Применение предварительно желатинированного крахмала в композиции с контролируемым высвобождением

1 Настоящее изобретение относится к использованию предварительно желатинируемого крахмала для предупреждения демпинга дозы из гидрофильной композиции с контролируемым высвобождением. Документ WO 96/14070 раскрывает применяемую для перорального введения композицию с пролонгированным высвобождением,которая включает цизаприд-(L)-тартрат в качестве активного ингредиента, включенный в матрицу двух гидрофильных вязких полимеров, в частности в матрицу гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. Указанные гидрофильные полимеры набухают при контакте с водой, что приводит к образованию студнеобразной формы, из которой постепенно высвобождается активный ингредиент. Документ WO 97/24109 раскрывает биоадгезивные фармацевтические композиции и получаемые на их основе твердые дозированные формы, которые содержат фармацевтически эффективное количество активного ингредиента, от 80 до 98 вес.% предварительно желатинированного крахмала, включенного в указанную композицию в качестве биоадгезивного полимера, а также от 1 до 10 вес.% гидрофильного полимера, образующего матрицу. Указанные дозированные формы характеризуются обычным и пролонгированным высвобождением в отношении локально действующего ингредиента или в отношении системно действующего лекарства и могут использоваться для перорального, назального, ректального и вагинального введения. Документ ЕР 0299877 относится к таблеткам, содержащим сальбутамол или его производное, который гомогенно диспергирован в гидрофильной матрице, включающей по меньшей мере один высокомолекулярный целлюлозный гидроколлоид в качестве набухающего агента, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу с вязкостью 15 Пас, и разбавитель, при этом указанный разбавитель включает один обычный разбавитель и один загущающий разбавитель, в частности предварительно желатинированный кукурузный крахмал. Документ ЕР 0280613 описывает таблетку,включающую гомогенную дисперсию дигидроэрготамина или одного из его производных в водорастворимой матрице, включающей одно или более водорастворимых полимерных веществ, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу, и разбавитель, содержащий по меньшей мере одно производное крахмала, в частности предварительно желатинированный кукурузный крахмал. В документе ЕР 0477061 заявляется таблеточная композиция с пролонгированным высвобождением, включающая изосорбид 5-мононитрат в виде гомогенной дисперсии в гидрофильной матрице, полученный с использованием по меньшей мере одного набухающего компонен 005291 2 та, в частности гидроксипропилметилцеллюлозы, и по меньшей мере одного разбавителя. Последний компонент состоит по меньшей мере из одного обычного разбавителя и одного загущающего разбавителя, выбранного из полимеров, таких как крахмал и производные крахмала. В документе GB 2 195 893 описывается фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением, включающая фармакологически активный агент в смеси с а) микрокристаллический целлюлозой и б) гидроксипропилметилцеллюлозой, при этом весовое соотношение а) и б) составляет по меньшей мере 1:1, при условии, что когда активный ингредиент отличен от ацетилсалициловой кислоты в свободной форме или ее соли, активный агент также находится в смеси с предварительно желатинированным крахмалом. В документе WO 97/04752 описывается фармацевтическая композиция, предназначенная для перорального введения конъюгированных эстрогенов. Указанные конъюгированные эстрогены покрыты оболочкой из одного или более органических наполнителей, включая гидроксипропилметилцеллюлозу и предварительно желатинированный крахмал, при этом последний компонент присутствует в качестве соответствующего связующего. Фармацевтические препараты с контролируемым высвобождением регулируют высвобождение включенного активного ингредиента или ингредиентов в течение времени и охватывают препараты с пролонгированным, продолженным, медленным, непрерывным, задержанным или увеличенным по времени высвобождением, что позволяет при их использовании достичь терапевтических или других нужных целей, которые не достижимы в случае традиционных дозированных форм, таких как растворы или соответствующим образом растворяемые дозированные формы. Контролируемое высвобождение активного(ых) ингредиента(ов) позволяет упростить позологическую схему, применяемую пациентом, за счет снижения количества рекомендуемого дневного приема, улучшая при этом состояние больного. При этом не следует недооценивать позитивный психологический эффект для пациента при переходе на однократный прием лекарственного средства,вместо обычного ежедневного двукратного или многократного приема. Контролируемое высвобождение активного(ых) ингредиента(ов) из фармацевтического препарата может быть достигнуто при гомогенном включении указанного(ых) активного(ых) ингредиента(ов) в гидрофильную матрицу, которая может представлять собой растворимую,частично растворимую или нерастворимую сеть вязких гидрофильных полимеров, объединяемых вместе за счет физического или химического сцепления, посредством ионного или кристаллического взаимодействия, комплексообра 3 зования, с помощью водородных связей или силами ван дер Ваальса. Указанная гидрофильная матрица набухает при контакте с водой, что создает защитный гелеобразный слой, из которого медленно, постепенно, непрерывно высвобождается(ются) активный(ые) ингредиент(ы) с течением времени за счет диффузии из полимерной сети, при эрозии гелевой структуры, при растворении полимера или при объединении указанных механизмов высвобождения. Гидрофильные полимеры, обычно используемые для получения матриц с контролируемым высвобождением, включают полисахариды, полиакрилаты и полиалкиленоксиды. Эффективный пероральный препарат с контролируемым высвобождением, особенно препарат с контролируемым высвобождением,пригодный для однократного или двукратного приема в день, предпочтительно сохраняет свой фармакокинетический профиль высвобождения при прохождении через желудочно-кишечный тракт, так что удается избежать нежелательных изменений в плазменных концентрациях лекарственного вещества или полного демпинга дозы. Этот факт означает, что препарат с контролируемым высвобождением предпочтительно позволяет обеспечить профиль контролируемого высвобождения, и в частности избежать демпинга дозы в средах с варьирующей ионной силой, поскольку содержимое желудочно-кишечного тракта характеризуется различными значениями ионной силы в разных его частях. При введении препарата с контролируемым высвобождением пациентам в режиме обычного приема пищи может иметь место демпинг дозы, связанный с приемом пищи. Указанная проблема демпинга дозы, связанная с приемом пищи у пациентов в обычном режиме питания, может быть связана с множеством факторов. Один из таких факторов, несомненно,имеет отношение к тем механическим силам,которые действуют со стороны желудка на его содержимое и в этой связи на принятый препарат. Другой фактор, по всей видимости, имеет отношение к ионной силе соков желудочнокишечного тракта. Поскольку значение ионной силы в желудочно-кишечном тракте варьирует не только в зависимости от участка тракта, но связано также с приемом пищи, композиция с контролируемым высвобождением предпочтительно должна обеспечивать поддержание характерного для контролируемого высвобождения профиля, и в частности должна способствовать устранению демпинга дозы независимо от того, голодает пациент или принимает пищу в нормальном режиме. Ионная сила жидкостей желудочно-кишечного тракта может варьировать в диапазоне значений от примерно 0,01 до примерно 0,2 (Johnson et al., 1993,. Int. J. Pharm.,90, 151-159). Ионная сила, обозначаемая, в основном,символом(иногда как I), является важной ха 005291 4 рактеристикой раствора и определяется по следующей формуле:= 1 / 2 ciZ i2 где ci обозначает молярную концентрацию i-ого иона, Zi обозначает его заряд и сумма охватывает все ионы в растворе (Martin, A., 1993, PhysicalPharmacy, WilliamsWilkins, pp. 134-135). Таким образом, ионная сила характеризует раствор, а не какой-либо конкретный ион в растворе. Известно, что ионная сила представляет собой хороший параметр, описывающий не идеальный характер действия, оказываемого всеми ионами раствора на ионы, образуемые данным электролитом в растворе. Эффект ионной силы окружающей среды на разложение, гелеобразование и вязкость гидрофильных матриц описан в литературе. Митчел с соавт. (Mitchell et al., PharmaceuticalLimited, pp. 23-33, 1991) раскрывает влияние электролитов на дезинтеграцию и гелеобразование гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) К 15 М в матрице таблеток. При низкой ионной силе окружающей среды ГПМЦ матриц не испытывает воздействия электролитов и происходит гидратация с образованием интактного гелеобразного слоя. Однако промежуточная ионная сила приводит к тому, что матрицы теряют форму и целостность и быстро разлагаются. При этом таблетки прекращают действовать в качестве матриц с контролируемым высвобождением, поскольку гелеобразование предотвращается за счет снижения степени гидратации в случае повышения концентрации растворенных веществ в окружающей среде. Так, электролиты, присутствующие в окружающей среде, могут модифицировать профиль высвобождения лекарственный компонентов из ГПМЦ матриц. Сами лекарственные вещества могут также воздействовать на уровень гидратации и, таким образом, на способность ГПМЦ к гелеобразованию. В этой связи, лекарственные вещества могут выполнять активную роль в установлении уровня собственного высвобождения (Mitchellet al., Int. J. Pharm., 1993, 100, 165-173). Следовательно, включение лекарственных веществ в ГПМЦ матрицы может приводить к генерированию непредсказуемого профиля растворения и, в этой связи, к непредсказуемой терапевтической эффективности дозированных форм. Способность к набуханию таблеток с матрицей, включающей ксантановую смолу, в растворе хлорида натрия с различной ионной силой описана в литературе (Int. J. Pharm., 1995, 129,63-72). В диапазоне физиологических значений ионной силы степень набухания таблеток с матрицей из ксантановой смолы находится в обратной связи с концентрацией соли. Неожиданно авторами было обнаружено,что снижение или даже устранение эффекта 5 ионной силы среды высвобождения на профиль контролируемого высвобождения композиции с гидрофильной матрицей может иметь место при добавлении к композиции предварительно желатинированного крахмала. Указанный снижающий эффект ионной силы на профиль контролируемого высвобождения композиции с гидрофильной матрицей может быть связан, как указывалось выше, с изменениями в уровне гидратации вязких гидрофильных полимеров матрицы. Указанные матричные полимеры конкурируют за гидратацию с растворенными веществами, создающими ионную силу в среде высвобождения. Следовательно, полимеры могут не подвергаться гидратации в той мере, которой было бы достаточно для образования целостной матрицы с нужной устойчивостью к разложению. Гидратация матричных полимеров может быть, в основном, или даже полностью подавлена, так что матрица будет разлагаться почти мгновенно, например за период, равный 15 мин после введения в среду высвобождения. При включении предварительно желатинированного крахмала в композицию контролируемое высвобождение активного(ых) ингредиента(ов) из гидрофильной композиции с контролируемым высвобождением может быть гарантировано или просто поддерживаться в средах высвобождения с измененной силой, в частности в средах высвобождения с повышенной ионной силой, более конкретно в средах высвобождения со значениями ионной силы, достигающими 0,4, более конкретно в средах высвобождения со значениями ионной силы, имеющими место в физиологических условиях, например на протяжении всего желудочно-кишечного тракта, как у голодающих пациентов,так и в условиях нормального приема пищи, и наиболее конкретно в средах высвобождения со значениями ионной силой, варьирующими в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 0,2. Таким образом, настоящее изобретение относится к использованию предварительно желатинированного крахмала в гидрофильной композиции с контролируемым высвобождением, включающей один или более активных ингредиентов и один или более вязких гидрофильных полимеров, для целей снижения воздействия ионной силы среды высвобождения на контролируемое высвобождение активного(ых) ингредиента(ов) из указанной композиции, или к использованию предварительно желатинированного крахмала в гидрофильной композиции с контролируемым высвобождением, включающей один или более активных ингредиентов и один или более вязких гидрофильных полимеров, для целей поддержания контролируемого высвобождения активного(ых) ингредиента(ов) из указанной композиции в средах высвобождения с измененной ионной силой, в частности в средах высвобождения с повышенной ионной силой, более конкретно в средах высвобожде 005291 6 ния с ионной силой, достигающей значения 0,4,еще более конкретно в средах высвобождения со значениями ионной силы, имеющими место в физиологических условиях, например на протяжении всего желудочно-кишечного тракта, как у голодающих пациентов, так и в условиях нормального приема пищи, и наиболее конкретно в средах высвобождения со значениями ионной силы, варьирующими от примерно 0,01 до примерно 0,2. Настоящее изобретение также включает использование предварительно желатинированного крахмала в гидрофильной композиции с контролируемым высвобождением, включающей один или более активных ингредиентов и один или более вязких гидрофильных полимеров, для предупреждения демпинга дозы из указанной композиции при прохождении желудочно-кишечного тракта, как у голодающих пациентов, так и у пациентов в условиях нормального приема пищи, и более конкретно для предупреждения демпинга дозы, связанного с приемом пищи. Термин среда высвобождения в контексте настоящего описания включает все виды жидких сред, в которые может происходить высвобождение активного(ых) ингредиента(ов) из гидрофильной композиции с контролируемым высвобождением, например в средах растворения in vitro, а также в жидкостях организма, более конкретно в жидкостях желудочнокишечного тракта. Термин поддержание контролируемого высвобождения активного(ых) ингредиента(ов) из композиции означает, что активный(ые) ингредиент(ы) высвобождается(ются) из композиции медленно, постепенно, непрерывно, в пролонгированном режиме, в продолженном или растянутом по времени режиме. В частности, термин контролируемое высвобождение активного(ых) ингредиента(ов) из композиции указывает на то, что композиция не высвобождает активный ингредиент сразу же после перорального введения дозы и что при ее использовании можно снизить частоту введения дозы, в соответствии с определением в Фармакопее США (Фармакопея США 24, стр. 2059) термина продолженного высвобождения, который равнозначен термину контролируемое высвобождение. Контролируемое высвобождение,применяемое в качестве синонима пролонгированного высвобождения, продолженного или увеличенного во времени высвобождения из дозированной формы, рассматривается в настоящем описании в применении к дозированной форме, которая позволяет снизить по меньшей мере в 2 раза частоту введения дозы или значительно повысить удобство ее приема пациентом, или удобство введения терапевтической композиции, в сравнении с условиями,имеющими место при приеме традиционной дозированной формы (например, в виде раствора или соответствующей твердой дозированной 7 формы с традиционным профилем высвобождения лекарственного вещества). Термин демпинг дозы, который хорошо известен специалистам со средним уровнем знаний в данной области, обозначает внезапное высвобождение основной части или всего (всех) активного(ых) ингредиента(ов), включенного(ых) в композиции, предназначенных для использования в режиме контролируемого высвобождения. Вместо высвобождения, растянутого на длительный период времени, вся доза или по меньшей мере ее основная часть высвобождается в короткий период времени. Это может вызвать серьезные побочные эффекты или даже смерть в зависимости от активного ингредиента и его потенциальных свойств. Композиция, в которой используется предварительно желатинированный крахмал, может,в частности, применяться для введения одного или более активных ингредиентов(а) с коротким полупериодом существования порядка 4-8 ч или менее, которые должны приниматься в раздельных дозах в течение всего дня в случае введения в виде традиционного препарата, или(в) с достаточным уровнем всасывания на протяжении всего желудочно-кишечного тракта, или(г) в случае необходимости введения относительно малой терапевтически эффективной дозы. Приемлемые активные ингредиенты включают такие ингредиенты, которые оказывают местное физиологическое действие, а также те,которые оказывают системный эффект после перорального введения. В качестве примеров таких ингредиентов можно указать анальгезирующие и противовоспалительные средства (НСПВС, фентанил, индометацин,ибупрофен, кетопрофен, набуметон, парацетамол, пироксикам, трамадол, ингибиторы СОХ-2,такие как целекоксиб и рофекоксиб); противоаритмические средства (прокаинамид, хинидин, верапамил); антибактериальные и противопротозойные средства (амоксициллин, ампициллин, бензатинпенициллин, бензилпенициллин, цефаклор,цефадроксил, цефпрозил, цефуроксима аксетил,цефалексин, хлорамфеникол, хлорохин, ципрофлаксацин, кларитромицин, клавулановая кислота, клиндамицин, доксиксиклин, эритромицин, натрий-флуклоксациллин, галофантрин,изониазид, канамицина сульфат, линкомицин,мефлокин, моноциклин, натрий-нафциллин,налидиксовая кислота, неомицин, норфлоксацин, офлоксацин, оксациллин, калий-феноксиметилпенициллин, пириметамин-сульфадоксим,стрептомицин); антикоагулирующие средства (варфарин); 8 антидепрессанты (амитриптилин, амоксапин, бутриптилин, кломипрамин, дезипрамин,дотиепин, доксепин, флуоксетин, ребокситин,аминептин, селегилин, гепирон, имипрамин,карбонит лития, миансерин, милнаципран, нортриптилин, пароксетин, сертралин; 3-[2-[3,4-дигидробензофуро[3,2-с]пиридин-2(1H)-ил]этил]2-метил-4 Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он); противодиабетические средства (глибенкламид, метформин); противоэпилептические препараты (карбамазепин, клоназепам, этосуксимид, габапентин, ламотригин, леветирацетам, фенофарбитон,фенитоин, примидон, тиагабин, топирамат, валпромид, вигабатрин); противогрибковые препараты (амфотерицин, клотримазол, эконазол, флуконазол, флуцитозин, гризеофульвин, итраконазол, кетоконазол, миконазола нитрат, нистатин, тербинафин, вориконазол); антигистаминные препараты (астемизол,циннаризин, ципрогептадин, декарбоэтоксилоратадин, фексофенадин, флунаризин, левокабастин, лоратадин, норастемизол, оксатомид, прометазин, терфенадин); антигипертензивные препараты (каптоприл,эналаприл, кетансерин, лизиноприл, миноксидил, празозин, рамиприл, резерпин, теразозин); противомускариновые средства (атропина сульфат, гиосцин); антинеопластические средства и антиметаболиты (соединения платины, такие как цисплатина, карбоплатина; таксаны, такие как паклитаксел, доцетаксел; теканы, такие как камптотецин, иринотекан, топотекан; алкалоиды барвинка, такие как винбластин, виндецин, винкристин, винорелбин; производные нуклеозидов и антагонисты фолиевой кислоты, такие как 5 фторурацил, капецитабин, гемцитабин, меркаптопурин, тиогуанин, кладрибин, метотрексат; алкилирующие средства, такие как азотсодержащие агенты ипритной природы, например циклофосфамид, хлорамбуцил, хлорметин,ифосфамид, мелфалан, или нитрозомочевины,например кармустин, ломустин, или другие алкилирующие средства, например бусульфан,дакарбазин, прокарбазин, тиотепа; антибиотики,такие как даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, эпирубицин, блеомицин, дактиномицин,митомицин; антитела к HER 2, такие как трастузумаб; производные подофиллотоксина, такие как этопозид, тенипозид; ингибиторы фарнезилтрансферазы; производные антрахинона, такие как митоксантрон); средства против мигрени (алнидитан, наратриптан, суматриптан); средства против болезни Паркинсона(бромокриптина мезилат, леводопа, селегилин); антипсихотические, гипнотические и седативные препараты (алпразолам, буспирон,хлордиазепоксид, хлорпромазин, клозапин, диазепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, 9 9-гидроксирисперидон, лоразепам, мазапертин,оланзапин, оксазепам, пимозид, пипамперон,пирацетам, промазин, рисперидон, селфотел,сероквел, сертиндол, сульпирид, темазепам,тиотиксен, триазолам, трифлуперидол, зипразидон, золпидем); противоинсультные препараты (лубелузол,лубелузола оксид, рилузол, аптиганел, элипродил, ремацемид); противокашлевые препараты (декстрометорфан, леводропропизин); противовирусные средства (ацикловир,ганцикловир, ловирид, тивирапин, зидовудин,ламивудин, зидовудин+ламивудин, диданозин,залцитабин, ставудин, абакавир, лопинавир,ампренавир, невирапин, эфавиренз, делавирдин,индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир,адефовир, гидроксимочевина); блокаторы бета-адренорецептора (атенолол, карведилол, метопролол, небиволол, пропанолол); сердечные инотропные средства (амринон,дигитоксин, дигоксин, милринон); кортикостероиды (беклометазона дипропионат, бетаметазон, будезонид, дексаметазон,гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон); дезинфицирующие средства (хлоргексидин); диуретики (ацетазоламид, фрусемид, гидрохлортиазид, изосорбид); ферменты; эссенциальные масла (анетол, анисовое масло, тмин, кардамон, масло акации, цинеол,масло из листьев коричного дерева, гвоздичное масло, кориандровое масло, низкоментольное мятное масло, укропное масло, эвкалиптовое масло, эвгенол, имбирь, масло лимона, горчичное масло, неролиевое масло, масло мускатного ореха, апельсиновое масло, масло мяты перечной, шалфейное масло, масло мяты кудрявой,терпинеол, тимьян); средства, воздействующие на желудочнокишечный тракт (циметидин, цизаприд, клебоприд, дифеноксилат, домперидон, фамотидин,лансопразол, лоперамид, лоперамида оксид,месалазин, метоклопрамид, мозаприд, низатидин, норцизаприд, олсалазин, омепразол, пантопразол, перпразол, прукалоприд, рабепразол,ранитидин, ридогрел, сульфасалазин); гемостатические средства (аминокапроновая кислота); средства, регулирующие уровень липидов(аторвастатин, ловастатин, правастатин, пробукол, симвастатин); местные анестезирующие средства (бензокаин, лигнокаин); опиоидные анальгетики (бупренорфин, кодеин, декстроморамид, дигидрокодеин, гидрокодон, оксикодон, морфин); парасимпатомиметические средства и средства против деменции (AIT-082, эптастигмин, галантамин, метрифонат, миламелин, нео 005291 10 стигмин, физостигмин, такрин, донепезил, ривастигмин, сабкомелин, талсаклидин, ксаномелин,мемантин, лазабемид); пептиды и белки (антитела, бекаплермин,циклоспорин, эритропоэтин, иммуноглобулины,инсулин); половые гормоны (эстрогены: конъюгированные эстрогены, этинилэстрадиол, местранол,эстрадиол, эстриол, эстрон; прогестогены; хлормадинона ацетат, ципротерона ацетат, 17-деацетилноргестимат, дезогестрел, диеногест, дидрогестерон, этинодиола диацетат, гестоден, 3 кетодезогестрел, левоноргестрел, линестренол,медроксипрогестерона ацетат, мегестрол, норэтиндрон, норэтиндрона ацетат, норэтистерон,норэтистерона ацетат, норэтинодрел, норгестимат, норгестрел, норгестриенон, прогестерон,квингестанола ацетат); стимулирующие средства (силденафил); вазодилататоры (амлодипин, буфломедил,амила нитрит, дилтиазем, дипиридамол, глицерилтринитрат, изосорбида динитрат, лидофлазин, молсидомин, никардипин, нифедипин, окспентифиллин, пентаэритритола татранитрат); их N-оксиды, фармацевтически приемлемые кислотные или основные аддитивные соли и их стереохимические изомерные формы. Фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли включают кислотные аддитивные солевые формы, которые могут быть получены при обработке основной формы активного ингредиента соответствующей органической или неорганической кислотой. Активные ингредиенты, содержащие протон кислоты, могут быть превращены в соответствующие нетоксичные аддитивные солевые формы металла или амина при обработке соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Термин аддитивная соль включает гидраты и формы с добавлением растворителя, которые активные ингредиенты могут образовывать. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и др.N-Оксидные формы активных ингредиентов включают такие активные ингредиенты, в которых один или несколько атомов азота окисляется до так называемого N-оксида. Термин стереохимически изомерные формы относится ко всем возможным стереоизомерным формам, которые образуют активные ингредиенты. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию, и активные ингредиенты, содержащие одну или более двойных связей, могут иметь Еили Z-конфигурацию. Предпочтительная группа активных ингредиентов включает описанные выше ингредиенты, за исключением сальбутамола, изосорбида 5-мононитрата, дигидроэрготамина, витамина В 12, конъюгированных эстрогенов, ацетил 11 салициловой кислоты, флуорида, миконазола и триамцинолона. Другая предпочтительная группа активных ингредиентов включает описанные выше ингредиенты, за исключением сальбутамола, изосорбида 5-мононитрата, дигидроэрготамина, витамина В 12, конъюгированных эстрогенов, ацетилсалициловой кислоты, флуорида, миконазола,триамцинолона, ацикловира, ламотригина и ацетаминофена в сочетании с дифенгидрамином. В связи с возможностью присутствия одного или более активных ингредиентов, настоящее изобретение также относится к описанной выше гидрофильной композиции с контролируемым высвобождением для использования в качестве лекарственного средства. Как было указано выше, в композицию согласно настоящему изобретению включается предварительно желатинированный крахмал. Предварительно желатинированный крахмал представляет собой легкодоступный продукт,который может быть произведен путем пропаривания и последующего высушивания крахмала. Указанный продукт широко используется в пищевой промышленности для получения вязких паст после восстановления в воде. Предварительное желатинирование может быть осуществлено при распылительном высушивании: предварительно желатинированные крахмалы, полученные таким способом, включают полые сферы,обычно с воздушной ячейкой в центре. Они могут быть получены при первом пропаривании крахмала в воде и затем при распылении горячей пасты в сушильной камере или колонне; высушивании в процессе вращения: предварительно желатинированные крахмалы, полученные таким способом, состоят из частиц, выглядящих как прозрачные, плоские, неравномерные пластинки. В целом, такие продукты одновременно варят и высушивают на нагретых роликах с использованием либо пары плотно установленных отжимных роликов, либо одного ролика с хорошо пригнанным рекалем. В любом случае, получают тонкие плоские хлопья, которые измельчают до ситовых размеров; экструзии или высушивании в барабане: предварительно желатинированные крахмалы,полученные таким способом, состоят из отдельных частиц, более толстых и неравномерных,чем продукты, высушенные при вращении. Высушивание в барабане сходно с высушиванием при вращении, за исключением того, что на нагретые ролики наносят боле густое покрытие из крахмальной пасты и высушенный продукт затем измельчают до частиц желательного размера. В процессе экструзии увлажненный крахмал пропускают через нагретую до высокой температуры камеру при очень высоком сдвиге и затем выталкивают и сразу же высушивают при вентиляции в условиях атмосферного давления. 12 Предпочтительной формой предварительно желатинированного крахмала является воскообразный кукурузный крахмал, получаемый при высушивании в барабане, который доступен от компании Церестар Бенелюкс BV (CerestarBenelux BV, Breda, Нидерланды). Весовой процент предварительно желатинированного крахмала в гидрофильной композиции с контролируемым высвобождением, в которой используется предварительно желатинированный крахмал, варьирует предпочтительно от примерно 0,01 до менее 80 вес.%, более предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 15 вес.%, и еще более предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 5 вес.%, и наиболее предпочтительное количество составляет примерно 5 вес.%. Гидрофильные полимеры, включающие матрицу для контролируемого высвобождения,предпочтительно высвобождают активный(ые) ингредиент(ы) постепенно, медленно или непрерывно. Набухание при контакте с водными жидкостями после введения приводит к получению вязкого гелеобразного слоя, регулирующего высвобождение лекарственного компонента. Вязкость полимеров предпочтительно варьирует от 150 до 100000 мПас (кажущаяся вязкость 2% водного раствора при 20 С). Примерами таких полимеров являются алкилцеллюлозы, такие как метилцеллюлоза; гидроксиалкилцеллюлозы, например гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза,гидроксипропилцеллюлоза и гидроксибутилцеллюлоза; гидроксиалкилалкилцеллюлозы, такие как гидроксиэтилметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза; карбоксиалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза; соли щелочного металла карбоксиалкилцеллюлоз, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза; карбоксиалкилалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилэтилцеллюлоза; сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлоз; другие натуральные, полусинтетические или синтетические полисахариды, такие как альгиновая кислота, ее соли с щелочным металлом и аммонием, каррагенаны, галактоманнаны,трагакант, агар-агар, гуммиарабик, гуаровая смола, ксантановая смола, крахмалы, пектины,такие как натрийкарбоксиметиламилопектин,производные хитина, такие как хитозан, полифруктаны, инулин; полиакриловые кислоты и их соли; полиметакриловые кислоты и их соли, сополимеры метакрилата; поливиниловый спирт; поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидона с винилацетатом; 13 сочетания поливинилового спирта и поливинилпирролидона; полиалкиленоксиды, такие как полэтиленоксид и полипропиленоксид, и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида. Предпочтительными гидрофильными полимерами являются полисахариды, более конкретно, производные целлюлозы, и еще более конкретно производные целлюлозного эфира. Наиболее предпочтительные производные целлюлозного эфира представляют собой гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза с различным уровнем вязкости являются коммерчески доступными. В рамках настоящего изобретения используют гидроксипропилметилцеллюлозу предпочтительно с вязкостью, варьирующей от примерно 3500 до примерно 100000 мПас, в частности в диапазоне от примерно 4000 до примерно 20000 мПас, и наиболее конкретно с вязкостью от примерно 6500 до примерно 15000 мПас(кажущаяся вязкость 2% водного раствора при 20 С), например гипромеллозу 2208 (DOW, Антверпен, Бельгия). В случае гидроксипропилцеллюлозы предпочтителен продукт, обладающий вязкостью менее 1500 мПас (кажущаяся вязкость 2% водного раствора при 20 С), в частности гидроксипропилцеллюлоза с вязкостью в диапазоне от примерно 150 до примерно 700 мПас, предпочтительно от 200 до 600 мПас, например KlucelEF (Hercules, Wilminton, США). Вязкие гидрофильные полимеры, составляющие матрицу, обеспечивают, прежде всего,контролируемый фармакокинетический профиль высвобождения препарата. В зависимости от количества полимеров, введенных в препарат, профиль высвобождения может меняться. Предпочтительно, количество вязкого гидрофильного препарата в композиции согласно настоящему изобретению варьирует от примерно 0,01 до примерно 80 вес.%. Кроме того, при использовании сочетания полимеров соотношение указанных полимеров также влияет на профиль высвобождения препарата. Например, при использовании одного или более гидрофильных полимеров, предпочтительно производных целлюлозы, более конкретно гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы,весовой процент (вес.%) гидроксипропилметилцеллюлозы варьирует предпочтительно от 0 до 16 вес.%; весовой процент гидроксипропилцеллюлозы предпочтительно варьирует от примерно 25 до примерно 62%. Соотношение гидроксипропилцеллюлозы к гидроксипропилметилцеллюлозе предпочтительно варьирует от 1:5 до 5:1, более предпочтительно от 1:1 до 5:1, и наиболее предпочтительно от 3:1 до 5:1. 14 Сочетание различных полимеров дает возможность объединять различные механизмы,посредством которых активный(ые) ингредиент(ы) высвобождается(ются) из матрицы. Такое объединение облегчает контроль фармакокинетического профиля высвобождения препарата. Как указывалось ранее, имеется три основных механизма, посредством которых активный ингредиент может высвобождаться из гидрофильной матрицы: растворение, эрозия и диффузия. Активный ингредиент высвобождается по механизму растворения, если он гомогенно диспергирован в сети матрицы растворимого полимера. При постепенном растворении сетки в желудочно-кишечном тракте происходит также постепенное высвобождение ее нагрузки. Полимер матрицы может также постепенно эродировать с поверхности матрицы, высвобождая таким образом с течением времени активный ингредиент. В том случае, когда активный ингредиент введен в матрицу, представленную нерастворимым полимером, он высвобождается посредством диффузии: жидкости желудочно-кишечного тракта проникают в нерастворимую губкоподобную матрицу и диффундируют назад, нагруженные лекарственным средством. Высвобождение одного или более активных ингредиентов из матрицы, содержащей гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, происходит при объединенном действии указанных механизмов высвобождения. В связи с высокой растворимостью гидроксипропилметилцеллюлозы в сравнении с гидроксипропилцеллюлозой, первый компонент постепенно растворяется и эродирует из матрицы, тогда как последний компонент действует,скорее, как губкоподобная матрица, высвобождающая активный ингредиент, главным образом, посредством диффузии. Кроме активного(ых) ингредиента(ов),гидрофильных полимеров и предварительно желатинированного крахмала композиция, в которой используется предварительно желатинированный крахмал, может также необязательно включать фармацевтически приемлемые средства для создания композиции с целью облегчения ее производства, улучшения прессуемости, внешнего вида и вкуса препарата. Указанные средства включают, например, разбавители или наполнители, средства, способствующие скольжению, связующие вещества, средства, способствующие гранулированию, реагенты,снижающие слеживание, замасливатели, вкусовые вещества, красители и консерванты. Наполнитель может быть выбран из растворимых наполнителей, например из сахарозы,лактозы, трагалозы, мальтозы, маннита, сорбита, инулина, а также из нерастворимых наполнителей, например из дикальция или трикальция фосфата и талька. Интересным наполнителем является лактоза, в частности моногидрат 15 лактозы. Могут использоваться различные сорта лактозы. Один тип лактозы, предпочтительно используемый в рамках настоящего изобретения, представляет собой моногидрат лактозы,200 меш (DMV, Veghel, Нидерланды). Другой моногидрат лактозы, а именно моногидрат лактозы типа DCL 11 (DMV, Veghel, Нидерланды),также может использоваться в предпочтительном режиме. Обозначение DCL относится к термину лактоза прямого прессования. Номер 11 указывает стандартный номер производителя. Указанный тип лактозы отличается тем, что 98 вес.% частиц имеют диаметр менее 250 мкм,от 30 до 60 вес.% частиц имеют диаметр 100 мкм и максимум 15 вес.% частиц имеют диаметр менее 45 мкм. Весовой процент наполнителя варьирует в диапазоне от примерно 6 до примерно 54 вес.%. Среди необязательных средств, применяемых при создании композиции, которые также могут включаться в матрицу композиции, следует упомянуть такие агенты, как поливидон,крахмал, гуммиарабик, желатин, производные морских водорослей, например альгиновую кислоту, альгинат натрия и кальция, производные целлюлозы, например этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, обладающую полезными связующими и гранулирующими свойствами, средства, способствующие скольжению,такие как коллоидный силикагель, крахмал или тальк, замасливатели, такие как стеарат и/или пальмитат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, полиэтиленгликоль, жидкий парафин,лаурилсульфат натрия или магния, а также антиадгезивные вещества, такие как тальк и кукурузный крахмал. Кроме указанных выше фармацевтически приемлемых средств, применяемых при создании композиций, в настоящую композицию с контролируемым высвобождением могут также включаться циклодекстрины или их производные для улучшения уровня растворения активного(ых) ингредиента(ов). Для этой цели рекомендуемым количеством циклодекстрина или его производных можно заменить эквивалентное количество наполнителя. Высвобождение лекарственного средства из пероральной твердой формы с контролируемым высвобождением и последующее всасывание лекарственного вещества из желудочнокишечного тракта в кровяное русло зависит от уровня растворения и может быть медленным и неравномерным, особенно в случае трудно растворимого в воде средства, слабо растворимого воде и очень слабо растворимого в воде средства, а также практически нерастворимого в воде или нерастворимого в воде средства, при идентификации указанных состояний в соответствии с критериями Фармакопеи США 24, с. 10. В случае лекарства с растворимостью, зависимой от рН, высвобождение лекарственного средства из дозированной формы и последую 005291 16 щее всасывание его в кровяное русло может варьировать при прохождении дозированной формы вдоль желудочно-кишечного тракта. Это особенно существенно для щелочного лекарственного средства, растворимость которого снижается при повышении рН. При прохождении по желудочно-кишечному тракту композиция с контролируемым высвобождением остается в течение значительного периода времени в нижней части тракта (подвздошная кишка и толстая кишка), где среднее значение рН содержимого внутри просвета варьирует от 7,5 (подвздошная кишка) до 6,4 (правая толстая кишка) и 7,0 (левая толстая кишка) (Evans et al., Gut, 29, 1035-1041,1988; Wilson and Washington, in PhysiologicalPharmaceutics, Ellis Horwood Limited, West Sussex,UK, pp. 21-36, 1989). Указанное повышенное значение рН в нижней части желудочно-кишечного тракта в сравнении с ее верхней частью может вызвать снижение растворимости щелочного лекарственного средства, что приведет к снижению уровня высвобождения из дозированной формы и, в связи с этим, к более низкому и слабому всасыванию лекарственного средства. Циклодекстрины или их производные, в основном, известны как комплексообразующие агенты. При включении комплекса лекарственное вещество/циклодекстрин в композицию с контролируемым высвобождением согласно настоящему изобретению могут быть улучшены уровень растворения и, следовательно, характеристики всасывания трудно растворимых в воде, слабо растворимых в воде, очень слабо растворимых в воде, практически не растворимых в воде или не растворимых в воде лекарственных средств или средств, характеризующихся растворимостью, зависимой от рН. В частности,может быть достигнуто более быстрое и более регулярное высвобождение указанных лекарственных средств, при этом предпочтительно достигается высвобождение нулевого порядка. Кроме того, что циклодекстрины или их производные обладают функцией усиления степени растворения, они могут действовать также как эродирующие элементы для композиции согласно настоящему изобретению. Используемый в рамках настоящего изобретения циклодекстрин включает фармацевтически приемлемые незамещенные и замещенные циклодекстрины, известные в технике, более конкретно ,илициклодекстрины или их фармацевтически приемлемые производные. Замещенные циклодекстрины, которые могут использоваться согласно настоящему изобретению, включают полиэфиры, описанные в патенте США 3 459 731. В общих чертах, незамещенные циклодекстрины вступают в реакцию с алкиленоксидом, предпочтительно при давлении выше атмосферного и при повышенной температуре, в присутствии щелочного катализатора. 17 Поскольку гидроксигруппа циклодекстрина может быть замещена алкиленоксидом, который сам может взаимодействовать еще c одной молекулой алкиленоксида, средний уровень молярного замещения (МЗ) используют как характеристику среднего количества молей замещающего агента на единицу глюкозы. МЗ может быть более 3 и теоретически не имеет предела. Другие замещенные циклодекстрины представляют собой эфиры, в которых водород одной или более циклодекстриновых групп замененC1-6 алкилом, гидроксиС 1-6 алкилом, карбокси С 1-6 алкилом, или С 1-6 алкилоксикарбонилС 1-6 алкилом, или их смешанными эфирами. В частности, такие замещенные циклодекстрины представляют собой эфиры, в которых водород или одна или более гидроксигрупп циклодекстрина заменяется C1-3 алкилом, гидроксиС 2-4 алкилом или карбоксиС 1-2 алкилом или, более конкретно,метилом, этилом, гидроксиэтилом, гидроксипропилом, гидроксибутилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом. В приведенных выше определениях термин C1-2 алкил включает насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 2 атомов углерода, такие как метил или этил; терминC1-3 алкил включает линейные и разветвленные цепи насыщенных углеводородных радикалов,содержащие от 1 до 3 атомов углерода, включая те, что были описаны для термина C1-2 алкил,а также 1-метилэтил, пропил; термин С 2-4 алкил обозначает линейные и разветвленные цепи насыщенных углеводородных радикалов,содержащие от 2 до 4 атомов углерода, включая этил, 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, пропил, 2 метилпропил, бутил и др.; термин C1-6 алкил обозначает линейные и разветвленные цепи насыщенных углеводородных радикалов, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, включая те,что были указаны для приведенных ранее терминов, а также пентил, гексил и др. Указанные выше эфиры могут быть получены при взаимодействии исходного циклодекстрина с соответствующим O-алкилирующим агентом или смесью таких агентов в концентрации,выбранной таким образом, чтобы получить желательный циклодекстриновый эфир. Указанную реакцию проводят предпочтительно в подходящем растворителе в присутствии соответствующего основания. При использовании таких эфиров степень замещения (СЗ) указывает на среднее число замещенных гидроксигрупп на единицу глюкозы, при этом СЗ имеет значение 3 или менее. В производных циклодекстрина, используемых при получении композиции согласно настоящему изобретению, значение СЗ предпочтительно варьирует в диапазоне от 0,125 до 3, в частности от 0,3 до 2, более конкретно от 0,3 до 1, и величина МЗ варьирует в диапазоне от 0,125 до 10, в частности от 0,3 до 3, и более конкретно от 0,3 до 1,5. 18 Особый интерес с точки зрения использования в рамках настоящего изобретения представляют эфиры -циклодекстрина, например диметилциклодекстрин, описанный в литературе (М. Nogradi, Drugs of the Future, vol. 9,No.8, p.577-578 (1984, и полиэфиры, например гидроксипропил -циклодекстрин и гидроксиэтил -циклодекстрин, приводимые лишь с целью иллюстрации. Указанный алкиловый эфир может представлять собой метиловый эфир со степенью замещения примерно от 0,125 до 3, в частности примерно от 0,3 до 2. Указанный гидроксипропилциклодекстрин может быть образован, например, в ходе реакции между -циклодекстрином и пропиленоксидом и может характеризоваться величиной МЗ примерно от 0,125 до 10, например в диапазоне примерно от 0,3 до 3. Другой приемлемый тип циклодекстринов представлен сульфобутилциклодекстринами. Указанный тип также входит в объем настоящего изобретения. Предпочтительно используемый в рамках настоящего изобретения циклодекстрин представляет собой -циклодекстрин, и более конкретно гидроксипропил -циклодекстрин в связи с его более высокими характеристиками водорастворимости. Коэффициент отношения циклодекстрина к активному ингредиенту может варьировать в широком диапазоне. Он зависит от природы активного ингредиента, от конкретного используемого циклодекстрина, от желательного профиля растворения, а также от уровня растворимости циклодекстрина и активного ингредиента в растворе, используемом для приготовления смеси циклодекстрин-активный ингредиент, как указывалось ранее. Предпочтительно, коэффициенты могут составлять по меньшей мере 1:1,хотя не исключены и более низкие соотношения. В настоящем изобретении рассматривается также использование смеси циклодекстринов либо циклодекстринов любого типа ( ), в том числе включающих различные заместители(2-гидроксипропил или метил) или заместители разного качества. Для включения циклодекстринов или их производных в композицию с контролируемым высвобождением согласно настоящему изобретению циклодекстрин предпочтительно вначале тщательно перемешивают с активным(ими) ингредиентом(ами) с последующим перемешиванием такой смеси с остальными компонентами композиции с контролируемым высвобождением. Для получения тщательно перемешанной смеси циклодекстрина и активного(ых) ингредиента(ов) могут использоваться различные методики, в число которых входят а) обычная методика смешивания, в соответствии с которой два компонента физически смешиваются в подходящем приборе для перемешивания, например, в турбомиксере Turbula(Willy A. Bachoven Machinenfabrik, Базель,Швейцария); б) техника размалывания в шаровой мельнице, в соответствии с которой два компонента объединяются и размалываются в подходящей шаровой мельнице (Retsch GMBHСо, Haan,Германия); в) техника сухого уплотения, в соответствии с которой циклодекстрин и активный(ые) ингредиент(ы) смешиваются в подходящем приборе для смешивания. Полученную смесь затем пропускают через компактор, например компактор Polygran 3W (Gerteis, Jona, Швейцария), с последующим разбиением полученных агломератов на полоски или пластины; г) техника получения твердой дисперсии. Термин твердая дисперсия в контексте настоящего описания относится к системе в твердом состоянии (в отличие от жидкого или газообразного состояния), включающей по меньшей мере два компонента, в данном случае - активный(ые) ингредиент(ы) и циклодекстрин, причем один компонент диспергируется более или менее равномерно в другом компоненте или компонентах (в том случае, когда включаются дополнительные фармацевтически приемлемые средства для создания композиции, известные в технике, такие как пластификаторы, консерванты и др.). Когда указанная дисперсия компонентов такова, что система физически и химически является однородной или гомогенной на всем протяжении или состоит из одной фазы, в соответствии с критериями термодинамики, такая твердая дисперсия обозначается в настоящем описании термином твердый раствор. Указанные растворы предпочтительно представляют собой физические системы, поскольку их компоненты обычно являются биологически легкодоступными с точки зрения их поступления в организм, в который их вводят. Преимущества, достигаемые при использовании таких композиций, можно объяснить легкостью, с которой указанные твердые растворы могут образовывать жидкие растворы при контакте с жидкой средой, такой как желудочно-кишечные соки. Легкость растворения можно связать, по меньшей мере частично, с тем фактом, что энергия, требуемая для растворения компонентов из твердых растворов, меньше,чем энергия, необходимая для растворения компонента из кристаллической или микрокристаллической твердой фазы. Термин твердая дисперсия также включает дисперсии, которые характеризуются меньшей гомогенностью, чем твердые растворы. Такие дисперсии не являются химически и физически однородными или включают более одной фазы. Так, например, термин твердая дисперсия относится к системе, включающей домены или небольшие зоны, в которых аморфный(ые), микрокристаллический(ие) или кристаллический(ие) активный(ые) ингредиент(ы), 005291 20 или аморфный, микрокристаллический или кристаллический циклодекстрин, или оба этих компонента диспергированы более или менее равномерно в другой фазе, включающей циклодекстрин, или активный(ые) ингредиент(ы), или твердый раствор, содержащий активный(ые) ингредиент(ы) и циклодекстрин. Такие домены представляют собой участки внутри твердой дисперсии, четко характеризующиеся определенным физическим свойством, малыми размерами, равномерным и случайным распределением по твердой дисперсии. Имеются различные методики получения твердых дисперсий, включающие плавлениеэкструзию, распылительное высушивание, высушивание при замораживании и растворениевыпаривание, при этом последняя методика является предпочтительной. Процесс растворения-выпаривания включает следующие стадии: а) растворение активного(ых) ингредиента(ов) и циклодекстрина в соответствующем растворителе, таком как вода или органический растворитель, в частности спирт, например метанол, этанол или их смеси, необязательно при повышенных температурах; б) выпаривание растворителя из раствора,полученного в пункте а), необязательно под вакуумом. Раствор может быть также вылит на большую поверхность так, чтобы образовалась тонкая пленка с последующим выпариванием из нее растворителя. При использовании методики распылительного высушивания два компонента растворяются в соответствующем растворителе и полученный раствор затем распыляют через сопло распылительной сушилки с последующим выпариванием растворителя из образованных капелек при повышенной температуре. При использовании методики лиофильной сушки (высушивания при замораживании) циклодекстрин и активный(ые) ингредиент(ы) растворяют в соответствующем растворителе. Указанную смесь затем замораживают с последующей сублимацией растворителя под вакуумом и при поступлении тепла для сублимации с непрерывным удалением образующегося пара. Твердое вещество, полученное в процессе лиофильной сушки, может быть далее введено на второй этап высушивания при повышенной температуре. Процесс плавки-экструзии включает следующие стадии: а) смешивание активного(ых) ингредиента(ов) и циклодекстрина; б) необязательное примешивание добавок к полученной таким образом смеси; в) нагревание и смешивание образовавшейся смеси до состояния гомогенного расплава; г) проталкивание такого полученного расплава через одно или более сопел и д) охлаждение расплава до отверждения. 21 Термины расплав и плавление следует интерпретировать широко. Указанные термины обозначают не только изменение состояния от твердого к жидкому, но также относятся к переходу в стеклообразное состояние или высокоэластичное состояние, в отношении которых возможен процесс более или менее гомогенного погружения одного компонента смеси в другой ее компонент. В конкретных случаях один компонент расплавляют, тогда как другой(ие) компонент(ы) растворяют в расплаве с образованием раствора, который при охлаждении может дать твердый раствор, обладающий нужными свойствами растворимости. После приготовления твердой дисперсии,как указано выше, полученные продукты могут быть не обязательно размолоты и просеяны. При этом следует иметь в виду, что любой специалист со средним уровнем знаний в данной области в состоянии оптимизировать параметры технологии получения тщательно перемешанной смеси активного(ых) ингредиента(ов) и циклодекстрина, описанной выше, таких как выбор наиболее подходящего растворителя,рабочей температуры, вида используемого аппарата, скорости перемешивания и перемалывания, скорости распылительного высушивания,глубины замораживания, скорости сублимации,скорости прохождения материала через плавильный экструдер и др. Вместо циклодекстринов и их производных для получения указанной выше тщательно перемешанной смеси с активным(ими) ингредиентом(ами) могут использоваться другие водорастворимые полимеры. Приемлемые водорастворимые полимеры имеют кажущуюся вязкость при растворении при 20 С в водном растворе на уровне 2% (вес/объем) от 1 до 5000 мПас,более предпочтительно от 1 до 700 мПас и наиболее предпочтительно от 1 до 100 мПас. Водорастворимый полимер может быть, например,выбран из группы, включающей алкилцеллюлозы, такие как метилцеллюлоза; гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза,гидроксипропилцеллюлоза и гидроксибутилцеллюлоза; гидроксиалкилалкилцеллюлозы, такие как гидроксиэтилметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза; карбоксиалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза; соли щелочного металла карбоксиалкилцеллюлоз, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза; карбоксиалкилалкилцеллолозы, такие как карбоксиметилэтилцеллюлоза; сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлозы; крахмалы; пектины, такие как натрийкарбоксиметиламилопектин; 22 хитиновые производные, такие как хитозан; ди-, олиго- и полисахариды, такие как трегалоза, альгиновая кислота, ее соли с щелочным металлом и аммонием, каррагенаны, галактоманнаны, трагакант, агар-агар, гуммиарабик,гуаровая смола и ксантановая смола; полиакриловые кислоты и их соли; полиметакриловые кислоты, их соли и сложные эфиры, сополимеры метакрилата; поливиниловый спирт; поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидонавинилацетата; сочетания поливинилпирролидона и поливинилового спирта; полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид, и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида. Предпочтительные композиции, в которых используется предварительно желатинированный крахмал, включают в свой состав следующие компоненты: Активный(ые) ингредиент(ы) 0,01-50 вес.% Вязкий(ие) гидрофильный(ые) полимер(ы) 0,01-80 вес.% Предварительно желатинированный крахмал 0,01-80 вес.% Фармацевтически приемлемые средства для составления композиции до 100 вес.% или Активный(ые) ингредиент(ы) 0,01-50 вес.% Вязкий(ие) гидрофильный(ые) полимер(ы), включающий(ие) гидроксипропилцеллюлозу 0,01-80 вес.% Предварительно желатинированный крахмал 0,01-80 вес.% Фармацевтически приемлемые средства для составления композиции до 100 вес.% Другая предпочтительная композиция по настоящему изобретению представляет собой Активный(ые) ингредиент(ы) 0,01-50 вес.% Вязкий(ие) гидрофильный(ые) полимер(ы) 0,01-80 вес.% Предварительно желатинированный крахмал 0,01-15 вес.% Фармацевтически приемлемые средства для создания композиции до 100 вес.% или Активный(ые) ингредиент(ы) 0,01-50 вес.% Вязкий(ие) гидрофильный(ые) полимер(ы), включающий(ие) гидроксипропилцеллюлозу 0,01-80 вес.% Предварительно желатинированный крахмал 0,01-15 вес.% Фармацевтически приемлемые средства для составления композиции до 100 вес.% 23 Еще одна предпочтительная композиция согласно настоящему изобретению включает в свой состав следующие компоненты: Активный(ые) ингредиент(ы) 0,01-50 вес.% Вязкий(ие) гидрофильный(ые) полимер(ы) 0,01-80 вес.% Предварительно желатинированный крахмал 0,01-5 вес.% Фармацевтически приемлемые средства для составления композиции до 100 вес.% или Активный(ые) ингредиент(ы) 0,01-50 вес.% Вязкий(ие) гидрофильный(ые) полимер(ы), включающий(ие) гидроксипропилцеллюлозу 0,01-80 вес.% Предварительно желатинированный крахмал 0,01-5 вес.% Фармацевтически приемлемые средства для составления композиции до 100 вес.% Еще одна предпочтительная композиция согласно настоящему изобретению включает в свой состав следующие компоненты: Активный(ые) ингредиент(ы) 0,01-50 вес.% Гидроксипропилцеллюлоза 25-62 вес.% Гидроксипропилметилцеллюлоза 0-16 вес.% Предварительно желатинированный крахмал от 0,01 до 5 вес.% Фармацевтически приемлемые средства для составления композиции до 100 вес.% Матричные композиции с контролируемым высвобождением, в которых используется предварительно желатинированный крахмал,получают, в основном, в соответствии со следующим способом:(1.а) перемешивают один или более активных ингредиентов, предварительно желатинированный крахмал, один или более вязких гидрофильных полимеров и необязательно некоторые или все из набора фармацевтически приемлемых средств, применяемых для составления композиции;(1.б) полученную по п.(1.а) порошковую смесь пропускают через компактор с образованием пластинок;(1.в) полученные пластинки разбивают и просеивают с образованием гранул;(1.г) образовавшиеся гранулы необязательно смешивают до гомогенного состояния со всеми или с остатком набора дополнительных фармацевтически приемлемых средств, применяемых для составления композиции. В том случае, если активный(ые) ингредиент(ы) представляет(ют) собой лекарственный(ые) препарат(ы), который(ые) в воде трудно растворим(ы), слабо растворим(ы), очень слабо растворим(ы) и практически не растворим(ы), или относится(ятся) к числу лекарст 005291 24 венных средств, растворимость которых зависит от рН, в частности щелочное лекарственное средство, то указанный(ые) активный(ые) ингредиент(ы) может(гут) быть включен(ы) в композицию с контролируемым высвобождением в виде тщательно перемешанной смеси с циклодекстрином или его производными или с другими водорастворимыми полимерами, как описано выше. В этом случае получение настоящей композиции с контролируемым высвобождением включает дополнительную первую стадию, а именно(2.а) тщательно перемешивают один или более активных ингредиентов и водорастворимый полимер;(2.б) полученную в п.(2.а) тщательно перемешанную смесь объединяют с предварительно желатинированным крахмалом, одним или большим числом вязких гидрофильных полимеров и необязательно с некоторым или всем количеством дополнительных фармацевтически приемлемых средств, применяемых для составления композиции;(2.в) порошкообразную смесь, полученную по п.(2.б), пропускают через компактор с образованием пластинок;(2.г) полученные пластинки разбивают и просеивают с образованием гранул;(2.д) образовавшиеся гранулы необязательно смешивают до гомогенного состояния со всеми или с остатком набора дополнительных фармацевтически приемлемых средств, применяемых для составления композиции. Композиция, полученная с использованием описанных выше способов, может применяться для приготовления дозированной формы,в частности дозированной формы с контролируемым высвобождением. Предпочтительной дозированной формой является твердая дозированная форма, в частности пероральная дозированная форма, и более конкретно таблетка или капсула, например капсула, наполненная шариками, полученными на основе композиции согласно настоящему изобретению. Указанная таблетка может быть изготовлена на известной в технике таблеточной машине при прессовании смеси, полученной в рамках описанного выше способа, например смеси, полученной в пп.(1.г) или (2.д). Компактор, указанный применительно к стадиям (1.б) или (2.в) приведенной выше процедуры, представляет собой аппарат, в который вводят порошковую смесь и затем пропускают ее между двумя роликами, оказывающими давление на порошковую смесь. При этом способе смесь прессуется с образованием полосок или пластин. Компактор коммерчески доступен,например, от компании Гертайс (Gerteis, Jona,Швейцария), например компактор Polygran 3W. Указанный выше основной способ получения композиции с контролируемым высвобождением может быть модифицирован специали 25 стом со средним уровнем знаний в данной области, например, путем добавления некоторых ингредиентов на иных стадиях, чем было указано выше. Альтернативой указанного выше пути синтеза, включающей стадию уплотнения указанной выше смеси, может быть таблетирование с использованием непосредственного прессования. В рамках методики непосредственного прессования штампы или матрицы в виде таблеток желательной формы наполняют порошкообразной смесью, обладающей составом таблеточной композиции, и затем их штампуют. Преимущество указанного способа таблетирования заключается в том, что в этом случае требуется меньшее количество стадий. Аппараты для проведения прямого прессования таблеток коммерчески доступны. Такие аппараты требуют применения систем нагнетания вводимой смеси,независимо от того, позволяют ли реологические свойства смеси наполнять штампы или матрицы без принудительной подачи. Полученные таблетки могут характеризоваться различными формами, например они могут быть удлиненными или круглыми. Для любого специалиста со средним уровнем знаний в данной области очевидно, что форма таблеток влияет на период высвобождения, в связи с тем,что разная форма характеризуется своим соотношением площади поверхности и объема. Следовательно, в связи с тем фактом, что растворение таблетки представляет собой процесс,имеющий место преимущественно на поверхности таблетки, разная форма может, хотя и необязательно, определять разный профиль растворения. Полученные таблетки могут также характеризоваться различным номинальным весом, и в этой связи, различными размерами. Размер таблеток воздействует на коэффициент отношения площади поверхности к объему и, следовательно, влияет на время высвобождения, как указывалось выше. Готовые таблетки изготавливают способом гомогенной дисперсии указанных выше ингредиентов. Такая дисперсия может быть получена при физическом перемешивании ингредиентов. Контролируемый профиль высвобождения таблеток устанавливается при образовании гелеобразного слоя, определяемого набуханием гомогенно диспергированных гидрофильных полимеров. Это означает, что таблетки можно разделять на части, отмечаемые соответствующей насечкой. При этом возникает возможность корректировать рекомендуемую дозу за счет разделения. Указанные выше ингредиенты, коэффициенты их соотношения и весовые проценты относятся к непокрытым таблеткам, или к таблеточным ядрам, то есть таблеткам без покрывающей оболочки. 26 Однако таблетки согласно настоящему изобретению предпочтительно покрываются пленкой, имеющей состав, известный в данной области техники. Покрытие пленкой осуществляют для улучшения вида и/или вкуса таблеток и для удобства перорального приема. Покрытие таблеток согласно настоящему изобретению может служить также другим целям, например улучшению стабильности и повышению срока годности таблеток. Соответствующие композиции для нанесения покрытия включают пленкообразующий полимер, такой как, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, например гипромеллоза 2910(5 мПас), пластификатор, такой как, например,гликоль, в частности пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, средство, придающее материалу непрозрачность, такое как, например, диоксид титана, и средство, способствующее образованию гладкой пленки, такое как, например,тальк. Применяемые для нанесения покрытия растворители представляют собой воду, а также органические растворители. Примерами органических растворителей являются спирты, например этанол или изопропанол, кетоны, например ацетон, или галогенсодержащие углеводороды, например метиленхлорид. Оболочка может необязательно содержать терапевтически эффективное количество одного или более активных ингредиентов для обеспечения немедленного высвобождения указанного(ых) активного(ых) ингредиента(ов) и, в этой связи, для немедленного облегчения симптомов,на лечение которых направлен(ы) указанный(ые) активный(ые) ингредиент(ы). Покрытые оболочкой таблетки согласно настоящему изобретению получают при изготовлении вначале таблеточных ядер указанным выше способом и затем при нанесении оболочек на указанные таблеточные ядра с использованием традиционных техник и методик, таких как нанесение покрытия в чане с покрывающей средой. Активный(ые) ингредиент(ы) присутствует(ют) в дозированной форме, полученной на основе композиции согласно настоящему изобретению, в терапевтически эффективном количестве. То количество, которое представляет собой терапевтически эффективное количество,варьирует в зависимости от природы используемых ингредиентов, от состояния, которое предстоит лечить, от тяжести указанного состояния и от особенностей больного. Количество активного(ых) ингредиента(ов), используемого(ых) в композиции согласно настоящему изобретению, предпочтительно варьирует от примерно 0,01 до примерно 50 вес.%. Приведенные ниже примеры даны для иллюстрации настоящего изобретения. Экспериментальная часть Таблеточные композиции Таблетка 1. Цизаприд-(L)-тартрат 52,92 мг Моногидрат лактозы, 200 меш 274,83 мг Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 34,2 мг Гидроксипропилцеллюлоза 142,5 мг Воскообразный кукурузный крахмал,высушенный в барабане 28,5 мг Стеарат магния 2,85 мг Коллоидный безводный кремнезем 5,7 мг Тальк 28,5 мг Таблетка 2. Цизаприд-(L)-тартрат Моногидрат лактозы, 200 меш Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 Гидроксипропилцеллюлоза Воскообразный кукурузный крахмал,высушенный в барабане Стеарат магния Коллоидный безводный кремнезем Тальк Таблетка 3. 3-[2-[3,4-Дигидробензофуро[3,2-с] пиридин-2(1 Н)-ил]этил]-2-метил 4 Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он,тонкоизмельченный Моногидрат лактозы DCL 11 Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 Гидроксипропилцеллюлоза Воскообразный кукурузный крахмал,высушенный в барабане Стеарат магния Коллоидный безводный кремнезем Таблетка 4. 3-[2-[3,4-Дигидробензофуро[3,2-с] пиридин-2(1 Н)-ил]этил]-2-метил 4 Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он,тонкоизмельченный Моногидрат лактозы DCL 11 Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 Гидроксипропилцеллюлоза Воскообразный кукурузный крахмал,высушенный в барабане Стеарат магния Коллоидный безводный кремнезем Таблетка 5. 3-[2-[3,4-Дигидробензофуро[3,2-с] пиридин-2(1 Н)-ил]этил]-2-метил 4 Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он бутандиоат (1:1) Моногидрат лактозы DCL 11 Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 Гидроксипропилцеллюлоза Воскообразный кукурузный крахмал,высушенный в барабане Стеарат магния Коллоидный безводный кремнезем 28 Таблетка 6. 3-[2-[3,4-Дигидробензофуро[3,2-с] пиридин-2(1 Н)-ил]этил]-2-метил 4 Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он,тонкоизмельченный 16 мг 200 мг Гидроксипропил -циклодекстрин Моногидрат лактозы DCL 11 6, 3 мг Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 74,1 мг Гидроксипропилцеллюлоза 228 мг Воскообразный кукурузный крахмал,высушенный в барабане 28,5 мг Стеарат магния 11,4 мг Коллоидный безводный кремнезем 5,7 мг Этанол 96 вес.% 363 мг При масштабировании процесса производства тальк по технологическим причинам может быть заменен стеаратом магния и моногидратом лактозы DCL 11. Не присутствует в конечном продукте. Получение таблетки 1-5 Активный ингредиент, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцелллюлозу, воскообразный кукурузный крахмал, высушенный в барабане, в случае использования моногидрата лактозы 200 меш (таблетки 1 и 2), и лактозный наполнитель смешивают в планетарном миксере, затем уплотняют с использованием сухого компактора. Прессованный материал разбивают, просеивают и смешивают в планетарном миксере с коллоидным безводным кремнеземом и, в случае использования моногидрата лактозыDCL 11 (таблетки 3, 4 и 5), с лактозным наполнителем. Далее добавляют стеарат магния и все перемешивают. Полученную смесь таблетируют с использованием эксцентрикового пресса. На основании описанной выше процедуры получения таблеток можно сделать вывод, что лактозный наполнитель может добавляться либо перед, либо после сухого уплотнения полимерной смеси. Это зависит от вида используемой лактозы, и более конкретно от размера частиц лактозы. Получение таблетки 6 Активный ингредиент и гидроксипропил(объем/объем) при 75 С. Полученный раствор выпаривают досуха под вакуумом. Затем образовавшийся осадок измельчают и просеивают,после чего смешивают в планетарном миксере с гидроксипропилметилцеллюлозой, гидроксипропилцеллюлозой и воскообразным кукурузным крахмалом, высушенным в барабане, и уплотняют с использованием сухого компактора. Компактный материал разбивают, просеивают и смешивают в планетарном миксере с коллоидным безводным кремнеземом и лактозой. Затем добавляют стеарат магния и все перемешивают. Полученную смесь таблетируют с использованием эксцентрикового пресса. 29 Получение покрывающей оболочки Раствор для нанесения покрытия получают при смешивании 69,0 об.% метиленхлорида с 17,30 об.%, 96 об.% этанола и суспендировании в полученной смеси 6,0 об.% гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 с вязкостью 5 мПас, 1,5 об.% полиэтиленгликоля 400, 4,0 об.% талька,1,5 об.% диоксида титана и 0,60 об.% полиэтиленгликоля 6000. Указанную покрывающую суспензию наносят на таблетки 3 и 4 в чане с покрывающей средой, что приводит к получению покрывающей оболочки толщиной 42,8 мг/таблетку 3 и 28,4 мг/таблетку 4. В указанную покрывающую суспензию могут быть необязательно включены один или более активных ингредиентов. Тест на растворение in vitro а) Высвобождение цизаприд-(L)-тартрата из таблетки 1 и таблетки 2 оценивают in vitro при помещении каждой таблетки в стакан с температурой 37 С, содержащий 400 мл буфера Макилвейна (McIlvaine buffer) при рН 7,2 или буфера Эуранда (Eurand buffer) с 1,5% лаурилсульфата натрия. Среду перемешивают в лопастной мешалке со скоростью 150 об./мин. Через 2 ч к растворяющей среде добавляют 600 мл буфера (Макилвейна или Эуранда) и скорость перемешивания снижают до 100 об./мин. В соответствующие временные интервалы отбирают образцы из высвобождающей среды и анализируют их на УФ спектрометре. Буфер Макилвейна (100 мл) (J. Biol. Chem. 49, 183 (1921, рН 7,2, включает 13,05 мл раствора лимонной кислоты (0,1 М) и 86,95 мл раствора Na2HPO42H2O (0,2 М). Указанный буфер Макилвейна имеет более высокую ионную силу,чем раствор буфера Эуранда, в котором обычно проводят тест на растворение. При рН 7,2 ионная сила буфера Макилвейна составляет 0,398. Буфер Эуранда (100 мл), рН 7,2, включает 190 мл раствора гидроксида натрия (0,2 н) и 0,087 г КН 2 РO4. рН раствора доводят до значения 7,2 с помощью 1 н соляной кислоты и разбавляют до 100 мл водой. Ионная сила указанного буфера Эуранда при рН 7,2 составляет 0,076. В табл. 1 показан процент высвобождения цизаприд-(L)-тартрата в буфере Макилвейна или в буфере Эуранда в виде функций времени из таблетки 1 и таблетки 2 соответственно. Приведенные данные указывают на то, что контролируемое высвобождение активного ингредиента из таблеток не нарушается при повышении ионной силы среды высвобождения. На основании полученных данных также видно,что при подборе соответствующего количества гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы профиль высвобождения может быть скорректирован. б) Высвобождение 3-[2-[3,4-дигидробензофуро[3,2-с]пиридин-2(1 Н)-ил]этил]-2-метил-4 Н 005291 30 пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она из таблетки 3 и таблетки 4, когда обе таблетки покрыты оболочкой, как описано выше в разделе Получение покрывающей оболочки, оценивают in vitro при 37 С при помещении каждой таблетки в корзину в стакане, содержащем 900 мл 0,1 н НСl. Среду с корзиной перемешивают со скоростью 100 об./мин. В соответствующие временные интервалы из среды для высвобождения отбирают образцы и анализируют их на УФ спектрометре. В табл. 2 приведен в виде функции времени процент высвобожденного 3-[2-[3,4-дигидробензофуро[3,2-с]пиридин-2(1 Н)-ил]этил]-2-метил-4 Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она для покрытой оболочкой таблетки 3 и покрытой оболочкой таблетки 4. Приведенные данные показывают контролируемое высвобождение активного ингредиента из таблеток и также указывают на то, что при адаптации номинального веса,и в этой связи размера таблеток, профиль высвобождения может быть скорректирован. в) Получают таблетку, имеющую следующий состав: Цизаприд-(L)-тартрат 52,92 мг Лактоза 346,08 мг Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 66,00 мг Гидроксипропилцеллюлоза 67,95 мг Стеарат магния 2,85 мг Коллоидный безводный кремнезем 5,70 мг Тальк 28,60 мг Высвобождение цизаприд-(L)-тартрата оценивают in vitro при 37 С при помещении таблетки в корзину в стакане, содержащем 400 мл буфера Макилвейна при рН 7,2 с включением 1,5% лаурилсульфата натрия. Среду с корзиной перемешивают со скоростью 150 об./мин. Через соответствующие временные интервалы отбирают образцы из высвобождающей среды и анализируют их на УФ спектрометре. В табл. 3 приведены данные по проценту высвобождения цизаприд-(L)-тартрата в виде функции времени. Приведенные данные показывают, что контролируемое высвобождение активного ингредиента из таблеток происходит очень быстро. Композиция, не включающая предварительно желатинированный крахмал, не способна обеспечить контролируемое высвобождение активного лекарственного вещества, в связи с чем таблетка не может образовывать гель в растворяющей среде и формировать целостную матричную сетку. Вместо этого, она разлагается в течение периода времени примерно от 10 до 15 мин после погружения в растворяющую среду. г) Растворение 3-[2-[3,4-дигидробензофуро[3,2-с]пиридин-2(1 Н)-ил]этил]-2-метил-4 Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она из тщательно перемешанной смеси с гидроксипропилциклодекстрином, приготовленной, как описано в 31 процедуре получения таблетки 6, оценивают invitro при 37 С путем введения 216 мг указанной тщательно перемешанной смеси в стакан, содержащий 300 мл буфера USP при рН 7,5. Среду перемешивают в лопастной мешалке со скоростью 100 об./мин. В соответствующие временные интервалы отбирают образцы из растворяющей среды и анализируют их на УФ спектрометре.USP буфер, рН 7,5, получают при объединении 6,805 г КН 2 РO4, 204,5 мл 0,2 н раствораNaOH и 700 мл дистиллированной воды в стакане на 1 л. После полного растворения при перемешивании полученную смесь доводят до объема 1 л дистиллированной воды. В табл. 4 приведены данные по проценту растворенного 3-[2-[3,4-дигидробензофуро[3,2-с] пиридин-2(1 Н)-ил]этил]-2-метил-4 Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-4-она в виде функции времени. Указанные данные показывают, что растворение щелочного активного ингредиента из тщательно перемешанной смеси с гидроксипропил-циклодекстрином происходит быстро в среде с рН 7,5. д) Высвобождение 3-[2-[3,4-дигидробензофуро[3,2-с]пиридин-2(1 Н)-ил]этил]-2-метил-4 Нпиридо[1,2-а]пиримидин-4-она из таблетки 6 оценивают in vitro при 37 С при помещении таблетки в корзину в стакане, содержащeм 600 млUSP буфера, рН 7,5. Среду с корзиной перемешивают при скорости 100 об./мин. Через определенные временные интервалы отбирают образцы из высвобождающей среды и анализируют их на УФ спектрометре. В табл. 5 приведены данные по проценту высвобождения 3-[2-[3,4-дигидробензофуро[3,2-с] пиридин-2(1 Н)-ил]этил]-2-метил-4 Н-пиридо-[1,2-а] пиримидин-4-она в USP буфере, рН 7,5, в виде функции времени. Профиль высвобождения соответствует контролируемому и регулярному(нулевой порядок) высвобождению. Клинические испытания Клиническое испытание 1. Приведенные в настоящем описании исследования даны с целью оценки и сравнения биодоступности и фармакокинетики цизаприда после приема разовой дозы цизаприда в 40 мг (введение в виде цизаприд-(L)-тартрата) в виде композиции с контролируемым высвобождением, описанной для композиции таблетки 2; однодневной дозы в четырехкратном режиме (4 приема в день) имеющихся на фармацевтическом рынке таблеток Препулсида по 10 мг(Prepulsid), содержащих в качестве активного ингредиента моногидрат цизаприда. Кроме того,исследуется также влияние сопутствующего приема пищи с высоким содержанием жира на фармакокинетику контролируемого высвобождения композиции. 32 Указанные испытания представляют собой открытые трехнаправленные испытания на 20 здоровых добровольцах. В испытания включают здоровых добровольцев мужчин и женщин в возрасте от 18 до 45 лет. В рамки испытаний включаются три периода лечения, которые разделяются периодом отдыха, длящимся по меньшей мере 4 дня. Каждый доброволец принимает в рандомизированном перекрестном порядке таблетку 2, как в режиме голодания, так и непосредственно после принятия пищи с высоким содержанием жира, а также в однодневном режимеq.i.d. Препулсид (Prepulsid). Последний служит в качестве стандартного варианта лечения, и указанные таблетки принимают в условиях,принятых на фармацевтическом рынке, то есть за 15 мин до приема основной пищи и перед сном. Высококалорийная пища с высоким содержанием жира состоит из 3 ломтиков белого хлеба, 15 г масла, яичницы из 1 яйца и 15 г бекона, жаренного в 5 г масла, 70 г сыра, 150 мл молока с высоким содержанием жира и 150 мл апельсинового сока (примерно 4000 кДж, 70 г жира, 30 г белка, 40 г углеводов, 350 г воды). Таблетку с контролируемым высвобождением цизаприда принимают через 10 мин после принятия пищи. Перед приемом дозы и в определенные интервалы времени в течение 48 ч после принятия таблетки отбирают образцы крови. Концентрацию цизаприда в плазме определяют по утвержденному методу с использованием ВЭЖХ. Далее оценивают его безопасность для сердечно-сосудистой системы и безопасность по лабораторным показателям, а также переносимость различных вариантов лечения. Результаты испытания показывают, что все варианты лечения являются безопасными и хорошо переносятся. В табл. 6 представлены более подробно фармакокинетические результаты исследования. Биодоступность цизаприда после принятия таблетки 2 в условиях голодания аналогична таковой в случае однодневного режима q.i.d. приема обычной таблетки Препулсида. В случае приема пищи с высоким содержанием жира фармакокинетические характеристики таблетки 2 сравнимы с таковыми для таблетки, принимаемой в условиях голодания. Клиническое испытание 2. Второе испытание имеет своей целью оценку биодоступности в относительного стационарном режиме композиции таблетки 2 с контролируемым высвобождением в сравнении со стандартным вариантом лечения Препулсидом (Prepulsid). В указанном открытом двунаправленном исследовании принимают участие 18 здоровых добровольцев в рандомизированном перекрестном порядке, с включением 6-дневного курса принятия таблетки 2 однократно в день и имеющегося на фармацевтическом рынке препарата таблетки Препулсид (Prepulsid) 10 мг в режиме q.i.d. Все таблетки принимают перорально за 15 мин до приема пищи (или перед сном в виде 4 ой таблетки в случае режима q.i.d). На 6-ой день, а также до начала введения дозы отбирают образцы крови в определенные интервалы времени вплоть до 48 ч после утреннего приема. Концентрацию цизаприда в плазме определяют по утвержденному методу с использованием ВЭЖХ. Оценивают безопасность для сердечно-сосудистой системы и безопасность по лабораторным показателям, а также переносимость различных вариантов. Результаты испытания показывают, что оба хронических вида лечения хорошо переносятся и являются безопасными. В табл. 6 приведены подробные фармакокинетические результаты исследования. Стационарное состояние достигается в обоих вариантах лечения. Биодоступность цизаприда в относительно стационарном режиме после однодневного приема таблетки 2 аналогична таковой при лечении в режиме q.i.d. с использованием таблетки Препулсида (Prepulsid). Таблица 6 Фармакокинетические данные для таблетки 2 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение предварительного желатинированного крахмала в гидрофильной композиции с контролируемым высвобождением,включающей один или более активных ингредиентов и один или более вязких гидрофильных полимеров для снижения воздействия ионной силы среды высвобождения на контролируемое высвобождение активного(ых) ингредиента(ов) из указанной композиции. 2. Применение предварительного желатинированного крахмала в гидрофильной композиции с контролируемым высвобождением,включающей один или более активных ингредиентов и один или более вязких гидрофильных полимеров для поддержания контролируемого высвобождения активного(ых) ингредиента(ов) из указанной композиции в среде высвобождения с изменяющейся ионной силой. 3. Применение предварительно желатинированного крахмала по п.1 или 2, отличающееся тем, что указанная ионная сила среды высвобождения изменяется до 0,4. 4. Применение предварительно желатинированного крахмала по п.1 или 2, отличающееся тем, что ионная сила среды высвобождения относится ко всему желудочно-кишечному тракту как натощак, так и при нормальном режиме питания. 5. Применение предварительно желатинированного крахмала по п.1 или 2, отличающееся тем, что значение ионной силы среды высвобождения варьирует от примерно 0,01 до примерно 0,2. 6. Применение предварительного желатинированного крахмала в гидрофильной компо 36 зиции с контролируемым высвобождением,включающей один или более активных ингредиентов и один или более вязких гидрофильных полимеров для предотвращения демпинга дозы из указанной композиции во всем желудочнокишечном тракте как натощак, так и при нормальном режиме питания. 7. Применение предварительно желатинированного крахмала по пп.1, 2 или 6, отличающееся тем, что гидрофильная композиция с контролируемым высвобождением дополнительно включает фармацевтически приемлемые средства, применяемые для составления композиции. 8. Применение предварительно желатинированного крахмала по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что гидрофильная композиция с контролируемым высвобождением включает предварительно желатинированный крахмал,один или более активных ингредиентов, один или более вязких гидрофильных полимеров и необязательно дополнительные средства, применяемые для составления композиции, при этом предварительно желатинированный крахмал позволяет композиции поддерживать контролируемое высвобождения включенного(ых) активного(ых) ингредиента(ов) в среду высвобождения с изменяющейся ионной силой. 9. Применение по п.8, отличающееся тем,что композиция имеет следующий состав,вес.%: Активный(ые) ингредиент(ы) 0,01-50 Вязкий(ие) гидрофильный(ые) полимер(ы) 0,01-80 Предварительно желатинированный крахмал 0,01-80 Фармацевтически приемлемые средства, применяемые для составления композиции До 100 10. Применение по п.9, отличающееся тем,что вязкий гидрофильный полимер включает гидроксипропилцеллюлозу. 11. Применение по пп.8, 9 или 10, отличающееся тем, что композиция дополнительно включает водорастворимый полимер в качестве средства, способствующего повышению скорости растворения. 12. Применение по п.11, отличающееся тем, что указанный водорастворимый полимер представляет собой гидроксипропил циклодекстрин. 13. Применение по любому из пп.8, 9, 10,11 или 12, отличающееся тем, что композиция представляет собой дозированную форму,имеющую вид таблетки с необязательно нанесенным на нее покрытием.