Кристаллическое вещество цефдиторен пивоксил и его получение

1 Это изобретение относится к новому кристаллическому веществу Цефдиторен пивоксилу, а также относится к новому способу получения нового кристаллического вещества Цефдиторен пивоксила. Цефдиторен пивоксил является перорально вводимым пролекарством, которое относится к антибактериальному антибиотику, цефалоспоринового типа и является соединением, которое обычно называют как пивалоилоксиметиловый эфир 7-[(Z)-2-(2-амино-тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо]-3-[(Z)-2(4-метилтиазол-5-ил)этенил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Цефдиторен является цефемовым соединением, которое представлено следующей формулой (А):(+)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2 аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо]3-[(Z)-2-(4-метилтиазол-5-ил)]-этенил]-8-оксо-5 тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота. Это цефемовое соединение с общим названием "Цефдиторен" также называется как 7-[2-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо]-3-[2-(4-метилтиазол-5-ил)винил]-3 цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер, цисизомер) в японском патенте 1698887 (публикация японского патента "Kokoku"Hei-364503, опубликованного 7 октября 1991 г.),США патент 4,839,350 и Европейский патент 0175610. Пивалоилоксиметиловый эфир Цефдиторена, в котором 4-карбоксильная группа эстерифицирована пивалоилоксиметильной группой с целью увеличения абсорбционной способности цефемового соединения через пищеварительный тракт при его пероральном введении,является таким пролекарством, которое известно под общим названием "Цефдиторен пивоксил" и представлено следующей формулой (В): и которое имеет химическое название "2,2 диметилпропионилоксиметиловый эфир (-)(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо]-3-[(Z)-2-(4-метил-тиазол-5 ил)этенил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоновой кислоты". Цефдиторен пивоксил, как известно, представляет собой порошкообразное вещество бледно-желтого цвета,с точкой плавления от 127 до 129 С (см. "MerckIndex", 12-е издание, с. 317). Цефдиторен имеет низкую токсичность по отношению к млекопитающим, но обладает 2 очень широким антибактериальным спектром действия против грам-положительных бактерий и грам-отрицательных бактерий. Цефдиторен пивоксил является сам по себе неактивным против бактерий, однако, полезен как пролекарство,которое вводится перорально и может быть превращено в антибактериально активный Цефдиторен в пищеварительном тракте млекопитающих посредством расщепления эфирной связи,образованной пивалоилоксиметильной группой и карбоксильной группой Цефдиторена. Известно, что Цефдиторен и Цефдиторен пивоксил являются прекрасными терапевтическими агентами, которые широко применяются для терапевтического лечения и профилактического лечения бактериальных инфекций, вызванных разнообразными грам-положительными и грам-отрицательными бактериями. Такие препараты Цефдиторен пивоксила,которые получают и которые коммерчески доступны в настоящее время, находятся обычно только в виде аморфного и порошкообразного вещества. Это аморфное вещество Цефдиторен пивоксил обычно получают способом, в котором реакционный раствор, содержащий синтезированный Цефдиторен пивоксил, смешивают с изопропиловым эфиром для осаждения аморфного порошка Цефдиторен пивоксила и полученный аморфный порошок Цефдиторен пивоксила растворяют в метаноле с последующим добавлением к полученному раствору Цефдиторен пивоксила в метаноле водного изопропанола для осаждения аморфного порошка Цефдиторен пивоксила и выделения затем этого аморфного порошка (см., например, пример 2 патента США 4,839,350 и Европейский патент 0175610). Таким образом, до сих пор Цефдиторен пивоксил в кристаллическом виде не был известен. Известное аморфное вещество Цефдиторен пивоксил широко используется как превосходный антибиотик, как сказано выше, но, тем не менее, он не полностью удовлетворяет всем требованиям, предъявляемым к лекарственным средствам, поскольку он не достаточно стабилен при хранении в условиях повышенной температуры и повышенной влажности. Кроме того, было найдено, что коммерчески доступное сейчас аморфное вещество Цефдиторен пивоксил обычно имеет чистоту от 94 до 95,5% в отношении компонента Цефдиторен пивоксила,определенную с помощью колоночной жидкостной хроматографии на силикагеле в обращенной фазе с последующей детекцией в ультрафиолетовой абсорбционной области спектра. Таким образом, имеется неразрешенная до сих пор потребность в получении такого нового препарата Цефдиторен пивоксила, который будет намного чище и намного стабильнее, чем известное аморфное вещество Цефдиторен пивоксил. Имеется и другое необходимое требование - обеспечить такой новый способ, который 3 дает возможность производить высокоочищенный продукт Цефдиторен пивоксил эффективным методом в коммерческом масштабе. Мы, настоящие заявители, провели обширные исследования для того, чтобы разрешить вышеупомянутые проблемы, и мы предположили, что если Цефдиторен пивоксил можно получить в кристаллической форме, то он был бы высокоочищенным и стабильным продуктом. Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание кристаллической формы Цефдиторен пивоксила. Поставленная задача достигается тем, что аморфное вещество Цефдиторен пивоксил растворяют в безводном первом органическом растворителе, который хорошо растворяет аморфный Цефдиторен пивоксил, и полученный раствор Цефдиторен пивоксила в вышеуказанном первом органическом растворителе концентрируют до меньшего объема раствора при температуре не выше 15 С путем упаривания первого органического растворителя при пониженном давлении с последующим смешиванием полученного концентрированного раствора с объемом безводного спирта, содержащего от 1 до 5 углеродных атомов, в качестве второго органического растворителя,смешивающегося с первым органическим растворителем, и затем с помощью повторения несколько раз концентрирования и смешивания концентрированного раствора со следующими порциями спирта, содержащего от 1 до 5 углеродных атомов, при температуре не выше 15 С способом, детально описанным ниже, тем самым получая концентрированный раствор, содержащий от 50 до 250 мг/мл Цефдиторен пивоксила, растворенного в значительной степени только в одном втором органическом растворителе, спирте, и когда полученный концентрированный раствор, содержащий от 50 до 250 мг/мл Цефдиторен пивоксила в спирте, последовательно смешивают с объемом воды при температуре не выше 10 С, то Цефдиторен пивоксил начинает выпадать в кристаллической форме из вышеуказанного концентрированного раствора и полная кристаллизация Цефдиторен пивоксила достигается путем перемешивания водной смеси остаточного раствора с выпавшими кристаллическими частицами при температуре 10 С или ниже и кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил отделяют и собирают из остаточного раствора (жидкая фаза) путем фильтрации или центрифугирования. Таким образом, настоящие заявители добились успехов в получении такого кристаллического вещества Цефдиторен пивоксила, которое имеет высокую чистоту от 97 до 98% в отношении компонента Цефдиторен пивоксила и обладает значительно большей стабильностью при повышенной температуре, по сравнению с известным аморфным Цефдиторен пивоксилом. 4 Полученное кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил находится в орторомбической форме, что показано с помощью рентгеновского порошкового дифрактометра и рентгеновского дифрактометра на монокристалле,причем вышеуказанное кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил представляет собой монокристаллы, имеющие плотность от 1,21 до 1,23 г/см 3. Это кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил имеет точку плавления от 206,2 до 215,7 С с разложением, как было определено из пика тепловой абсорбции, выявленного из такой кривой теплового потока, которая была получена путем тестирования кристаллического вещества в дифференциальном сканирующем калориметре. Считается, что это кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил,имеющее орторомбическую форму и имеющее вышеупомянутые физико-химические свойства,должно быть новым веществом, так как любой препарат или вещество Цефдиторен пивоксил,которое проявляет вышеуказанные полученные физико-химические характеристики, не было никогда известно в прошлом. Кроме того, настоящие заявители обнаружили, что полученное новое кристаллическое вещество - Цефдиторен пивоксил является безвкусным, когда его пробуют на язык, в противоположность известному аморфному веществу Цефдиторен пивоксилу, которое обычно имеет неприятный горький вкус при оральном введении (см. Международную опубликованную спецификацию WO 97/13516 РСТ заявкаPCT/JP 96/02967). Это изобретение выполнено на основе вышеупомянутых данных настоящих заявителей. В первом аспекте этого изобретения поэтому предлагается в качестве нового вещества,кристаллическое вещество - Цефдиторен пивоксил, а именно пивалоилоксиметиловый эфир 7[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо]-3-[(Z)-2-(4-метилтиазол-5-ил)этенил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты, характеризующееся тем, что вышеуказанное кристаллическое вещество - Цефдиторен пивоксил имеет орторомбическую форму и имеет точку плавления с разложением при температуре в области от 206,2 до 215,7 С, определенной из пика тепловой абсорбции, выявленного из кривой теплового потока вышеуказанного вещества, определенной с помощью дифференциального сканирующего калориметра, и монокристалл вышеуказанного кристаллического вещества имеет плотность от 1,21 до 1,23 г/см 3 и содержит 4 молекулы Цефдиторен пивоксила в элементарной решетке монокристалла, и вышеуказанное вещество имеет чистоту от 97 до 98% в отношении компонента Цефдиторен пивоксила, как определено с помощью колоночной жидкостной хроматографии на силикагеле в обращенной фазе и с помощью детекции абсорбции в ульт 5 рафиолетовой области спектра, и вышеуказанное вещество имеет более высокую термостабильность, чем известное аморфное вещество Цефдиторен пивоксил. Предпочтительным является то, что кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил имеет чистоту 97,7% или выше в отношении компонента Цефдиторен пивоксила. Несколько образцов нового кристаллического Цефдиторен пивоксила, представленных в соответствии с первым аспектом этого изобретения, было проанализировано с помощью рентгеновского порошкового дифрактометра и было найдено, что данные, полученные при испытании кристаллического вещества - Цефдиторен пивоксила с помощью этого дифрактометра,показывают пики дифракции при следующих углах дифракции: приблизительно 9,7, приблизительно 10,8, приблизительно 11,4, приблизительно 12,1, приблизительно 13,6, приблизительно 15,6, приблизительно 16,2, приблизительно 17,4, приблизительно 19,0, приблизительно 19,5, приблизительно 20,1, приблизительно 20,8, приблизительно 21,5, приблизительно 25,2, приблизительно 29,9, приблизительно 33,0. Следует добавить, что известное аморфное вещество Цефдиторен пивоксил не показывает никаких пиков дифракции при тестировании с помощью рентгеновского порошковогодифрактометра. Далее был взят монокристалл как образец из кристаллического препарата Цефдиторен пивоксила, который получен в представленном в настоящем изобретении примере 1, и исследована кристаллическая структура этого монокристалла с использованием рентгеновского дифрактометра на монокристалле (модель AFC5R, продукт компании Rigaku-Denki Company,Ltd., Japan). В результате найдено, что тестируемый монокристалл - Цефдиторен пивоксила имеет по существу кристаллографические характеристики, представленные в табл. 1 ниже. Таблица 1 Кристаллографические данные монокристалла Цефдиторен пивоксила Кристаллическая система: орторомбическая форма Константы решетки: а = 14.026 , b = 18.438 , с = 11.815= 90, = 90, = 90 Пространственная группа: Вышеупомянутые кристаллографические данные монокристалла Цефдиторен пивоксила 6 обнаруживают, что одна молекула Цефдиторен пивоксила, присутствующая в одной элементарной решетке кристалла,принимает молекулярную конформацию, представленную на фиг. 1 сопутствующих чертежей. На основе вышеуказанных данных далее обнаруживают,что стереохимия принадлежащей оксиму части и стереохимия у 3-его положения соединения Цефдиторен пивоксила, имеющего кристаллическую форму, представлена очевидно Zконфигурацией и таким образом представляет собой син-конфигурацию и Z-конфигурацию, соответственно, что указывает на то, что кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил, которое получено согласно этому изобретению, должно определенно быть кристаллическим пивалоилоксиметиловым эфиром 7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо]-3-[(Z)2-(4-метилтиазол-5-ил)этенил]-3-цефем-4 карбоновой кислоты. Как описано выше, новое кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил, согласно этому изобретению, более стабилен при хранении, чем известная аморфная форма Цефдиторен пивоксила. Для того чтобы испытать термостабильность при хранении нового кристаллического вещества - Цефдиторен пивоксила, согласно этому изобретению, в сравнении с термостабильностью известной аморфной формы - Цефдиторен пивоксила, используют образец кристалла Цефдиторен пивоксила, который был получен в примере 1, приведенном в данном описании, а также образец аморфного Цефдиторен пивоксила, который был получен путем смешивания раствора аморфного Цефдиторен пивоксила в метаноле с водным изопропанолом с образованием осадка аморфного порошка этого соединения и отделения и высушивания этого порошка при пониженном давлении. Эти образцы помещают в закрытые сухие контейнеры и хранят в течение 1 месяца, 2 месяцев и 4 месяцев при 60 С, при 40 С, соответственно. После хранения образцов в указанных условиях их анализируют с помощью метода жидкостной хроматографии и оценивают процентное содержание остаточного количества Цефдиторен пивоксила, остающегося в хранящихся образцах,исходя из площади пика абсорбции, который выявляется в полученных хроматограммах. Считается, что первоначальное содержание Цефдиторен пивоксила в испытуемых образцах составляет 100% в начале хранения. Полученные результаты тестирования суммированы в табл. 2 и 3, представленных ниже. Тестируемый образец Кристаллическое вещество Аморфное вещество Тестируемый образец Кристаллическое вещество Аморфное вещество Таблица 2 Остаточное количество (%) Цефдиторен пивоксила при хранении при 60 С Исходное содержание После После(нулевой день) 1-го месяца 2-х месяцев 100% 99% 99% 100% 93% 88% Таблица 3 Остаточное количество (%) Цефдиторен пивоксила при хранении при 40 С Исходное содержание После После После Из результатов, представленных выше в табл. 2 и 3, видно, что кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил, согласно этому изобретению, имеет остаточное количество Цефдиторен пивоксила 99% даже после 4-х месячного хранения при 40 С и также 2-х месячного хранения при повышенных температурах вплоть до 60 С, что указывает на то, что остаточное количество Цефдиторен пивоксила существенно не снижается в течение длительного периода хранения кристаллов Цефдиторен пивоксила в обычных условиях при температуре окружающей среды, таким образом, кристаллический Цефдиторен пивоксил обладает лучшей термостабильностью, чем известный аморфный Цефдиторен пивоксил. Далее описывается получение кристаллического Цефдиторен пивоксила, согласно этому изобретению. Кристаллический Цефдиторен пивоксил получают способом, включающим стадию растворения аморфного Цефдиторен пивоксила в безводном первом органическом растворителе,способном растворять Цефдиторен пивоксил лучше, чем алканол C1-5, и стадию последующей постепенной замены первого органического растворяющего компонента полученного раствора несколькими пропорциями безводного алканола C1-5 в качестве второго органического растворителя таким образом, что вначале приготовленный раствор Цефдиторен пивоксила в первом органическом растворителе смешивают с частью безводного алканола (второй органический растворитель), полученную смесь концентрируют, уменьшая объем раствора, путем упаривания первого и второго органических растворителей при пониженном давлении,вследствие чего образуется концентрированный раствор Цефдиторен пивоксила в смешанном растворителе, представляющем меньшую часть первого органического растворителя и большую часть алканола (второго органического растворителя), этот концентрированный раствор вновь смешивают со следующей порцией алканола и затем вновь концентрируют упариванием первого и второго органических растворителей, в то время как смешивание концентрированного раствора с дальнейшим количеством алканола и концентрирование раствора, разбавленного с помощью добавленного алканола, повторяется несколько раз так, что образуется раствор, содержащий от 50 до 250 мг/мл Цефдиторен пивоксила, растворенного в единственном растворителе или в значительной степени в одном растворителе, представляющем вышеуказанный алканол, далее способ включает дополнительную стадию смешивания последнего раствора Цефдиторен пивоксила в единственном растворителе алканоле с объемом воды при температуре не выше 10 С для того, чтобы твердые частицы Цефдиторен пивоксила начали выпадать в вышеуказанном растворе и дальнейшую стадию инкубации при перемешивании раствора, содержащего выпавшие твердые частицы, при температуре от 0 до 10 С в течение от 10 мин до 48 ч, при этом все выпавшие твердые частицы кристаллизуются полностью в кристаллическую форму Цефдиторен пивоксила. Более подробно, второй аспект этого изобретения относится к способу получения кристаллического Цефдиторен пивоксила, имеющего орторомбическую форму, который включает последовательное проведение следующих 1-8 стадий: на первой стадии растворение аморфного Цефдиторен пивоксила в безводном первом органическом растворителе, в котором Цефдиторен пивоксил намного более растворим, чем в алканоле, содержащем от 1 до 5 углеродных атомов, и который смешивается с алканолом с числом углеродных атомов от 1 до 5 с тем, чтобы получить раствор, содержащий от 10 до 50 мг растворенного Цефдиторен пивоксила на 1 мл полученного раствора Цефдиторен пивоксила в первом органическом растворителе,на второй стадии смешивание полученного раствора Цефдиторен пивоксила в первом органическом растворителе с таким количеством 9 безводного алканола, содержащего от 1 до 5 углеродных атомов, в качестве второго органического растворителя, чтобы снизить концентрацию Цефдиторен пивоксила, растворенного в полученной смеси вышеуказанного раствора Цефдиторен пивоксила со вторым органическим растворителем, до концентрации от 5 до 40 мг растворенного Цефдиторен пивоксила на 1 мл вышеуказанной полученной смеси,на третьей стадии концентрирование раствора Цефдиторен пивоксила в смешанном первом и втором органическом растворителе, полученного на второй стадии, при температуре от-5 до 15 С путем упаривания органических растворителей из вышеуказанного раствора при пониженном давлении, с получением концентрированного раствора, содержащего от 50 до 250 мг/мл растворенного Цефдиторен пивоксила,на четвертой стадии смешивание полученного на третьей стадии концентрированного раствора со следующей порцией алканола, содержащего от 1 до 5 углеродных атомов, используемого в качестве второго органического растворителя в таком его количестве, которое необходимо для снижения концентрации Цефдиторен пивоксила, растворенного в полученной смеси вышеуказанного концентрированного раствора с дополнительным объемом алканола,до концентрации от 25 до 125 мг растворенного Цефдиторен пивоксила на 1 мл вышеуказанной полученной смеси,на пятой стадии концентрирование полученного раствора Цефдиторен пивоксила, разбавленного последующим объемом алканола на четвертой стадии, при температуре от -5 до 15 С путем упаривания растворителей из вышеуказанного раствора при пониженном давлении,чтобы получить концентрированный раствор,содержащий от 50 до 250 мг/мл Цефдиторен пивоксила, растворенного в единственном растворителе или в значительной степени состоящего из вышеуказанного алканола,на шестой стадии смешивание концентрированного раствора, полученного на пятой стадии, постепенно с водой объемом от 1 до 20 раз больше, чем объем вышеуказанного концентрированного раствора при температуре от 0 до 10 С, чтобы Цефдиторен пивоксил начал выпадать в виде кристаллов,на седьмой стадии перемешивание полученной смеси вышеупомянутого концентрированного раствора с водой и выпавшими кристаллами, полученными на шестой стадии, при температуре от 0 до 10 С в течение времени,достаточного для достижения полной кристаллизации Цефдиторен пивоксила, и на восьмой стадии разделение и сбор кристаллического Цефдиторен пивоксила из остаточного раствора с помощью фильтрации или центрифугирования с последующим высушива 001526 10 нием собранного кристаллического Цефдиторен пивоксила при пониженном давлении. В способе, согласно второму аспекту этого изобретения, предпочтительным является то,что первый органический растворитель, используемый на первой стадии, выбирают из этиленгликоля, пропиленгликоля, ацетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, тетрагидрофурана, диоксана, ацетонитрила, низшего сложного алкилового эфира уксусной кислоты, особенно метилацетата, этилацетата и н-пропилацетата,метиленхлорида и хлороформа, а также смеси двух или более растворителей, и предпочтительным является также то, что алканол, как второй органический растворитель, используемый на второй и четвертой стадиях, выбирают из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, изобутанола, втор-бутанола,трет-бутанола, н-амилового спирта, изоамилового спирта, втор-амилового спирта, а также из смеси двух или более растворителей. В способе, согласно второму аспекту этого изобретения, предпочтительным является то,что третья и четвертая стадии концентрирования раствора Цефдиторен пивоксила в растворителе (растворителях) выполняют при температуре от 0 до 10 С при пониженном давлении 10-50 тор. В этом способе возможно исключение шестой стадии смешивания концентрированного раствора, полученного на пятой стадии, с водой, однако, концентрированный раствор,полученный на пятой стадии, немедленно перемешивают при температуре от 0 до 10 С в течение времени, достаточного, чтобы достичь полной кристаллизации Цефдиторен пивоксила и полученные кристаллы впоследствии отделяют и собирают с помощью фильтрации или центрифугирования и затем высушивают при пониженном давлении. На седьмой стадии способа согласно первому аспекту этого изобретения, смесь концентрированного раствора растворенного Цефдиторен пивоксила с водой и выпавшими кристаллами Цефдиторен пивоксила, которые были получены на шестой стадии способа, перемешивают при температуре от 0 до 10 С в течение времени, достаточного для полной кристаллизации Цефдиторен пивоксила. Перемешивание может быть эффективным благодаря механической мешалке или ультразвуковому воздействию. Под термином "осуществить полную кристаллизацию Цефдиторен пивоксила" подразумевается то, что аморфные твердые частицы Цефдиторен пивоксила, как возможно выпавшие, если вообще выпавшие, можно превратить в кристаллическую форму в течение перемешивания вышеуказанной смеси с тем, чтобы воспрепятствовать загрязнению конечного продукта кристаллического Цефдиторен пивоксила следовыми количествами аморфного Цефдиторен пивоксила, и также, чтобы растворенный 11 Цефдиторен пивоксил, присутствующий в растворе, выпадал полностью или в максимальной степени, насколько возможно. Если кристаллический Цефдиторен пивоксил успешно получен в соответствии со способом второго аспекта этого изобретения, то кристаллический Цефдиторен пивоксил можно получить другим способом, который использует вышеуказанное кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил как затравку и включает некоторые стадии способа второго аспекта этого изобретения. Таким образом, в третьем аспекте этого изобретения обеспечивается способ получения кристаллического Цефдиторен пивоксила,имеющего орторомбическую форму, который включает последовательно проводимые следующие стадии от (а) до (i):(a) осуществление способа согласно второму аспекту этого изобретения, как описано здесь выше, для того, чтобы получить кристаллический Цефдиторен пивоксил, имеющий орторомбическую форму,(b) внесение полученного таким способом кристаллического Цефдиторен пивоксила как затравки в раствор, содержащий от 10 до 50 мг/мл Цефдиторен пивоксила, который был приготовлен путем растворения аморфного вещества Цефдиторен пивоксила в безводном первом органическом растворителе, как указано выше,(c) инкубация раствора Цефдиторен пивоксила в первом органическом растворителе с содержащейся в нем затравки Цефдиторен пивоксила, добавленной в вышеупомянутой стадии (b), при температуре от 0 до 50 С в течение времени от 10 мин до 48 ч, предпочтительной является инкубация при температуре от 0 до 20 С в течение времени от 20 до 40 ч для того,чтобы кристаллический Цефдиторен пивоксил начал выпадать из вышеуказанного раствора,(d) концентрирование раствора Цефдиторен пивоксила с затравкой, инкубированного в вышеупомянутой стадии (с), при температуре от-5 до 15 С путем упаривания из раствора первого органического растворителя при пониженном давлении и тем самым получение концентрированного раствора, содержащего от 50 до 250 мг/мл растворенного Цефдиторен пивоксила и затравки Цефдиторен пивоксила, остающейся в растворе,(e) смешивание концентрированного раствора Цефдиторен пивоксила, содержащего остаточную затравку, полученного в вышеупомянутой стадии (d), с безводным алканолом с числом углеродных атомов от 1 до 5, как со вторым органическим растворителем, в количестве, необходимом для снижения концентрации растворенного Цефдиторен пивоксила до концентрации от 25 до 125 мг/мл Цефдиторен пивоксила,растворенного в полученной смеси вышеуказанного концентрированного раствора Цефди 001526 12 торен пивоксила с алканолом, которая все еще содержит затравку Цефдиторен пивоксила,(f) концентрирование полученной смеси концентрированного раствора Цефдиторен пивоксила с алканолом, приготовленной в вышеупомянутой стадии (е), при температуре от -5 до 15 С путем упаривания первого органического растворителя и алканола при пониженном давлении и тем самым получение концентрированного раствора, содержащего растворенный Цефдиторен пивоксил при его концентрации от 50 до 250 мг/мл и остаточную затравку Цефдиторен пивоксила,(g) смешивание концентрированного раствора, включающего растворенный Цефдиторен пивоксил и остаточную затравку, приготовленного в вышеупомянутой стадии (f), с водой объемом в 1-20 раз больше, чем объем вышеуказанного концентрированного раствора Цефдиторен пивоксила, при температуре от 0 до 10 С для того, чтобы способствовать выпадению кристаллического Цефдиторен пивоксила из полученной смеси вышеуказанного концентрированного раствора Цефдиторен пивоксила с водой,(h) перемешивание полученной водной смеси раствора, содержащего растворенный Цефдиторен пивоксил, воду и выпавшее кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил,приготовленной в вышеупомянутой стадии (g),при температуре от 0 до 10 С в течение от 20 до 40 ч и тем самым достижение полной кристаллизации Цефдиторен пивоксила, и(i) отделение и сбор кристаллов, полученных в вышеупомянутой стадии (h), из остаточного раствора с последующим высушиванием собранных кристаллов при пониженном давлении. В способе, согласно третьему аспекту этого изобретения, предпочтительным является то,что раствор Цефдиторен пивоксила в безводном первом органическом растворителе, в который добавлена затравка Цефдиторен пивоксила в стадии (b), представляет такой раствор, который приготовляется путем растворения аморфного Цефдиторен пивоксила в органическом растворителе, выбранном из этиленгликоля, пропиленгликоля, ацетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, тетрагидрофурана, диоксана,ацетонитрила, низшего сложного алкилового эфира уксусной кислоты, особенно метилацетата, этилацетата и н-пропилацетата, метиленхлорида и хлороформа, а также из смеси растворителей, содержащей два или более компонентов,а также алканол, используемый в стадии (е),выбирается из метанола, этанола, н-пропанола,изопропанола, н-бутанола, изобутанола, вторбутанола, трет-бутанола, н-амилового спирта,изоамилового спирта, втор-амилового спирта и трет-амилового спирта, а также смеси растворителей из двух или более компонентов. 13 В этом способе предпочтительным является также то, что стадия (с) инкубации раствора Цефдиторен пивоксила, содержащего затравку,а также стадии (d) и (f) концентрирования раствора Цефдиторен пивоксила выполняются при температуре не выше, чем 10 С. Кристаллический Цефдиторен пивоксил,согласно первому аспекту этого изобретения,может быть получен также с помощью другого способа, который включает меньше стадий, чем в способах второго и третьего аспектов этого изобретения, с использованием в качестве затравки такого кристаллического Цефдиторен пивоксила, который получен ранее. В четвертом аспекте этого изобретения обеспечивается способ получения кристаллического Цефдиторен пивоксила, имеющего орторомбическую форму, который включает последовательно проводимые следующие стадии от(i) стадия осуществления способа первого аспекта изобретения для того, чтобы получить кристаллический Цефдиторен пивоксил, имеющий орторомбическую форму,(ii) стадия внесения кристаллического Цефдиторен пивоксила, полученного в стадии(i), как затравки, в раствор Цефдиторен пивоксила, которьй приготовлен путем растворения аморфного Цефдиторен пивоксила до концентрации от 10 до 50 мг/мл в безводном органическом растворителе, выбранном из этиленгликоля, пропиленгликоля, ацетона, метилэтилкетона,метилизобутилкетона, тетрагидрофурана, диоксана, ацетонитрила, низшего сложного алкилового эфира уксусной кислоты, особенно метилацетата, этилацетата и н-пропилацетата, метиленхлорида и хлороформа, а также из смеси растворителей, содержащей два или более компонентов, а также из метанола этанола, нпропанола, изопропанола, н-бутанола, изобутанола,втор-бутанола,трет-бутанола,намилового спирта, изоамилового спирта, вторамилового спирта и трет-амилового спирта, а также смеси растворителей из двух или более компонентов,(iii) стадия перемешивания полученной смеси раствора Цефдиторен пивоксила органическом растворителе с затравкой Цефдиторен пивоксила, приготовленной в стадии (ii), при температуре не выше, чем 10 С в течение времени, достаточного для того, чтобы обеспечить кристаллизацию Цефдиторен пивоксила в растворе, и(iv) отделение и сбор выпавшего кристаллического вещества Цефдиторен пивоксила из остаточного раствора путем фильтрации или центрифугирования с последующим высушиванием собранных кристаллов Цефдиторен пивоксила при пониженном давлении. 14 Краткое описание сопровождающих чертежей Фиг. 1 изображает такую молекулярную конформацию или стерическую структуру кристаллического Цефдиторен пивоксила согласно изобретению, которая обнаруживается, исходя из анализа кристаллической структуры монокристалла с помощью рентгеновского дифрактометра на монокристалле; фиг. 2 показывает порошковую рентгенограмму кристаллического Цефдиторен пивоксила, который получен в примере 1, приведенном в описании, согласно этому изобретению; фиг. 3 показывает такую кривую зависимости теплового потока от температуры (С),которая выстраивается с помощью тестирования кристаллического Цефдиторен пивоксила примера 1 с использованием дифференциального сканирующего калориметра; фиг. 4 показывает порошковую рентгенограмму кристаллического Цефдиторен пивоксила, который получен в примере 4 согласно этому изобретению; фиг. 5 показывает такую кривую зависимости теплового потока от температуры (С),которая выстраивается с помощью тестирования кристаллического Цефдиторен пивоксила примера 4 с использованием дифференциального сканирующего калориметра; фиг. 6 показывает порошковую рентгенограмму кристаллического Цефдиторен пивоксила, который получен в примере 6 согласно этому изобретению; фиг. 7 показывает такую кривую зависимости теплового потока от температуры (С),которая выстраивается с помощью тестирования кристаллического Цефдиторен пивоксила примера 6 с использованием дифференциального сканирующего калориметра; фиг. 8 показывает порошковую рентгенограмму кристаллического Цефдиторен пивоксила, который получен в примере 7 согласно этому изобретению; фиг. 9 показывает такую кривую зависимости теплового потока от температуры (С),которая выстраивается с помощью тестирования кристаллического Цефдиторен пивоксила примера 7; фиг. 10 показывает порошковую рентгенограмму кристаллического Цефдиторен пивоксила, который получен в примере 8, приведенном здесь ниже, согласно этому изобретению; фиг. 11 показывает такую кривую зависимости теплового потока от температуры (С),которая выстраивается с помощью тестирования кристаллического Цефдиторен пивоксила примера 8 с использованием дифференциального сканирующего калориметра; фиг. 12 показывает порошковую рентгенограмму кристаллического Цефдиторен пивоксила, который получен в примере 9 согласно этому изобретению; 15 фиг. 13 показывает такую кривую зависимости теплового потока от температуры (С),которая выстраивается с помощью тестирования кристаллического Цефдиторен пивоксила примера 9 с использованием дифференциального сканирующего калориметра. Лучший способ осуществления изобретения Получение кристаллического Цефдиторен пивоксила с помощью новых способов согласно изобретению иллюстрируется следующими примерами 1-9, которые не ограничивают изобретение. Примеры 1-3 являются иллюстративными примерами выполнения способа согласно второму аспекту этого изобретения. Пример 4 является иллюстративным примером выполнения способа согласно третьему аспекту этого изобретения. Примеры 5-9 являются иллюстративными примерами выполнения способа согласно четвертому аспекту этого изобретения. Пример 1. Аморфный Цефдиторен пивоксил (10 г), а именно пивалоилоксиметиловый эфир 7-[(Z)-2(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимино-ацетамидо]-3-[(Z)-2-(4-метилтиазол-5-ил)-этенил]-3 цефем-4-карбоновой кислоты, растворяют в этилацетате (400 мл) при комнатной температуре (при 10 С). Полученный раствор, содержащий растворенный Цефдиторен пивоксил при концентрации 25 мг/мл этилацетата, смешивают с безводным этанолом (60 мл) при температуре 5 С или ниже, чтобы приготовить раствор, содержащий 217 мг/мл Цефдиторен пивоксила в смеси этилацетата и этанола (всего 460 мл). Этот раствор концентрируют до объема 80 мл путем упаривания этилацетата и этанола при пониженном давлении 20 тор (in guage) с поддержанием температуры вышеуказанного раствора ниже 10 С. Таким образом, полученный концентрированный раствор имеет концентрацию Цефдиторен пивоксила 125 мг/мл, растворенного в смеси из большей части этанола и меньшей части этилацетата. Этот концентрированный раствор смешивают со следующей порцией безводного этанола (80 мл) при температуре ниже 10 С,чтобы получить раствор, содержащий 62,5 мг/мл Цефдиторен пивоксила, растворенного в смешанном растворителе, включающем основную часть этанола и небольшое количество этилацетата. Этот раствор затем концентрируют до объма 80 мл путем упаривания растворителей при пониженном давлении 20 тор с поддержанием температуры раствора при температуре не выше, чем 10 С. Концентрированный раствор, полученный таким образом, содержащий 16 125 мг/мл Цефдиторен пивоксила в этаноле, по существу, в единственном растворителе, присутствующем в вышеуказанном растворе. Таким образом, полученный раствор, содержащий 125 мг/мл Цефдиторен пивоксила в безводном этаноле, смешивают с водой (140 мл) при температуре не выше, чем 10 С, при этом Цефдиторен пивоксил в виде кристаллических частиц выпадает из полученной смеси. Полученную смесь, содержащую выпавший Цефдиторен пивоксил, перемешивают в течение ночи при такой же температуре, как указано выше (а именно, ниже 10 С), происходит полная кристаллизация Цефдиторен пивоксила. Образованные кристаллы отделяют от остаточного раствора фильтрацией и затем высушивают при пониженном давлении, получая бледно-желтые кристаллы (9,5 г) Цефдиторен пивоксила с чистотой 98%. Фиг. 2 показывает данные рентгеновской порошковой дифракции вышеуказанного кристаллического продукта Цефдиторен пивоксила,полученного в этом примере 1, используя для измерения рентгеновский дифрактометр (Model,Geiger-Flex, 2027 прибор предоставлен RigakuDenki Co., Ltd, Japan) c CuK- лучом при напряжении 40 кВ и силе тока 30 мА. Картина на фиг. 2 демонстрирует, что Цефдиторен пивоксил, продукт этого примера 1, находится в кристаллической форме. Фиг. 3 показывает такую кривую зависимости теплового потока (в мВт) от температуры(С) вышеуказанного кристаллического продукта примера 1, Цефдиторен пивоксила, которая получена с помощью дифференциального сканирующего калориметра (прибор произведенPerkin-Elmer Co., Ltd., USА) при скорости повышения температуры 10 С в минуту. Кривая фиг. 3 показывает, что пик тепловой абсорбции появляется при 214,835 С, указывая на то, что кристаллический продукт Цефдиторен пивоксил этого примера 1 имеет точку плавления 214,8 С с разложением. Такие углы дифракции порошковых рентгенограмм, представленных в фиг. 2, при которых выявляются дифракционные пики, а также относительные интенсивности этих дифракционных пиков сведены в табл. 4 ниже. Относительные интенсивности дифракционных пиков вычисляют при допущении, что величина интенсивности максимального дифракционного пика составляет 1000. Таблица 4 Величины углов дифракции, выявляющие дифракционные пики в порошковой рентгенограмме, представленные на фиг. 2, и величины относительных интенсивностей дифракционных пиков Углы дифракции Относительная интенсивность Углы дифракции Относительная интенсивность дифракционного пика дифракционного пика 2 (градус) 2 (градус) 9.7 360 20.8 950 10.8 670 21.5 450 11.4 690 23.0 230 12.1 780 23.8 230 13.6 320 24.5 300 14.6 270 25.2 620 15.4 240 25.7 370 15.6 330 27.2 230 16.2 490 27.6 230 16.8 350 28.2 190 17.4 710 29.9 340 19.0 600 31.1 190 19.5 1.000 33.0 300 20.1 670 Далее отбирают монокристаллы из кристаллического Цефдиторен пивоксила этого примера 1 и определяют кристаллические характеристики монокристалла с помощью рентгеновского дифрактометра на монокристалле(Model, AFC-5R, Rigaku-Denki Co. Ltd., Japan). Монокристалл имеет орторомбическую форму и плотность 1,22 г/см 3, измеренную обычным методом. Полученные результаты измерений суммированы в табл. 1, представленной выше. Примеры 2-3. Процедуры примера 1, указанные выше,повторяют с использованием метанола вместо этанола. Процедуры примера 1 вновь повторяют с использованием изопропанола вместо этанола. В этих двух опытах получают бледножелтые кристаллы Цефдиторен пивоксила с выходом 7,6 г и 7,8 г, соответственно. Обнанужено, что оба полученных кристаллических Цефдиторен пивоксилов имеют орторомбическую форму с чистотой 98% и 97%, соответственно. Пример 4. Аморфное вещество (10 г), Цефдиторен пивоксил, растворяют в этилацетате (400 мл) при комнатной температуре (при 10 С). В полученный раствор, содержащий растворенный Цефдиторен пивоксил при концентрации 25 мг/мл в этилацетате, добавляют 0,02 г ранее приготовленного кристаллического Цефдиторен пивоксила, полученного в примере 1, как затравку. Раствор Цефдиторен пивоксила в этилацетате, содержащий добавленную затравку, инкубируют при 10 С в течение 40 ч при механическом перемешивании. После инкубации этот раствор концентрируют до объема 40 мл при пониженном давлении 20 тор с поддержанием температуры раствора ниже 10 С. Таким образом, полученный концентрированный раствор содержит 250 мг/мл растворенного Цефдиторен пивоксила в этилацетате наряду с затравкой. Этот концентрированный раствор в этилацетате затем смешивают с этанолом (60 мл),получая раствор, содержащий 100 мг/мл Цефдиторен пивоксила в смеси этилацетата и этанола наряду с затравкой. Этот раствор вновь концентрируют до объема 40 мл при пониженном давлении 20 тор с поддержанием температуры раствора ниже 10 С, получая концентрированный раствор, содержащий 250 мг/мл Цефдиторен пивоксила, растворенного в этаноле, по существу в единственном растворителе, и также содержащего затравку. Таким образом, полученный концентрированный раствор смешивают с водой (140 мл) при температуре не выше, чем 10 С, тем самым создавая условия для начала выпадения кристаллических твердых частиц Цефдиторен пивоксила из приготовленной смеси. Эту смесь перемешивают в течение ночи при температуре не выше, чем 10 С, достигая полного выпадения кристаллического Цефдиторен пивоксила из раствора. Выпавшие кристаллические частицы Цефдиторен пивоксила отделяют из остаточного раствора (жидкая фаза) с помощью фильтрации и затем высушивают при пониженном давлении, получая 9,5 г Цефдиторен пивоксила в виде бледно-желтых кристаллов. Фиг. 4 показывает порошковую рентгенограмму кристаллического Цефдиторен пивоксила, полученного в этом примере 4, определенную таким же образом, как в примере 1. Фиг. 5 показывает такую кривую зависимости теплового потока (в мВт) от температуры(С) кристаллического продукта примера 4,Цефдиторен пивоксила, которая получена тестированием этого продукта с помощью дифференциального сканирующего калориметра таким же образом, как в примере 1. Кривая фиг. 5 показывает, что пик тепловой абсорбции появ 19 ляется при температуре 212,482 С, указывая на то, что кристаллический продукт Цефдиторен пивоксил примера 4 имеет точку плавления 212,4 С с разложением. Кристаллический продукт - Цефдиторен пивоксил имеет чистоту 98,0%, как было показано с помощью колоночной жидкостной хроматографии на силикагеле в обращенной фазе. Пример 5. Аморфное вещество (10 г) Цефдиторен пивоксил растворяют в этилацетате (400 мл),чтобы получить раствор, содержащий 25 мг/мл Цефдиторен пивоксила в этилацетате. К этому раствору добавляют затравку (0,02 г) Цефдиторен пивоксила, полученного ранее. Полученный раствор Цефдиторен пивоксила, содержащий добавленную затравку, затем перемешивают при комнатной температуре (при 10 С) при ультразвуковом воздействии. Во время этого перемешивания происходит кристаллизация Цефдиторен пивоксила. Образованные кристаллы отделяют от остаточной жидкой фазы раствора путем фильтрации и высушивают при пониженном давлении с получением бледножелтых кристаллов Цефдиторен пивоксила с выходом 7 г. Кристаллический продукт Цефдиторен пивоксил, полученный в этом примере, имеет чистоту 98%, как было показано с помощью жидкостной хроматографии. Далее этот кристаллический продукт Цефдиторен пивоксил показывает такую картину порошковой рентгенограммы и такую кривую зависимости теплового потока от температуры (С), которые являются такими же, как показано на фиг. 4 и 5, соответственно. Пример 6. Процедуры примера 5 повторяют с использованием ацетона вместо этилацетата. Кристаллическое вещество - Цефдиторен пивоксил получают с выходом 6,5 г и с чистотой 97,8%. Данные рентгеновской порошковой дифракции этого кристаллического Цефдиторен пивоксила получают аналогично примеру 1, и они показаны на фиг. 6. Далее этот кристаллический Цефдиторен пивоксил тестируют с помощью дифференциального сканирующего калориметра таким же способом, как в примере 1,и полученная кривая зависимости теплового потока от температуры, определенная для этого продукта, показана на фиг. 7. Кривая фиг. 7 указывает, что этот кристаллический продукт Цефдиторен пивоксил имеет точку плавления 215,6 С с разложением. Пример 7. Процедуру примера 5 повторяют с использованием метонола вместо этилацетата. Кристаллический Цефдиторен пивоксил получают с выходом 8 г и с чистотой 97,5%. Порошковую рентгенограмму этого кристаллического продукта - Цефдиторен пивоксила получают таким же образом, как в примере 1, 001526 20 и она показана на фиг. 8. Далее этот кристаллический продукт, Цефдиторен пивоксил, тестируют с помощью дифференциального сканирующего калориметра таким же образом, как в примере 1, и полученная кривая зависимости теплового потока от температуры, определенная для этого продукта, показана на фиг. 9. Кривая фиг. 9 указывает на то, что кристаллический Цефдиторен пивоксил имеет точку плавления 206,2 С. Пример 8. Процедуру примера 5 повторяют с использованием метиленхлорида вместо этилацетата. Кристаллический Цефдиторен пивоксил получают с выходом 6 г и с чистотой 97%. Порошковую рентгенограмму этого кристаллического Цефдиторен пивоксила получают таким же образом, как в примере 1, и она показана на фиг. 10. Далее этот кристаллический Цефдиторен пивоксил тестируют с помощью дифференциального сканирующего калориметра таким же образом, как в примере 1, и полученная кривая зависимости теплового потока от температуры, определенная для этого продукта,показана на фиг. 11. Кривая фиг. 11 указывает на то, что кристаллический Цефдиторен пивоксил имеет точку плавления 214,3 С с разложением. Пример 9. Процедуру примера 5 повторяют с использованием ацетонитрила вместо этилацетата. Кристаллический Цефдиторен пивоксил получают с выходом 7 г и с чистотой 97,5%. Порошковую рентгенограмму кристаллического Цефдиторен пивоксила получают таким же образом, как в примере 1, и она показана на фиг. 12. Далее кристаллический Цефдиторен пивоксил тестируют с помощью дифференциального сканирующего калориметра таким же образом, как в примере 1, и полученная кривая зависимости теплового потока от температуры,определенная для этого продукта, показана на фиг. 13. Кривая фиг. 13 указывает на то, что этот кристаллический Цефдиторен пивоксил имеет точку плавления 214,8 С с разложением. Промышленное применение Как описано выше, согласно изобретению,была создана возможность получения в качестве нового вещества кристаллического Цефдиторен пивоксила, которое обладает большей чистотой и лучшей термостабильностью при хранении,чем аморфный Цефдиторен пивоксил. Новый кристаллический Цефдиторен пивоксил, полученный согласно изобретению, имеет преимущество, поскольку является сыпучим материалом, который применяется для приготовления перорально вводимого лекарственного средстваантибиотика, имеющего широкий антибактериальный спектр. Далее обеспечиваются такие новые способы получения кристаллического Цефдиторен пивоксила, которые позволяют эф 21 фективно осуществлять их в коммерческом масштабе. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллический Цефдиторен пивоксил,а именно пивалоилоксиметиловый эфир 7-[(Z)2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо]-3-[(Z)-2-(4-метилтиазол-5-ил)-этенил]-3 цефем-4-карбоновой кислоты, характеризующийся тем, что он находится в орторомбической форме и имеет точку плавления с разложением в интервале от 206,2 до 215,7 С, с плотностью монокристалла от 1,21 до 1,23 г/см 3 и содержит 4 молекулы Цефдиторен пивоксила в элементарной решетке монокристалла, при этом вышеуказанное кристаллическое вещество имеет чистоту от 97 до 98% для компонента Цефдиторен пивоксила, имеет более высокую термостабильность, чем известный аморфный Цефдиторен пивоксил. 2. Кристаллический Цефдиторен пивоксил по п.1, характеризующийся тем, что его рентгенограммы вышеуказанного кристаллического вещества, полученные с помощью рентгеновского порошкового дифрактометра, имеют пики при следующих углах дифракции: приблизительно 9,7, приблизительно 10,8, приблизительно 11,4, приблизительно 12,1, приблизительно 13,6, приблизительно 15,6, приблизительно 16,2, приблизительно 17,4, приблизительно 19,0, приблизительно 19,5, приблизительно 20,1, приблизительно 20,8, приблизительно 21,5, приблизительно 25,2, приблизительно 29,9, приблизительно 33,0, а монокристалл вышеуказанного кристаллического вещества имеет по существу следующие кристаллографические характеристики: Кристаллическая система орторомбическая форма Константы решетки а=14,026 , b=18,438 , с=11,815=90,=90,=90 Пространственная группа Р 21, Р 21, Р 21 Число молекул в одной элементарной решетке 4 Емкость решетки 30553 Плотность 1,22 г/см в среднем 3. Кристаллический Цефдиторен пивоксил по п.1, который имеет чистоту 97,7% или выше для компонента Цефдиторен пивоксила. 4. Способ получения кристаллического Цефдиторен пивоксила, имеющего орторомбическую форму, по п.1, включающий проведение последовательных следующих стадий 1-8:- растворение аморфного Цефдиторен пивоксила в безводном первом органическом растворителе, в котором Цефдиторен пивоксил намного более растворим, чем в алканоле, содержащем от 1 до 5 углеродных атомов, и который смешивается вышеуказанным алканолом, с получением раствора, содержащего от 10 до 50 мг растворенного Цефдиторен пивоксила в 1 мл полученного раствора Цефдиторен пивоксила в первом органическом растворителе, 001526- смешивание полученного раствора Цефдиторен пивоксила в первом органическом растворителе с безводным алканолом, содержащим от 1 до 5 углеродных атомов, как со вторым органическим растворителем, в таком количестве,которое необходимо для снижения концентрации Цефдиторен пивоксила, растворенного в полученной смеси вышеуказанного раствора Цефдиторен пивоксила со вторым органическим растворителем, до концентрации от 5 до 40 мг растворенного Цефдиторен пивоксила в 1 мл вышеуказанной полученной смеси,- концентрирование полученного раствора Цефдиторен пивоксила в смешанных первом и втором органических растворителях, приготовленного на второй стадии, при температуре от 5 до 15 С путем упаривания органических растворителей из вышеуказанного раствора при пониженном давлении для того, чтобы обеспечить концентрированный раствор, содержащий от 50 до 250 мг/мл растворенного Цефдиторен пивоксила,- смешивание концентрированного раствора, приготовленного на третьей стадии, со следующей порцией алканола, содержащего от 1 до 5 углеродных атомов, как со вторым органическим растворителем в таком его количестве,которое необходимо для снижения концентрации Цефдиторен пивоксила, растворенного в полученной смеси вышеуказанного концентрированного раствора со следующей порцией алканола, до концентрации от 25 до 125 мг растворенного Цефдиторен пивоксила в 1 мл вышеуказанной полученной смеси,- концентрирование полученного раствора Цефдиторен пивоксила, разбавленного следующей порцией алканола на четвертой стадии, при температуре от -5 до 15 С путем упаривания растворителей из вышеуказанного раствора при пониженном давлении, чтобы обеспечить концентрированный раствор, содержащий от 50 до 125 мг/мл Цефдиторен пивоксила, растворенного в растворителе, полностью или в значительной степени представленном вышеуказанным алканолом,- смешивание концентрированного раствора, приготовленного на пятой стадии, с водой объемом в 1-20 раз больше, чем объем вышеуказанного концентрированного раствора при температуре от 0 до 10 С для того, чтобы Цефдиторен пивоксил начал выпадать в виде кристаллов,- перемешивание полученной смеси вышеупомянутого концентрированного раствора с водой и выпавшими кристаллами, которые образовались на шестой стадии, при температуре от 0 до 10 С в течение времени, достаточного для достижения полной кристаллизации Цефдиторен пивоксила, и- отделение и сбор кристаллического Цефдиторен пивоксила из остаточного раствора путем фильтрации или центрифугирования с по 23 следующим высушиванием собранного кристаллического вещества Цефдиторен пивоксила при пониженном давлении. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что в нем первый органический растворитель, используемый на первой стадии, выбирается из этиленгликоля, пропиленгликоля, ацетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, тетрагидрофурана, диоксана, ацетонитрила, низшего сложного алкилового эфира уксусной кислоты,особенно, метилацетата, этилацетата и нпропилацетата, метиленхлорида и хлороформа,а также из смеси растворителей, содержащей два или более компонентов, и в котором в качестве второго органического растворителя, используемого на второй и четвертой стадиях,используется алканол, который выбирается из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола,н-бутанола, изо-бутанола, втор-бутанола, третбутанола, н-амилового спирта, изоамилового спирта, втор-амилового спирта и третамилового спирта, а также смеси растворителей из двух или более компонентов. 6. Способ по п.4, отличающийся тем, что в нем третья и четвертая стадии концентрирования раствора Цефдиторен пивоксила в растворителе (растворителях) выполняется при температуре от 0 до 10 С при пониженном давлении от 10 до 50 тор. 7. Способ получения кристаллического Цефдиторен пивоксила, имеющего орторомбическую форму, по п. 1, отличающийся тем, что он включает проведение последовательных следующих стадий 1-7:- растворение аморфного Цефдиторен пивоксила в безводном первом органическом растворителе, в котором Цефдиторен пивоксил намного более растворим, чем в алканоле, содержащем от 1 до 5 углеродных атомов, и который смешивается вышеуказанным алканолом, с получением раствора, содержащего от 10 до 50 мг растворенного Цефдиторен пивоксила в 1 мл полученного раствора Цефдиторен пивоксила в первом органическом растворителе,- смешивание полученного раствора Цефдиторен пивоксила в первом органическом растворителе с безводным алканолом, содержащим от 1 до 5 углеродных атомов, как со вторым органическим растворителем, в таком количестве,которое необходимо для снижения концентрации Цефдиторен пивоксила, растворенного в полученной смеси вышеуказанного раствора Цефдиторен пивоксила со вторым органическим растворителем, до концентрации от 5 до 40 мг растворенного Цефдиторен пивоксила в 1 мл вышеуказанной полученной смеси,- концентрирование полученного раствора Цефдиторен пивоксила в смешанных первом и втором органических растворителях, приготовленного на второй стадии, при температуре от 5 до 15 С путем упаривания органических растворителей из вышеуказанного раствора при 24 пониженном давлении для того, чтобы обеспечить концентрированный раствор, содержащий от 50 до 250 мг/мл растворенного Цефдиторен пивоксила,- смешивание концентрированного раствора, приготовленного на третьей стадии, со следующей порцией алканола, содержащего от 1 до 5 углеродных атомов, как со вторым органическим растворителем в таком его количестве,которое необходимо для снижения концентрации Цефдиторен пивоксила, растворенного в полученной смеси вышеуказанного концентрированного раствора со следующей порцией алканола, до концентрации от 25 до 125 мг растворенного Цефдиторен пивоксила в 1 мл вышеуказанной полученной смеси,- концентрирование полученного раствора Цефдиторен пивоксила, разбавленного следующей порцией алканола на четвертой стадии, при температуре от -5 до 15 С путем упаривания растворителей из вышеуказанного раствора при пониженном давлении, чтобы обеспечить концентрированный раствор, содержащий от 50 до 125 мг/мл Цефдиторен пивоксила, растворенного в растворителе, полностью или в значительной степени представленном вышеуказанным алканолом,- непосредственно после пятой стадии взбалтывание концентрированных растворов,приготовленных на пятой стадии, при температуре от 0 до 10 С в течение времени, достаточном для полной кристаллизации Цефдиторен пивоксила, и- последовательное отделение и сбор кристаллов путем фильтрации с последующим высушиванием кристаллов при пониженном давлении. 8. Способ получения кристаллического Цефдиторен пивоксила, имеющего орторомбическую форму, по п.1, включающий следующие дополнительные стадии: а) внесение полученного таким способом кристаллического Цефдиторен пивоксила как затравки в раствор, содержащий от 10 до 50 мг/мл Цефдиторен пивоксила, полученный путем растворения аморфного Цефдиторен пивоксила в безводном первом органическом растворителе, как указано в п.4,б) инкубация раствора Цефдиторен пивоксила в первом органическом растворителе с содержащейся в нем затравкой Цефдиторен пивоксила, добавленной в вышеуказанной стадии(а), при температуре от 0 до 50 С в течение времени от 10 мин до 48 ч,в) концентрирование раствора Цефдиторен пивоксила с затравкой, инкубированного в вышеупомянутой стадии (б), при температуре от -5 до 15 С путем упаривания из раствора первого органического растворителя при пониженном давлении и тем самым получение концентрированного раствора, содержащего от 50 до 250 мг/мл растворенного Цефдиторен пивоксила и 25 затравки Цефдиторен пивоксила, остающейся в растворе,г) смешивание концентрированного раствора Цефдиторен пивоксила, содержащего остаточную затравку, полученного на стадии (в), с безводным алканолом с числом углеродных атомов от 1 до 5, в качестве второго органического растворителя в количестве, необходимом для снижения концентрации растворенного Цефдиторен пивоксила до концентрации от 25 до 125 мг/мл Цефдиторен пивоксила, растворенного в полученной смеси вышеуказанного концентрированного раствора Цефдиторен пивоксила с алканолом, содержащей затравку Цефдиторен пивоксила,д) концентрирование полученной смеси концентрированного раствора Цефдиторен пивоксила с алканолом, приготовленной в вышеупомянутой стадии (в), при температуре от -5 до 15 С путем упаривания первого органического растворителя и алканола при пониженном давлении и тем самым получение концентрированного раствора, содержащего растворенный Цефдиторен пивоксил при его концентрации от 50 до 250 мг/мл и остаточную затравку Цефдиторен пивоксила,е) смешивание концентрированного раствора, включающего растворенный Цефдиторен пивоксил и остаточную затравку, приготовленного на стадии (д), с водой объемом в 1-20 раз больше, чем объем вышеуказанного концентрированного раствора Цефдиторен пивоксила, при температуре от 0 до 10 С для того, чтобы облегчить выпадение кристаллического Цефдиторен пивоксила из полученной смеси вышеуказанного концентрированного раствора Цефдиторен пивоксила с водой,ж) перемешивание полученной водной смеси раствора, содержащего растворенный Цефдиторен пивоксил, воду и выпавший кристаллический Цефдиторен пивоксил, приготовленного на стадии (е), при температуре от 0 до 10 С в течение времени от 20 до 40 ч и до полной кристаллизации Цефдиторен пивоксила, и з) отделение и сбор кристаллов из остаточного раствора, полученного на стадии (ж), с последующим высушиванием собранных кристаллов при пониженном давлении. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что инкубацию раствора Цефдиторен пивоксила проводят при температуре от 0 до 20 С в течениe 20-40 ч, при этом кристаллический Цефдиторен пивоксил выпадает из раствора. 10. Способ по п.8, отличающийся тем, что к раствору Цефдиторен пивоксила в безводном первом органическом растворителе добавляют затравку Цефдиторен пивоксила на стадии (б),полученного путем растворения аморфного Цефдиторен пивоксила в органическом раство 001526 26 рителе, выбранном из этиленгликоля, пропиленгликоля, ацетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, тетрагидрофурана, диоксана,ацетонитрила, низшего сложного алкилового эфира уксусной кислоты, особенно метилацетата, этилацетата и н-пропилацетата, метиленхлорида и хлороформа, а также из смеси растворителей, содержащей два или более компонентов,и в алканоле, используемом на стадии (г), выбранном из метанола, этанола, н-пропанола,изопропанола, н-бутанола, изо-бутанола, вторбутанола, трет-бутанола, н-амилового спирта,изо-амилового спирта, втор-амилового спирта и трет-амилового спирта, а также смеси растворителей из двух или более компонентов. 11. Способ по п.8, отличающийся тем, что стадия (б) инкубации раствора Цефдиторен пивоксила, содержащего затравку, а также стадия(д) концентрирования раствора Цефдиторен пивоксила выполняют при температуре не выше чем 10 С. 12. Способ получения кристаллического Цефдиторен пивоксила, имеющего орторомбическую форму, по п.1, включающий следующие операции:- внесение кристаллического Цефдиторен пивоксила как затравки в раствор Цефдиторен пивоксила, полученного путем растворения аморфного Цефдиторен пивоксила до концентрации его от 10 до 50 мг/мл в безводном органическом растворителе, выбранном из этиленгликоля, пропиленгликоля, ацетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, тетрагидрофурана, диоксана, ацетонитрила, низшего сложного алкилового эфира уксусной кислоты, особенно метилацетата, этилацетата и н-пропилацетата,метиленхлорида и хлороформа, а также из смеси растворителей, содержащей два или более компонентов, а также из метанола, этанола, нпропанола, изопропанола, н-бутанола, изобутанола, втор-бутанола, трет-бутанола, намилового спирта, изо-амилового спирта, вторамилового спирта и трет-амилового спирта, а также смеси растворителей из двух или более компонентов,- перемешивание полученной смеси раствора Цефдиторен пивоксила в органическом растворителе с затравкой Цефдиторен пивоксила при температуре не выше чем 10 С в течение времени, достаточного для того, чтобы начать кристаллизацию Цефдиторен пивоксила в растворе, и- отделение и сбор выпавшего кристаллического вещества Цефдиторен пивоксила из остаточного раствора путем фильтрации или центрифугирования с последующим высушиванием собранных кристаллов Цефдиторен пивоксила при пониженном давлении.