Производные морфин-6-глюкуронида, их получение и их применение в терапии

Изобретение относится к производным морфин-6-глюкуронида следующей формулы (I), в которой: R1 обозначает 5-членную гетероциклическую ароматическую группу, выбранную из тетразольной, триазольной и оксадиазольной групп, возможно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из (C1-C4)алкила, гало (C1-C4)алкила и фенила, причем фенил возможно замещен одной или несколькими группами, выбранными из (C1-С 4)алкилокси,в виде основания или соли присоединения с кислотой, а также в виде гидрата или сольвата. Настоящее изобретение также относится к способу их получения и их применению в терапии. Область изобретения Изобретение относится к производным морфин-6-глюкуронида, их получению и их применению для лечения и предупреждения боли. Объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I)R1 обозначает 5-членную гетероциклическую ароматическую группу, выбранную из тетразольной,триазольной и оксадиазольной групп, возможно замещенную одним или несколькими заместителями,выбранными из (C1-C4)алкила, гало(C1-C4)алкила и фенила, причем фенил возможно замещен одной или несколькими группами, выбранными из (C1-C4)алкилокси, в форме основания или соли присоединения с кислотой, а также в форме гидрата или сольвата. Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода. Таким образом, они могут находиться в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры и диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, относятся к изобретению. Соединения формулы (I) содержат аномерный углерод. Они могут существовать в форме аномерови . Аномеры ,и их смеси относятся к изобретению. Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или солей присоединения с кислотами. Такие соли присоединения относятся к изобретению. Эти соли можно получить с использованием фармацевтически приемлемых кислот, но соли других кислот, пригодных, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также относятся к изобретению. Соединения формулы (I) могут также существовать в форме гидратов или сольватов, а именно в форме ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также относятся к изобретению. В рамках настоящего изобретения понимают под: атомом галогена: атом фтора, хлора, брома или йода;(С 1-С 4) алкильной группой: алифатическую, насыщенную, линейную или разветвленную, замещенную или незамещенную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; в качестве примеров можно назвать метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную и третбутильную группы; гало(C1-C4) алкильной группой: алкильную группу, один или несколько атомов водорода которой были замещены атомом галогена, таким как определено выше; в качестве примеров гало(С 1-С 4) алкильных групп можно назвать, в частности, фторметильную, дифторметильную, трифторметильную, хлорметильную, дихлорметильную, трихлорметильную, фторэтильную, дифторэтильную, трифторэтильную,хлорэтильную, дихлорэтильную и трихлорэтильную группы; гидроксильной группой: группу -ОН; оксогруппой: группу = О;(С 1-С 4) алкилоксигруппой: -О-(С 1-С 4)алкильную группу, где (С 1-С 4)алкильная группа, такая как определена выше; в качестве примеров можно назвать метокси-, этокси-, пропокси- и бутилоксигруппы; гало(С 1-С 4)алкилоксигруппой: (С 1-С 4)алкилоксигруппу, один или несколько атомов водорода которой замещены атомом галогена, таким как определен выше; в качестве примеров можно назвать группы-OCF3, -OCHF2 и -OCCl3; арильной группой: ароматическую циклическую замещенную или незамещенную группу, содержащую от 5 до 14 атомов углерода; в качестве примеров незамещенных арильных групп можно назвать фенильную и нафтильную группы; в качестве примеров замещенных арильных групп можно назвать(С 1-С 4)алкоксифенильные группы, такие как метоксифенильная, этоксифенильная, пропоксифенильная и бутилоксифнильная группы; арил(С 1-С 4)алкильной группой: алкильную группу, один или несколько атомов водорода которой замещен арильной группой; в качестве примеров можно назвать бензильную группу; 5-членной гетероциклической гетероароматической группой: циклическую ароматическую группу,содержащую от 1 до 4 атомов углерода и содержащую один или несколько гетероатомов, таких как азот,кислород или сера; в качестве примеров 5-членных гетероциклических гетероароматических групп можно назвать пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил,изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил и тиадиазолил. Из соединений формулы (I), являющихся объектом изобретения, первая группа соединений имеет один или несколько следующих признаков: гетероциклическую гетероароматическую группу выбирают из пиррола, фурана, тиофена, имидазола, триазола, тетразола, оксазола, изоксазола, оксадиазола, тиазола, изотиазола и тиадиазола,и если гетероциклическая гетероароматическая группа замещена одной или несколькими группами,указанную группу выбирают из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, третбутила,фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, фторэтила, дифторэтила, трифторэтила, хлорэтила, дихлорэтила, трихлорэтила, метоксифенила, этоксифенила, пропоксифенила и бутилоксифенила. Из указанных выше соединений можно в частности назвать соединения формулы (I), для которых гетероциклическую гетероароматическую группу выбирают из тетразола, триазола, в частности 1,2,4-триазола и оксадиазола, в частности 1,3,4-оксадиазола,и если гетероциклическая гетероароматическая группа замещена по меньшей мере одной группой,указанную группу выбирают из метильной, трифторэтильной и п-метоксифенильной группами. Из соединений формулы (I), объектов изобретения, можно в частности назвать следующие соединения: морфин-6-ил 5-С-(тетразол-5-ил)-/-D-ксилопиранозид (1/1),морфин-6-ил 5-С-(тетразол-5-ил)D-ксилопиранозид,морфин-6-ил 5-С-(2-метил-1,3,4-оксадизол-5-ил)-/-D-ксилопиранозид (2/3),морфин-6-ил 5-С-(2-метил-1,3,4-оксадизол-5-ил)D-ксилопиранозид,морфин-6-ил 5-С-(2-метил-1,3,4-оксадизол-5-ил)D-ксилопиранозид и морфин-6-ил 5-С-[5-(4-метоксифенил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-ил]D-ксилопиранозид. Способ полученя Далее в тексте под защитной группой PG понимают группу, которая позволяет, с одной стороны,защищать реакционноспособную функциональную группу, такую как гидрокси или амин, в процессе синтеза и, с другой стороны, регенерировать целую функциональную группу в конце синтеза. Примеры защитных групп, а также способы защиты и снятия защиты приведены в "Protective Groups in OrganicSyntesis", Green et al., 2 Edition (John WilleySons, Inc., New York). Под удаляемой группой LG далее в тексте понимают группу, которая может легко отщепляться от молекулы путем разрыва гетеролитической связи с удалением электронной пары. Эта группа может таким образом легко замещаться другой группой в ходе реакции замещения, например. Такие удаляемые группы представляют собой, например, галогены или активируемую гидроксигруппу, такую как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, трифлат, ацетат и т.д. Примеры удаляемых групп, а также данные об их получении приведены в "Advances in Organic Chemistry", J.March, 3 Edition, WilleyInterscience, стр.310-316. Согласно изобретению можно получить соединения общей формулы (I) нижеследующим способом,который иллюстрирует схема 1. Схема 1 На первой стадии соединение общей формулы (II), в которой PG1 обозначает защитную группу, такую как пивалоил, и R обозначает (С 1-С 4)алкильную группу, например метил или этил, может соединяться с соединением общей формулы (V), в которой R1 такой, как определено в отношении общей формулы (I), PG2 обозначает защитную группу, такую как бензоил, и LG обозначает активирующую группу,такую как трихлорацетимидат -CNHCCl3, для получения соединения общей формулы (VI). Реакцию связывания можно, например, проводить в присутствии кислоты Льюиса, такой как три-2 019053 метилсилантрифторметансульфонил (TMSOTf) в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от 0 С до 25 С. В некоторых случаях соединение общей формулы (V) может защищаться перед реакцией связывания. Например, если R1 обозначает тетразолил, его можно предварительно защитить защитной группой,такой как 4-метоксибензил. После реакции связывания эта защитная группа может отщепляться, например, в случае тетразолила, несущего 4-метоксибензил, в присутствии трифторуксусной кислоты (TFA) при температуре кипения с обратным холодильником. Соединение общей формулы (II) можно получить, например, способом, описанным в Portoghese andcoll. J.Med.Chem.1972, 15, 208-210. Соединение общей формулы (V) можно получить активацией гидроксильной функциональной группы соединения общей формулы (VI), в которой R1 и PG2 такие, как определены выше. В случае если группа LG является удаляемой группой, такой как трихлорацетимидат -CNHCCl3, реакцию можно осуществлять в присутствии трихлорацетонитрила и сильного основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен, в растворителе, таком как дихлорметан. Соединение общей формулы (IV) можно предварительно получить путем аномерного снятия защиты с соединения общей формулы (III), в которой R1 и PG2 такие, как определены выше. В случае еслиPG2 обозначает бензоил, снятие защиты с гидроксильной группы может осуществляться в присутствии гидразинацетата (NH2NH2, CN3COOH). На второй стадии соединение общей формулы (VI) восстанавливают и одновременно с него снимают защиту, например, в присутствии гидрида лития и алюминия в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре кипения с обратным холодильником реакционной среды с последующим выделением в присутствии минеральной кислоты, такой как соляная кислота. Таким образом, получают соединение общей формулы (I). Если R1 обозначает 2-метил-1,3,4-оксадиазол-5-ил, соединение общей формулы (I) можно получить из соответствующего соединения общей формулы (I), в котором R1 обозначает тетразолил, причем последний получают способом, который иллюстрирует схема 2. Схема 2 В соответствии со схемой 2 и на первой стадии морфин-6-ил 5-С-(тетразол-5-ил)Dксилопиранозид (1) может взаимодействовать с ацилхлоридом или ангидридом кислоты, таким как уксусный ангидрид, в соответствии с тепловой перегруппировкой Huisgen для получения 3-Оацетилморфин-5-ил 2,3,4-три-О-ацетил-5-С-(2-метил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)D-ксилопиранозида (2). На второй стадии с гидроксильных групп снимают защиту, например, в присутствии метилата натрия для получения морфин-6-ил 5-С-(2-метил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)D-ксилопиранозида (3). На схемах 1 и 2 исходные соединения и реагенты, если способ их получения не описан, являются коммерчески доступными, или описаны в литературе или могут быть получены описанными в литературе или известными специалисту способами. Промежуточные продукты синтеза В соответствии с другим аспектом объектом изобретения также являются соединения общих формул (III), (IV) и (V). Эти соединения пригодны в качестве промежуточных продуктов синтеза соединений общей формулы (I). Более конкретно, объектом изобретения являются соединения формул (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IVb),(IVc), (Vb) и (Vc). Соединения (IIIb), (IVb) и (Vb) находятся в виде смеси двух изомеров в положении параметоксибензильной группы (РМВ). Соединения формул (IIIa), (IIIb), (IVb) и (Vb) можно получить способом, описанным на схеме 3. Схема 3 На схеме 3 соединение формулы (IIIa), защищенное, например, бензоатными группами, можно получить путем защиты, дегидратации, затем тетразолирования D-глюкуронамида. Способ тетразолирования заключается во введении во взаимодействие функциональной нитрильной группы при нагревании с обратным холодильником толуола в присутствии азотида триметилсилила (TMSN3) и оксида бис(трибутилолова) (Bu3Sn)2O. В отношении реакции защиты D-глюкуронамида можно применять адаптацию способа, описанного в Carbohydrate Research 2006, 341, 1, 41-48. Соединение формулы (IIIb), представляющее собой смесь соединений (IIIb1) и (IIIb2), можно получить из соединения формулы (IIIa) путем защиты амина, например, параметоксибензилом. Селективное снятие защиты в аномерном положении соединения формулы (IIIb) позволяет получать соединения формулы (IVb), представляющее собой смесь соединений (IVb1) и (IVb2). В случае защитной группы типа бензоата это снятие защиты можно осуществлять в присутствии гидразинацетата. Свободную гидроксильную функциональную группу соединения формулы (IVb) можно превращать в имидат для получения соединения формулы (Vb), представляющего собой смесь соединений (Vb1) и(Vb2). Превращение гидроксильной функциональной группы в имидатную функциональную группу можно, например, проводить в присутствии трихлорацетонитрила и DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек 7-ен) в соответствии с адаптацией способа, описанного в Tetrahedron 2000, 56, 7591-7594. Соединения формул (IIIc), (IVc) и (Vc) можно получить способом, описанным по схеме 4. Схема 4 На схеме 4, соединение формулы (IIIa), описанное выше, может подвергаться тепловой перегруппировке Huisgen в присутствии хлорида имидоила, например, хлорида 2,2,2-трифтор-N-(4-метоксибензил)ацетимидоила для получения соединения формул (IIIc). Селективное снятие защиты в аномерном положении соединения формулы (IIIc) позволяет получить соединение формулы (IVc). В случае защитной группы типа бензоата это снятие защиты может осуществляться в присутствии гидразинацетата. Свободную гидроксильную функциональную группу соединения формулы (IVc) можно превращать в имидат для получения соединения формулы (Vc). Превращение гидроксильной функциональной группы в имидатную функциональную группу можно, например, проводить в присутствии трихлорацетонитрила и DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен) в соответствии с адаптацией способа, описанного в Tetrahedron 2000, 56, 7591-7594. Изобретение иллюстрируют нижеследующие примеры, не имеющие ограничивающего характера. В следующих примерах описано получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти примеры не являются ограничительными и только иллюстрируют настоящее изобретение. Номера соединений в примерах соотносятся с теми, которые приведены в нижеследующей таблице, которая иллюстрирует химические структуры и физические свойства нескольких соединений по изобретению. Примеры Пример 1. Трифторацетат морфин-6-ил 5-С-(тетраэол-5-ил)D-ксилопиранозида (соединение 2). 1.1. 1,2,3,4-тетра-O-Бензоил-/-D-глюкурононитрил. В суспензию D-глюкуронамида (25,0 г 0,129 моль) в пиридине 100 мл) при комнатной температуре вводят в течение 30 мин раствор бензоилхлорида (102 мл, 0,878 моль) в дихлорметане (90 мл). Реакционную среду перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем вводят дихлорметан (200 мл) и воду (200 мл). Органическую фазу промывают раствором соляной кислоты 1N (200 мл), насыщенным раствором гидрогенокарбоната натрия (3200 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл). Органическую фазу сушат на сульфате натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток (масло желтого цвета) растирают в этаноле (200 мл) до получения смеси аномеров (43,4 г, 57%) в форме кристаллов бледно-желтого цвета. Спектр протонного ЯМР в дейтериохлороформе, CDCl3, показывает отношение :=2:1. Точка плавления: 209-212 С. ЯМР 1 Н (400 МГц, CDCl3):8,10-7,30 (м, 20 Н+20 Н, Н-aro), 6,88 (д, 1 Н, J 3,5 Гц, Н-1), 6,57 (д,1H, J 3,0 Гц, Н-1), 6,21 (т, 1 Н, J 9,5 Гц, Н-3), 5,93 (т, 1 Н, J 9,5 Гц, Н-4a), 5,84 (т, 1 Н, J 4,0 Гц, Н 3), 5,71-5,65 (м, 1 Н+1 Н, H-2a, H-4, 5,64 (м, 1 Н, Н-2), 5,16 (д, 1 Н, J 4,0 Гц, Н-5), 5,11 (д, 1 Н, J 9,5 Гц, Н-5a). ЯМР 13 С (100 МГц, CDCl3)165,5, 165,1, 164,8, 164,6, 164,3, 163,8 (С=О), 134,4-128,0 (С-aro), 115,3(С-2, С-3), 61,9 (С-5), 60,8 (С-5). Расчетная масса C34H25NO9Na [M+Na]+ 614,1427, полученная 614,1422. 1.2. 1,2,3,4-тетра-O-Бензоил-5-С-(тетразол-5-ил)-/-D-ксилопираноза. В раствор 1,2,3,4-тетра-O-бензоил-/-D-глюкуронитрила, полученного ранее, (43,0 г, 72,8 ммоль) в толуоле (500 мл) вводят оксид бис(трибутилолова) (3,70 мл, 7,26 ммоль) и азидид триметилсилила (28,7 мл, 216 ммоль). Реакционную среду перемешивают в течение одной ночи при нагревании с обратным холодильником. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (циклогексан-этилацетат от 1:1 до 0:1) для получения 1,2,3,4-тетра-О-бензоил-5-С(тетразол-5-ил)-/-D-ксилопиранозы (27,0 г, 59%) в виде кристаллов коричневого цвета. Спектр протонного ЯМР в CDCl3 показывает отношение :=2:1. Точка плавления: 144-147 С. ЯМР 1 Н (400 МГц, CDCl3):8,19-7,28 (м, 20 Н +20 Н, Н-aro), 7,06 (д, 1H, J 3,5 Гц, H-1), 6,506,44 (м, 1 Н+1 Н, H-1, H-3), 6,21 (т, 1 Н, J 9,0 Гц, Н-3), 6,13-6,01 (м, 2 Н+1 Н, Н-4, Н-4, Н-2),5,90-5,85 (м, 2H, H-2, Н-5), 5,66 (д, 1 Н, J 9,0 Гц, Н-5). ЯМР 13 С (100 МГц, CDCl3)165,79, 165,2, 164,7 (С=О, C=N), 134,4-128,1 (С-aro), 93,0 (С-1), 89,9(IIIb1). В раствор 1,2,3,4-тетра-O-бензоил-5-С-(тетразол-5-ил)-/-D-ксилопиранозы (21,0 г, 33,12 ммоль) в тетрагидрофуране (210 мл) вводят триэтиламин (5,5 мл, 39,46 ммоль) и хлорид 4-метоксибензила (5,0 мл,36,71 ммоль). Реакционную среду перемешивают в течение одной ночи с обратным холодильником. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (циклогексан-этилацетат 4:1) до получения смеси изомеров (18,5 г, 73%) в форме кристаллов бледно-желтого цвета. Спектр протонного ЯМР в CDCl3 показывает отношение (IIIb1):(IIIb2) 2:1, причем для (IIIb1). отношение / составляет 2:1 и для (IIIb2) отношение / составляет 2:1.-5 019053 ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) для аномеров :8,21-7,29 (м, 20 На+20Hb, Н-aro), 7,23 (д, 2Hb, J 8,5 Гц,H-aroPMBb), 7,17 (д, 2 На, J 8,5 Гц, H-aroPMBa), 6,98 (д, 1 Нa, J 3,5 Гц, Н-1a), 6,96 (д, 1Hb, J 3,5 Гц, Н-1b),6,86 (д, 2Hb, J 8,5 Гц, h-aroPMBb), 6,75 (д, 2 На, J 8,5 Гц, h-aroPMBa), 6,42 (т, 1 Нa, J 10,0 Гц, Н-3 а), 6,33 (т,1Hb, J 10,0 Гц, Н-3b), 6,13 (т, 1 Нa, J 10,0 Гц, Н-4 а), 5,84 (дд, 1 Нa, J 3,5 Гц, J 10,0 Гц, Н-2 а), 5,76-5,63 (м,3 На+5Hb, CH2PhOCH3a, CH2PhOCH3b, Н-5 а, H-2b, H-4b, H-5b), 3,79 (с, 3Hb, OCH3b), 3,75 (с, 3 На,OCH3S). ЯМР 13 С (100 МГц, CDCl3) для аномеров :165,8, 165,2, 164,5, 164,3, 164,2, 162,1 (С=О, C=N),134,4-124,7 (C-aro), 114,5 (C-aroPMBa), 114,3 (C-aroPMBb), 90,0 (С-1a), 89,7 (С-1b), 71,1 (С-4 а), 70,4, 70,2,(С-2a, С-3 а), 69,9, 69,6, 69,5 (С-2b, С-3b, С-4b), 67,0 (С-5 а), 66,0 (С-5b), 56,7 (CH2PhOCH3a), 55,3 (OCH3b),55,2 (ОСН 3 а), 52,1 (CH2PhOCH3b). Расчетная масса C42H34N4O10Na [M+Na]+ 777,2173, полученная 777,2181. 1.4. 2,3,4-три-O-Бензоил-5-С-[2-(4-метоксибензил)-2 Н-тетразол-5-ил]-/-D-ксилопираноза (IVb2) и 2,3,4-три-О-бензоил-5-С-[1-(4-метоксибензил)-1 Н-тетразол-5-ил]-/-D-ксилопираноза (IVb1). В раствор смеси, полученной на стадии 1.3 (13,4 г, 17,77 ммоль), в N,N-диметилформамида (100 мл) при 0 С вводят гидразинацетат (2,45 г, 26,60 ммоль) маленькими порциями в течение 15 мин. Реакционную среду перемешивают в течение 1 ч при 0 С, затем 4 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (циклогексанэтилацетат 7:3) до получения смеси изомеров целевого продукта (8,0 г, 70%) в форме кристаллов желтого цвета. Спектр протонного ЯМР в CDCl3 показывает отношение (Ivb2):(Ivb1) 2:1, причем для (IVb2) отношение / составляет 5:1 и для (IVbl) отношение : составляет 5:1. ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) для аномеров :8,14-7,15 (м, 17Ha+17Hb, H-aro), 6,96 (д, 2Ha, J 9,0 Гц,h-aroPMBa), 6,71 (д, 2Hb, J 9,0 Гц, h-aroPMBb), 6,36-6,26 (м, 1 Нa+1Hb, H-3a, H-3b), 6,02 (т, 1Ha, J 10,0 Гц,H-4a), 5,88 (д, 1Ha, J 3,5 Гц, H-1a), 5,86 (д, 1Hb, J 3,5 Гц, H-1b), 5,85-5,74 (м, 1Ha+3Hb, H-5a, H-5b,CH2PhOCH3b), 5,63 (c, 2Ha, CH2PhOCH3a), 5,51-5,42 (м, 1Ha+1Hb, H-4b, H-2a), 5,31 (дд, 1Hb, J 3,5 Гц, J 10,0 Гц, Н-2b), 3,82 (c, 3Hb, OCH3b), 3,75 (c, 3Ha, OCH3a). ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) для аномеров :165,8, 165,5, 164,7, 162,9, 150,5 (C=O, C=N), 133,7124,8 (C-aro), 114,5 (C-aroPMBb), 114,2 (C-aroPMBa), 90,9 (C-1a), 90,8 (C-1b), 72,1 (C-2a), 71,8 (C-2b или С-3b или C-4b), 71,2 (C-4a), 70,2 (C-2b или C-3b или C-4b), 70,0 (C-3a), 69,3 (C-2b или С-3b или C-4b),64,1 (C-5a), 63,4 (C-5b), 56,7 (CH2PhOCH3a), 55,4 (OCH3b), 55,2 (OCH3a), 52,0. Расчетная масса C35H31N4O9 [M+H]+ 651,2091, полученная 651,2111. 1.5. 2,3,4-три-O-бензоил-5-С-[2-(4-метоксибензил)-2 Н-тетразол-5-ил]D-ксилопиранозила трихлорацетимидат (Vb2) и 2,3,4-три-O-бензоил-5-С-[1-(4-метоксибензил)-1 Н-тетразол-5-ил]D-ксилопиранозила трихлорацетимидат (Vb1). В раствор смеси, полученной на стадии 1.4 (6,0 г, 9,23 ммоль), в дихлорметане (170 мл), при комнатной температуре вводят 1,8-диазобицикло [5.4.0]ундек-7-ена (278 мкл, 1,86 ммоль), затем трихлорацетонитрил (14,6 мл, 184 ммоль). Реакционную среду перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Вводят раствор уксусной кислоты (105 мкл, 1,83 ммоль) в воде (50 мл). Фазы разделяют, органическую фазу промывают водой (50 мл), затем сушат на сульфате натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (кремнезем предварительно нейтрализуют промыванием раствором триэтиламина 5% в этилацетате (циклогексан-этилацетат 7:3) для получения смеси изомеров целевого продукта (4,7 г, 65%) в форме желтых кристаллов. Спектр протонного ЯМР в CDCl3 показывает отношение (Vb2):(Vb1) 3:1. ЯМР 1 Н (400 МГц, CDCl3):8,77 (с, 1 Н-b, NHb), 8,69 (с, 1 Нa, NHa), 8,20-7,29 (м, 15 На+17Hb, Нaro), 7,18 (д, 2 На, J 8,5 Гц, H-aroPMBa), 6,99 (д, 2Hb, J 8,5 Гц, Н-aroPMBb), 6,94 (м, 1 Нa+1Hb, Н-1 а, Н-1b),6,74 (д, 2 На, J 8,5 Гц, H-aroPMBa), 6,36 (т, 1 Нa, J 10,0 Гц, Н-3a), 6,29 (т, 1Hb, J 10,0 Гц, Н-3b), 6,10 (т, 1 Нa,J 10,0 Гц, Н-4 а), 5,80-5,69 (м, 2 На+3Hb, Н-2 а, CH2PhOCH3b, Н-5 а, Н-5b), 5,64 (с, 2Ha, CH2PhOCH3a), 5,625,55 (м, 2Hb, H-4b, H-2b), 3,84 (с, 3Hb, OCH3b), 3,75 (с, 3 На, ОСН 3 а). ЯМР 13 С (100 МГц, CDCl3):165,6, 165,4, 164,4, 162,0, 160,5, 159,9 (С=О, C=N), 134,0-124,8 (С-aro),114,6 (С-aroPMBb), 114,3 (С-aroPMBa), 93,1 (С-1), 92,8 (C-1b), 70,9 (С-2b или С-3b или С-4b), 70,7 (С 4 а), 70,5 (С-2 а), 70,0 (С-2b или С-3b или С-4b), 69,8 (С-3 а), 69,3 (С-2b или С-3b или С-4b), 66,9 (С-5 а),66,0 (С-5b), 56,5 (CH2PhOCH3a), 55,3 (OCH3b), 55,1 (ОСН 3 а), 51,8 (CH2PhOCH3b). 1.6. 3-О-пивалоил-N-этоксикарбонилнорморфин-6-ил 2,3,4-три-О-бензоил-5-С-[2-(4-метоксибензил)-2 Н-тетразол-5-ил]- -D-ксилопиранозид. В раствор смеси, полученной на стадии 1.5 (36 г, 4,54 ммоль), и 3-О-пивалоил-N-этоксикарбонилнорморфорфина (1,0 г, 2,34 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 0 С в атмосфере аргона вводят трифторметансульфонил триметилсилана (1,7 мл, 9,38 ммоль). Реакционную среду перемешивают в течение 30 мин при 0 С, затем 30 мин при комнатной температуре. Вводят N-диизопропилэтиламин (1 мл), смесь встряхивают в течение 15 мин, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (циклогексан-этилацетат 3:2) до получения целевого продукта (1,7 г, 69%) в виде белых кристаллов. Точка плавления 185-188 С.(С(СН 3)3), 30,2 (С-10), 29,8 (С(СН 3)3), 14,7 (ОСН 2 СН 3). Расчетная масса C59H57N5O14Na [M+H] + 1082,3800, полученная 1082,3802. 1.7. 3-О-Пивалоил-N-этоксикарбонилнорморфин-6-ил 2,3,4-три-О-бензоил-5-С-(тетразол-5-ил)- D-ксилопиранозид. Раствор соединения, полученного на стадии 1.6 (1,6 г, 1,51 ммоль), в трифторуксусной кислоте (4,5 мл, 60,6 ммоль) нагревают с обратным холодильником в течение 15 мин. Реакционную среду концентрируют досуха остаток обрабатывают в толуоле (210 мл) и повторно концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (циклогексан-этилацетат 1:2) до получения целевого продукта (850 мг,60%) в виде бледно-желтых кристаллов. Точка плавления 169-171 С. ЯМР 1 Н (400 МГц, CDCl3):7,98-7,24 (м, 15 Н, Н-aro), 6,76 (д, 1 Н, J 8,0 Гц, Н-1), 6,58 (д, 1 Н, J 8,0 Гц, Н-2), 6,01 (т, 1 Н, J 10,0 Гц, Н-3'), 5,98-5,95 (м, 1 Н, Н-8), 5,72 (м, 1 Н, Н-4'), 5,62 (м, 1 Н, Н-2'), 5,41 (д,1 Н, J 10,0 Гц, Н-5'), 5,34-5,26 (м, 2 Н, Н-1' и Н-7), 5,02-4,96 (м, 1 Н, Н-9), 4,85 (м, 1 Н, Н-5), 4,38-4,31 (м, 1 Н,Н-6), 4,22-4,13 (м, 2 Н, ОСН 2 СН 3), 4,07-3,98 (м, 1 Н, Н-16 а), 3,10-2,83 (м, 2 Н, Н-16b, Н-10 а), 2,82-2,72 (м,1 Н, Н-10b), 2,47 (м, 1 Н, Н-14), 1,93-1,85 (м, 2 Н, Н-15), 1,47 (с, 9 Н, С(СН 3)3), 1,33-1,25 (м, 3 Н, ОСН 2 СН 3). ЯМР 13 С (100 МГц, CDCl3):165,6, 165,1, 165,0 (С=О, C=N), 133,5, 132,4, 130,0, 129,8, 128,5, 128,4,128,3 (С-aro, С-8, С-7), 122,5 (С-1), 119,9 (С-2), 90,9 (С-1'), 77,0 (С-6), 72,0 (С-2' или С-3'), 71,9 (С-2' или С-3'), 70,7 (С-4'), 68,3 (С-5'), 61,8 (ОСН 2 СН 3), 49,7 (С-9), 44,5 (С-13), 40,0 (С-14), 37,1 (С-16), 35,5 (С-15),29,7 (С-10), 27,2 (С(СН 3)3), 14,7 (ОСН 2 СН 3). Расчетная масса C51H5NO13Na [M+H]+ 962,3225, полученная 962,3211. 1.8. Трифторацетат морфин-6-ил 5-С-(тетразол-5-ил)D-ксилопиранозида (соединение 2). В суспензию гидрида лития и алюминия (300 мг, 7,91 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) вводят раствор соединения, полученного на стадии 1.7 (500 мг, 0,532 ммоль), в тетрагидрофуране (12 мл). Реакционную среду перемешивают в течение 1 ч с обратным холодильником. Вводят этилацетат для устранения избытка гидрида лития и алюминия и среду доводят до рН 1 путем добавления раствора соляной кислоты 1N. Реакционную среду концентрируют досуха. Остаток очищают первый раз на хроматографической колонке в обратной фазе (чистая Н 2 О, затем (Н 2 О+0,1% трифторуксусной кислоты)-ацетонитрил 80:20) для удаления солей. Вторая очистка препаративной хроматографией в обратной фазе (градиент(Н 2 О+0,1% трифторуксусной кислоты)ацетонитрил от 95:5 до 20:80) позволяет получить целевое соединение в форме белых кристаллов (42 мг, 16%). Точка плавления 204-207 С. ЯМР 1 Н (400 МГц, D2O):6,74 (д, 1 Н, J 8,0 Гц, Н-1), 6,65 (д, 1 Н, J 8,0 Гц, Н-2), 5,73 (м, 1 Н, Н-8),5,30 (м, 1 Н, Н-7), 5,23 (д, 1 Н, J 5,5 Гц, Н-5), 4,94-4,88 (м, 2 Н, Н-1', Н-5'), 4,48 (м, 1 Н, Н-6), 4,15 (м, 1 Н, Н 9), 3,80 (т, 1 Н, J 9,5 Гц, Н-4'), 3,69 (т, 1 Н, J 9,5 Гц, Н-3'), 3,54 (м, 1 Н, Н-2'), 3,37 (м, 1 Н, Н-16 а), 3,24 (м, 1 Н,Н-10 а), 3,10 (м, 1 Н, Н-16b), 2,95 (с, 3 Н, NCH3), 2,95-2,83 (м, 2 Н, Н-10b, Н-14), 2,32-2,02 (м, 2 Н, Н-15). ЯМР 13 С (100 МГц, D2O):145,5 (C=N), 137,8, 134,0 (С-ipso), 131,1 (С-8), 129,0 (C-ipso), 126,0 (С-7),123,3 (С-ipso), 120,4 (С-2), 117,7 (С-1), 102,3 (С-1'), 88,1 (С-5), 75,0 (С-3'), 73,3 (С-6), 73,0 (С-2'), 72,4 (С 4'), 69,3 (С-5'), 60,5 (С-9), 47,1 (С-16), 41,5 (С-13), 40,9 (NCH3), 38,4 (С-14), 32,4 (С-15), 20,8 (С-10). Расчетная масса C23H28N5O7 [M+H]+ 486,1989, полученная 486,1982. Пример 2. Трифторацетат морфин-6-ил 5-С-(2-метил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)D-ксилопиранозида(соединение 5). 2.1. 3-О-Ацетилморфин-6-ил 2,3,4-три-О-ацетил-5-С-(2-метил-1,3,4-оксадиаэол-5-ил)D-ксилопиранозид. Раствор трифторацетата морфин-6-ил 5-С-(тетразол-5-ил)-(3-D-ксилопиранозида (134 мг, 0,28 ммоль), полученный на стадии 1.8 из примера 1, в уксусном ангидриде (3 мл) кипятят с обратным холодильником в течение одной ночи. Реакционную среду концентрируют досуха, остаток обрабатывают толуолом (210 мл) и повторно концентрируют. Продукт очищают хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол от 98:2 до 95:5) до получения целевого соединения (102 мг, 55%) в виде кристаллов бледно-желтого цвета. Точка плавления 180-186 С. ЯМР 1 Н (400 МГц, CDCl3):6,77 (д, 1 Н, J 8,0 Гц, Н-1), 6,59 (д, 1 Н, J 8,0 Гц, H-2), 5,71 (м, 1 Н, Н-8),5,37 (м, 2 Н, Н-4' и Н-3'), 5,27 (м, 1 Н, Н-7), 5,18 (м, 1 Н, Н-2'), 4,99 (д, 1 Н, J 7,5 Гц, Н-1'), 4,95 (д, 1 Н, J 5,5 Гц, Н-5), 4,87 (м, 1 Н, Н-5'), 4,31 (м, 1 Н, Н-6), 3,71 (м, 1 Н, Н-9), 3,07 (м, 1 Н, Н-10 а), 2,97-2,89 (м, 2 Н, Н-7 019053(С-6), 71,8 (С-3' или С-4'), 71,0 (С-2'), 69,6 (С-3' или С-4'), 67,9 (С-5'), 58,5 (С-9), 46,0 (С-16), 42,7 (С-13),41,7 (NCH3), 38,9 (С-14), 33,8 (С-15), 21,5 (С-10), 20,7, 20,6, 20,4 (СН 3 СО), 11,0 (СН 3 оксадиазол). Расчетная масса C33H38N3O12 [M+H]+ 668,2455, полученная 668,2560. 2.2. Трифторацетат морфин-6-ил 5-С-(2-метил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)D-ксилопиранозида (соединение 5). В раствор 3-O-ацетилморфин-6-ил 2,3,4-три-О-ацетил-5-С-(2-метил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)Dксилопиранозида, полученного на предыдущей стадии (100 мг, 0,15 ммоль), в метаноле (2 мл) при комнатной температуре вводят метилат натрия (32 мг, 0,59 ммоль). Реакционную среду перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, затем нейтрализуют путем добавления смолы, выпускаемой под наименованием Amberlyte H+ (Rohm and Haas). Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной хроматографией в обратной фазе (градиент(Н 2 О+0,1% трифторуксусной кислоты)-ацетонитрил от 95:5 до 20:80) до получения целевого соединения в форме белых кристаллов (34 мг, 46%). Точка плавления 215-218 С. ЯМР 1 Н (300 МГц, D2O):6,83 (д, 1 Н, J 8,0 Гц, Н-1), 6,74 (д, 1 Н, J 8,0 Гц, Н-2), 5,84 (м, 1 Н, Н-8),5,46 (м, 1 Н, Н-7), 5,32 (д, 1 Н, J 6,5 Гц, Н-5), 5,00 (д, 1 Н, J 8,0 Гц, Н-1'), 4,90 (м, 1 Н, Н-5'), 4,59 (м, 1 Н, Н-6),4,26 (м, 1 Н, Н-9), 3,92 (т, 1 Н, J 9,5 Гц, Н-4'), 3,74 (т, 1 Н, J 9,5 Гц, Н-3'), 3,59 (м, 1 Н, Н-2'), 3,45-3,38 (м, 1 Н,Н-16 а), 3,29 (д, 1 Н, Н-10 а), 3,17 (м, 1 Н, Н-16b), 3,03-2,92 (м, 5 Н, NCH3, H-10b, H-14), 2,63 (с, 3 Н,СН 3 оксадиазол), 2,40-2,11 (м, 2 Н, Н-15). ЯМР 13 С (75 МГц, D2O):131,2 (С-8), 126,3 (С-7), 120,6 (С-2), 118,2 (С-1), 102,5 (С-1'), 88,2 (С-5),75,0 (С-3'), 73,5 (С-6), 73,0 (С-2' или С-4'), 71,4 (С-2' или С-4'), 69,3 (С-5'), 60,7 (С-9), 47,4 (С-6), 41,1(NCH3), 38,7 (С-14), 32,6 (С-15), 21,1 (С-10), 10,2 (СН 3 оксадиазом). Расчетная масса C25H30N3O8 [M+H]+ 500,2033, полученная 500,2021. Пример 3. Трифторацетат морфин-6-ил 5-С-[5-(4-метоксифенил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-4 Н-1,2,4 триазол-3-ил]D-ксилопиранозида (соединение 6). 3.1. 1,2,3,4-тетра-O-Бензоил-5-С-[5-(4-метоксифенил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-ил]/-D-ксилопираноза. В раствор 1,2,3,4-тетра-O-бензоил-5-С-(тетразол-5-ил)-/-D-ксилопиранозы (10,0 г, 15,77 ммоль),полученной на стадии 1.2 из примера 1, в толуоле (119 мл) вводят триэтиламин (4,3 мл, 30,85 ммоль) и хлорид 2,2,2-трифтор-1 М-(4-метоксибензил)ацетимидоила (7,9 г, 31,47 ммоль). Реакционную среду перемешивают в течение одной ночи с обратным холодильником. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на силикагеле (циклогексан-этилацетат 1:1) до получения целевого продукта (7,3 г, 56%) в виде кристаллов бледно-желтого цвета. Спектр протонного ЯМР вCDCl3 показывает отношение : =5:2. ЯМР 1 Н (400 МГц, CDCl3):8,28-7,29 (м, 22 Н+22 Н, Н-aro), 7,00 (д, 2H , J 8,5 Гц, H-aroPMPa),6,94 (д, 2 Н, J 8,5 Гц, Н-aroPMP), 6,84 (д, 1 Н, J 3,5 Гц, Н-1), 6,54 (т, 1 Н, J 8,5 Гц, Н-4), 6,45 (м, 2 Н,Н-3, Н-4), 6,38 (д, 1H, J 7,0 Гц, Н-1), 6,18 (т, 1 НР, J 8,5 Гц, Н-3), 5,94 (дд, 1 Н, J 7,0 Гц, J 8,5 Гц, Н 2), 5,76-5,69 (м, 2 Н, Н-2, Н-5), 5,61 (д, 1 Н, J 8,5 Гц, Н-5), 5,13 (м, 1 Н, CH2CF3), 4,99 (м, 1 Н,CH2CF3), 4,65-4,51 (м, 1 Н+1 Н, CH2CF3, CH2CF3), 3,84 (с, 3 Н, OСН 3), 3, 83 (с, 3 Н, ОСН 3). ЯМР 13 С: (100 МГц, CDCl3)166,0, 165,4, 165,2, 164,7 (С=О), 161,5, 156,8, 149,5 (C=N, C-ipsoPMP),134,4-128,2 (C-aro), 117,5 (C-ipsoPMP), 114,6 (C-aroPMP), 114,5 (C-aroPMP), 93,2 (C-l), 90,1 (C-1),71,9 (С-2 или С-3 или С-4), 70,3 (С-2 или С-2 или С-4), 70,2 (С-2 или С-2 или С-4), 70,0 (С-2 или С-3 или С-4), 69,2 (С-2 или С-2 или С-4), 69,1 (С-2 или С-3 или С-4), 66,1 (С-5, С-5),55,4 (OCH3, ОСН 3), 45,4 (CH2CF3), 45,0 (CH2CF3). Расчетная масса C44H35F3N3O10 [M+H]+ 822,2275, полученная 822,2291. 3.2. 2,3,4-три-O-Бензоил-5-С-[5-(4-метоксифенил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-ил]/-D-ксилопираноз. В раствор соединения, полученного на стадии 3.1 (7,2 г, 8,77 моль), в N,N-диметилформамиде (50 мл) при 0 С вводят маленькими порциями в течение 15 мин гидразинацетат (1,2 г, 13,0 ммоль). Реакционную среду перемешивают в течение 1 ч при 0 С, затем в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Вводят этилацетат (100 мл) и воду (50 мл). Фазы разделяют. Водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом (150 мл). Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (циклогексанэтилацетат 2:3) до получения целевого продукта (3,1 г, 49%) в виде белых кристаллов. Спектр протонного ЯМР в CDCl3 показывает отношение :=9:1. ЯМР 1 Н (400 МГц, CDCl3) для аномера 7,99-7,2 6 (м, 17 Н, Н-aro), 6,76 (д, 2 Н, J 9,0 Гц, HaroPMP), 6,24 (т, 1 Н, J 10,0 Гц, Н-3), 6,14 (т, 1 Н, J 10,0 Гц, Н-4), 5,80 (д, 1 Н, J 10,0 Гц, Н-5), 5,45 (д, 1 Н, J 3,0 Гц, Н-1), 5,31 (м, 1 Н, CH2CF3), 5,07 (дд, 1 Н, J 3,0 Гц, J 10,0 Гц, Н-2), 4,92 (м, 1 Н, CH2CF3), 3,72 (с, 3 Н,ОСН 3). ЯМР 13 С (100 МГц, CDCl3) для аномера :165,8, 165,5, 165,1 (С=O) 161,3, 156,5, 151,3 (C=N, CipsoPMP), 133,2-128,2 (C-aro), 122,9 (C-ipso) 117,6 (C-ipsoPMP), 114,4 (C-aroPMP), 90,2 (C-1), 72,1 (C-2),70,8 (C-3), 69,6 (C-4), 62,1 (C-5), 55,2 (OCH3), 45,3 (м, CH2CF3). Расчетная масса C37H31F3N3O9 [M+H]+ 718,2012, полученная 718,2034. 3.3. Трихлорацетамид 2,3,4-три-O-бензоил-5-С-[5-(4-метоксифенил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-4 Н-1,2,4 триазол-3-ил]-/-D-ксилопиранозила. В раствор продукта, полученного на стадии 3.2 (2,8 г, 3,91 ммоль), в дихлорметане (65 мл) при комнатной температуре вводят 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундек-7-ен (115 мкл, 0,770 ммоль), затем трихлорацетонитрил (7,8 мл, 77,8 ммоль). Реакционную среду перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Вводят раствор уксусной кислоты (45 мкл, 0,786 ммоль) в воде (25 мл). Фазы разделяют, органическую фазу промывают водой (25 мл), затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (кремнезем, предварительно нейтрализованный промываниями раствором триэтиламина, 5% в этилацетате) (циклогексан-этилацетат 7:3) до получения целевого продукта (2,1 г, 63%) в виде белых кристаллов. Спектр протонного ЯМР в CDCl3 показывает отношение :=5:4. ЯМР 1 Н (400 МГц, CDCl3):8,78 (с, 1 Н, NH), 8,77 (с, 1 Н, NH), 8,00-7,31 (м, 17 Н+17 Н, Haro), 7,00 (м, 2H+2H, Н-aroPMP, H-aroPMP), 6,78 (д, 1 Н, J 3,5 Гц, Н-1), 6,51 (т, 1 Н, J 10,0 Гц, Н-4(дд, 1 НР, J 8,0 Гц, J 9,5 Гц, Н-2, 5,69 (д, 1 Н, J 10,0 Гц, Н-5), 5,62 (дд, 1 Н, J 3,5 Гц, J 10,0 Гц, Н-2),5,52 (д, 1 Н, J 9,5 Гц, Н-5), 5,27 (м, 1 Н, CH2CF3), 5,00 (м, 1 Н, CH2CF3), 4,58 (м, 1 Н+1 Н,CH2CF3, CH2CF3), 3,87 (с, 3 Н+3 Н, ОСН 3, ОСН 3). ЯМР 13 С (100 МГц, CDCl3)165,7, 165,4, 164,7, 164,4, (С=О) 161,4, 149,2 (C=N, C-ipsoPMP), 133,7128,2 (C-aro), 117,7 (C-ipsoPMP), 114,5 (C-aroPMP), 96,6 (C-1), 93,5 (C-1), 72,5, 70,5, 70,2, 70,0, 69,3,68,9 (C-2, C-3, C-3, C-3, C-4, C-4), 66,2 (C-5, C-5), 55,4 (OCH3, OCH3), 45,1 (м, CH2CF3,CH2CF3). 3.4. 3-О-Пивалоил-N-этоксикарбонилнорморфин-6-ил 2,3,4-три-О-бензоил-5-С-[5-(4-метоксифенил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-ил]- -D-ксилопиранозид. В раствор продукта, полученного на стадии 3.3 (1,20 г, 1,40 ммоль), и 3-О-пивалоил-Nэтоксикарбонилнорморфина (410 мг, 0,96 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 0 С в атмосфере аргона вводят трифторметансульфонил триметилсилана (696 мкл, 3,84 ммоль). Реакционную среду перемешивают в течение 30 мин при 0 С, затем в течение 30 мин при комнатной температуре. Вводят Nдиизопропилэтиламин (0,5 мл), смесь перемешивают 15 мин, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (циклогексан-этилацетат 3:7) до получения целевого продукта (680 мг, 63%) в виде оранжевых кристаллов. Точка плавления 194 С. ЯМР 1 Н (400 МГц, CDCl3)7,98-7,29 (м, 17 Н, Н-aro), 7,03 (д, 2 Н, J 9,0 Гц, H-aroPMP), 6,71 (д, 1 Н, J 8,0 Гц, Н-1), 6,54 (д, 1 Н, J 8,0 Гц, Н-2), 6,00 (м, 2 Н, Н-3', Н-4'), 5,73 (м, 1 Н, Н-8), 5,66 (м, 1 Н, Н-2'), 5,41 (м,2 Н, Н-1', Н-5'), 5,30 (м, 1 Н, Н-7), 4,98 (м, 2 Н, Н-9, CH2CF3), 4,86-4,76 (м, 2 Н, Н-5, CH2CF3), 4,30 (м, 1 Н, Н 6), 4,17 (м, 2 Н, ОСН 2 СН 3), 4,01 (м, 1 Н, Н-16), 3,89 (с, 3 Н, ОСН 3), 3,07-2,84 (м, 2 Н, Н-16, Н-10), 2,75(С-2', С-3' или С-4'), 69,9 (С-5'), 61,7 (ОСН 2 СН 3), 55,4 (ОСН 3), 48,1 (С-9), 44,5 (CH2CF3 или С-13), 39,8 (С 14), 37,2 (С-16), 35,3 (С-15), 35,0 (С(СН 3)3), 30,0 (С-10), 27,1 (С(СН 3)3), 14,7 (ОСН 2 СН 3). Расчетная масса C61H58F3N4O14 [M+H]+ 1127,3902, полученная 1127,3889. 3.5. Трифторацетат морфин-6-ил 5-С-[5-(4-метоксифенил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-4 Н-1,2,4-триазол 3-ил]D-ксилопиранозида (соединение 6). В суспензию гидрида лития и алюминия (311 мг, 8,19 ммоль) в тетрагидрофуране (13 мл) вводят раствор соединения, полученного на стадии 3.4 (622 мг, 0,55 ммоль) в тетрагидрофуране (13 мл). Реакционную среду перемешивают в течение 1 ч с обратным холодильником. Для устранения избытка LiAlH4 вводят этилацетат и рН среды доводят до 1 путем добавления раствора соляной кислоты 1N. Реакционную среду концентрируют досуха. Остаток очищают двумя последовательными проходами через хроматографическую колонку в обратной фазе (чистая Н 2 О, затем (Н 2 О+0,1% трифторуксусная кислота)CH3CN 80:20) для удаления солей. Последняя очистка препаративной хроматографией в обратной фазе(градиент (Н 2 О+0,1% трифторуксусная кислота)-ацетонитрил от 95:5 до 20:80) позволяет получить целевое соединение в виде белых кристаллов (35 мг, 10%). Точка плавления 274-276 С. ЯМР 1 Н (400 МГц, D2O):7,51 (д, 2 Н, J 8,5 Гц, Н-aroPMP), 7,15 (д, 2 Н, J 8,5 Гц, H-aroPMP), 6,72 (д,-9 019053 1 Н, J 8,0 Гц, Н-1), 6,64 (д, 1 Н, J 8,0 Гц, Н-2), 5,67 (м, 1 Н, Н-8), 5,29 (м, 1 Н, Н-7), 5,22 (д, 1 Н, J 6,0 Гц, Н-5),5,09-4,90 (м, 3 Н, CH2CF3, H-1'), 4,82 (д, 1 Н, J 9,5 Гц, Н-5'), 4,41 (м, 1 Н, Н-6), 4,18 (м, 1 Н, Н-9), 4,12 (т, 1 Н,J 9,5 Гц, Н-4'), 3,88 (с, 3 Н, ОСН 3), 3,71 (т, 1 Н, J 9,5 Гц, Н-3'), 3,57 (дд, 1 Н, J 8,0 Гц, J 9,5 Гц, Н-2'), 3,36 (м,1 Н, Н-16) 3,26 (м, 1 Н, Н-10), 3,12-3,03 (м, 1 Н, Н-16), 2,96 (с, 3 Н, N-CH3), 2,93-2,84 (м, 2 Н, Н-10, Н 14), 2,31-2,22 (м, 2 Н, Н-15). ЯМР 13 С (100 МГц, D2O):130,9 (C-aroPMP), 126,0 (С-7), 120,4 (С-2), 117,7 (С-1), 116,8 (CipsoPMP), 114,7 (C-aroPMP), 102,6 (C-l'), 88,1 (С-5), 75,0 (С-3'), 73,6 (С-6), 72,8 (С-2'), 72,0 (С-4'), 67,9 (С 5'), 60,5 (С-9), 55,4 (ОСН 3), 47,2 (С-16), 46,6 (CH2CF3), 40,9 (NCH3), 38,4 (С-14), 32,4 (С-15), 20,8 (С-10). Расчетная масса C33H36F3N4O8 [M+H]+ 673,24 85, полученная 673,2482. Пример 4. Трифторацетат морфин-6-ил 5-С-(тетразол-5-ил)-/-D-ксилопиранозида (соединение 1). 4.1. 3-О-Пивалоил-N-этоксикарбонилнорморфин-6-ил 2,3,4-три-О-бензоил-5-С-(тетразол-5-ил)-/D-ксилопиранозида. Раствор 3-O-пивалоил-N-этоксикарбонилнорморфин-6-ил 2,3,4-три-О-бензоил-5-С-[2-(4 метоксибензил)-2 Н-тетразол-5-ил]D-ксилопиранозида (1,6 г, 1,51 ммоль), полученный на стадии 1.6 из примера 1, в трифторуксусной кислоте (4,5 мл, 60,6 ммоль) нагревают с обратным холодильником в течение 45 мин. Реакционную среду концентрируют досуха, остаток обрабатывают толуолом (210 мл) и снова концентрируют. Фильтрование на силикагеле (этилацетат) позволяет удалить аполярные примеси. Остаток (1,3 г) используют на стадии восстановления без дополнительной очистки. 4.2. Трифторацетат морфин-6-ил 5-С-(тетразол-5-ил)-/-D-ксилопиранозида (соединение 1). Трифторацетат морфин-6-ил 5-С-(тетразол-5-ил)-/-D-ксилопиранозида синтезируют из 3-Опивалоил-N-этоксикарбонилнорморфин-6-ил 2,3,4-три-O-бензоил-5-С-(тетразол-5-ил)-/-Dксилопиранозида, полученного на предыдущей стадии (1,30 г, 1,38 ммоль), способом, описанным на стадии 1.8 из примера 1. Получают целевую смесь аномеров в виде бледно-желтых кристаллов (215 мг, 32%). Спектр протонного ЯМР в D2O показывает отношение :=1:1. ЯМР 1 Н (400 МГц, D2O):6,83-6,79 (м, 1 Н+1 Н, H-1, H-1), 6,70 (м, 1 Н+1 Н, Н-2, Н-2), 5,91(соединение 4). 5.1. Трифторацетат 3-О-ацетил-морфин-6-ил 2,3,4-три-О-ацетил-5-С-(2-метил-1,3,4-оксадиазол-5 ил)D-ксилопиранозида и трифторацетат 3-О-ацетил-морфин-6-ил 2,3,4-три-О-ацетил-5-С-(2-метил 1,3,4-оксадиазол-5-ил)-/-D-ксилопиранозида. Раствор трифторацетата морфин-6-ил 5-С-(тетразол-5-ил)-/-D-ксилопиранозида (300 мг, 0,62 ммоль), полученного на стадии 4.2 из примера 4, в уксусном ангидриде (7 мл) нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную среду концентрируют досуха, остаток обрабатывают толуолом (210 мл) и снова концентрируют. Продукт очищают на колонке с кремнеземом (CHCl3-СН 3 ОН от 98:2 до 95:5) до получения двух фракций: одной, содержащей чистый аномер(45 мг) другой, содержащей смесь аномерови(92 мг). Спектр протонного ЯМР в CDCl3 показывает отношение :=2:3, определяемое ЯМР и ВЭЖХ. Общий выход реакции составляет 33%. ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) для аномеров :6,82 (д, 1 Н, J 8,0 Гц, Н-1), 6,61 (д, 1 Н, J 8,0 Гц, Н-2),5,74 (м, 1 Н, Н-8), 5,69 (т, 1 Н, J 10,0 Гц, Н-3'), 5,63 (д, 1 Н, J 10,0 Гц, Н-5'), 5,40 (д, 1 Н, J 4,0 Гц, Н-1'), 5,375,30 (м, 2 Н, Н-4', Н-7), 5,01-4,96 (м, 2 Н, Н-2', Н-5), 4,14 (м, 1 Н, Н-6), 3,60 (м, 1 Н, Н-9), 3,10 (м, 1 Н, Н-10 а),2,80 (м, 1 Н, Н-16 а), 2,70-2,50 (м, 9 Н, СН 3 оксадиазол, NCH3, H-10b, H-14, H-16b), 2,34 (с, 3 Н, СН 3 СО),2,31-2,25 (м, 1 Н, Н-15 а), 2,08 (с, 3 Н, СН 3 СО), 2,05 (с, 3 Н, СН 3 СО), 2,00 (м, 1 Н, Н-15b), 1,95 (с, 3 Н,СН 3 СО). ЯМР 13 С (100 МГц, CDCl3) для аномеров :170,2, 169,2, 168,6, 164,9, 162,2 (С=О, C=N), 122,7 (С 1), 119,4 (С-2), 97,6 (С-1'), 91,4 (С-5), 76,7 (С-6), 70,6 (С-2'), 70,0 (С-4'), 69,2 (С-3'), 64,2 (С-5'), 59,2 (С-9),46,4 (С-16), 42,5 (NCH3), 33,5 (С-15), 21,3 (С-10), 20,7, 20,6, 20,5 (СН 3 СО), 11,0 (СН 3-оксадиазол).- 10019053 Расчетная масса C33H38N3O12 [M+H]+ 668,2455, полученная 668,2560. 5.2. Трифторацетат морфин-6-ил 5-С-(2-метил-1,3,4- оксадиазол-5-ил)D-ксилопираноэида (соединение 4). В раствор трифторацетата 3-O-ацетил-морфин-6-ил 2,3,4-три-О-ацетил-5-С-(2-метил-1,3,4 оксадиазол-5-ил)D-ксилопиранозида (45 мг, 0,07 ммоль) в метаноле (0,5 мл) при комнатной температуре вводят метилат натрия (14 мг, 0,26 ммоль). Реакционную среду перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, затем нейтрализуют путем введения смолы Amberlyte H+(Rohm and Haas). Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении до получения трифторацетата морфин-6-ил 5-С-(2-метил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)D-ксилопиранозида (31 мг, 92%) в виде бледножелтых кристаллов. ЯМР 1 Н (4 00 МГц, CD3OD) для аномера :8,54 (с, 1 Н, PhOH), 6,57 (д, 1H, J 8,0 Гц, H-1l), 6,46 (д,1 Н, J 8,0 Гц, Н-2), 5,86 (м, 1 Н, Н-8), 5,49 (д, 1 Н, J 10,0 Гц, Н-5'), 5,39 (м, 1 Н, Н-7), 5,13 (д, 1 Н, J4,0 Гц, Н-1'(С-10), 22,3 (С-15), 10,8 (СН 3 оксадиазол). Расчетная масса C25H30N3O8 [M+H]+ 500,2033, полученная 500,2029 (а). Пример 6. Трифторацетат морфин-6-ил 5-С-(2-метил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)-/-D-ксилопиранозида (соединение 3). Тот же протокол, что описан на стадии 5.2 из примера 5, используют исходя из смеси 3-O-ацетилморфин-6-ил 2,3,4-три-О-ацетил-5-С-(2-метил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)-/-D-ксилопиранозида (:2:3)(92 мг, 0,14 ммоль), полученной на стадии 5.1 из примера 5. Целевую смесь аномеров получают в виде бледно-желтых кристаллов (62 мг, 90%). Спектр протонного ЯМР в CDCl3 показывает отношение :2:3, определяемое ЯМР и ВЭЖХ. Расчетная масса C25H30N3O8 [M+H]+ 500,2033, полученная 500,2585 ( :=2:3). Нижеследующая таблица иллюстрирует химические структуры и физические свойства нескольких примеров соединений по изобретению. На этой таблице: в колонке "аномер" и обозначают соответственно чистые аномерыии "/" обозначает смесь последних, причем отношение в скобках является отношением (:); в колонке "масса" приведена конечная массы соединения, полученного способом химической ионизации; в колонке "точка плавления" указана величина точки плавления соединения в градусах Цельсия; в колонке "D" указана ротационная способность соединения в градусах; в скобках указаны растворитель и измеренная концентрация и в колонке "соль", "CF3COO-" указано соединение в форме трифторацетата. Таблица 1 Биологическая активность Соединения по изобретению подверглись фармакологическим опытным испытаниям, позволяющим определить их анальтезирующее действие. Проводились испытания, заключающиеся в измерении активности in vivo соединений по изобретению по защитному рефлекторному ответу. При таком подходе латентный период защитного рефлекторного ответа животного измерялся в качестве контроля боли. Тест "Tail-Flick" Проведение опыта Анальгетическую активность определяли в тесте "Tail-Flick", проводимом на самцах мыши Swiss(Iffa Credo). Этот тест основан на спонтанном защитном рефлексе отдергивания хвоста животного, вызванного тепловым болевым раздражением (из ифракрасного источника). Тест "Tail-Flick" (тест Amour etSmith, 1941, Pharmacol Exp Ther; 72: 74-79) заключается в том, что после введения продукта хвост мыши помещали в сфокусированную точку инфракрасного источника так, чтобы производить болевое тепловое раздражение (температура поверхности примерно 55-60 С). Измерение времени реакции (TR) мыши (латентный период между моментом появления светового луча и моментом, когда мышь отдергивала хвост) дублировали с разными периодами от 20 мин до 120 мин после введения продукта. Тепловую интенсивность регулировали так, чтобы это рефлекторное отдергивание составляло от 0,5 до 3,5 с у контрольных животных и являлось произвольным критерием для минимальной анальгезии (0%). Два измерения времени реакции проводили до введения продукта каждой мыши для установления базового времени измерения. Максимальное время, равное 8 с, было выбрано в качестве максимального времени реакции, чтобы не вызывать ожогового повреждения тканей у животных и являться произвольно выбранным критерием для максимальной анальгезии (100%). Время реакции увеличилось при помощи анальгетиков по сравнению с контрольным животным, не получавшим лечение. Продукты вводили подкожно и перорально в дозах, составлявших от 1,25 до 30 мг/кг (выраженным в соли). Результаты Результаты, полученные в отношении соединений по изобретению, представлены в табл.2, в которой приведены следующие данные: максимальная анальгетическая активность в процентах (индекс % МРЕ max), полученная по каждому соединению (в тестируемой дозе);DE50 (выраженная в мг/кг), соответствующая эффективной дозе каждого соединения, для которого была получена 50%-ная анальгезия; последнюю вычисляют по времени, прошедшему после введения соединений; и продолжительность анальгизирующего действия для данной дозы. Процент анальгетической активности (% МРЕ) рассчитывали по следующей формуле: Результаты показывают, что соединения по изобретению обладают мощной анальгетической активностью (50%) в дозах от 1,25 мг/кг до 10 мг/кг при подкожном введении (измерения через 60 мин после введения) и в дозах от 2,5 до 30 мг/кг при пероральном введении (измерения через 60 мин после введения). Эта анальгетическая активность является устойчивой и длительной, более 120 мин после введения в стандартной дозе. Из наиболее активных соединений, активность которых оценивалась при пероральном введении, в качестве примера можно привести соединение 5, имеющее максимальный процент анальгетической активности (индекс % МРЕ max) 78 в дозе 10 мг/кг и DE50 через 60 мин меньше 2,5 мг/кг. Таким образом, соединения по изобретению обладают анальгетической активностью. Соединения по изобретению можно использовать, таким образом, для получения лекарственных средств, в частности лекарственных средств, предназначенных для лечения или предупреждения боли. Таким образом, в соответствии с другим аспектом изобретения его объектом являются лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I), или соль присоединения последнего с фармацевтически приемлемой кислотой, или гидрат или сольват. Эти лекарственные средства находят свое применение в терапии, в частности в лечении и предупреждении острой или хронической боли, в частности периферической или связанной с воспалительными заболеваниями, такими как артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, спондилит, подагра, васкулярит, болезнь Крона и синдром раздарженной толстой кишки, невропатические, мышечные, костные, послеоперационные боли, мигрень, ломбальгия, боли, связанные с раком, диабетом или СПИДом. Соединения по изобретению находят также применение в лечении сексуальных дисфункций и, в частности, в лечении преждевременной эякуляции у мужчин, для которых была продемонстрирована активность соединения анальгетического типа. В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного вещества соединение по изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения по изобретению или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват указанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Указанные эксципиенты выбирают в соответствии с лекарственной формой и требуемым способом введения из обычных эксципиентов, известных специалисту. В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, топического, местного, интратрахеального, интраназального, чрескожного или ректального, глазного введения, активное вещество указанной выше формулы (I) или его возможную соль, сольват или гидрат можно вводить в стандартной форме в смеси с традиционными фармацевтическими эксципиентами животным и человеку для лечения указанных выше нарушений или заболеваний. К соответствующим стандартным лекарственным формам относятся формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и питьевые растворы или суспензии, формы для подъязычного, щечного, интратрахеального, интраокулярного, интраназального введения, путем ингаляции, формы для топического, чрескожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения и формы для ректального введения и имплантаты. Для топического нанесения можно использовать соединения по изобретению в составе кремов, мазей или лосьонов. В качестве примера стандартная лекарственная форма соединения по изобретению в форме таблетки может содержать следующие компоненты: соединение по изобретению 50,0 мг,маннит 223,75 мг,кроскармеллоза натриевая 6,0 мг,кукурузный крахмал 15,0 мг,гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг,стеарат магния 3,0 мг. В соответствии с другим из своих аспектов изобретение также относится к способу лечения указанных выше патологий, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения по изобретению, или одной из его фармацевтически приемлемых солей, или гидратов или сольватов. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение общей формулы (I) в которой R1 обозначает 5-членную гетероциклическую ароматическую группу, выбранную из тетразольной, триазольной и оксадиазольной групп, возможно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из (C1-C4)алкила, гало(C1-C4)алкила и фенила, причем фенил возможно замещен одной или несколькими группами, выбранными из (C1-C4)алкилокси,в форме основания или соли присоединения с кислотой, а также в форме гидрата или сольвата. 2. Соединение общей формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что, если гетероциклическая аромати- 13019053 ческая группа замещена одной или несколькими группами, указанную группу выбирают из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, третбутила, фторметила, дифторметила, трифторметила,хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, фторэтила, дифторэтила, трифторэтила, хлорэтила, дихлорэтила, трихлорэтила, метоксифенила, этоксифенила, пропоксифенила и бутилоксифенила. 3. Соединение общей формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что, если указанная гетероциклическая ароматическая группа замещена одной или несколькими группами, указанную группу выбирают из метила, трифторэтила и п-метоксифенила. 4. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что его выбирают из морфин-6-ил 5-С-(тетразол-5-ил)-/-D-ксилопиранозида (1/1),морфин-6-ил 5-С-(тетразол-5-ил)D-ксилопиранозида,морфин-6-ил 5-С-(2-метил-1,3,4-оксадизол-5-ил)-/-D-ксилопиранозида (2/3),морфин-6-ил 5-С-(2-метил-1,3,4-оксадизол-5-ил)D-ксилопиранозида,морфин-6-ил 5-С-(2-метил-1,3,4-оксадизол-5-ил)D-ксилопиранозида и морфин-6-ил 5-С-[5-(4-метоксифенил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-ил]D-ксилопиранозида. 5. Лекарственное средство для лечения или предупреждения боли, отличающееся тем, что оно содержит соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-4 или соль присоединения этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой, или гидрат или сольват соединения формулы (I). 6. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения боли, отличающаяся тем, что она содержит соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-4 или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват этого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. 7. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения боли. 8. Соединение общей формулы (III) в которой R1 такой, как определен в п.1, и PG2 обозначает бензоильную группу. 9. Соединение общей формулы (III) по п.8, отличающееся тем, что R1 выбирают из тетразола,1,2,3,4-тетра-О-бензоил-5-С-2-(4-метоксибензил)-2 Н-тетразола, 1,2,3,4-тетра-О-бензоил-5-С-1-(4-метоксибензил)-1 Н-тетразола и 5-(4-метоксифенил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазола. 10. Соединение общей формулы (IV) в которой R1 такой, как определен в п.1, и PG2 обозначает бензоильную группу. 11. Соединение общей формулы (IV) по п.10, отличающееся тем, что R1 выбирают из 1,2,3,4-тетраO-бензоил-5-С-2-(4-метоксибензил)-2 Н-тетразола, 1,2,3,4-тетра-O-бензоил-5-С-1-(4-метоксибензил)-1 Нтетразола и 5-(4-метоксифенил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазола. 12. Соединение общей формулы (V) в которой R1 такой, как определен в п.1, PG2 обозначает бензоильную группу и LG обозначает трихлорацетамидатную группу. 13. Соединение общей формулы (V) по п.12, отличающееся тем, что R1 выбирают из 1,2,3,4-тетраO-бензоил-5-С-2-(4-метоксибензил)-2 Н-тетразола, 1,2,3,4-тетра-O-бензоил-5-С-1-(4-метоксибензил)-1 Нтетразола и 5-(4-метоксифенил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазола.