Стабильная кристаллическая соль 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового сложного эфира (r)-3-фторфенил-3,4,5-трифторбензилкарбаминовой кислоты

СТАБИЛЬНАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ СОЛЬ 1-АЗАБИЦИКЛО[2.2.2]ОКТ-3-ИЛОВОГО СЛОЖНОГО ЭФИРА (R)-3-ФТОРФЕНИЛ-3,4,5-ТРИФТОРБЕНЗИЛКАРБАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ Настоящее изобретение относится к стабильной кристаллической соли 1-азабицикло[2.2.2]окт-3 илового сложного эфира (R)-3-фторфенил-3,4,5-трифторбензилкарбаминовой кислоты формулы (I) и к ее применению в качестве лекарственного средства, в частности для лечения недержания мочи и других заболеваний, связанных с мочеполовыми расстройствами. Катена Руис Хуан Лоренсо, Идальго Родригес Хосе, Серра Комас Мария Дель Кармен, Масип Масип Исабель 017483 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к стабильной кристаллической соли 1-азабицикло[2.2.2]окт-3 илового сложного эфира (R)-3-фторфенил-3,4,5-трифторбензилкарбаминовой кислоты и к фармацевтическим препаратам этой соли, в частности для медицинского применения, включая лечение непреодолимого позыва к мочеиспусканию или других заболеваний, связанных с мочеполовыми расстройствами. Предпосылки создания изобретенияWO 0200652 раскрывает соединение I (1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый сложный эфир R)-3 фторфенил-3,4,5-трифторбензилкарбаминовой кислоты), имеющего следующую формулу (I): Соединение I раскрыто также в WO 2004000840. Кроме того, соединение I представлено в WO 2003053966 в виде гидрохлоридной соли как промежуточное соединение в синтезе других соединений. Однако эта кислотно-аддитивная соль, известная из прототипа, имеет недостаток, состоящий в том, что ее физико-химическая стабильность является неудовлетворительной. При хранении препарата указанной известной соли наблюдали прогрессирующее разложение, сопровождавшееся увеличением количества загрязнений и их числа. Очевидно, эту проблему еще более усугубляют неблагоприятные условия окружающей среды, такие как свет, тепло, влажность или кислотность. Сущность изобретения Было особенно трудно найти стабильные, кристаллические формы 1-азабицикло[2.2.2]окт-3 илового сложного эфира (R)-3-фторфенил-3,4,5-трифторбензилкарбаминовой кислоты. Гидрохлоридная соль соединения I имеет недостаток, состоящий в том, что она является высокогигроскопичной и вследствие поглощения влаги ее очищенная первоначально белая пенообразная форма быстро превращается в липкое смолоподобное вещество. Таким образом, остается потребность в соли 1 азабицикло[2.2.2]окт-3-илового сложного эфира (R)-3-фторфенил-3,4,5-трифторбензилкарбаминовой кислоты, которая образует формы кристаллического твердого вещества, обладающего желаемой морфологией, является стабильной в присутствии воды и в условиях высокой относительной влажности (выше 85%) и может быть легко получена в крупных масштабах. В настоящее время было найдено, что вышеуказанную задачу можно решить с D-тартратной солью соединения I. D-тартратная соль более стабильна, чем гидрохлоридная соль, при комнатной и повышенной температуре и при относительно высокой влажности и в водных средах. Кроме того, было найдено,что эта D-тартратная соль в кристаллической форме является стабильной, хорошо растворимой в воде, с ней удобно обращаться и ее легко перерабатывать в технологических процессах. Таким образом, первый аспект настоящего изобретения относится к D-тартратной соли соединения обладающей стехиометрией с отношением соединения I к D-винной кислоте, равным 1:1, и имеющей форму кристаллического полиморфа I, который характеризуется картиной рентгеновской порошковой дифрактограммы с пиками при значениях 2, показанных на фиг. 1. Второй аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей Dтартратную соль соединения I, как описано выше, по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. Третий аспект настоящего изобретения относится к D-тартратной соли соединения I, как описано выше, для применения в качестве лекарственного средства. Дальнейший аспект настоящего изобретения относится к применению D-тартратной соли соединения I, как описано выше, при получении лекарственного средства для лечения заболевания или патоло-1 017483 гического состояния, связанного с мочеполовыми расстройствами, в частности для лечения недержания мочи и более конкретно для лечения гиперактивного мочевого пузыря. Дальнейший аспект настоящего изобретения относится к способу лечения заболевания или патологического состояния, связанного с мочеполовыми расстройствами, в частности лечения недержания мочи и более конкретно лечения гиперактивного мочевого пузыря, включающему в себя введение субъекту,нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества D-тартратной соли соединения I, как описано выше. Краткое описание чертежей Фиг. 1 показывает рентгеновскую порошковую дифрактограмму (XRPD) полиморфа I кристаллической D-тартратной соли соединения I (полученную с применением K-излучения меди), приготовленного в примере 2; фиг. 2 показывает рентгеновскую порошковую дифрактограмму (XRPD) полиморфа II кристаллической D-тартратной соли соединения I (полученную с применением K-излучения меди), полученного в примере 3; фиг. 3 показывает DSC (разностную сканирующую калориметрию) кристаллической D-тартратной соли соединения I, полученной в примере 2; фиг. 4 показывает DSC (разностную сканирующую калориметрию) кристаллической D-тартратной соли соединения I, полученной в примере 3; фиг. 5 показывает DSC (разностную сканирующую калориметрию) кристаллической D-тартратной соли соединения I, полученной в примере 4; фиг. 6 показывает DSC (разностную сканирующую калориметрию) кристаллической D-тартратной соли соединения I, полученной в примере 5; фиг. 7 показывает DVS (динамическую сорбцию паров) кристаллической D-тартратной соли соединения I, полученной в примере 1; фиг. 8 показывает ФТ-рамановский спектр кристаллической D-тартратной соли соединения I, полученной в примере 1; фиг. 9 показывает ФТ-рамановский спектр кристаллической D-тартратной соли соединения I, полученной в примере 3; фиг. 10 показывает ФТ-рамановский спектр кристаллической D-тартратной соли соединения I, полученной в примере 4; фиг. 11 показывает различия ФТ-рамановских спектров у различных полиморфов (фиг. 8, 9 и 10). Дальнейшие подробности фигур показаны в примерах, представленных ниже. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к D-тартратной соли соединения I. D-тартрат предоставляет оптимальные свойства для препарата благодаря его стабильности; он имеет структурную формулу (II) Для того чтобы рассматриваться в качестве кандидата для дальнейшей разработки в качестве фармацевтического средства, соединение должно обладать не только желаемыми биологическими свойствами, но и физическими свойствами, позволяющими его применять в производстве фармацевтической композиции. В частности, это соединение должно образовывать стабильное, предпочтительно кристаллическое, твердое вещество, которое можно легко производить и из которого удобно получать рецептурные формы. Исследования процессов образования солей предоставляют средства изменения физико-химических и конечных биологических характеристик лекарственного средства без модифицирования его химической структуры. Форма соли может оказывать существенное влияние на свойства лекарственного средства. Отбор подходящей соли частично определяют выход, скорость и количество кристаллической структуры. Растворимость солевой формы может влиять на ее применимость в качестве лекарственного средства. В тех случаях, где низка растворимость в воде, т.е. менее 10 мг/мл, скорость растворения при введении in vivo может стать лимитирующим кинетическим фактором в процессе абсорбции, приводя к неудовлетворительной биодоступности. Важной характеристикой также является гигроскопичность. Соединения, имеющие низкую гигроскопичность, проявляют тенденцию к лучшей стабильности и более легкой технологической переработке. Желательным качеством продукта, применяемого или продаваемого в условиях широкого разнообразия условий окружающей среды, является стабильность при низкой и высокой относительной влажности.-2 017483 Авторы настоящего изобретения обнаружили, что трудно получить соль соединения I, подходящую для фармацевтической рецептуры. Настоящее изобретение преодолело эти проблемы благодаря применению D-тартратной соли, раскрытой в настоящем документе, которая является кристаллической, относительно негигроскопичной и обычно имеет лучшие физические свойства, чем другие соли данного соединения. Кроме того, было найдено, что конечное содержание загрязнений может быть значительно уменьшено посредством осаждения этой D-тартратной соли соединения I, как описано в настоящем документе. Для того чтобы отобрать наиболее подходящую соль соединения I и минимизировать нежелательные гигроскопичные свойства гидрохлорида, было испытано несколько кислот. Свободное основание соединения I растворяли в горячем этаноле и затем добавляли раствор кислоты в горячем этаноле. Затем смесь перемешивали и нагревали в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли посредством выпаривания. Испытанные кислоты включали в себя уксусную, Lаскорбиновую, бензолсульфоновую, (RS)-10-камфорсульфоновую, (S)-10-камфорсульфоновую, лимонную, эмбоновую (памовую), фумаровую, DL-молочную, L-молочную, малеиновую, D-яблочную, Lяблочную, DL-яблочную, малоновую, миндальную, D-миндальную, L-миндальную, метансульфоновую,оротовую, щавелевую, пропионовую, сорбиновую, янтарную, DL-винную, L-винную и D-винную. Результаты, относящиеся к полученным солям, были такими, как указано в табл. 1. Таблица 1 Как указано в табл. 1, большинство испытанных кислот давало масла или гигроскопичные пены, тогда как только соли, полученные с D-винной кислотой, давали негигроскопичные твердые кристаллы в этих условиях.D-винная кислота представляет собой дикарбоновую кислоту и поэтому она может образовывать как гидротартратные, так и тартратные соли. Настоящее изобретение относится как к соли, в которой молярное отношение соединения I к винной кислоте составляет примерно 1:1 (т.е. к гидротартрату), так и к соли, в которой молярное отношение соединения I к винной кислоте составляет примерно 2:1 (т.е. к тартрату), а также к смешанным солям, например с катионом щелочного металла или аммония. Кристаллические полиморфы (т.е. формы I, II, III и IV) D-тартрата соединения I, обсуждаемые ниже, представляют собой гидротартратные соли, т.е. молярное отношение соединения I к винной кислоте равно примерно 1:1. Соли согласно настоящему изобретению могут быть кристаллическими и могут существовать в виде более одного полиморфа. Гидраты, а также безводные формы соли также охвачены настоящим изобретением. В частности, предпочтительна безводная форма D-тартратной соли соединения I. В варианте осуществления настоящего изобретения данная соль представляет собой, по существу, безводную кристаллическую соль. Соли D-винной кислоты могут быть образованы при контакте стехиометрических количеств кислоты со свободным основанием соединения I. Альтернативно, кислоту можно применять в избытке, обычно не более 1,25 экв. Предпочтительно основание и/или кислота находятся в растворе, более предпочтительно они оба находятся в растворе. Вообще говоря, кристаллические соли согласно настоящему изобретению могут быть получены посредством смешивания раствора каждого реагента в растворителе, т.е. в одном подходящем растворителе или в подходящей смеси растворителей, предпочтительно, при комнатной температуре или при повышенной температуре, или посредством добавления раствора любого из реагентов к твердой форме другого реагента с последующим осаждением кристаллической соли соединения I. Термин "растворитель",используемый в настоящем описании, включает в себя как один растворитель, так и смесь различных растворителей. Считают понятным, что растворитель может содержать воду, например, в зависимости от обстоятельств, примерно 0-20% воды. Термин "подходящий растворитель", используемый в настоящем описании в отношении получения D-тартратной соли и перекристаллизации, определяет любой низший алканольный, водный или кетоновый растворитель, в котором растворимо соединение I, и включает в себя первичные, вторичные и третичные спирты и соответствующие кетоны, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Подходящие низшие алканольные растворители включают в себя, но не ограничиваются ими, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 2-метил-1-пропанол, 1,1-4 017483 диметилэтанол и циклогексанол. Улучшенный выход может быть получен посредством выпаривания некоторого или всех растворителей или посредством кристаллизации при повышенных температурах с последующим контролируемым охлаждением, предпочтительно постадийным. Для улучшения воспроизводимости производственного процесса, распределения частиц по размерам и формы продукта можно применять тщательный контроль температуры осаждения и введения затравки. Особенно хорошие значения выхода могут быть получены с применением EtOH в качестве растворителя. Обычно 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый сложный эфир (R)-3-фторфенил-3,4,5-трифторбензилкарбаминовой кислоты и 1 экв. D-винной кислоты растворяют в горячем EtOH. Введение в качестве затравки небольшого количества ранее полученных кристаллов может помочь инициировать кристаллизацию. Настоящее изобретение также предоставляет четыре кристаллические полиморфные формы Dтартрата соединения I (далее в настоящем документе называемые формами I, II, III и IV соответственно). Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать примерно 20,30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, 99,5, 99,6, 99,7, 99,8, 99,9 или 100 мас.% формы I, II, III или IV D-тартрата соединения I в расчете на 100% общей массы D-тартрата соединения I в фармацевтической композиции (или на общую массу кристаллического D-тартрата соединения I в фармацевтической композиции). Кристаллическая полиморфная форма I D-тартрата соединения I стабильна при комнатной температуре. Форма I физически стабильна при комнатной температуре, но она энантиотропно связана с формойII, и это означает, что при комнатной температуре форма I (более низкоплавящийся полиморф) является более стабильной формой, а при более высоких температурах более стабильной формой является более высокоплавящийся полиморф (форма II). Согласно разностной сканирующей калориметрии (DSC), форма I имеет двойную эндотерму примерно при 139C и примерно при 145C (см. фиг. 3). Форма I может быть получена из свободного основания соединения I следующим образом. Свободное основание соединения I и D-винную кислоту растворяют в горячем этаноле. Затем раствор медленно охлаждают (например, в течение 3 ч или более долго), получая форму I D-тартрата соединения I. Кристаллы формы I можно собирать любым способом, известным в данной области техники. Форму I можно также получать, приготовляя суспензию, содержащую форму II, форму III или форму IV, или их смесь с EtOH при комнатной температуре. Любое кристаллическое вещество, полученное вышеуказанными способами, может быть собрано посредством технических приемов, известных квалифицированным специалистам в данной области, таких как, например, фильтрация. Кристаллическая полиморфная форма II D-тартрата соединения I была получена в условиях контролируемой температуры, и согласно DSC она имеет эндотерму примерно при 149C (см. фиг. 4). Кристаллическая полиморфная форма III D-тартрата соединения I была получена посредством уравновешивания в воде, и согласно DSC она имеет широкую эндотерму примерно при 110C (см. фиг. 5). Кристаллическая полиморфная форма IV D-тартрата соединения I была получена посредством уравновешивания в горячем этаноле (60C), и согласно DSC она имеет эндотерму примерно при 162C(см. фиг. 6). Выражения, подобные выражению "кристаллическая форма специфической соли соединения I, характеризуемая рентгеновской порошковой дифрактограммой, показанной на фиг. (1)", означают рассматриваемую кристаллическую форму соли соединения I, имеющую рентгеновскую порошковую дифрактограмму, по существу, подобную фиг. (1), т.е. демонстрирующую картину рентгеновской порошковой дифракции, по существу так, как представлено на этой фигуре, и измеренную при сравнимых условиях, как описано в настоящем документе, или посредством любого сравнимого способа. Как правило,все данные в настоящем документе следует понимать как приближенные и подверженные нормальным погрешностям измерения, зависящим, например, от применяемого аппарата и других параметров,влияющих на положения пиков и интенсивности пиков. Реакция (R)-3-хинуклидинола с карбонилдиимидазолом (CDI) в дихлорметане при 0C в течение 4 ч дает соответствующий имидазолидкарбамат (промежуточное соединение 2). Промежуточное соединение 1 получали посредством образования имина между 3,4,5 трифторбензальдегидом и 3-фторанилином (в системе Дина-Старка) и последующего восстановления боргидридом натрия в этаноле. Ключевую реакцию конденсации проводили посредством депротонирования амина (промежуточное соединение 1) гексиллитием при -10C и последующего добавления имидазолида (промежуточное соединение 2) в ТГФ при -10C, перемешивая в течение 2 ч. И, наконец, D-тартрат соединения I получали кристаллизацией в горячем этаноле, добавляя 1 экв.D-винной кислоты к соединению I. Предмет настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую активный фармацевтический ингредиент (D-тартрат соединения I) или смесь активного фармацевтического ингредиента с другими активными фармацевтическими ингредиентами и/или фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами. Такую фармацевтическую композицию можно вводить перорально, в форме порошков, гранул, таблеток, капсул, лепешек, мультидисперсных форм, лиофилизованных форм, растворов или суспензий,трансдермальных или буккальных пластырей, эмульсий или микроэмульсий, для неопосредованного применения или для применения с модифицированным высвобождением (для применения с постоянным,замедленным или пульсовым высвобождением). Такую фармацевтическую композицию, как описано выше, можно вводить посредством прямого приема или в виде растворимой, распадающейся, распадающейся в полости рта, жевательной, шипучей или биоадгезивной дозированных форм, или через кожу. Порошки и грануляты могут быть получены посредством прямого смешивания, или последовательного смешивания их компонентов, или посредством сухого или влажного гранулирования, водного или органического. Порошки и грануляты могут содержать эксципиенты, такие как разбавители, связующие,дезинтегранты, смачивающие средства, глиданты, смазывающие средства, пластификаторы, абсорбенты или адсорбенты, полимеры немедленного или модифицированного высвобождения, подсластители или отдушки, окрашивающие вещества или красители, или консерванты и могут быть дозированными в виде однодозовых или многодозовых фармацевтических форм. Таблетки, указанные выше, могут быть получены из порошков, гранулятов, других таблеток или лепешек или их комбинаций. Эти таблетки могут быть традиционными, многослойными, шипучими,распадающимися, растворимыми, распадающимися в полости рта, желудочно-устойчивыми, с модифицированным высвобождением, биоадгезивными, жевательными, буккальными или заключенными в матрицы дозированными формами. Кроме того, эти таблетки могут быть покрыты оболочкой из одного или более функциональных слоев, чтобы защищать активный фармацевтический ингредиент или модифицировать его высвобождение. Любой слой может содержать активный фармацевтический ингредиент, отдельно или с одним или более из полимеров модифицированного высвобождения. Таблетки, описанные выше, могут содержать эксципиенты, такие как разбавители, связующие, дезинтегранты, смачивающие средства, глиданты, смазывающие средства, пластификаторы, абсорбенты или адсорбенты, полимеры немедленного или модифицированного высвобождения, подсластители или отдушки, окрашивающие-6 017483 вещества или красители, или консерванты. Капсулы, указанные выше, могут быть получены из желатина, HPMC, целлюлозных или полисахаридных производных, муки зерновых культур или их комбинации и могут быть мягкими или твердыми капсулами. Капсулы могут содержать порошки, грануляты, мультидисперсные фармацевтические формы, таблетки, лепешки, жидкости или полутвердые вещества или их комбинацию. Кроме того, эти капсулы могут быть покрыты оболочкой из одного или более функциональных слоев, чтобы защищать активный фармацевтический ингредиент или модифицировать его высвобождение. Любой слой может содержать активный фармацевтический ингредиент, отдельно или с одним или более из полимеров модифицированного высвобождения. Капсулы, описанные выше, могут содержать эксципиенты, такие как разбавители, связующие, дезинтегранты, смачивающие средства, глиданты, смазывающие средства, пластификаторы, абсорбенты или адсорбенты, полимеры немедленного или модифицированного высвобождения, подсластители или отдушки, окрашивающие вещества или красители, или консерванты. Полидисперсные фармацевтические формы можно вводить в виде одной дозы или многих доз. Эти фармацевтические формы можно применять в виде капсул, таблеток, саше или узких пластинок (полосок), суспензий, растворов, флаконов, колб или бутылей или любых иных средств. Такие мультидисперсные фармацевтические формы можно применять для непосредственного использования или использования с модифицированным высвобождением, они могут быть получены из инертного ядра или активного ядра, содержащего активный фармацевтический ингредиент. Ядра могут быть покрыты оболочкой из одного или более функциональных слоев, чтобы защищать или модифицировать высвобождение активного фармацевтического ингредиента. Этот ингредиент может быть включен в один или более слоев,отдельно или с одним или более из полимеров модифицированного высвобождения. Дополнительные слои, включающие в себя защитные средства или полимеры модифицированного высвобождения, могут быть включены в другой внешний слой, соседний со слоем, содержащим активный фармацевтический ингредиент. Такие мультидисперсные фармацевтические формы могут содержать эксципиенты, такие как разбавители, связующие, дезинтегранты, смачивающие средства, глиданты, смазывающие средства,пластификаторы, абсорбенты или адсорбенты, полимеры немедленного или модифицированного высвобождения, подсластители или отдушки, окрашивающие вещества или красители, или консерванты. Жидкие или полутвердые фармацевтические формы, такие как растворы, суспензии, гели, эмульсии, микроэмульсии и другое, включают в себя активный ингредиент в растворимой форме, дисперсной или мультидисперсной форме и адекватные эксципиенты. Они могут быть дозированы в форме одной дозы или многих доз, возможно, приготовленных для немедленного введения (ex tempore). Они могут содержать эксципиенты, такие как эмульгаторы, средства, повышающие растворимость, дисперсанты,увлажнители, соэмульгаторы, умягчающие средства, средства, увеличивающие вязкость, наполнители,консерванты, регуляторы рН, отдушки и подсластители. Эти компоненты могут быть жидкостями водной, липидной или органической природы. Активный фармацевтический ингредиент может высвобождаться через кожу или любую подходящую внешнюю поверхность, включая мембраны слизистой, такие как те, что находятся во рту. Трансдермальные или буккальные пластыри могут инкорпорировать лекарственное средство в само изделие, в матрицу, в адгезив или в резервуар. Рецептуры могут включать в себя смачивающие средства, полимеры непосредственного или модифицированного высвобождения, усилители (энхансеры), эмульгаторы, дисперсанты, соэмульгаторы, средства, повышающие растворимость, адгезивы, увлажнители, умягчители,средства, увеличивающие вязкость, наполнители, консерванты или регуляторы pH. Эти компоненты могут быть полутвердыми веществами или жидкостями водной, липидной или органической природы. Матрица может быть твердой или полутвердой и состоять из одного или более слоев. На одной из сторон пластыри имеют проницаемую мембрану и некоторую форму адгезива для удержания пластыря в нужном месте на коже пациента с мембраной, находящейся в контакте с кожей, так что лекарственное средство может диффундировать из резервуара пластыря в кожу и сквозь нее. Внешняя сторона пластыря образована из непроницаемого слоя материала; по периметру пластыря мембранная сторона и внешняя сторона соединяются, образуя между двумя слоями резервуар для лекарственного средства и носителя. Примеры Аналитические методы. Спектры 1H-ЯМР и 13C-ЯМР записывали при 400 МГц и 100,61 МГц соответственно на прибореBruker ARX 400. В качестве растворителя применяли диметилсульфоксид (99,8% D), в качестве внутреннего референсного стандарта применяли тетраметилсилан (TMS). Чистоту D-тартрата соединения I определяли посредством ВЭЖХ-МС с использованием колонкиGemini 5 мкм С 18 110 А, 504,6 мм при 25C. Мобильной фазой был 70%-ный раствор А (0,025 М ортофосфорная кислота при pH 3,0-3,1 с триэтиламином) и 30%-ный раствор В (ацетонитрил/метанол (9:1 при скорости потока 1,4 мл/мин. Длительность хроматограммы 20 мин. Детектирование осуществляли с использованием УФ-детектора при 200 нм. D-тартрат соединения I показывал время удерживания, равное приблизительно 6,5 мин. Энантиомерный избыток соединения I определяли с использованием колонки Quirabiotic V-2 col-7 017483umn, 250,46 см L при 25C. Подвижная фаза состояла из 0,1% (масса к объему) трифторуксусной кислоты в метаноле, которую доводили до pH около 6,5 добавлением гидроксида аммония, скорость потока 0,5 мл/мин, длительность хроматограммы 25 мин. Детектирование осуществляли с использованием УФдетектора при 230 нм. D-тартрат соединения I имел время удерживания, равное приблизительно 16 мин,а его энантиомер имел время удерживания, равное приблизительно 17 мин. Точки плавления измеряли с использованием разностной сканирующей калориметрии (DSC). Оборудование состояло из прибора Perkin Elmer DSC 7 или Perkin Elmer Pyris 1 с различными тиглями (золото, глинозем, открытый, закрытый, с микроотверстием), с переменными скоростями нагрева и переменными диапазонами. Рентгеновские порошковые дифрактограммы измеряли на приборах Philips X'Pert PW 3040 или Philips PW 1710 с использованием K-излучения Cu. Образцы измеряли в режиме отражения в диапазоне 2 от 2 до 50. ФТ-рамановские спектры регистрировали на оборудовании Bruker RFS100. Nd:YAG, возбуждение при 1064 нм, мощность лазера 100 мВт, Ge-детектор, 64 скана, диапазон 25-3500 см-1, разрешение 2 см-1. ТГ-ФТИК (TG-FTIR): Netzsch Thermo-Microbalance TG 209 со спектрометром Bruker FT-ИК Vector 22. Алюминиевый тигель (открытый или с микроотверстием); атмосфера N2, скорость нагрева 10C мин-1,диапазон 25-250C. Динамическая сорбция паров (DVS). Оборудование состояло из анализатора сорбции водяного параDVS-1 от Surface Measurement Systems, Ltd. Образец помещали на кварцевый или платиновый держатель микровесов, и образцу давали возможность уравновешиваться при 50%-ной относительной влажности до начала предустановленной программы для влажности. Измерения удельного вращения проводили с использованием поляриметра модели Polartroinc-E (серийный номер 27586) от Schmidt + Haensch, снабженного термостатической баней модели TE-8J от К суспензии 1,86 кг (R)-3-хинуклидинола в 30 л дихлорметана добавляли 2,92 кг DCI при 0C. Раствор перемешивали в течение 3 ч в инертной атмосфере. Затем добавляли 23 л воды и экстрагировали. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученное белое твердое вещество кристаллизовали в смеси изопропилацетата (IPAC) с гептаном с получением 24,1 кг соединения, указанного в заголовке. ИК (KBr, см-1): 1746; 1 В 300-л реакторе, снабженном воронкой Дина-Старка и обратным холодильником, кипятили в режиме обратного холодильника (112C) толуол (63 л), 3,4,5-трифторбензальдегид (2,1 кг) и 3-фторанилин(1,33 кг) в течение 10 ч. После охлаждения раствор, полученный в результате этого, концентрировали, получая имин в виде масла с количественным выходом (3,2 кг). Затем добавляли этанол (35 л) и боргидрид натрия (0,5 кг). Суспензию, полученную в результате этого, перемешивали в течение 3 ч, затем добавляли 42 л воды,отгоняли этанол и водный слой экстрагировали дихлорметаном (240 л). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, что давало 2,72 кг соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла. 1 Н-ЯМР: 4,29 (с, 2H); 4,33 (ушир, 1H), 6,28 (дтд, J=11, J=2,5; J=1, 1 Н), 6,40 (ддд, J=8,5; J=2, J=1, 1H),6,46 (тдт, J=8,5; J=2,5, J=1); 7,24 (дд, J=8; J=7, 2H); 7,14 (тдд, J=8; J=6,5, J=1). 13 С-ЯМР: 47,1; 99,9 (д, J=25,5); 104,8 (д, J=21); 109,1 (д, J=2); 111,0 (д, J=10,5); 111,0 (д, J=21,5); 149,4 (дд, J=11, J=1); 136,0 (тдд, J=6, J=4, J=2); 139,0 (дт, J=248, J=5); 151,6 (ддд, J=248, J=10, J=4); 164,3(д, J=241). Соединение I. 1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый сложный эфир (R)-3-фторфенил-3,4,5 трифторбензилкарбаминовой кислоты. К раствору 2,72 кг промежуточного соединения (1) в 17 л ТГФ, охлажденного до -10C, в инертной атмосфере медленно добавляли (2 ч) 3 кг гексиллития е (33% в смеси гексанов) и смесь, полученную в результате этого, перемешивали в течение 1 ч при -10C. Затем при -10C медленно добавляли 2,41 кг промежуточного соединения 2 в 23 л ТГФ (75 мин). Смесь, полученную в результате этого, перемешивали в течение 2 ч и этой смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры, после чего добавляли воду и раствор экстрагировали бутил-трет-метиловым эфиром. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении, что давало 3,6 кг соединения, указанного в заголовке, в виде масла оранжевого цвета. Пример 2. Синтез D-тартратной соли 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового сложного эфира (R)-3 фторфенил-3,4,5-трифторбензилкарбаминовой кислоты (соединение I). К раствору 3 кг 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового сложного эфира (R)-3-фторфенил-3,4,5 трифторбензилкарбаминовой кислоты (соединение I) в этаноле (3 л) при 60C, добавляли 1,1 кг Dвинной кислоты в 30 л этанола, нагретом до 60C, и смесь, полученную в результате этого, перемешивали в течение 1 ч и затем охлаждали ниже комнатной температуры и выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. Отфильтровывали осадок и слой на фильтре промывали этанолом (8 л). Из слоя на фильтре отсасывали большую часть растворителя, и продукт сушили при 45 в течение 16 ч. Получали 3,5 кг соединения, указанного в заголовке, в виде белого кристаллического твердого вещества. 1(д, J=22); 122,6; 130,3 (д, J=9); 135,1; 137,8 (дт, J=246, J=16); 142,6 (д, J=9); 150,2 (ддд, J=246, J=9,5,J=3,5); 154,0; 161,9 (д, J=242); 174,7. Элементный анализ. Рассчитано для C25H26F4N2O8: C, 53,77; H, 4,69; N, 5,02. Найдено: C, 53,63; H,4,73; N, 5,01. Дифрактограмма XRPD для полученных кристаллов показана на фиг. 1. Определяли удельное вращение. 1,00 г вещества разбавляли метанолом в 100-мл мерной колбе,(c=1, MeOH) c=г/100 мл. Измеренное удельное вращение составляло -35,2. Кроме того, измеряли равновесную растворимость D-тартратной соли в различных растворителях при 25C, значения которой (измеренные в виде свободного основания) нашли такими, как указано в табл. 2. Таблица 2 Оценка гигроскопичности. Никакого достоверного увеличения массы или уменьшения массы не наблюдали в условиях 93%-ной относительной влажности (ОВ) или ниже этого значения. При 97%-ной относительной влажности наблюдали достоверное добавление воды, но нет никакой достоверной гигроскопичности, приведенной к стандартным атмосферным условиям, как показано в табл. 3. Пример 3. Получение Формы II D-тартрата соединения I. Форму I (пример 1) следующим образом обрабатывали при DSC. Закрытый тигель (STGF), 0,0295 г,от 25 до 143,5C, 2C мин-1, нисходящее сканирование до 130C, изотермическое выдерживание в течение 15 мин, охлаждение до 25C. Пример 4. Получение Формы III D-тартрата соединения I. 0,49 г формы I суспендировали в 1 мл воды и затем встряхивали при 20C в течение 10 мин (до растворения), спустя 2 ч образец концентрировали. Пример 5. Получение формы IV Р-тартрата соединения I. 0,522 г формы I суспендировали в 1 мл абс. EtOH и затем встряхивали при 60C. Спустя 1 день суспензия исчезала и образовывалась новая белая кристаллическая корка, прилипшая к стенке контейнера выше слоя растворителя. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. D-тартратная соль соединения I (1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый сложный эфир (R)-3 фторфенил-3,4,5-трифторбензилкарбаминовой кислоты) структурной формулы обладающая стехиометрией с отношением соединения I к D-винной кислоте, по существу, равным 1:1, в форме кристаллического полиморфа I, который характеризуется картиной рентгеновской порошковой дифрактограммы с пиками при значениях 2, как показано на фиг. 1. 2. Соль по п.1, которая представляет собой безводную форму кристаллической D-тартратной соли. 3. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или патологического состояния, связанного с мочеполовыми расстройствами, содержащая соль по любому из пп.1-2 по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. 4. Применение соли по любому из пп.1-2 в качестве лекарственного средства для лечения заболевания или патологического состояния, связанного с мочеполовыми расстройствами. 5. Применение соли по любому из пп.1-2 при получении лекарственного средства для лечения заболевания или патологического состояния, связанного с мочеполовыми расстройствами. 6. Применение соли по п.5, в котором заболевание, связанное с мочеполовыми расстройствами,представляет собой недержание мочи. 7. Применение соли по п.5, в котором заболевание, связанное с мочеполовыми расстройствами,представляет собой гиперактивный мочевой пузырь. 8. Способ лечения заболевания или патологического состояния, связанного с мочеполовыми расстройствами, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного- 10017483 количества соли по любому из пп.1-2. 9. Способ по п.8, в котором заболевание или патологическое состояние, связанное с мочеполовыми расстройствами, представляет собой недержание мочи. 10. Способ по п.8, в котором заболевание или патологическое состояние, связанное с мочеполовыми расстройствами, представляет собой гиперактивный мочевой пузырь.