-спектр; "APCI" обозначает химическую ионизацию при атмосферном давлении; "API" обозначает ионизацию при атмосферном давлении; "EIC" обозначает экстракционную ионную хроматографию; "tR" обозначает время удерживания; термин "энантиомерный избыток" или "э.и." (ее) обозначает процент избытка одного энантиомера, Е 1, в смеси двух энантиомеров, Е 1 плюс Е 2, т.е. (Е 1-Е 2)/(Е 1+Е 2)100=% э.и.; "ДТТ" обозначает дитиотреитол или реагент Клеланда; "HEPES" обозначает N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-N'-(2-этансульфоновую кислоту); "ЭДТА" обозначает этилендиамин тетрауксусную кислоту; "ГТФ" (ГТФ) обозначает гуанозин 5'-трифосфат; "ГДФ" (ГДФ) обозначает гуанозин 5'-дифосфат; "МТЕР" обозначает 3-[(2-метил-1,3 тиазол-4-ил)этинил]пиридин; "sc" обозначает подкожно; "ip" обозначает внутрибрюшинно; "po" обозначает per os (перорально); "i.v." обозначает внутривенно. Приготовление промежуточного соединения 1. 3-Фтор-4-(4-формилфенокси)бензонитрила.(1,5 экв., 84,88 г) и нагревали смесь при 100C в течение 3 ч. Охлаждали до комнатной температуры. Выливали реакционную смесь на лед (H2O) (1,5 л). Фильтровали твердые вещества через фильтровальную бумагу, дважды промывали твердые вещества водой и сушили при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 1 (82,40 г, 83% выход). МС (APCI): (М+-1) 240,0. Приготовление промежуточного соединения 2. 3-Фтор-4-(4-формилфенокси)бензамида. К перемешиваемому раствору 3-фтор-4-(4-формилфенокси)бензонитрила (17,72 г, 1,00 экв.; 73,460 ммоль) в диметилсульфоксиде (75 мл) добавляли карбонат калия (0,5 экв., 5,08 г). Охлаждали смесь до 10C и по каплям добавляли перекись водорода (35% в воде, 7,4 мл, 1,05 экв.), поддерживая внутреннюю температуру ниже 40C. После добавления перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч. Выливали смесь на лед (H2O) (300 мл). Фильтровали твердые вещества через фильтровальную бумагу, дважды промывали твердые вещества водой и сушили при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 2 (17,30 г, 91% выход). МС (APCI): (М 1) 260,1. Пример 1. 4-4-[2-(3,5-Диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси-3-фторбензамид. Часть 1. Рацемический 4-4-[2-(3,5-диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси-3 фторбензамид. Добавляли раствор 3-фтор-4-(4-формилфенокси)бензамида в ДХЭ: АсОН, 25:2 (100 мг, 1 экв. в 6,7 мл, 0,06 М) к 2-(3,5-диметилфенил)пирролидину (70 мг, 0,4 ммоль, 1 экв.) в закрытой пробирке. Смесь подвергали орбитальному перемешиванию в течение 16 ч при комнатной температуре. Добавляли три-7 017484 ацетоксиборогидрид (1,5 экв.; 127 мг) двумя порциями. Перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 ч. Удаляли растворитель в потоке газообразного N2 при 40C в течение ночи. Растворяли неочищенную реакционную смесь в ДХМ и адсорбировали на Stratta-NH2 (55 мкм, 70 ) Phenomenex,Inc., 411 Madrid Avenue, Torrance, California, 90501-1430, U.S.А (США). Очищали путем флэшхроматографии на картридже SiO2 с использованием градиента CHCl3:EtOH:NH4OH (97:3:0,3 до 88:12:1,2), в результате получали указанное соединение (100 мг, 60%) в форме рацемической смеси. MS Рацемическую смесь (40 мг) энантиомеров из примера 1, часть 1, очищали путем хиральной хроматографии с использованием колонки Chiralpak AD (2504,6 мм, 10 мкм) и элюированием Нех-0,2%DMEA/EtOH 90/10; расход 1 мл/мин; tR=6,7 мин, с получением изомера 1 (9,6 мг). Чистота (%) согласно ЖХ/МС: 99%, э.и. (%) 98%; МС (EIC): (М+1) 419 (в настоящем описании называется пример 1 А). Второй элюированный энантиомер (9,7 мг), tR=12,9 мин. обозначили как изомер 2 (в настоящем описании называется пример 1 В). Чистота (%) согласно ХЖ/МС: 99%, э.и. (%) 98%; MC(EIC): (M+1) 419. Хорошо известным методом Мошера определили, что абсолютные конфигурации изомера 1 (пример 1 А) и изомера 2 (пример 1 В) представляют собой соответственно (S) и (R). В общем, эта методика включает дериватизацию хирального субстрата двумя энантиомерами хирального реагента альфаметокси-альфа(трифторметил)фенил уксусной кислоты (МТРА) с последующим сравнительным анализом 1 Н-ЯМР спектров полученных диастереомеров. Также возможно определить абсолютную конфигурацию 2-фенилпирролидинов по мультиплетности сигнала Н 2. Если фрагмент МТРА в амиде Мошера имеет конфигурацию (R), а сигнал Н 2 представляет собой дублет дублетов (где один сдвоенный пик(дублет) приблизительно в два раза шире другого), исследуемый амин имеет (S)-конфигурацию. Если этот сигнал представляет собой явный триплет (в котором оба наложения пиков близки), абсолютная конфигурация представляет собой (R). И наоборот, если вспомогательный реагент МТРА имеет (S)конфигурацию, Н 2 будет триплетом в (S)-2-фенилприрролидине и дублетом дублетов в (R)-2 фенилпирролидине. Дополнительные подробности можно найти в P. Vidal, et al., Organic Letters, 9 (21),4123-4126 (2007). Как описано выше, рацемическую смесь энантиомеров получают и разделяют на примеры 1 А и 1 В путем хиральной хроматографии. Предпочтительным методом приготовления примера 1 А является энантиоселективный синтез с использованием энантиомерно чистого 2-(3,5-диметилфенил)пирролидина, реализуемый, по существу, согласно процедурам, описанным выше в примере 1, часть 1. Как упоминалось выше, соединение примера 1 А или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой селективный антагонист или селективно блокирует действие агониста в отношении опиоидного рецептора каппа. Признаками соединения примера 1 А является одна или более его структурных особенностей и биологические свойства, обуславливаемые этими особенностями, включая селективности в отношении рецептора каппа (аффинность связывания), активность в отношении рецептора каппа (эффективность антагониста), эффективность в снижении потребления алкоголя в моделях на мелких животных, биодоступность в моделях на мелких животных и переносимость нежелательных побочных эффектов в моделях на мелких животных. Кроме того, соединение примера 1 А проявляет анксиолитическое, антидепрессивное и антипсихотическое действие и в тестах на мелких животных. В настоящем описании селективность в отношении опиоидных рецепторов каппа обозначает аффинность in vitro связывания с рецептором каппа меньше 1 нМ и, в частности, меньше или равную 0,6 нМ. Аффинность in vitro связывания с опиоидными рецепторами мю и дельта больше 5 нМ и обычно больше 8 нМ. Также, в настоящем описании эффективность селективного антагониста опиоидного рецептора каппа означает вытеснение известного агониста при конкурентном связывании in vitro в концентрации меньше чем 6 нМ и, более конкретно, меньше 3 нМ. Напротив, вытеснение известного агониста рецептора мю или каппа в конкурентном связывании invitro больше 15 нМ и обычно больше 20 нМ. Соединение согласно настоящему изобретению характеризуется как селективный антагонист опиоидных рецепторов каппа. Предполагается, что в объем данного описания включены как "нейтральный антагонист", так и "обратный агонист". "Нейтральный агонист" представляет собой обратимый лиганд рецептора, не обладающий собственной активностью. Он не влияет на собственную фоновую активность-8 017484 рецептора (конститутивную активность рецептора), а конкурентным образом препятствует связыванию агониста (эндогенного или не эндогенного) с рецептором. "Обратный агонист" представляет собой лиганд, обладающий отрицательной активностью. Он подавляет собственную активность рецептора (конститутивную активность рецептора), сдвигая равновесие конформации рецептора в сторону неактивного состояния, и подавляет связывание агониста с рецептором. В условиях высокой конститутивной активности рецептора обратный агонист можно будет отличить от нейтрального агониста. Соединение примера 1 А или его фармацевтически приемлемая соль в широком диапазоне доз эффективны в лечении нарушений, связанных с употреблением алкоголя, и в лечении независимых сопутствующих тревожности и/или депрессии или шизофрении, которые также могут присутствовать. Например, дневные дозировки обычно лежат в диапазоне от около 0,05 до около 50 мг/кг массы тела. При лечении взрослых людей типичный диапазон составляет от около 0,5 до около 50 мг/кг, в виде одной или разделенной дозы. Однако очевидно, что фактическое количество вводимого соединения будет определять врач с учетом соответствующих обстоятельств, включая состояние или сопутствующие состояния,которые необходимо лечить, возраст, вес и реакцию конкретного пациента, тяжесть симптомов у данного пациента и выбранный путь введения, и соответственно приведенные диапазоны дозировок не ограничивают объем изобретения. Также следует понимать, что количество вводимого соединения должно попадать в диапазон доз, который обеспечивает селективное связывание центральных рецепторов каппа, но не приводит к существенному блокированию опиоидных рецепторов мю или дельта, или других рецепторов. Данное соединение можно вводить разнообразными путями, например пероральным, чрескожным, подкожным, подъязычным, интраназальным, внутримышечным или внутривенным путями. Как известно, дозировка каждого из двух компонентов в лекарстве зависит от нескольких факторов, таких как эффективность конкретного выбранного соединения, режим введения, возраст и вес пациента, тяжести состояния, которое лечат, и т.п. Определение оптимальной дозировки компонента, представляющего собой трициклический третичный амин - ингибитор обратного захвата норэпинефрина, находится в пределах компетенции специалиста, а соответствующую информацию можно найти в литературе. Средние ежедневные дозы ингибиторов обратного захвата норэпинефрина для взрослых составляют Указанные композиции, содержащие два активных компонента, можно вводить в составе одной физической формы или одновременно (параллельно), согласно описанным выше дозировкам. Дозировки для каждого активного компонента могут быть определены отдельно, и их можно вводить в виде одной объединенной дозы или раздельно. Их можно вводить одновременно или в разные моменты времени,при условии, что оба активных вещества находятся в организме одновременно на протяжении периода продолжительностью 24 ч. Одновременное или совместное введение означает, что пациент принимает одно лекарственное средство в пределах примерно 5 мин после того, как он принял другое лекарственное средство. Поскольку целью является быстрое облегчение симптомов у пациента, в большинстве случаев при начале лечения два лекарственных средства будут вводить пациенту с небольшим интервалом по времени, а обычно, совместно; после этого выбора времени для введения каждого лекарственного средства можно варьировать при условии, что оба активных соединения будут действовать в организме пациента одновременно на протяжении 24-часового периода. Критерии алкогольной зависимости приведены в DSM-IV-TR и представляют собой употребление этилового спирта, приводящее к клинически значимым нарушениям или расстройствам, проявляющимся по меньшей мере в трех явлениях из приведенной ниже группы, возникающих в любой момент времени в переделах одного периода продолжительностью двенадцать месяцев: (1) толерантность, которая определяется либо как (а) потребность в существенно возрастающих количествах этанола для достижения опьянения или желаемого эффекта или как (b) существенное снижение эффекта при сохранении количества употребляемого алкоголя; (2) абстиненция, проявляющаяся как либо (а) характерный алкогольный абстинентный синдром; либо (b) употребление тех же или сходных веществ для облегчения или исключения симптомов абстиненции; (3) частое употребление алкоголя в больших количествах или в течение более длительного времени, чем предполагалось; (4) имеет место устойчивое желание или безуспешные попытки прекратить или контролировать употребление алкоголя; (5) большое количество времени уходит на деятельность, необходимую для получения алкоголя, употребления алкоголя или восстановления после действия алкоголя; (6) прекращение или сокращение важных социальных, профессиональных рекреационных видов активности из-за употребления алкоголя и (7) употребление алкоголя продолжается,-9 017484 несмотря на осведомленность о том, что субъект имеет продолжительные или повторяющиеся психологические или физиологические сложности, которые, по-видимому, вызваны или усугубляются употреблением алкоголя. Алкогольная зависимость может сопровождаться физической зависимостью, которая является свидетельством толерантности или абстиненции, либо может не сопровождаться физической зависимостью. В последнем случае признаки толерантности или абстиненции отсутствуют. Однако следует понимать,что так называемая "психологическая зависимость" может быть результатом длительного воздержания,когда физические симптомы нелегко выявить, и они часто проявляются в жалобах на психологическое состояние, такое как дисфория и ангедония. Неотъемлемым признаком алкогольной зависимости является недостаточно адаптивный характер употребления алкоголя, проявляющийся в повторяющихся и значительных нежелательных последствиях,связанных с употреблением алкоголя. Для того чтобы отвечать критериям алкогольной зависимости,проблема, связанная с алкоголем, должна возникать не один раз в течение периода продолжительностью 12 месяцев или быть устойчивой. Могут иметь место невыполнение важных обязанностей, периодическое употребление в ситуациях, когда это физически опасно, многочисленные проблемы с законом и периодические социальные и межличностные проблемы. В отличие от критериев алкогольной зависимости критерии для злоупотребления алкоголем не включают толерантность, абстиненцию или компульсивный характер употребления, а включают только пагубные последствия периодического употребления. Диагноз злоупотребление алкоголем заменяется на диагноз алкогольной зависимости, если характер употребления алкоголя субъектом когда-либо отвечал критериям зависимости. Дополнительную информацию относительно нарушений, связанных с употреблением алкоголя, которые лечат соединениями согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемыми солями, можно найти в DSM-IV-TR. Независимые сопутствующие тревожные расстройства, которые лечат соединениями согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемыми солями таких соединений, выбирают из панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, социофобии, генерализованного тревожного расстройства и посттравматического стресса. Указанные расстройства можно лечить отдельно или одновременно с нарушением, связанным с употреблением алкоголя. Конкретные тревожные расстройства, которые, как предполагается, можно лечить, определены в DSM-IV-TR и описаны в публикации Министерства здравоохранения США, Национального Института Психического Здоровья, NIH06-3879. Дополнительную и более подробную информацию относительно тревожных расстройств, описанных выше, которые можно лечить соединением согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, можно найти в DSM-IV-TR. Независимые сопутствующие депрессивные расстройства, которые можно лечить соединением согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, выбраны из большого депрессивного эпизода, дистимии и биполярного расстройства. Указанные расстройства можно лечить либо отдельно, либо совместно с нарушением, связанным с употреблением алкоголя, у пациента. Конкретные депрессивные расстройства, которые, как предполагается, можно лечить, определены в DSM-IVTR и описаны в публикации Министерства здравоохранения США, Национального Института Психического Здоровья, NIH02-3561. Дополнительную и более подробную информацию относительно депрессивных расстройств, описанных выше, которые можно лечить соединением согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, можно найти в DSM-IV-TR. Независимая сопутствующая шизофрения, которую можно лечить соединением согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, включает параноидальный, расщепленный, кататонический, недифференцированный и остаточный подтипы. Указанное расстройство можно лечить либо отдельно, либо совместно с нарушением, связанным с употреблением алкоголя, у пациента. Независимая сопутствующая шизофрения, которую, как предполагается, можно лечить согласно настоящему изобретению, определена в DSM-IV-TR. Дополнительную и более подробную информацию относительно шизофрении, которую можно лечить соединением согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью,можно найти в DSM-IV-TR. Как отмечалось ранее, описанное выше тревожное расстройство, описанное депрессивное расстройство и нарушение, связанное с употреблением алкоголя, можно одновременно лечить соединением согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью; либо описанную выше шизофрению и нарушение, связанное с употреблением алкоголя, можно одновременно лечить соединением согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью. Соединение примера 1 А предпочтительно вводят в комбинации с/или после образовательной программы и/или программы коррекции поведения, направленных на то, чтобы стимулировать снижение частоты и/или количества употребляемого алкоголя или отказ от него. Такие программы можно сделать более эффективными путем фокусировки на образовательных целях и коррекции поведения, что позво- 10017484 лит уменьшить число случаев не программ до конца. Как отмечалось выше, соединение примера 1 А является селективным антагонистом опиоидного рецептора каппа. Селективность продемонстрирована в экспериментах in vitro и in vivo. Все экспериментыex vivo и in vivo проводили в соответствии с установками Комитета США по содержанию и использованию животных Eli Lilly and Company согласно руководствам, одобренным Американской Ассоциации Аккредитации Содержания Лабораторных Животных (American Association for the Accreditation of Laboratory Animal Care). Аффинность к каппа in vitro. Анализ связывания ГТФ-. Сцинтилляционный анализ сближения (SPA) - это формат анализа на основе ГТФS35, выполняемый, по существу, в соответствии с форматами тестов, описанных в Emmerson et al., J. Pharm Exp Ther. 278, 1121 (1996); Horng et al., Society for Neuroscience Abstracts, 434.6 (2000) и DeLapp et al., JPET 289,946 (1999). Мамбраны ресуспендируют в 20 мМ HEPES, 100 мМ NaCl, 5 мМ MgCl2, 1 мМ ДТТ и 1 мМ ЭДТА. Пятьдесят мкл ГТФ[35S], соединение, суспензию мембран (20 мг/лунку) и бусины из натрийполиакрилата (SPA), покрытые агглютинином зародышей пшеницы (WGA PVT SPA, GE Healthcare, 800Centennial Avenue, Piscataway, NJ 08854 (Нью-Джерси, США) (1 мг/лунку) вносили в 96-луночные планшеты с прозрачным дном. Перед внесением в планшеты для анализа к раствору мембран добавляли ГДФ(200 мкМ до конечной концентрации 50 мкМ на лунку). Планшеты запечатывали и инкубировали в течение четырех часов при комнатной температуре, а затем помещали на ночь в холодильник, чтобы бусины осели. Было определено, что при 4C сигнал стабилен 60 ч. Планшеты нагревали до комнатной температуры и считывали показания на счетчике сцинтилляции MicroBeta (Perkin Elmer Life and AnalyticalSciences, 549 Albany Street, Boston, MA 02118 США). Для исследования антагонистов добавляли специфичные агонисты в следующих концентрациях: для опиоидного мю-рецептора (MOR) DAMGO ([D-Ala2,N-Me-Phe4, Gly5-ol]-Enkephalin (Энкефалин), Sigma-Aldrich,по каталогу Е 7384), 1 мкмоль; для опиоидного дельта-рецептора (DOR) DPDPE D-Pen2, D-Pen5)-Enkephalin, Bachem,по каталогу Н-2905) 30 нМ и для опиоидного рецептора каппа (KOR) U69593 +)-(5,7,8)-N-метил-N-[7-(1-пирролидинил)-1 оксаспиро[4.5]дек-8-ил]бензолацетамид, Sigma-Aldrich,по каталогу U103) 300 нМ. Значения Kb определяли с использованием модифицированного уравнения Ченга-Прусофф'а (см. Cheng, Prusoff, Biochem.Pharmacol. 22, 3099 (1973), как ранее было описано в DeLapp et al., 1999). Для оценок при n1 сумма средних значений представляет собой среднее геометрическое повторов (n=2 или 3), рассчитанное следующим образом: сред. лог. Kb=среднее (Kb1 + Kb2 + Kb3); Значения Ki определяли с использованием уравнения Ченга и Прусофа (выше):Ki=EC50/(1+[лиганда]/Kdx). Полученные значения приведены ниже в табл. 2. Для оценок при n1 сумма средних значений представляет собой среднее геометрическое повторов (n=2 или 3), рассчитанное следующим образом: сред. лог. Ki=среднее (Ki1 + Ki2 + Ki3);SEM=SEсред. геом. Ki (нМ)LN(10). Эти данные показывают, что соединение примера 1 (рацемическая смесь) и, в частности, соединение примера 1 А (изомер 1) являются эффективными антагонистами опиоидных рецепторов, селективными в отношении рецептора каппа по сравнению с рецепторами мю и дельта. Приведенные данные показывают, что соединение примера 1 (рацемическая смесь) и, в частности,соединение примера 1 А (изомер 1) селективно связывают опиоидный рецептор каппа по сравнению с рецепторами мю и дельта. Связывание опиоидных рецепторов (RO) в мозге крыс. Чтобы определить связь между активностью in vitro и эффективностью in vivo, а также, чтобы оценить связывание соединений согласно настоящему изобретению с опиоидными рецепторами использовали in vivo модель с использованием крыс для мониторинга опиоидных рецепторов. В этом тесте одновременно внутривенно путем одной инъекции вводят микродозы налтрексона (10 мкг/кг) 5)-17(циклопропилметил)-4,5-эпокси-3,14-дигидроморфинан-6-он),налтрибенаGR103545 -)-(R)-метил 4-[(3,4-дихлорфенил)ацетил]-3-1[(1-пирролидинил)метил]-1-пиперазинкарбоксилат) (1,5 мкг/кг), которые используют в качестве меток для опиоидных рецепторов мю, дельта и каппа соответственно. Введение указанных трех меток позволяет понять относительную селективность занимаемых подтипов опиоидных рецепторов и степень "оккупации" каждого подтипа рецепторов по эффективности. В случае опиоидных рецепторов распределение меток в различных участках мозга можно измерить методом ЖХ/МС/МС (API 4000, MDS Sciex), который обеспечивает нерадиоактивный способ определения количеств метки в мозге с высокой чувствительностью. Затем занятость рецепторов рассчитывают как разницу в специфичном накоплении метки между животными, которым вводили соединение согласно настоящему изобретению, и животными, которым вводили только среду. В этом методе полосатое тело (участок с высокой плотностью опиоидных рецепторов мю, дельта и каппа) берут для определения специфичного накопления метки, а мозжечок (участок мозга, лишенный опиоидных рецепторов) представляет неспецифичное накопление метки. Занятость рецепторов определяют через 90 мин после перорального введения однократной дозы соединения согласно настоящему изобретению или через 5,5 ч после введения для оценки параметра доза-ответ. Данные представлены в виде среднееSEM (стандартная ошибка среднего) занятости рецепторов по 3-6 крысам для каждой группы дозирования, причем каждая крыса весит приблизительно 230 г. Самцам крыс Harlan Sprague Dawley вводили соединение примера 1 А согласно настоящему изобретению в виде состава для перорального введения, содержащего 3% молочной кислоты в воде, с дозами 0,03, 0,01, 0,3, 1, 3, 10 и 30 мг/кг. У подопытных животных наблюдали дозозависимый уровень занятости рецепторов каппа в полосатом теле через 5,5 ч после перорального введения. Расчетная ED50 для занятия рецептора каппа соединение примера 1 А согласно настоящему изобретению составила 0,45 мг/кг. Аналогично результатам связывания in vitro, соединение примера 1 А согласно настоящему изобретению продемонстрировало высокую селективность в отношении опиоидных рецепторов каппа in vivo, не приводя к значительной оккупации рецепторов мю или дельта (измеренной в полосатом теле) в дозах вплоть до 30 мг/кг, что означает, что ED50 для этих рецепторов больше 30 мг/кг. Увеличивающиеся уровни оккупации рецепторов каппа обусловлены приблизительно пропорциональным увеличением присутствия в плазме и мозге соединения примера 1 А согласно настоящему изобретению до дозы 30 мг/кг. Эти данные указывают на то, что после перорального введения соединение примера 1 А селективно связывается с опиоидными рецепторами каппа и в мозге крыс с высокой селективностью. Уровень воздействия соединения примера Exposure 1A в полосатом теле крыс после введения определяли в тех же образцах и использовали для измерения уровня оккупации опиоидных рецепторов каппа. Уровни примера Levels 1A определяли методом ЖХ/МС/МС (API 4000, MDS Sciex) и рассчитывали по стандартной кривой для примера 1 А, полученной для гомогената мозга крыс. Уровни примера 1 А согласно настоящему изобретению в плазме после перорального введения определяли в образцах плазмы из крови туловища, взятой в момент сбора образцов ткани для исследования оккупации рецепторов. Уровни содержания соединения примера 1 А определяли методом ЖХ/МС/МС(API 4000, MDS Sciex) и рассчитывали по стандартной кривой примера 1 А, полученной с использованием плазмы крыс, которым вводили носитель. Таблица 4 Уровни в плазме Протокол с использованием крыс Р. Потребление этанола крысой P в течение 12 ч. Подопытные животные представляли собой селективно выведенных крыс с пристрастием к алкоголю (P). Эти крысы добровольно потребляли более 5 г/кг этанола в день и отвечают всем критериями для модели алкоголизма на животных. У этих крыс наблюдали содержание этанола в мозге от 50 до 200 мг%; они будут проявлять оперантные реакции для того, чтобы получить алкоголь; они употребляют алкоголь из-за его фармакологических эффектов, а не ради вкуса, запаха или энергетических свойств; при продолжительном доступе к этанолу у них может развиться метаболическая и физиологическая толерантность и, в конце концов, зависимость. Животные. Самок крыс Р Медицинского центра Университета Индианы в Индианаполисе, Индиана, США содержали индивидуально в виварии с контролируемыми условиями с 12 ч светотемновым циклом (свет выключают в 15:00). Соединения. Все лекарственные средства смешивали непосредственно перед использованием и вводили в объеме 1 мг/кг. Соединения растворяют в стерильной воде путем добавления по каплям 85% молочной кислоты. Если не указано иное, соединения вводили перорально перед началом темнового цикла с использованием уравновешенного внутригруппового дизайна (n=8-11 на эксперимент). Методика проведения эксперимента. После акклиматизации в колонии в течение 4 дней крысам обеспечивали доступ к бутылке с EtOH в клетке (10% об./об.; Ancare, Bellmore, NY, США) в дополнение к бутылке с водой. Крысам был предоставлен доступ к воде, 10% EtOH, а также стандартному лабораторному корму. После того как достигался стабильный уровень ежедневного потребления этанола крысами, концентрацию раствора EtOH увеличивали до 15% об./об. Потребление EtOH и воды мониторировали в течение приблизительно 6-9 месяцев перед тестированием лекарственного средства. Потребление пищи и воды мониторировали путем преобразования силы при помощи специальной контролируемой компьютером системы DrinkingFeedingEtOH непрерывно мониторировали в течение 12 ч после введения лекарственного средства или носителя.- 13017484 В некоторых экспериментах осуществляли непрерывный мониторинг в течение 24 ч. В дозах 1 и 3 мг/кг, вводимых перорально, соединение примера 1 А обеспечивало снижение потребляемого этанола (р 0,05 в сравнении с носителем). Соотношение числа крыс Р при прогрессивном увеличении ответа на этанол. В этом тесте оценивали мотивацию к работе для получения этанола у крыс Р после прекращения доступа к этанолу. В этой модели у животных стимулируют тягу к этанолу. Самок крыс Р (Медицинский центр университета Индианы, Индианаполис, США) содержали парами в виварии с контролем условий среды и поддерживали 12-часовой светотемновой цикл (свет включали в 06:00 ч). Соединения растворяют в стерильной воде путем добавления по каплям 85% молочной кислоты и вводили в объеме 1 мл/кг. Если не указано иное, соединения вводили перорально за 60 мин перед началом эксперимента. Дозы вводили, придерживаясь уравновешенного внутригруппового дизайна (n=8-11 на эксперимент). Чтобы снизить избегание алкоголя в новых условиях за два дня до начала оперантной тренировки бутылку с водой в клетке, где содержали крыс, заменяли на бутылку, содержащую 15% EtOH (об./об.;Ancare, Bellmore, NY, США). На протяжении остального эксперимента крысам предоставляли неограниченный доступ к воде и стандартному лабораторному корму. Каждый день проводили 60-минутные сеансы в стандартных оперантных камерах для крыс, которые помещали в звукопоглощающие камеры (MED Associates, Inc., St. Albans, VT, США). Прутья напольной решетки диаметром 0,5 см из нержавеющей стали в оперантной камере располагали приблизительно на расстоянии 1,5 см друг от друга. В каждой оперантной камере были размещены два выдвижных оперантных рычага приблизительно на высоте 15 см от напольной решетки и на расстоянии 13 см друг от друга. Между рычагами расположено углубление, в котором поднимается ковшик (емкость 0.1 мл), выдающий порцию этанола, которая зависела от реакции (15% EtOH, об./об.). Подкрепленная реакция сопровождалась подачей светового импульса в течение 4-секундного доступа к ковшику. Стимулы и поведенческие реакции контролировали и регистрировали при помощи персонального компьютера для последующего анализа. В конце каждого сеанса все стимулы отключали и рычаги задвигали. Крыс тренировали нажимать на рычаг, чтобы получать подкрепление этанолом. Вначале правильной реакцией считают нажатие на любой рычаг и награждают его подкреплением. На то, что доступ к подкреплению открыт, указывает свет (стимул), зажигающийся над рычагом, на который нажала крыса. После того как крыса обучается нажимать на рычаг, чтобы получать подкрепление EtOH, зависимость от реакции меняют таким образом, что нажатие на один рычаг (активный рычаг) подкрепляется по графику с фиксированным отношением подкрепления (FR)-1, a нажатие на другой рычаг (неактивный рычаг) не подкрепляется. В течение периода продолжительностью 3-4 недели "соотношение" подкрепления увеличивают до FR-3, при котором для получения каждого подкрепления необходимо нажать на рычаг 3 раза. После достижения стабильного уровня реагирования соотношение ответа и подкрепления меняют на режим с увеличивающимся отношением. В этой процедуре соотношение между реакцией и подкреплением медленно увеличивают на протяжении сеанса экспериментов, в результате чего крысам постоянно становится сложнее получить подкрепление этанолом EtOH. В частности, требования к ответу увеличивают следующим образом: все крысы начинают в режиме подкрепления FR-1; после трех подкреплений соотношение в режиме увеличивают до FR-2; после трех подкреплений на этом уровне режим повышают до FR-4; после трех подкреплений при FR-4 режим повышают до FR-6 и т.д. Общая продолжительность каждого сеанса по графику составляет 60 мин. Регистрируют количество потребляемого EtOH (в мл и г/кг), а также количество нажатий на активный и неактивный рычаги (ответов), а также критическую точку, которую определяют как самое высокое значение FR, достигнутое на протяжении сеанса. Соединение примера 1 А вводят перорально в дозах 1, 3 и 10 мг/кг перед проведением тестирования. Число ответов нажатием на активный рычаг снижается после введения 10 мг/кг (p0,05 в сравнении с носителем). Количество потребленного этанола и значение критической точки также снизились при использовании дозы 10 мг/кг (p0,05 в сравнении с носителем). Эти данные указывают на снижение мотивации выполнять работу для получения доступа к этанолу несмотря на обширную оперантную историю,связанную с этанолом. Вызванная стрессом гипертермия (у крыс). Гипертермия является обычным феноменом, который, как было достоверно показано, является реакцией на стресс у многих животных и представляет собой компонент хорошо описанной реакции "борьба или бегство". В этом тесте оценивают исследуемое соединение на анксиолитическое действие. Обычный и минимально инвазивный метод анализа вызванной стрессом гипертермии заключается в измерении температуры тела и вызванного стрессом повышения температуры тела при помощи ректального термометра. Эта процедура предполагает введение соединения животному перед измерением исходной температуры тела (исходная температура, T1). Манипуляции, проводимые экспериментатором, и введение ректального зонда вызывают умеренный подъем температуры тела, пик которого приходится на 1015 мин. Второе измерение температуры тела (Т 2) проводят через 10 мин после первого измерения. Изменение температуры тела (Т 2 минус Т 1) определяет вызванную стрессом гипертермическую реакцию.- 14017484 В эксперименте использовали самцов крыс Fischer F-344 (Harlan, Indianapolis, IN, USA (США весом от 275 до 350 г. Всех животных содержали раздельно с неограниченным к пище и воде (автоматизированным) и выдерживали при 12-часовом светотемновом цикле (Свет включали в 06:00). В день, предшествующий каждому эксперименту, из клеток, в которых содержались животные, удаляли еду и животных не кормили в течение 12-18 ч перед экспериментом. Крыс переводили из помещения для содержания в помещение для введения соединения группами по n=10. Крысам перорально вводили 1 мл/кг исследуемого соединения в дозах 1, 3 и 10 мг/кг, растворенных в воде, путем добавления по каплям 85% молочной кислоты. Раствор метаботропного антагониста глутамата 5 подтипа (mGlu5) 3-[(2-метил-1,3-тиазол 4-ил)тинил]пиридина (МТЕР) (10 мг/кг) в воде использовали в качестве положительного контроля. Сразу после введения соединения, экспериментатор выключал свет в комнате. Помещение для введения соединений (Помещение А) оставалось темным на протяжении оставшегося 60-минутного периода предварительной обработки. После периода предварительной обработки крыс от одной переносят в ярко освещенное помещение(помещение В), в котором измеряли исходную температуру тела путем введения ректального датчика,смазанного минеральным маслом. Температуру тела оценивали при помощи термометра PhysitempAve. Clifton, NJ 07013). Датчик вводили приблизительно на 2 см в прямую кишку. Измеряли внутреннюю температуру тела (это исходная температура тела, T1, в градусах Цельсия). Затем крыс помещали обратно в клетки, в которых и содержали, и оставляли в помещении В. Через десять минут после этого фиксировали второе измерение температуры тела (Т 2). Разницу между первым и вторым измеренными значениями температуры тела (Т 2-Т 1) использовали в качестве показателя вызванной стрессом гипертермии. Также провели второе исследование с целью оценки соединения примера 1 А, вводимого совместно с подпороговой дозой хлордиазепоксида (CDP). Для исследования комбинации лекарственных средств соединение примера 1 А (1, 3 и 10 мг/кг, перорально, предварительная обработка 60 мин) вводили совместно с хлордиазепоксидом (1 мг/кг, перорально, в водной среде), в качестве положительного контроля использовали 1 мг/кг хлордиазепоксида. Исследование 1. Соединение примера 1 А вводили перорально за 60 мин до изменения исходной температуры тела в дозах 1, 3 и 10 мг/кг. Указанное соединение обеспечивает дозозависимое, но незначительное снижение вызванной стрессом гипертермии (Т 2-Т 1). Важно отметить отсутствие влияния на исходную внутреннюю температуру тела. Положительный контроль существенно снижает вызванную стрессом гипертермию (р 0,05) и не оказывает влияния на исходную температуру тела. Исследование 2. Соединение примера 1 А вводили перорально в дозах 1, 3 и 10 мг/кг, совместно с 1 мг/кг хлордиазепоксида, за 60 мин до изменения исходной температуры. Отдельные группы получали либо только 10 мг/кг примера 1 А, либо только 1 мг/кг хлордиазепоксида (перорально, за 60 мин до изменения исходной температуры). Соединение примера 1 А повышает эффективность подпороговой дозы хлордиазепоксида, что приводит к значительному снижению вызванной стрессом гипертермии (р 0,05). Важно отметить отсутствие влияние на исходную внутреннюю температуру тела. Исследование 1. Только соединение примера 1 А: носитель=0,980,10; 1 мг/кг примера 1A=0,840,07, 3 мг/кг примера 1 А=0,800,10; 10 мг/кг примера 1 А=0,750,11; контроль МТЕР=0,420,09. Исследование 2. Соединение примера 1 А и хлордиазепоскид: носитель=0,860,06; 1 мг/кг толькоCDP=0,750,06; 10 мг/кг только примера 1 А=0,740,04; 1 мг/кг примера 1 А и CDP=0,680,06; 3 мг/кг примера 1 А и CDP=0,700,07; 10 мг/кг примера 1 А и CDP=0,570,07. Данные, полученные в исследованиях 1 и 2, указывают на то, что соединение примера 1 А отдельно оказывало умеренное анксиолитическое действие. Однако в комбинации с бензодиазепином оно обеспечивало более устойчивое анксиолитическое действие, проявляющееся при использовании соединения примера 1 А в более низких дозах. Эти данные указывают на возможность применения соединения примера 1 А отдельно или в качестве вспомогательного средства лечения для анксиолитического агента бензадиазепина в лечении тревожных расстройств. Тест на мышах с вынужденным плаванием. В этом тесте оценивают влияние исследуемого соединения на подвижность мышей как меру антидепрессивного действия. Чем меньше проявляется отсутствие подвижности по сравнению с носителем,тем боле выражено антидепрессивное действие. Самцов мышей NIH-Swiss (25-30 г) (Harlan Sprague-Dawley, Indianapolis, IN, USA (Индианаполис,США перед использованием содержали в виварии в течение по меньшей мере одной недели со свободным доступом к воде и корму для грызунов в течение этого периода акклиматизации. Животных перемещали из вивария в зону для тестирования в тех клетках, в которых они содержались, и позволяли им привыкнуть к новым условиям в течение, по меньшей мере, нескольких часов перед проведением эксперимента. Мышей помещали в прозрачные пластиковые цилиндры (диаметр: 10 см; высота: 25 см), наполненные на 6 см водой (22-25C), на 6 мин. Регистрировали продолжительность периодов неподвижности в- 15017484 течение этих 6 мин. Мышь считали неподвижной, если она без движения плавала на поверхности или совершала только движения, необходимые для того, чтобы удержать голову над поверхностью воды. Тестируемое соединение вводили перорально за 1 ч до проведения теста в дозах 1,0, 3,0 и 10,0 мг/кг, n=8 на группу, в носителе, состоящем из 5 мл стерильной воды 30 мл разбавленной (10) молочной кислоты. Имиправин включили в исследование в качестве положительного контроля, 15 мг/кг: р.о.,за 30 мин до проведения теста, n=4. В дозе 10,0 мг/кг соединение примера 1 А демонстрирует активность антидепрессивного типа (р 0,05 в сравнении с носителем, критерий Даннета). Проводили второе исследование для оценки соединения примера 1 А отдельно и в комбинации с 5 мг/кг имипрамина. В исследование включали имипрамин отдельно в дозах 5 и 15 мг/кг и носитель. Для исследования комбинации соединение примера 1 А вводили перорально за 30 до внутривенного введения имипрамина, а тест начинали через 30 мин после введения имипрамина. Для всех групп использовалиn=8. В случае оценки соединения примера 1 А отдельно, тестирование начинали через 60 мин после введения, а исследование животных, которым вводили только имипрамин, начинали через 30 мин после введения. Доза 3 мг/кг соединения примера 1 А и 5 мг/кг имипрамина была, по существу, так же эффективна,как доза 15 мг/кг только имипрамина, и статистически значимо более эффективна, чем каждый из контроля-носителя, только имипрамина в дозе 5 мг/кг или только примера 1 А в дозе 3 мг/кг. Доза 1 мг/кг соединения примера и 5 мг/кг имипрамина также продемонстрировали статистически значимое антидепрессивное действие по сравнению с каждым из контроля-носителя, только имипрамина в дозе 5 мг/кг или только примера 1 А в дозе 1 мг/кг. Как и в предыдущем исследовании, 15 мг/кг продемонстрировали статистически значимое антидепрессивное действие в сравнении с контролем-носителем (р 0,05, критерий Даннета для всех статистических оценок). Таблица 5 Влияние примера 1 А и имипрамина на неподвижность мышей в тесте с вынужденным плаванием Результаты второго исследования свидетельствуют о потенциирующем влиянии на активность антидепрессивного типа при применении комбинированных доз примера 1 А и импирамина в дозах, которые не проявляют статистически значимой активности при введении по отдельности. Преимпульсивное ингибирование. Преимпульсивное ингибирования (PPI) рефлекса вздрагивания в ответ на акустический стимул используют для оценки нарушений обработки сенсорной информации, которые наблюдают при ряде неврологических и психиатрических состояний. У пациентов с шизофренией наблюдают ухудшение блокирования сенсомоторных импульсов, которое выражается в преимпульсивном ингибировании (PPI) рефлекса вздрагивания. Указанное пониженное ингибирование можно облегчить (обратить при помощи фармакологических антипсихотических агентов. Определенные фармацевтические соединения, которые вызывают состояния психотического типа (например, агонисты допамина, антагонисты NMDA) также нарушают (подавляют) PPI, а антипсихотические фармацевтические агенты способны обращать указанные нарушения. PPI представляет механизм отсеивания (отфильтровывания) неважных или отвлекающих стимулов и функционально проявляется как снижение реакции вздрагивания в ответ на стимулы низкой интенсивности, предъявляемые перед стимулами высокой интенсивности, вызывающими вздрагивание. Методы. Эксперимент 1. Обращение нарушения PPI, вызванного (+)-(5,7,8)-N-метил-N-[7-(1 пирролидинил)-1-оксаспиро[4,5]дек-8-ил]бензолацетамидом (U-69593, селективный ингибитор опиоидных рецепторов каппа): крыс Sprague Dawley, 40 самцов (Harlan, Indianapolis, IN, США), весом приблизительно 250 г, содержащихся в клетке с неограниченным доступом к воде и пище, делили на пять групп по восемь животных и вводили им (перорально) носитель, 0,1, 0,3 или 1,0 мг/кг соединения примера 1 А за 1 ч до проведения теста. За 15 мин до начала теста каждой крысе вводили 3 мг/кг U-69593 (путем подкожной инъекции) или носителя. Процедура теста на преимпульсное ингибирование. После акклиматизации в течение 5 мин начинали первое испытание сеанса, состоящего из 40 испытаний. Первые пять испытаний включали звуковые импульсы мощностью 115 дБ, а остальные 35 испы- 16017484 таний представляли собой псевдослучайную комбинацию испытаний с преимпульсом и испытаний с раздражителем, вызывающим испуг. Испытания с преимпульсом включали звуковой раздражитель громкостью 115 дБ, предшествующий преимпульсный звуком громкостью 65 дБ. Испытания с импульсом,вызывающим испуг, включали звуковые раздражители громкостью 115 дБ. Кроме того, проводили пять контрольных испытаний, в которых оценивали реакцию на фоновый шум громкостью 60 дБ. Интервал между испытаниями (ITI) варьировал от 15 до 45 с и включал фоновый шум громкостью 60 дБ. Величину вздрагивания в каждом испытании измеряли при помощи акселерометра (HamiltonKinder, модель SM100RP), регистрирующим среднюю силу в Ньютонах за период продолжительностью 120 мс, начиная с предъявления пугающего раздражителя громкостью 115 дБ в течение 40 мс для каждого испытания. Подавление реакции вздрагивания измеряли как процентное изменение преимпульсной реакции испуга относительно исходного уровня для каждой крысы. [(Среднее исходное вздрагивание - Среднее преимпульсное вздрагивание)/Среднее исходное вздрагивание]100. Пример 1 А готовили в виде раствора в носителе, состоящем из стерильной воды, в которую каплями добавляли 85% молочную кислоту до достижения растворимости, в концентрациях 0,1, 0,3 и 1,0 мг/кг и вводили перорально в дозах 1 мл/кг.U-69593 готовили в виде раствора, в носителе, представляющем собой стерильную воду, при концентрации 3,0 мг/кг и вводили подкожно в дозе 1 мл/кг. Данные анализировали методом одностороннего дисперсионного анализа ANOVA (лечение) с использованием критерия Даннета для множественных сравнений (апостериорная оценка значимости). Статистический анализ осуществляли в программе GraphPad Prism v.4.03. Эксперимент 2. Обращение нарушения PPI, вызванного морфином. 56 самцов крыс Sprague Dawley (Harlan, Indianapolis, IN) весом приблизительно 250 г, содержащихся в клетках с неограниченным доступом к воде и пище, делили на четыре группы по 14 животных и вводили им (перорально) 10 или 30 мг/кг примера 1 А, либо носитель за один час до проведения теста, а затем за 15 мин перед проведением теста вводили либо 20 мг/кг морфина (путем подкожной инъекции),либо носитель. Тест на преимпульсное ингибирование и приготовление примера 1 А осуществляли, как описано выше. Морфин готовили в виде раствора в носителе, представляющем собой стерильную воду, и вводили подкожно в концентрации 20,0 мг/кг в дозе 1 мл/кг. Данные анализировали методом одностороннего дисперсионного анализа ANOVA (лечение) с использованием критерия Даннета для множественных сравнений (апостериорная оценка значимости). Статистический анализ осуществляли в программе v.4.03. Таблица 6 Результаты эксперимента 1 по преимпульсному ингибированию. Пример 1 А против U-69593 Данные в табл. 6 и 7 свидетельствуют о том, что соединение примера 1 А может обращать недостаточность блокирования сенсомоторных импульсов, вызванную агонистом каппа (U-69593; табл. 6) и агонистом мю (морфин; табл. 7) у крыс. Эти данные подтверждают возможность использования соединения примера 1 А в лечении шизофрении у пациентов. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. 3-Фтор-4-[4-[2-(3,5-диметилфенил)пирролидин-1-илметил]фенокси]бензамид или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение по п.1, представляющее собой (S)-3-фтор-4-[4-[2-(3,5-диметилфенил)пирролидин-1 илметил]фенокси]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль. 3. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении опиоидного рецептора каппа, содержащая соединение по п.1 или 2 или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем и/или наполнителем. 4. Применение соединения по п.1 или 2 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения в качестве терапевтического средства для лечения нарушения, связанного с употреблением алкоголя. 5. Применение соединения по п.1 или 2 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для лечения нарушения, связанного с употреблением алкоголя. 6. Применение соединения по п.1 или 2 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для лечения:a) тревожного расстройства, выбранного из панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, социофобии, генерализованного тревожного расстройства, специфической фобии и посттравматического стрессового расстройства; илиb) депрессивного расстройства, выбранного из большого депрессивного эпизода, дистимии и биполярного расстройства; илиh) нарушения, связанного с употреблением алкоголя, и шизофрении. 7. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении опиоидного рецептора каппа и ингибирующим действием в отношении повторного захвата норэпинефрина,- 18017484 содержащая терапевтически эффективное количество (S)-3-фтор-4-[4-[2-(3,5-диметилфенил)пирролидин 1-илметил]фенокси]бензамида или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективное количество имипрамина в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем и/или наполнителем. 8. Применение композиции, содержащей (S)-3-фтор-4-[4-[2-(3,5-диметилфенил)пирролидин-1 илметил]фенокси]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль и имипрамин, для получения лекарственного средства для лечения:b) депрессивного расстройства, выбранного из большого депрессивного эпизода, дистимии и биполярного расстройства; илиb). 9. Применение композиции, содержащей (S)-3-фтор-4-[4-[2-(3,5-диметилфенил)пирролидин-1 илметил]фенокси]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль и бензодиазепиновое анксиолитическое средство, для получения лекарственного средства для лечения:a) тревожного расстройства, выбранного из панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, социофобии, генерализованного тревожного расстройства, специфической фобии и посттравматического стрессового расстройства; илиb) нарушения, связанного с употреблением алкоголя, и тревожного расстройства, выбранного из а). 10. Применение по п.9, отличающееся тем, что бензодиазепиновое анксиолитическое средство представляет собой хлордиазепоксид.