Способ нанесения на съедобный твердый носитель метилового эфира alpha-l-аспартил-l-фенилаланина

1 Настоящее изобретение относится к способу нанесения на съедобный твердый носитель метилового эфира-L-аспартил-L-фенилаланина с основным размером частиц менее 100 мкм путем смешивания метилового эфира -Lаспартил-L-фенилаланина с твердым носителем в сухом состоянии. Такой способ известен из JP-B-93007983. В указанном японском патенте описывается, что мелкодисперсный порошкообразный метиловый эфир -L-аспартил-L-фенилаланина (соединение, на которое далее в тексте также ссылаются,как на аспартам или АФМ) может быть гомогенно нанесен на поверхность гранулированной сахарозы (тростниковый сахар) путем смешивания АФМ и гранулированного тростникового сахара. Как следует из указанного патента, используемые АФМ и гранулированный тростниковый сахар должны иметь размеры частиц менее 100 мкм (АФМ) и в интервале 0,01-3 мм(тростниковый сахар), соответственно. Однако, такой способ абсолютно непригоден для нанесения более 10 мас.% АФМ на тростниковый сахар и, предпочтительно, рекомендуется для получения продуктов, содержащих лишь 0,5-5 мас.% АФМ. В случае более высоких концентраций АФМ в полученных композициях значительная часть АФМ остается в композиции в свободном состоянии. Это может оказывать вредное влияние на гомогенность композиции и характеристики текучести, что выражается в плохих значениях угла естественного откоса и может также приводить к проблемам, связанным с образованием пыли. Также часто может иметь место избыточная адгезия частиц АФМ к стенкам используемого оборудования и/или упаковочным материалам, и частицы свободного АФМ могут агломерироваться, что оказывает нежелательное влияние на время растворения АФМ в полученной композиции. Метиловый эфир-L-аспартил-Lфенилаланина (аспартам; АФМ) представляет собой дипептидный подсластитель с подслащивающей способностью, в 200 раз превосходящей сахар. Аспартам широко используется в качестве подслащивающей добавки в большом числе съедобных продуктов, безалкогольных напитков, кондитерских изделий, медицинских средств и в подслащивающих таблетках и т.п. АФМ часто используется в виде сухих смесей,например, в порошкообразных напитках быстрого приготовления и десертных продуктах быстрого приготовления и т.п. При ручном обращении с АФМ (и/или его смесями с различными подслащивающими агентами), особенно с порошкообразным АФМ,часто возникают проблемы связанные с тем, что рассматриваемые продукты недостаточно обеспылены (т.е. они содержат слишком много пылевидных частиц), имеют плохие характеристики текучести (что может быть частично связано 2 с незначительным электростатическим заряжением продуктов), или характеризуются относительно длительным временем растворения, например, вследствие образования агломератов. Следовательно, применению АФМ часто присущи недостатки, связанные с пылеобразованием, нежелательной адгезией к поверхностям используемого оборудования и плохим временем растворения АФМ. Для решения тех проблем, которые существуют, например, в пищевой промышленности,были предприняты усилия для разработки методов трансформации АФМ и съедобных твердых носителей (например, лимонной кислоты, мальтодекстринов и т.п.) в композиции. Помимо способа, раскрытого в упомянутом выше японском патенте, который в соответствии с указанной публикацией в той или иной степени ограничен концентрациями АФМ, создаваемыми в композиции (обычно до 5 мас.%, в исключительных случаях до 10 мас.%), не описаны или не известны какие-либо другие простые способы приготовления таких композиций или композиций, имеющих более высокие концентрации АФМ, которые не включали бы вспомогательных агентов, например смачивающих агентов, или трудоемких стадий процесса. Так, например, известно несколько публикаций, в которых были получены композиции АФМ и других веществ, также при концентрациях АФМ выше 10 мас.%. В соответствии с некоторыми из таких публикаций большая часть АФМ в полученном в результате продукте, однако, не наносится на твердый носитель и, следовательно,обычно менее 50 мас.% АФМ, а часто даже менее 15 мас.% АФМ связывается с поверхностью твердого носителя, и/или такой способ включает использование присадок или трудоемких стадий. В качестве примеров можно сослаться на следующие способы:- распылительная сушка или опрыскивание твердого носителя концентрированным раствором АФМ с последующей сушкой (ZA9205142);- смешивание со смачиванием и с последующей сушкой (США-А-5114726);- смешивание в присутствии связующих агентов в условиях смачивания, с последующей сушкой ( JР-А-59059173);- так называемое "смешивание с высоким усилием сдвига" известное также, как микросмешивание, т.е. смешивание с подводом высокой энергии и в условиях распыления ( JР-В 89016142); в этом патенте описывается, что АФМ может быть гомогенно распределен в другом компоненте или его части, необязательно до обработки с высоким усилием сдвига, путем смешивания в барабанном смесителе (АФМ становится окруженным частицами другого материала в ходе такого процесса) с целью пре 3 дотвращения агломерации АФМ; однако согласно такому способу АФМ, конечно, не наносится на твердый носитель, а образуется физическая порошкообразная смесь; несмотря на формулу изобретения этого патента и вопреки ему, такому процессу присущи проблемы сегрегации и т.п.;- дробление смеси с получением смешанного продукта с гомогенным распределением частиц по размеру (р.s.d ) (NL-А-7404428). Такие способы часто требуют применения специального оборудования или специальных средств контроля процесса, а также осуществления трудоемких стадий и/или стадий, связанных с опасностью разложения относительно термочувствительного АФМ. Смешивание с подводом высокой энергии обычно невыгодно не только по причине образования пыли и проблем упругого последействия, связанных с получением целевых продуктов, но также из-за высокого потребления энергии. Ни один из опробованных методов не обеспечивал преимуществ, связанных с уменьшением адгезии АФМ со стенками и т.п. Следовательно, существует необходимость в создании простого и эффективного способа превращения АФМ и съедобных твердых носителей в результате смешивания с небольшим потреблением энергии в композицию, в которой все или достаточное количество АФМ, либо почти все, т.е. по крайней мере, 50 мас.% (достаточное количество), но, предпочтительно, по крайней мере, 85 мас.% (почти все количество) наносится на твердый носитель в количествах,явно превосходящих 10 мас.%, в результате чего образуется гомогенный продукт с хорошей растворимостью и хорошими эксплуатационными характеристиками. Предполагается, что особенно выгодно осуществлять рассматриваемый способ в очень сухих условиях, например, при относительной влажности порядка 70% или ниже, или с использованием очень сухих, негигроскопичных твердых носителей. Неожиданно в настоящее время было установлено, что метиловый эфир -L-аспартилL-фенилаланина, имеющий размер частиц, в основном, менее 100 мкм, может быть нанесен на съедобный твердый носитель путем смешивания метилового эфира -L-аспартил-Lфенилаланина и твердого носителя в сухом виде, если (1) используемый метиловый эфир -Lаспартил-L-фенилаланина (а) состоит из частиц,образованных в ходе спонтанной агломерации и имеющих размер, в основном, менее 100 мкм,и/или из индивидуальных частиц, имеющих, в основном, размер менее 50 мкм, (b) имеет свободную насыпную плотность 350 кг/м 3 или ниже, и (с) его получают путем последовательных стадий кристаллизации метилового эфира -Lаспартил-L-фенилаланина из водной среды при принудительной конвекции, гранулирования и 4 последующего механического измельчения образовавшихся частиц, в результате чего получают фракцию с подходящими свойствами, и (2) метиловый эфир -L-аспартил-L-фенилаланина на короткое время приводят в контакт с частицами съедобного твердого носителя с размером частиц 20-2000 мкм, при отношении масс, как правило, 1:1, но не менее 1:30, относительно твердого носителя, в условиях мягкого перемешивания. Таким образом, был разработан простой способ нанесения АРМ на съедобный твердый носитель, который характеризуется низким потреблением энергии и отсутствием необходимости в использовании дополнительных присадок,вспомогательных или смачивающих агентов. В сравнении с физическими порошкообразными смесями, содержащими АФМ, или композициями, в которых недостаточное количество АФМ наносится на твердый носитель, полученные композиции имеют низкий угол естественного откоса и улучшенные характеристики текучести; кроме этого такие композиции фактически не создают проблем, связанных с запыленностью и упругим последействием, и характеризуются лишь очень незначительной тенденцией к прилипанию к стенкам и т.п. В зависимости от выбора твердого носителя они могут содержать,как правило, до 50 мас.% АФМ в расчете на носитель. Композиции, полученные в соответствии с настоящим изобретением, обладают также отличными показателями растворимости. С помощью способа настоящего изобретения чрезвычайно гомогенные и приемлемые композиции, в которых большая часть АФМ нанесена на съедобный твердый носитель, получают в течение очень короткого времени, например за 0,5-20 мин, при очень небольшом потреблении энергии. Конкретное преимущество настоящего способа состоит в том, что в результате его осуществления получают превосходные композиции, в которых высокие концентрации АФМ полностью или почти полностью связаны с твердым носителем, также при использовании очень сухих условий, например в случае низкой относительной влажности (например 70% или даже 40%, или ниже) или в случае применения негигроскопичных или почти негигроскопичных материалов-носителей. Было обнаружено, что способ согласно настоящему изобретению обеспечивает дополнительное преимущество, состоящее в том, что первоначально полученные композиции, содержащие относительно высокие концентрации АФМ, связанного с твердым носителем, могут быть конвертированы с помощью простого способа, включающего одну или более дополнительных операций смешивания, требующих незначительных затрат энергии, в присутствии дополнительного твердого носителя, необязательно в присутствии дополнительных окрашивающих, вкусовых и/или других ингредиентов, 5 требующихся для получения специфических целевых продуктов, в гомогенные композиции с низкими, или даже очень низкими, например,0,5-5 мас.% концентрациями АФМ, в которых АФМ связан с твердым носителем без нежелательного влияния на свойства композиции, связанные с характеристиками текучести и растворения при низком риске пылеобразования и упругого последействия и т.п. В соответствии с таким процессом первоначально полученные композиции, содержащие относительно высокие концентрации АФМ, связанного с носителем,могут рассматриваться, как тип маточной смеси или премикс нанесенного АФМ. Соотношение по массе между первоначально полученной композицией и дополнительным твердым носителем предпочтительно находится в интервале 1:1-1:20. Окончательное преимущество настоящего способа, которое может быть отмечено, состоит в том, что операция смешивания согласно изобретению характеризуется низкой вероятностью риска так называемого чрезмерного смешивания из-за использования мягких условий процесса. Под термином "чрезмерное перемешивание" понимается явление вторичной сегрегации уже хорошо смешанной композиции, происходящее в том случае, когда реальное время смешивания по той или иной причине больше времени точно требуемого для смешивания. Порошковые композиции, демонстрирующие тенденцию к вторичной сегрегации при больших временах перемешивания, известны также как сегрегационные порошки. В том случае, когда сегрегация не наблюдается, такие порошки известны как когезивные порошки. Таким образом, композиции,полученные в соответствии со способом изобретения, могут быть отнесены к когезивным порошкам. В целях дополнительной информации по характеристикам когезивных и сегрегационных порошков можно сослаться на книгуN.Harnby et al "Перемешивание в промышленных процессах", 2-е изд. 1992, стр. 10-16, ButterworthHeinemann Ltd, Oxford. Специалисты в данной области техники иногда также проводят различие между когезивным порошком (смесью) и свободнотекущим порошком (смесью); характеристики текучести композиций, полученных настоящим способом, в большой степени определяются размером и характером твердого носителя и часто такие композиции являются свободнотекущими. АФМ, который можно использовать в способе согласно изобретению, может представлять собой твердый АФМ, состоящий из частиц, образовавшихся в ходе спонтанной агломерации,которые, как правило, имеют размер менее 100 мкм, и/или индивидуальных частиц, которые,как правило, имеют размер менее 50 мкм, если его получают в результате кристаллизации из водной среды при принудительной конвекции с 6 последующим гранулированием и сушкой и далее обрабатывают с целью получения фракции частиц АФМ со свободной насыпной плотностью 350 кг/м 3 или ниже. Под термином"спонтанная агломерация" в настоящем случае подразумевается, что мелкие частицы АФМ спонтанно агломерируют в сухом состоянии без необходимости в осуществлении специальной стадии. Под термином "с размером, в основном,менее 100 мкм" подразумевается, что, по крайней мере, 99 мас.% частиц АФМ (включая агломераты) имеют размер не более 100 мкм. Размер частиц АФМ, полученных после кристаллизации, разделения, сушки, грануляции и измельчения, который используется в способе согласно настоящему изобретению, таков, что,по крайней мере, 99% частиц, включая те, что образовались при спонтанной агломерации,имеют размер менее 100 мкм, по крайней мере,85 мас.% частиц, предпочтительно 80 мкм. Предпочтительно, чтобы 99 мас.% частиц были 80 мкм и, по крайней мере, 85 мас.% частиц были 60 мкм; особенно предпочтительно, когда 99 мас.% частиц имеют размер 50 мкм и наиболее предпочтительно, когда 99 мас.% частиц имеют размер 25 мкм. Если АФМ, используемый в способе согласно изобретению, состоит полностью или частично из агломератов АФМ, такие АФМ агломераты должны состоять из индивидуальных частиц АФМ, имеющих размер, в основном, менее 50 мкм, предпочтительно 40 мкм и особенно предпочтительно 25 мкм. Особенно хорошие результаты достигаются при использовании таких АФМ продуктов. Наилучшие результаты в отношении уменьшенной вероятности упругого последействия, времени растворения, характеристик текучести и т.п. получают в том случае, когда используемый АФМ имеет размер частиц, который, в основном, 25 мкм. В качестве твердых носителей в способе согласно изобретению может использоваться большая группа известных твердых пищевых ингредиентов, которые применяются в комбинации с интенсивными подслащивающими агентами, например, в качестве наполнителей. Примерами таких ингредиентов могут служить такие моносахариды, как глюкоза, на которую также ссылаются как на декстрозу или виноградный сахар, а также фруктоза; такие дисахариды, как сахароза, на которую ссылаются не только как на сахарозу, но и как на тростниковый или свекольный сахар, лактоза и мальтоза; такие олигосахариды как стахиоза или раффиноза; такие полисахариды как крахмал, мальтодекстрин, циклодекстрины, фруктаны, включающие, например, инулин (полифруктозу) и полидекстрозу; такие сахарные спирты как сорбит, маннит, мальтит, лактит, ксилит и изомальт; а также другие карбогидраты и полиолы; некоторые из упомянутых выше продуктов существуют также в гидратированной форме, на 7 пример, моногидрат декстрозы; такие пищевые кислоты как молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота или соли таких съедобных кислот, или белковые гидролизаты и другие сухие питательные вещества, такие как ваниль и т.п., также могут применяться в качестве твердых носителей. Твердый материал-носитель, который обычно используют в способе настоящего изобретения, как правило, имеет размер частиц с относительно узким распределением, например,с максимальной разницей около 500 мкм между 10% наиболее крупных частиц и 10% наиболее мелких частиц, в рамках общего интервала распределения по размеру 20-2000 мкм. Материалноситель, в присутствии которого, по крайней мере, 90 мас.% продукта имеет размер частиц в интервале 20-500 мкм, является наиболее предпочтительным. В зависимости от природы твердого носителя продукты, имеющие указанный размер частиц, могут быть доступны как таковые в виде продуктов выпускаемых промышленностью, или они могут быть просто выделены в виде фракции с соответствующим размером частиц из продуктов, выпускаемых промышленностью с помощью способов, известных специалистам в данной области, например путем просеивания, необязательно предшествующего операции размалывания. В случае различных твердых носителей, например лимонной кислоты или мальтодекстринов, можно также использовать твердый носитель с размером частиц более 500 мкм, например от около 1200 до около 2000 мкм. Предпочтительно выбирать твердый носитель с таким распределением частиц по размеру,которое же упомянутого выше интервала 202000 мкм или даже же указанного выше интервала 20-500 мкм. В случае суженых интервалов распределения частиц по размерам, например,когда, по крайней мере, 80 мас.% носителя содержит частицы, верхний и нижний пределы размеров которых отличаются не более чем на 200 мкм, получают еще более гомогенный продукт в отношении подслащивающей способности индивидуальных частиц и внешнего вида композиции. В этом случае также улучшаются характеристики текучести. Фактически можно также использовать смесь различных носителей в качестве твердого носителя. Перед использованием в способе настоящего изобретения твердый носитель может предварительно смешиваться со всем количеством или частью одного или более окрашивающих или вкусовых агентов, которые должны присутствовать в желаемом конечном продукте,подслащенном АФМ. В зависимости от выбора носителя, например в том, что касается его гигроскопичности и используемых необязательных присадок, таких как окрашивающие и вкусовые агенты, потребуется лишь небольшая коррекция состава для переработки в нанесенный АФМ. 8 Специалист в данной области сможет легко определить такие небольшие коррекции путем адекватного выбора условий проведения процесса и оборудования. Классификация и способ тестирования, предложенные в Pharmeuropa, т. 4(3), стр. 228-230, 1992, дают хорошее впечатление о гигроскопичности используемых носителей. В соответствии с такой классификацией материалы, абсорбирующие более 15% влаги при 25 С при воздействии воздуха с относительной влажность (отн.вл.) 79%, считаются очень гигроскопичными материалами. Такие материалы могут использоваться в качестве носителя в контексте настоящего изобретения,однако, подразумевается, что в таких случаях адгезия к носителю будет иметь место только под воздействием имеющейся влаги, что другими словами, сравнимо со способами, известными из состояния уровня техники, в которых применяется смачивание. Материалы, поглощающие 2-15% влаги,считаются гигроскопичными; те материалы,которые абсорбируют менее 0,2% влаги, считаются негигроскопичными. Материалы поглощающие 0,2-2% влаги (при 25 С и относительной влажности 79%) считаются слабо гигроскопичными. Чем менее гигроскопичен материалноситель, тем более очевидные преимущества настоящего изобретения могут быть достигнуты. Эти преимущества становятся еще более очевидными, если способ осуществляют при относительно низком значении отн. вл., например ниже 70%. Фактически особенно гигроскопичные носители обычно менее пригодны для применений так называемых "сухих веществ",например порошкообразных напитков быстрого приготовления и т.п., однако, неиспользование таких материалов в практике не накладывает каких-либо конкретных ограничений на применимость изобретения. Твердые носители, подходящие для применения, включают материалы, по крайней мере, с такой же гигроскопичностью, что у сорбита или более низкой, как это имеет место для ксилита, мальтита, сахарозы, изомальта и лактита, хотя, разумеется, что применимые материалы не ограничиваются этими веществами. Как уже отмечалось выше, АФМ, подходящий для применения в способе изобретения,должен быть получен inter alia путем кристаллизации из водной среды с принудительной конвекцией. Способы кристаллизации АФМ с принудительной конвекцией известны специалистам в данной области; в контексте настоящего изобретения для таких способов не имеется исключений при условии, что они осуществляются в водной среде. АФМ может быть также получен путем нейтрализационной кристаллизации из соответствующих солей, например из соли АФМ НС 1. Под термином "водная среда" подразумевается вода или вода, содержащая ограниченную концентрацию низшего спирта(С 1-С 3), например, как правило, 25 мас.%. Принудительная конвекция может быть реализована, например, путем циркуляции (части или всего) раствора, используемого для кристаллизации, или путем поддерживания движения раствора, используемого для кристаллизации, например, в результате перемешивания или каклибо иначе. Кристаллизация может осуществляться, например, в результате прямого или косвенного охлаждения или в результате удаления водного растворителя выпариванием. Разумеется, что АФМ, полученный кристаллизацией без принудительной конвекции(т.е. полученный посредством так называемой статической кристаллизации) также может быть превращен в АФМ, подходящий для использования в способе настоящего изобретения, в результате перекристаллизации с принудительной конвекцией. Твердый АФМ, полученный в ходе кристаллизации, далее выделяют из оставшейся водной среды любым способом, известным специалисту в данной области, и затем сушат и гранулируют, также используя известные методы, и после этого измельчают, например, дроблением. Примерами способов сушки, пригодных для использования, могут служить: сушка в псевдоожиженном слое, микроволновая сушка,вакуумная сушка и т.п. Примерами подходящих методов грануляции могут служить влажная грануляция, грануляция с уплотнением и т.п. Последовательность стадий сушки и гранулирования не имеет значения при условии, что высушенный, гранулированный и измельченный АФМ имеет свободную насыпную плотность порядка 350 кг/м 3 или ниже. Операции сушки и грануляции могут быть совмещены в одном процессе, например, при использовании высокоскоростной лопастной сушилки (НSPD). Если большая часть, например, по крайней мере, 85 мас.% распределения частиц полученного АФМ по размерам не укладывается в соответствующие пределы, вначале получают фракцию АФМ,удовлетворяющую критерию распределения частиц по размерам, например, путем дробления, до использования способа настоящего изобретения. Как известно специалистам, для достижения такой цели имеется большое число различных методов: простейшими из них являются разделение на просеянные фракции с желаемым верхним пределом и/или дробление. Измельчение (необязательно путем дробления) может осуществляться, например, с помощью дробилки штифтового типа или шаровой мельницы. Полученный таким образом высушенный,гранулированный и измельченный АФМ обычно имеет значение свободной насыпной плотности порядка 350 кг/м 3 или ниже. Свободную насыпную плотность (или 10 Твердый носитель и АФМ, используемые в способе изобретения, применяются в сухом виде. Под АФМ "в сухом виде" подразумевается,что до 4,5 мас.% влаги (определенной методом потерь при сушке (LOD) : 4 ч нагревания до 105 С) присутствует в объеме или на поверхности АФМ. Трудно установить общее правило,определяющее содержание влаги в носителях,из-за большого разнообразия твердых носителей, которые могут применяться в изобретении. Как правило, содержание влаги, указанное производителем в спецификации продукта, может использоваться как верхний предел; могут быть даже указаны значения до 15 мас.%. Другое практическое правило, которое может использоваться, состоит в том, что используемый носитель не должен иметь видимых признаков увлажнения и должен ощущаться как сухой материал. Как отмечалось выше, некоторые материалы-носители могут также использоваться в гидратированной форме. Для примера можно отметить, что вещества, подобные моногидрату декстрозы, имеют содержание влаги примерно 9,1 мас.%, a Maltrin - M500 (зарегистрированная торговая марка) может содержать примерно 13 мас.% воды и все еще ощущаться как сухой материал. Соотношение по массе между АФМ и твердым носителем не имеет решающего значения для способа настоящего изобретения. Если соотношение по массе между АФМ и твердым носителем имеет относительно низкое значение,то не все частицы носителя будут полностью заняты АФМ, но почти весь, т.е. часто более 95 мас.%, и, по крайней мере, 85 мас.% АФМ будет связан с твердым носителем. Это можно просто наблюдать визуально, например, под микроскопом. Если соотношение по массе между АФМ и носителем слишком высоко, например 1, то невозможно связать весь АФМ с твердым носителем. Более 50 мас.% частиц АФМ, по крайней мере, останутся в композиции в виде свободного продукта, что считается недостаточным в отношении таких свойств продукта, как свойства текучести, (не)гомогенность продукта (и связанная с ней вероятность сегрегации) и проблемы упругого последействия. В этом случае также оказывается нежелательное влияние на время растворения АФМ. Все это означает, что способ настоящего изобретения будет обеспечивать получение композиций удовлетворительного качества в интервале соотношений по массе между АФМ и носителем до 1. Следовательно, в способе настоящего изобретения соотношение по массе между АФМ и твердым носителем обычно должно быть не больше 1:1 и, по крайней мере, 1:30. Если соотношение по массе между АФМ и твердым носителем имеет меньшее значение, рекомендуется выбирать несколько более продолжительное время смешивания в обычном интервале времен смешивания 0,5-20 мин. Соотношение по массе, предпочти 11 тельно находится в интервале 1:3 - 1:8, поскольку такие значения обеспечивают получение отличных композиций, в которых, по крайней мере, 85 мас.% АФМ связано c носителем. Это означает, что вполне реально значение степени заполнения носителя, явно превосходящее 10 мас.%. В соответствии со способом настоящего изобретения АФМ приводят в контакт с твердым носителем в мягких условиях перемешивания без подвода высокой энергии, в течение короткого промежутка времени, например 0,520 мин. В действительности сегрегации не происходит и при более длительных промежутках времени смешивания. Тип используемого смесителя не имеет решающего значения, но предпочтительно использовать такие смесители, как барабанные смесители или ленточно-винтовая мешалка. Такие смесители снижают или устраняют опасность размалывания частиц с образованием пыли и АФМ по-прежнему хорошо прилипает к носителю после процесса смешивания. Такой процесс смешивания может просто имитироваться в лабораторном масштабе путем перемешивания АФМ и материала носителя с помощью шпателя, например, в течение 5 мин. Преимущества способа согласно изобретению особенно очевидны, если такой способ осуществляют в условиях, когда влага не может или может оказывать сильное влияние на связывание АФМ со съедобным твердым носителем. Это особенно имеет место в том случае, когда процесс смешивания проводят в условиях низкой относительной влажности, например 70% или ниже или даже 40% относительной влажности или ниже, при использовании очень сухих носителей. Предполагается, что при более высоких значениях относительной влажности или в случае использования очень гигроскопических веществ, существенная доля адгезии АФМ к твердому носителю также обеспечивается образованием водных мостиков или чем-то подобным. Такой механизм связывания невозможен при низких значениях относительной влажности и в случае сухих продуктов. В таких конкретных условиях способ согласно изобретению отличается от способов, в которых используют АФМ различных спецификаций. Этот факт является весьма неожиданным. Далее изобретение пояснено ссылками на некоторые примеры и сравнительные эксперименты, которые никоим образом не ограничивают изобретение. В большинстве случаев использовали следующие технические приемы, методики и оборудование. Полученные результаты по нанесению АФМ на твердый носитель оценивались с помощью морфологического анализа с использованием контрольного микроскопа Moritex, состоящего из видеомикроскопа и монитора; такой микроскоп снабжен последовательно регу 000177 12 лируемым объективом с переменным фокусным расстоянием с увеличением 35 х, 50 х, 75 х, 100 х,125 х, 150 х и 210 х; образцы исследовали с помощью косо направленного галогенового освещения. Экспонирования при 35 х, 100 х и 210 х обеспечивают хорошую общую съемку, подробное изображение и отображение мельчайших частиц, соответственно. Основываясь на таких экспонированиях, можно дифференцировать связывание 0-15, 15-50, 50-85 или 85% АФМ с твердым носителем. В приведенной ниже табл.1 это указано обозначениями "+" и "-". Время растворения АФМ определяли с помощью подключенного в линию УФспектрофотометра: за изменением УФпоглощения при длине волны 254 нм следили во времени до достижения стабильного уровня,когда 0,5 г (содержание АФМ) образца добавляли в 500 мл перемешиваемой деминерализованной воды, не содержащей пыли и частиц (рН=7; температура 23 С), в 1000 мл стакане Американской модели (глубина вихревой воронки 2,5 см). Время растворения регистрировали в минутах. Степень уменьшения или увеличения времени растворения АФМ в композициях по сравнению с исходным продуктом указана в приведенной ниже табл.2 с помощью обозначений "+" и "-". Характеристики текучести полученных композиций могут быть установлены определением угла естественного откоса в соответствии с Д 1N 1SO 4324. Более низкое значение угла естественного откоса обычно подразумевает улучшение характеристик текучести, что может оказаться важным при дозировке продукта в некоторые системы из бункера. В таких случаях улучшенные характеристики текучести также подразумевают уменьшение вероятности образования мостиковых связей. Следующие исходные материалы использовали в описанных ниже примерах и сравнительных экспериментах: А 1. АФМ, полученный в результате кристаллизации с перемешиванием; не применяли никаких других обработок кроме сушки до содержания влаги 3 мас.%; интервал размера частиц 10-200 мкм; свободная насыпная плотность 176 кг/м 3. Исследования с помощью микроскопа показали, что образование частиц является результатом частичной спонтанной агломерации. А 2. АФМ, полученный в результате кристаллизации с перемешиванием, с последующей грануляцией и сушкой, а также фракционированием; готовили два продукта со следующими свойствами: содержание влаги, интервал размера частиц, свободная насыпная плотность; А 2 а.: 3,0%, 200-700 мкм, 525 кг/м 3; А 2b.: 2,5%, 50-250 мкм, 475 кг/м 3. Исследования, проведенные с помощью микроскопа, показали, что образование частиц является результатом частичной спонтанной агломерации.A3. АФМ, полученный в результате кристаллизации с перемешиванием; грануляции и сушки с последующим измельчением путем дробления; готовили шесть продуктов, характеризующихся следующими значениями содержания влаги X(LOD), распределением частиц по размеру (p.s. d. ) и свободной насыпной плотностью (FBD). В результате исследования с помощью микроскопа было показано, что образование частиц в определенной степени является результатом спонтанной агломерации. А 4. АФМ, полученный в результате статической кристаллизации; никаких дополнительных обработок, кроме сушки: получали два продукта, характеризующихся следующими значениями LOD, p. s.d. и FBD: А 5. АФМ получали путем статической кристаллизации с последующим влажным гранулированием и сушкой, в результате чего образовывался продукт, характеризующийся следующими значениями LOD, p.s.d. и FBD: А 6. АФМ получали путем статической кристаллизации; осуществляли влажную грануляцию и сушку с последующим измельчением путем размалывания; получали продукт характеризующийся следующими значениями LOD,p.s.d. u FBD:B1. Моногидрат декстрозы; содержание влаги 9,2 мас.%, размер частиц 10-300 мкм (из которых 32% 100 мкм, 50% 100-200 мкм, 12% 200-250 мкм и 6% 250 мкм). В 2. Лимонная кислота: содержание влаги 0,1 мас.%, размер частиц 100-500 мкм (из ко 14 торых 0,4% 100 мкм, 7,2% 100-200 мкм, 50,2% 200-300 мкм, 42,1% 300 мкм и 0,3% 500 мкм). В 3. Мальтодекстрин; декстрозный эквивалент ("ДЕ значение") 10-15; содержание влаги 5,6 мас.%; размер частиц 10-300 мкм (из которых 10% 20 мкм, 16% 20-50 мкм, 16% 50-80 мкм, 16% 80-100 мкм, 33% 100-200 мкм, 5% 200-250 мкм и 4% 250 мкм). В этих примерах (т.е. в тех экспериментах,в которых использовали один из продуктов A3) и в других сравнительных экспериментах в каждом случае смешивали 1 часть по массе АФМ и указанное число частей по массе твердого носителя. Эту операцию осуществляли (при комнатной температуре и относительной влажности 40-50%) путем перемешивания в течение 5 мин с помощью шпателя в полиэтиленовом флаконе для проб, или смешиванием в течение 20 мин в 4-литровом лабораторном ленточном смесителе(Pfleiderer) со скоростью 40 об/мин, или путем смешивания в течение 10 мин в барабанном смесителе (50 об/мин) при атмосферных условиях и превалирующих значениях относительной влажности 50-85%. Полученные в результате композиции исследовали с помощью контрольного микроскопа Moritex с целью определения морфологических характеристик. После этого можно было легко установить, был ли нанесен и в какой степени нанесен АФМ на твердый носитель или степень остаточного присутствия частиц свободного АФМ или аггломератов АФМ. Помимо описанных выше тестов,полученные композиции также подвергали другим, приведенным в таблицах. Результаты различных экспериментов и сравнительных экспериментов суммированы ниже в табличной форме, где: 1. Микроскопическая оценка количества АФМ, нанесенного на носитель: Таблица 1. Оценки, представленные в этой таблице, обозначены символами "+" или "-",имеющими следующие значения:- АФМ вообще не нанесен на твердый носитель;- менее 15% АФМ нанесено на подложку;+/- - примерно 15-50% АФМ нанесено на подложку;+ примерно 50-85% АФМ нанесено на носитель;85% или более АФМ нанесено на носитель. 2. Оценка времени растворения АФМ в композиции по отношению к времени растворения АФМ в исходном продукте: Таблица 2. Обозначения установленных результатов, суммированных в табл.2, основаны на сравнении времен растворения 0,5 г АФМ в исходном продукте и в композиции, где:- время растворения в композиции значительно большее (в 2 и более раз);- время растворения в композиции имеет большее значение (в 1,1-2 раза);+/- время растворения в композиции имеет такое же значение (0,9-1,1 раз);+ время растворения в композиции имеет меньшее значение (в 0,5-0,9 раз);время растворения в композиции имеет значительно меньшее значение (в 0,5 или менее раз). Все эксперименты и сравнительные эксперименты, приведенные в табл. 1 и 2, проводили при относительной влажности 40-50%. Эксперименты отмеченные символомосуществляли как путем перемешивания шпателем, так и с помощью ленточного смесителя. Отличия в результатах обнаружены не были. Кроме этого, несколько экспериментов проводили в барабанном смесителе. С этой целью вначале получали гомогенную смесь равных объемов продуктов А 3 а, А 3b, А 3 с и А 3d. Затем части такой смеси в количестве 1 кг каждая смешивали в барабанном смесителе (Indola,тип KYBY415AC, объем 3,8 литра) со скоростью 50 об/мин в течение 10 мин с каждым из твердых носителей В 1, В 2 и В 3 (соотношение по массе АФМ : носитель 1:5). В каждом случае получали композиции с прекрасными характеристиками текучести без проявления проблем,связанных с образованием пыли и упругим последействием. Одну из полученных композиций (содержащую В 2) далее использовали в качестве премикса и смешивали с пятикратным количеством В 1 в течение 10 мин в том же барабанном смесителе. Морфологическое исследование с применением контрольного микроскопа Moritex показало, что почти весь АФМ в полученной таким образом композиции связан с твердым носителем и пропорционально распределен между частицами носителей В 2 и B1. Конечная смесь обладала отличными свойствами текучести и не создавала проблем, связанных с образованием пыли и упругим последействием. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ нанесения на съедобный твердый носитель метилового эфира -L-аспартилL-фенилаланина, путем смешивания метилового эфира -L-аспартил-L-фенилаланина с твердым носителем в сухом состоянии, отличающийся тем, что (1) используемый метиловый эфир -Lаспартил-L-фениланина состоит из частиц, образовавшихся в ходе спонтанной агломерации,которые имеют размер менее 100 мкм, и/или индивидуальных частиц, которые имеют размер менее 50 мкм, имеет свободную насыпную плотность 350 кг/м 3, и его получают в результате последовательных стадий кристаллизации метилового эфира-L-аспартил-L-фенилаланина из водной среды с принудительной конвекцией, гранулирования и последующего 16 механического измельчения образовавшихся частиц с получением в результате фракции с необходимыми свойствами, а также тем, что (2) метиловый эфир -L-аспартил-L-фенилаланина приводят в контакт в течение 0,5-20 мин с частицами съедобного твердого носителя, имеющего размер частиц 20-2000 мкм, при соотношении по массе не более 1:1, но не менее 1:30 соответственно, в условиях мягкого перемешивания. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что метиловый эфир -L-аспартил-L-фенилаланина состоит из частиц, размером менее 80 мкм. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем,что метиловый эфир -L-аспартил-L-фенилаланина состоит из частиц размером менее 50 мкм. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что метиловый эфир -L-аспартилL-фенилаланина состоит из частиц размером менее 25 мкм. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что твердый носитель выбирают из группы, содержащей моносахариды, дисахариды, олигосахариды, полисахариды, сахарные спирты, карбогидраты и полиолы, пищевые кислоты и их соли, белковые гидролизаты и другие питательные вещества, такие как ваниль. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что разница в размере между 10% наиболее крупных частиц и 10% наиболее мелких частиц твердого носителя не превышает 500 мкм. 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что, по крайней мере, 80 мас.% твердого носителя представляют собой частицы,размер которых находится в интервале, верхний и нижний пределы которого отличаются не более чем на 200 мкм. 8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что метиловый эфир -L-аспартилL-фенилаланина и твердый носитель смешивают в массовом отношении 1:3-1:8. 9. Способ нанесения на съедобный носитель метилового эфира-L-аспартил-Lфенилаланина путем смешивания метилового эфира -L-аспартил-L-фенилаланина и твердого носителя в сухом состоянии, отличающийся тем, что композицию, полученную согласно любому из пп.1-8, вводят в контакт в течение 0,5-20 мин с дополнительным количеством твердого носителя в условиях мягкого перемешивания, при соотношении по массе первоначально полученной композиции к дополнительному твердому носителю в интервале 1:1-1:20. 10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что смешивание в сухом состоянии осуществляют при относительной влажности 70%.