Триазольные соединения, обладающие противогрибковой активностью, предназначенные для применения в области медицины и ветеринарии

1 Настоящее изобретение относится к обладающим противогрибковой активностью соединениям, которые предназначены для применения в области медицины и ветеринарии, в частности, изобретение относится к триазольным соединениям, обладающим противогрибковой активностью и пригодным для лечения и профилактики инфекционных заболеваний людей и животных, вызванных грибками и дрожжами. Среди известных из литературы соединений с противогрибковой активностью следует отметить так называемые азольные производные, из которых некоторые соединения, такие как флуконазол (The Merck Index, XI изд.,4054, стр. 645), итраконазол (The Merck Index,XI изд.,5131, стр. 825) и кетоконазол (TheMerck Index, XI изд.,5181, стр. 835) нашли применение в терапии. Однако по сведениям авторов изобретения ни одно из этих соединений не обладает достаточной противогрибковой активностью по отношению к некоторым оппортунистическим(условно-патогенным) штаммам грибков, которые вызывают инфекционные заболевания, иногда приводящие к летальному исходу, у пациентов, страдающих иммунодепрессией. Среди азольных производных, которые,как известно, нашли применение в качестве противогрибковых соединений в медицине и ветеринарии, было описано несколько соединений, которые отличаются наличием третичной спиртовой функциональной группы формулы где Az обозначает триазольную или имидазольную группу, Х предпочтительно обозначает хлор, фтор или трифторметил, R предпочтительно обозначает водород, хлор или фтор, R' иR" имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород или алкил, Y обозначаетS, SO, SO2 или О и А обозначает алкил, и которые в контексте настоящего описания обозначены понятием третичные азольные спирты. Среди этих третичных азольных спиртов следует упомянуть, например, соединения, описанные в европейских заявках 54974 (SumitomoLtd.) и 473387 (Sankyo Company Limited). В известной литературе говорится, что некоторые из этих соединений обладают выраженной противогрибковой активностью, в некоторых случаях видоспецифичной, как при местном, так и при системном применении. Однако по сведениям авторов изобретения было изучено только одно соединение, известное под на 002142 званием генаконазол, т.е. (2R,3R)(2,4 дифторфенил)[1-(метилсульфонил)этил]-1 Н 1,2,4-триазол-1-этанол, описанное в европейской заявке 178533. В последнее время был описан класс обладающих противогрибковой активностью третичных азольных спиртов (I), в которых R' и R" обозначают атомы фтора, Y обозначает простую связь и А обозначает дифторметильную группу[заявка на японский патент 07/70087 на имя Taisho Pharma Co. Ltd., цитировано по ChemicalAbstracts, том 123,228190 (1995)]. Было установлено, что класс азольных производных формулыR3, R4 и R5 имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород или (С 1 С 4)алкил, при условии, что R4 имеет значение,отличное от R5, когда R3 обозначает водород; Х обозначает О или S;R6 обозначает (С 1-С 5)полифторалкил, содержащий, по крайней мере, два атома фтора и необязательно атомы другого галогена, выбранного из хлора и брома; описанных в европейской заявке 315946la Ricerca Scientifica e Technologica) в качестве соединений для применения в сельском хозяйстве, обладающих иммунизирующим действием по отношению к патогенезу, вызванному грибками, и активностью, регулирующей рост культурных растений, проявляют выраженную противогрибковую активность по отношению к широкому спектру патогенных для человека и животных грибков, а также по отношению к штаммам грибков, устойчивым к применяемым в терапии противогрибковым препаратам, и по отношению к оппортунистическим патогенным штаммам грибков, вызывающим инфекционные заболевания у пациентов, страдающих иммунодепрессией, причем этот класс соединений проявляет активность как при местном, так и при системном применении. Таким образом, предметом настоящего изобретения являются соединения формулыR3, R4 и R5 имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород или (С 1 С 4)алкил, при условии, что R4 имеет значение,отличное от R5, когда R3 обозначает водород; Х обозначает О или S;R6 обозначает (С 1-С 5)полифторалкил, содержащий, по крайней мере, два атома фтора и необязательно атомы другого галогена, выбранного из хлора и брома; и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами; за исключением соединений, выбранных из группы, включающей 1-(1 Н-1,2,4-триазолил)2-гидрокси-2-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-4(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан, 1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4-дихлорфенил)-3 метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)гексан, 1-(1 Н 1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(4-хлорфенил)3,3-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан и 1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(4 хлорфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан. Настоящее изобретение далее относится к применению в качестве лекарственного средства азольных производных формулы II, в частности, следующих соединений: 1-(1 Н-1,2,4 триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4-дихлорфенил)-3 метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан, 1-(1 Н 1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)гексан,1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан и 1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2(4-хлорфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан, описанных в европейской заявке 351946. Для упрощения описания все соединения,являющиеся объектом настоящего изобретения,включая соединения, предназначенные только для применения в качестве лекарственного средства, в контексте настоящего описания обозначаются как соединения формулы II. Соединения формулы II обладают выраженной противогрибковой активностью по отношению к широкому спектру патогенных грибков, в частности по отношению к штаммамCandida spp. и Cryptococcus neoformans, устойчивым к флуконазолу и итраконазолу, и по отношению к Candida glabrata, Candida krusei, Aspergillus spp. и Fusarium spp., устойчивым к итраконазолу, и, как указано ранее, по отношению к патогенным штаммам, ответственным за грибковые инфекции у пациентов, страдающих иммунодепрессией, и могут использоваться для лечения и профилактики инфекционных заболе 002142 4 ваний, вызываемых грибками и дрожжами у человека и животных. Соединения формулы II содержат, по крайней мере, один хиральный центр, и, следовательно, они могут находиться в форме стереоизомеров. Индивидуальные стереоизомеры соединений формулы II, а также их смеси включены в объем настоящего изобретения. Под понятием "(С 1-С 4)алкил" в обозначениях R3, R4 и R5 понимают метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил и трет-бутил, предпочтительными являются метил и этил. Под понятием "(С 1-С 5)полифторалкил, содержащий, по крайней мере, два атома фтора",предпочтительно понимают дифторметил,трифторметил, 1,1,2-трифтор-2-хлорэтил, 1,1 дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1,2-трифторэтил, 1,1,2,3,3,3-гексафторпропил, 2,2,3,3-тетрафторпропил, 1,1,2,2-тетрафторэтил и их изомеры; наиболее предпочтительным является 1,1,2,2-тетрафторэтил. Соли соединения формулы II представляют собой соли с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами,такими как соляная,бромистоводородная, йодисто-водородная, серная, азотная, фосфорная, уксусная, щавелевая, малеиновая,бензойная,бензосульфоновая,4 метилбензолсульфоновая, фумаровая, молочная,винная, лимонная и глюконовая кислота. Предпочтительными соединениями формулы II являются соединения, в которых R1 обозначает хлор или фтор, R2 обозначает водород,хлор или фтор, R3 обозначает метил, R4 и R5 имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород, метил или этил, Z обозначает N и R6 обозначает 1,1,2,2-тетрафторэтил. Еще более предпочтительными соединениями формулы II являются соединения, в которых R1 обозначает хлор или фтор, R2 обозначает водород, хлор или фтор, R3 обозначает метил, R4 и R5 имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород, метил или этил, Z обозначает N, R6 обозначает 1,1,2,2-тетрафторэтил и Х обозначает О. Конкретными примерами предпочтительных соединений формулы II являются следующие: 1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4 дихлорфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан,1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4 дихлорфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)бутан,1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4 дифторфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2 тетрафторэтокси)бутан,1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4 дифторфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)бутан, 5 1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(4 хлорфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан,1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(4 хлорфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)бутан,1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4 дифторфенил)-3,3-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан,1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4 дифторфенил)-3,3-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)бутан,1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(4 фторфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан,1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(4 фторфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)бутан,1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(4 хлорфенил)-3,3-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан,1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(4 хлорфенил)-3,3-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)бутан,1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(4 фторфенил)-3,3-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан,1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(4 фторфенил)-3,3-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)бутан,1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4 дихлорфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)гексан,1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4 дихлорфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)гексан,1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4 дифторфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)гексан,1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4 дифторфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)гексан,1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4 дихлорфенил)-3,3-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан,1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4 дихлорфенил)-3,3-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)бутан. Соединения формулы II могут быть получены по способам синтеза, описанным в уже указанной выше европейской заявке 315946. Альтернативный способ получения соединений формулы II, в которых Х обозначает О иR6 обозначает трифторметильную группу, состоит в обработке спиртового промежуточного продукта формулыR1, R2, R3, R4, R5 и Z имеют указанные выше значения и Х обозначает О, сероуглеродом и метилйодидом в щелочной среде и в последующем фторировании образовавшегося метилдитиокарбоната. Разделение стереоизомеров формулы II можно осуществлять с помощью общепринятых методов, таких как фракционированная кристаллизация и хроматография. Соли соединений формулы II могут быть получены в соответствии с общепринятыми методами, например, путем смешения в растворе эквимолярных количеств соединения формулыII и соответствующей кислоты и выделения соли осаждением и фильтрацией или путем выпаривания растворителя. Соединения формулы II и их соли представляют собой противогрибковые соединения,полезные для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, вызываемых у человека и животных грибками и дрожжами. Было установлено, что соединения формулы II по изобретению обладают противогрибковой активностью по отношению к дрожжам,гифомицетам, дерматофитным и диморфным грибкам. Противогрибковую активность оценивалиspp. Следует подчеркнуть, что соединения формулы II проявили активность по отношению ко всем изученным штаммам Candida spp. иCryptococcus neoformans, включая таковые, устойчивые к флуконазолу, итраконазолу и генаконазолу. Особенно значительная противогрибковая активность также обнаружена по отношению к штаммам Candida glabrata и Fusarium spp., устойчивым к итраконазолу и генаконазолу, и по отношению к устойчивым к флуконазолу и генаконазолу штаммам Candida krusei и Aspergillus fumigatus, причем все эти патогенные штаммы ответственны за инфекционные заболевания у пациентов, страдающих иммунодепрессией. Противогрибковую активность in vivo оценивали при внутрибрюшинном и оральном введении на модели инфекции, экспериментально вызванной у мыши возбудителем из родаCandida, по отношению к штаммам Candida albicans, чувствительным к флуконазолу и итраконазолу. На основе экспериментов in vivo также была определена средняя защищающая доза(PD50) соединений формулы II и было установ 7 лено, что она, по крайней мере, сопоставима с таковой для соединений-эталонов. Таким образом, соединения формулы II по изобретению обладают активностью по отношению к широкому спектру возбудителей глубоких микозов, в частности по отношению к оппортунистическим патогенам, ответственным за инфекционные заболевания у пациентов,страдающих иммунодепрессией, при местном,оральном и парентеральном применении и обладают хорошим терапевтическим индексом. Кроме того, соединения формулы II могут использоваться в терапии человека и животных для лечения и профилактики системных инфекций и заболеваний слизистых оболочек, вызываемых грибками и дрожжами. Значительная фармакологическая активность соединений формулы II, которая, как уже было указано, также проявляется по отношению к штаммам, устойчивым к противогрибковым лекарствам, применяемым в терапии, и по отношению к недавно выделенным штаммам, ответственным за инфекционные заболевания у пациентов, страдающих иммунодепрессией,является особенно неожиданной для тех соединений, которые описаны в европейской заявке 315946 в качестве соединений, пригодных только для применения в области сельского хозяйства и обладающих иммунизирующим действием по отношению к патогенезу, вызванному грибками, и активностью, регулирующей рост полезных растений. Фармакологическая активность соединений формулы II является еще более неожиданной, если принять во внимание, что такие соединения, обладая определенными структурными характеристиками, общими с таковыми третичных азольных спиртов, описанных в литературе, отличаются наличием цепи с двумя атомами углерода между атомом углерода, несущим гидроксильную группу, и атомом кислорода или серы и наличием полифторированного алкила в эфирной или тиоэфирной функции. По данным авторов изобретения эти структурные особенности в сочетании друг с другом никогда не были описаны в литературе среди соединений из класса третичных азольных спиртов, обладающих противогрибковой активностью. В этой связи особенность структурных характеристик соединений формулы II по изобретeнию представляется особенно неожиданной,принимая во внимание, что соединения, имеющие очень близкие структурные характеристики, например, соединения, обозначенные как R1 и R2, а именно, 1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2 гидрокси-2-(2,4-дифторфенил)-3,3-диметил-4 этоксибутан и 1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2 гидрокси-2-(2,4-дифторфенил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бутан, практически не активны по сравнению с соединениями формулы II. 8 При использовании в области медицины или ветеринарии соединения формулы II могут применяться в сочетании с пригодным носителем в зависимости от способа введения. Следовательно, фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы II и фармацевтически приемлемый носитель, являются еще одним объектом настоящего изобретения. Соединения формулы II или их соли могут вводиться орально в форме таблеток, капсул,растворов или суспензий. Для парентерального введения, например,при внутривенном, внутримышечном или подкожном введении, соединения формулы II или их соли могут применяться в форме стерильных водных растворов. Альтернативно этому соединения формулы II или их соли могут применяться в форме суппозиториев или пессариев. Для местного применения препаративные формы соединений формулы II или их солей предпочтительно следует изготавливать в виде кремов или порошков. Для орального или парентерального введения суточная доза соединения формулы II обычно может составлять от 0,1 до 50 мг/кг,предпочтительно от 1 до 20 мг/кг, и может применяться в виде одной общей дозы или может быть разделена на несколько отдельных доз. Ниже изобретение более подробно проиллюстрировано на примерах. Пример 1. Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным в европейской заявке 315946:-1-(1 Н-1,2,4 триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4-дифторфенил)-3,3 диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутана (соединение 5). Порошок гидроксида калия (5,33 мг; 9,50 ммоля) добавляли при перемешивании при -5 С к раствору,содержащему-3-(2,4 дифторфенил)-2,2-диметил-4-(1 Н-1,2,4-триазолил)-1,3-бутандиол (5 г; 16,8 ммоля) и диметилсульфоксид (8 мл) в толуоле (60 мл). Реакционную атмосферу насыщали тетрафторэтиленом и смесь выдерживали при перемешивании при -5 С в течение 90 мин. После добавления воды (120 мл) органическую фазу промывали 9 5%-ной соляной кислотой (80 мл) и обрабатывали при перемешивании в течение 30 мин безводным бикарбонатом натрия (6,5 г). Жидкую фазу фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая маслянистый остаток, который очищали быстрой хроматографией (элюент гексан:этилацетат=6:4). Таким путем получали соединение 5 (5,7 г; выход 85%) в виде белого твердого вещества.VA=4,19, VB=3,75, JAB=9,8 Гц, СН 2 О; 1,06 (d,3 Н, JHF=2,4 Гц, СН 3); 0,98 (s, 3 Н, СН 3) По аналогичной методике получали следующие соединения.-1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2(2,4-дифторфенил)-3,3-диметил-4-(1,1,2,3,3,3 гексафтор-1-пропил)бутан (соединение 9) (выход 18%) путем замены тетрафторэтилена на 1,1,2,3,3,3-гексафторпропен.(bs, 1H, ОН); 5,78-4,38 (m, 2H, СН 2-триазол); 5,00-4,60 (m, 1H, CHF); 4,35-3,73 (m, 2H, ОСН 2); 1,07-1,00 (m, 6H, 2 СН 3) Пример 3. Получение этилового эфира 3(2,4-дифторфенил)-3,4-эпокси-2,2-диметилмасляной кислоты. Раствор этилового эфира изомасляной кислоты (1,88 г; 16 ммолей) в тетрагидрофуране(10 мл) добавляли по каплям при -78 С к раствору диизопропиламида лития (полученного из 6,8 мл, 2,5 М раствора н-бутиллития в гексане и диизопропиламине, 2,38 мл, 1,72 г, 17 ммолей) в тетрагидрофуране (10 мл). Через 30 мин, поддерживая температуру ниже -70 С, по каплям добавляли раствор 1-(2,4-дифторфенил)-2 бромэтанона (4,0 г; 17 ммолей) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь выдерживали при перемешивании в течение 90 мин и давали температуре подняться до -30 С. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония,фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 25 мл). Собранные органические фазы промывали 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и водой (25 мл),сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая этиловый эфир 3-(2,4-дифторфенил)-3,4-эпокси-2,2-диметилмасляной кислоты (4,2 г; выход 96%) в виде светло-желтого масла. 1H-ЯМР (СDСl3): 7,41-6,67 (m, 3H, Ar); 4,11 (q, 2H, СООСH2); 3,26-2,71 (m, 2H, CH2O); 1,22 (t, 3H, СH3 СH2); 1,20 (s, 6H, 2 СН 3) Пример 4. Получение 3-(2,4-дифторфенил)3,4-эпокси-2,2-диметил-1-бутанола. Борогидрид лития (120 мг; 5,5 ммоля) добавляли к раствору этилового эфира 3-(2,4 дифторфенил)-3,4-эпокси-2,2-диметилмасляной кислоты (1 г; 3,7 ммоля), полученного согласно примеру 3, в этиловом эфире (10 мл). После охлаждения до +10 С по каплям при перемешивании добавляли метанол (0,22 мл; 3,5 ммоля) и реакционную смесь выдерживали при перемешивании при +10 С в течение 2 ч. Затем по каплям добавляли 5%-ный раствор соляной кислоты (15 мл), фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 15 мл). Собранные органические фазы промывали 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и соляным раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении,получая маслянистый остаток (0,8 г), который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент гексан:этилацетат = 8:2), получая 3-(2,4-дифторфенил)-3,4-эпокси 2,2-диметил-1-бутанол (823 мг; выход 65%) в виде светло-желтого масла. 1H-ЯМР (CDCl3): 7,47-6,70 (m, 3H, Аr); 3,50-3,29 (m, 2H, СН 2 ОН); 3,31-2,72 (m, 2H,СН 2 О); 1,00 (s, 3H, СН 3 С); 0,93 (s, 3H, СН 3 С) Пример 5. Получение трифторметилсульфонилового эфира 3-(2,4-дифторфенил)-3,4 эпокси-2,2-диметил-1-бутанола. 11 Трифторметансульфоновый ангидрид (22 мл; 131 ммоль) добавляли по каплям к раствору 3-(2,4-дифторфенил)-3,4-эпокси-2,2-диметил-1 бутанола (10 г; 44 ммоля), полученного согласно примеру 4, и пиридина (20,1 г; 263 ммоля) в метиленхлориде (70 мл) при -20 С, поддерживая температуру ниже -10 С. Реакционную смесь выдерживали при перемешивании и при 0 С в течение 30 мин, а затем добавляли 10%-ный водный раствор лимонной кислоты (50 мл). Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали метиленхлоридом (50 мл) и собранную органическую фазу промывали водой (50 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении при 15 С. Таким путем получали трифторметилсульфониловый эфир 3-(2,4 дифторфенил)-3,4-эпокси-2,2-диметил-1 бутанола (13 г; выход 81%) в виде красноватого масла, который непосредственно использовали на последующих стадиях. 1H-ЯМР (СDСl3): 7,41-6,75 (m, 3 Н, Ar); 4,25 (s, 2H, CH2OSO2); 3,19-2,71 (m, 2H, СН 2 О); 1,07 (s, 6H, 2 СН 3 С) Пример 6. Получение 2-(2,4-дифторфенил)-2[2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-1,1-диметилэтил]оксирана. 2,2,3,3-тетрафторпропанол (2,25 мл; 25 ммолей) добавляли по каплям при 0 С к суспензии гидрида натрия (625 мг; 80%, 21 ммоль) в диметилформамиде (5 мл). Смесь выдерживали при перемешивании и при комнатной температуре в течение 1 ч. После охлаждения до -8 С добавляли раствор трифторметилсульфонилового эфира 3-(2,4-дифторфенил)-3,4-эпокси 2,2-диметил-1-бутанола (3 г; 8,3 ммоля), полученного согласно примеру 5, в диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь выдерживали при перемешивании в течение 6 ч при 0 С, а затем сливали на воду (200 мл) и экстрагировали этиловым эфиром (4 х 25 мл). Органические фазы сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая маслянистый остаток (1,58 г), который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент гексан:этилацетат = 99:1), получая 2-(2,4-дифторфенил)-2-[2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-1,1-диметилэтил]оксиран (1,2 г; выход 42%) в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (СDСl3): 7,42-6,70 (m, 3 Н, Ar); 5,88 (m, 2H, OCHF); 3,72 (m, 2H, ОСH2 СF2); 3,32-3,20 (m, 2H, СН 2 ОСH2 СF2); 3,12-2,64 (m,2H, СН 2 О); 0,98 и 0,97 (2s, 6H, 2 СН 3 С). По аналогичной методике получали следующее соединение: 2-(2,4-дифторфенил)-2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)-1,1-диметилэтил]оксиран в виде бесцветного масла (выход 44%). 1(970 мг; 7 ммолей) в диметилформамиде (12 мл), выдерживали при перемешивании и при 105 С в течение 8 ч. Смесь охлаждали, осадок фильтровали и раствор концентрировали при пониженном давлении. Маслянистый остаток(1,5 г) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле(элюент гексан:этилацетат=8:2), получая соединение 10 (1,1 г; выход 76%) в виде белого твердого вещества.(tt, 1H, JHF=53,5 Гц, СНF2); 5,38-4,42 (m, 2H,СH2-триазол); 5,22 (s, 1H, ОН); 3,88-3,75 (m, 2H,СH2 СF2); АВ-система: VA=3,63, VB=3,28,JAB=9,3 Гц, CH2-O; 1,01-0,96 (m, 6H, СН 3 ССН 3) По аналогичной методике получали следующее соединение:(818 мг; 2,75 ммоля) в сероуглероде (10 мл) и метиленхлориде (15 мл) добавляли 50%-ный водный раствор гидроксида натрия (25 мл) и бисульфата тетрабутиламмония (8 мг). При перемешивании и при 10 С добавляли метилйодид(430 мг; 3,02 ммоля) и выдерживали при перемешивании и при 10 С в течение 1 ч. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали метиленхлоридом (25 мл), собранные органические фазы промывали водой (25 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали, получая твердый остаток желтого цвета (1,35 г), который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент этилацетат:гексан=7:3), получая О-[3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2,2 диметил-4-(1 Н-1,2,4-триазолил)]бутил-S-метилдитиокарбонат (950 мг; выход 89%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.(10 мл) при -70 С добавляли комплекс фтористоводородная кислота-пиридин [(НF)9/пиридин; 2,67 мл; 11,79 ммоля], а затем O-[3-(2,4-дифторфенил)3-гидрокси-2,2-диметил-4-(1 Н-1,2,4-триазолил)]бутил-S-метилдитиокарбонат (520 мг; 1,34 ммоля),полученный согласно примеру 8 и растворенный в метиленхлориде (2 мл). Температуре давали подняться до -20 С и реакционную смесь выдерживали при перемешивании в течение 2 ч. Смесь сливали в 5%-ный водный раствор бисульфита натрия (25 мл) и значение рН смеси доводили до 14 с помощью 33%-ного гидроксида натрия. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали метиленхлоридом (25 мл) и органические фазы сушили над сульфатом натрия, упаривали при пониженном давлении и маслянистый остаток(480 мл) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент этилацетат:гексан=6:4), получая соединение 12 (120 мг; выход 25%) в виде белого твердого вещества.-1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2 гидрокси-2-(2,4-дифторфенил)-3,3-диметил-4 этоксибутана (соединение R1) Аналогично примеру 6, но используя этанол вместо 2,2,3,3-тетрафторпропанола, получали следующее соединение: 2-(2,4-дифторфенил)-2-(2-этокси-1,1 диметил)этилоксиран (выход 20%) в виде бесцветного масла. 1(s, 3H, СН 3 С); 0,97 (s, 3H, СН 3 С). Аналогично примеру 7, обрабатывая 2(2,4-дифторфенил)-2-(2-этокси-1,1-диметил)этилоксиран 1,2,4-триазолом, получали соединение R1 в виде твердого вещества белого цвета. Выход 35%. 14 триазол); 3,45 (q, 2H, JHH=6,9 Гц, СН 2 СН 3); АВсистема: VA=3,30, VB=3,22, JAB=9,5 Гц,СН 2 ОСН 2 СН 3); 1,21 (t, 3H, СН 3 СН 2); 1,02 (d, 3H,J=2,3 Гц, СН 3 С); 0,94 (d, 3H, J=1,5 Гц, СН 3 С) Сравнительный пример Б. Получение -1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2-(2,4-дифторфенил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бутана (соединение R2) К суспензии гидрида натрия (625 мг; 80%; 21 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) по каплям при 0 С добавляли 2,2,3,3-тетрафторпропанол (2,25 мл; 25 ммолей). Смесь выдерживали при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем добавляли 3-(2,4-дифторфенил)-4-(1 Н-1,2,4 триазолил)-2,3-эпоксибутан (1,25 г; 5 ммолей), полученный согласно Bull. Chem. Soc. Jap., 67 (1994),1427-1433, и растворенный в диметилформамиде (1 мл), и реакционную смесь выдерживали при 105 С в течение 3 ч. Смесь сливали в воду (50 мл) и экстрагировали этиловым эфиром (4 х 15 мл). Органические фазы сушили над сульфатом натрия, упаривали при пониженном давлении с получением остатка в виде масла (1,40 г), который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент этилацетат:гексан = 6:4), получая соединение R2 (385 мг; выход 20%) в виде твердого вещества белого цвета.H-ЯМР (СDСl3): 7,85 и 7,72 (2s, 2 Н, 2 СНтриазол); 7,48-6,66 (m, 3 Н, Аr); 5,91 (tt, 1 Н, JHF=54,0 Гц, CHF2); 4,93-4,63 (m, 2 Н, СН 2-триазол); 4,31 (bs,1H, ОН); 4,17-3,75 (m, 3H, CHOCH2); 1,05 (d, 3H,JHH=8,2 Гц, СН 3 СН) Пример 10. Анализ противогрибковой активности in vitro. Определение активности ингибирования роста грибов осуществляли с помощью макрометода ступенчатых разбавлений питательной среды в геометрической прогрессии (M.R. McGinnis и M.G.biological fluids", в Antibiotic in Laboratory Medicine,ред. V. Lorian, Baltimora 1991). В качестве питательной среды для дрожжей и плесеней использовали соответственно бульонSDB (после инкубации при 28 С в течение 7 дней),выражали в виде минимальных концентраций, ингибирующих рост грибов (МИК), а результаты,полученные с использованием YNB (после инкубации при 35 С в течение 48 ч), выражали в виде концентраций, способных на 50% ингибировать рост дрожжей (IC50). В качестве эталонов использовали такие соединения как флуконазол, итраконазол и генаконазол. В следующих таблицах представлены данные о противогрибковой активности in vitro некоторых репрезентативных соединений формулы II по отношению к различным штаммам Candida spp., Aspergillus spp., Fusarium spp., Cryptococcus neoformans и 15 Таблица 1. Противогрибковая активность in vitro соединений 1-10, 12 и эталонного соединения флуконазола по отношению к С. albicans, С. neoformans, Т. mentagrophytes и Таблица 2 Противогрибковая активность in vitro соединений 1, 3, 5 и эталонных соединений флуконазола, итраконазола и генаконазола по отношению к Candida spp., Crvptococcus neoformans и другим недавно выделенным штаммам (Trichosporon spp., В. capitatus,Fusarium spp.) ШтаммыСоединение 1 Соединение 3 Соединение 5 Флуконазол Интраконазол Генаконазол МИК 50 МИК 90 МИК 50 МИК 90 МИК 50 МИК 90 МИК 50 МИК 90 МИК 50 МИК 90 МИК 50 МИК 90 0,5 4 32 0,06 0,12 2 32 2 0,06 С. albicans(1) 0,25 16-64 0,25 64C. parapsilosis, lusitaniae, kefyrПояснения к таблице: МИК выражена в мкг/мл. В скобках указаны номера исследованных штаммов Таблица 3. Противогрибковая активность in vitro соединения 1 и эталонных соединений итраконазола и генаконазола по отношению к недавно выделенным штаммамAspergillus niger и Fusarium spp. Виды Штамм Соединение 1 Итраконазол Генаконазол 32 А. niger 94-6222 0,03 0,03 Из данных, представленных в таблице,следует, что соединения по изобретению обладают активностью in vitro по отношению к широкому спектру патогенов. В частности, соединения формулы II проявляют выраженную активность как по отношению к штаммам, устойчивым к флуконазолу и итраконазолу (Candidaspp. и Cryptococcus neoformans), так и по отношению к другим патогенным штаммам, ответственным за инфекции пациентов, страдающих иммунодепрессией (С. glabrata, С. krusei, Aspergillus spp. и Fusarium spp.). Пример 11. Противогрибковая активностьin vivo. Использовали белых мышей линии CharlesRiver (штамм CD1) весом от 23 до 25 г, выращенных на стандартной диете. Воду животным давали ad libitum. Каждого животного инъецировали внутривенно суспензией (0,2 мл, содержащих 2,5 х 107 клеток/мл) Candida albicans 1040 в физиологическом растворе. Сразу после инъекции и через 4, 24 и 48 ч животным вводили оральным путем (2% в гуммиарабике) дозы тестируемого соединения, возрастающие в геометрической прогрессии. В качестве контроля использовали инфицированную группу. Наблюде ние за смертностью мышей продолжали до 14 го дня. По количеству выживших животных для каждой концентрации методом пробит-анализа вычисляли среднюю защищающую дозу (PD50)l'analisi dei risultati" - Casa Editrice Ambrosiana,1961). Соединения R1 и R2 использовали в качестве сравнительных соединений. Флуконазол и итраконазол использовали в качестве эталонных соединений. Данные о противогрибковой активности in vivo некоторых репрезентативных соединений формулы II при введении препарата в организм представлены в следующих таблицах. Таблица 4. Противогрибковая активность in vivo соединений 1-3 и эталонного соединения итраконазола для мышей, инфицированных С. albicans, выраженная в виде процента выживаемости Соединение Доза мг/кг/реr os Процент выживаемости через 3 дня 6 дней 1 25 100 100 2 25 100 100 3 25 100 100 Итраконазол 25 100 100 Контроль 50 0 Таблица 5. Противогрибковая эффективность при оральном введении соединений 1, 3-7, 9, 12, R1, R2 и эталонных соединений флуконазола и итраконазола, выраженная в виде средней защищающей дозы (РD50) через 8 и 14 дней после заражения Соединение Из представленных данных следует, что соединения формулы II по изобретению обладают активностью при оральном введении со средней защищающей дозой, меньшей, чем таковая для итраконазола, и, по меньшей мере,эквивалентной таковой для флуконазола. Кроме того, данные, представленные в табл. 5, показывают, в частности, что характеристики соединения 1 сходны с таковыми для флуконазола. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединения формулыR3, R4 и R5 имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород или (С 1 С 4)алкил, при условии, что R4 имеет значение,отличное от R5, когда R3 обозначает водород; Х обозначает О или S;R6 обозначает (С 1-С 5)полифторалкил, содержащий, по крайней мере, два атома фтора и необязательно атомы другого галогена, выбранного из хлора и брома; и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами; за исключением соединений, выбранных из группы, включающей 1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2 гидрокси-2-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2 тетрафторэтокси)бутан,1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2 гидрокси-2-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2 тетрафторэтокси)гексан, 1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2 гидрокси-2-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-4-(1,1,2,2 тетрафторэтокси)бутан и 1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2 гидрокси-2-(4-хлорфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2 тетрафторэтокси)бутан. 2. Соединение по п.1, где R3, R4 и R5 имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород, метил или этил. 18 3. Соединение по п.1 или 2, где значения R6 выбраны из группы, включающей дифторметил,трифторметил,1,1,2-трифтор-2-хлорэтил,1,1 дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1,2-трифторэтил,1,1,2,3,3,3-гексафторпропил, 2,2,3,3-тетрафторпропил, 1,1,2,2-тетрафторэтил и их изомеры. 4. Соединение по п.3, где R6 обозначает 1,1,2,2-тетрафторэтил. 5. Соединение по п.1, где R1 обозначает хлор или фтор, R2 обозначает водород, хлор или фтор, R3 обозначает метил, R4 и R5 имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород, метил или этил, Z обозначает N и R6 обозначает 1,1,2,2-тетрафторэтил. 6. Соединение по п.1, где R1 обозначает хлор или фтор, R2 обозначает водород, хлор или фтор, R3 обозначает метил, R4 и R5 имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород, метил или этил, Z обозначает N, R6 обозначает 1,1,2,2-тетрафторэтил и Х обозначает О. 7. Применение азольных производных формулы II по п.1,где R1 обозначает хлор, фтор или трифторметил;RЗ, R4 и R5 имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород или (С 1 С 4)алкил, при условии, что R4 имеет значение,отличное от R5, когда R3 обозначает водород; Х обозначает О или S;R6 обозначает (С 1-С 5)полифторалкил, содержащий, по крайней мере, два атома фтора и необязательно атомы другого галогена, выбранного из хлора и брома; и их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами в качестве средства для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, вызываемых патогенными грибами. 8. Применение по п.7, отличающееся тем, что используют соединения, выбранные из группы,включающей 1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2(2,4-дихлорфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан, 1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2(2,4-дихлорфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)гексан, 1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси-2(4-хлорфенил)-3,3-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бутан и 1-(1 Н-1,2,4-триазолил)-2-гидрокси 2-(4-хлорфенил)-3-метил-4-(1,1,2,2 тетрафторэтокси)бутан.