Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан, с улучшенной стабильностью

Номер патента: 21763

Опубликовано: 31.08.2015

Авторы: Йим Хо Таек, Ким Киеонг Соо, Им Дзи Хиун, Парк Дзае Хиун

Есть еще 1 страница.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Твердая фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащая гранулированные формы амлодипина и лозартана, которые отделены друг от друга, и антиоксидант в качестве стабилизирующего агента в количестве от 0,01 до 1 мас.% от общей массы композиции, который заключен в гранулы амлодипина, где амлодипин и лозартан используют при массовом соотношении от 1:2 до 1:20 и где антиоксидант выбран из группы, включающей бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, токоферол и их смесь.

2. Композиция по п.1, где антиоксидант используют в количестве от 0,02 до 0,5 мас.% от общей массы композиции.

3. Композиция по п.1, где сердечно-сосудистые расстройства выбраны из группы, включающей стенокардию, гипертензию, артериальный (сосудистый) вазоспазм, гипертрофию сердца, церебральный инфаркт (мозга), застойную сердечную недостаточность и инфаркт миокарда.

Текст

Смотреть все

Настоящее изобретение касается твердой фармацевтической композиции для профилактики и лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащей гранулированные формы амлодипина и лозартана, которые отделены друг от друга, и стабилизирующий агент, который улучшает стабильность при хранении, в результате снижения к минимуму взаимодействия между амлодипином и лозартаном. Парк Дзае Хиун, Ким Киеонг Соо,Йим Хо Таек, Им Дзи Хиун (KR) Медведев В.Н. (RU) Область изобретения Настоящее изобретение касается твердой фармацевтической композиции для профилактики или лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащей амлодипин и лозартан и имеющей улучшенную стабильность при хранении. Предпосылки изобретения При лечении гипертензии для снижения рисков осложнений, таких как коронарные заболевания сердца и сердечно-сосудистые заболевания, например удар, сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, более важно поддерживать кровяное давление в нормальном диапазоне на постоянной основе, чем просто снижать сам уровень кровяного давления. Следовательно, требуется, чтобы агенты, снижающие кровяное давление, были эффективны при длительном лечении гипертензии. Кроме того, прогрессивная терапия с применением двух или более лекарственных средств, оказывающих различные фармакологические действия, делает возможным улучшение превентивных или терапевтических эффектов, снижая при этом побочные эффекты, появляющиеся вследствие длительного введения одного лекарственного средства. Известные лекарства, снижающие кровяное давление, включают диуретики, симпатолитические агенты и сосудорасширяющие средства. Сосудорасширяющие средства являются наиболее широко назначаемыми лекарствами, снижающими кровяное давление, и подразделяются на несколько групп в соответствии с их фармакологическим действием, которые включают АСЕ (ангиотензин конвертирующий фермент)-ингибиторы, антагонисты рецепторов ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов. Амлодипин - это название 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилата. Амлодипинбезилат продается в настоящее время как Novasc (торговая марка). Амлодипин представляет собой блокатор кальциевых каналов длительного действия, который пригоден для лечения сердечно-сосудистых расстройств, таких как стенокардия, гипертензия и застойная сердечная недостаточность. Лозартан - это название 2-бутил-4-хлор-1-2'-(1 Н-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил]1 Н-имидазол-5-метанола, который раскрыт в патентах США 5608075, 5138069 и 5153197. Лозартанкалий доступен коммерчески как Cozaar (торговая марка). Лозартан блокирует взаимодействие ангиотензина II и его рецептора и применяется, главным образом, для лечения гипертензии, сердечной недостаточности, ишемического периферийного нарушения кровообращения, ишемии миокарда (стенокардии), диабетической невропатии и глаукомы, а также для предупреждения прогрессирования сердечной недостаточности после инфаркта миокарда. Заявители настоящего изобретения обнаружили, что комбинированный препарат, который содержит амлодипин и лозартан, обладающие различными фармакологическими активностями, пригоден для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых расстройств, и провели интенсивные исследования на таком комбинированном препарате. Однако разработка стабильного комбинированного препарата амлодипиналозартана, который можно получать воспроизводимо и легко, трудно осуществима, главным образом, из-за сложностей обработки двух лекарственных средств. Амлодипин обычно используют в препарате в виде аддитивной соли кислоты с фармацевтически приемлемой кислотой, которая более стабильна и демонстрирует большую растворимость в воде, чем форма свободного основания амлодипина. Сообщается, что малат амлодипина, одна из таких аддитивных солей кислот амлодипина, имеет тенденцию постепенно разлагаться со временем после приготовления с образованием аспартата амлодипина формулы (I) или амлопиридина формулы (II), снижая эффективность содержащей его фармацевтической композиции (патент США 6919087). Амлодипинбезилат, который доступен коммерчески и раскрыт в ЕР 244944(соответствует патенту США 4879303), недавно принят к общему применению, но также страдает от упоминаемых выше проблем, таких как разложение и плохая стабильность при хранении. Заявители настоящего изобретения разработали соль амлодипинкамзилат, которая демонстрирует улучшенные свойства в смысле растворимости и стабильности по сравнению с амлодипинбезилатом, и соль камзилат продается в настоящее время как Amodipine (торговая марка). Однако обнаружено, что при приготовлении путем простого смешивания с лозартаном амлодипинкамзилат демонстрирует очень плохую стабильность при хранении, предположительно в результате нежелательных химических взаимодействий между амлодипином, лозартаном и наполнителями. Хорошо известно, что при нагревании в кислотных условиях лозартанкалий также разлагается с образованием продуктов, обозначаемых как продукты разложения Е или F (см. Z. Zhao et al., J. Pharm. Biomed. Anal, 20: 129-136, 1999). Кроме того, в случае, когда лозартан готовят в виде комбинированного препарата простым смешиванием с аддитивной солью кислоты амлодипина, кислотный компонент соли амлодипина дестабилизирует лозартан. Краткое содержание изобретения Следовательно, целью настоящего изобретения является обеспечение твердой фармацевтической композиции, содержащей амлодипин и лозартан, которая имеет улучшенную стабильность при хранении благодаря сведению к минимуму взаимодействия между двумя лекарственными средствами амлодипином и лозартаном. Согласно одному аспекту настоящего изобретения обеспечена твердая фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащая гранулированные формы амлодипина и лозартана, которые отделены друг от друга, и стабилизирующий агент. Предпочтительно, если стабилизирующий агент может быть антиоксидантом. Подробное описание изобретения Твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, содержащая разделенные гранулированные формы амлодипина и лозартана, а также стабилизирующий агент, имеет особенность снижать к минимуму взаимодействие между двумя лекарственными средствами, что ведет к заметному улучшению стабильности при хранении. Амлодипин, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой одну из разнообразных форм фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли амлодипина включают гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, ацетат, малеат,фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, безилат и камзилат, но не ограничены этим. Среди этих солей предпочтительны безилат и камзилат амлодипина, и более предпочтительным является амлодипинкамзилат. Также амлодипин, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой рацемический амлодипин или S-амлодипин. Лозартан, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой одну из разнообразных форм фармацевтически приемлемых солей. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью лозартана является лозартанкалий. В композиции по изобретению амлодипин и лозартан можно использовать в количествах, соответствующих массовому соотношению в диапазоне от 1:1 до 1:40, предпочтительно от 1:2 до 1:20. Если комбинированный препарат амлодипина и лозартана готовят простым смешиванием двух лекарств, происходит нежелательное гелеобразование лозартана, и амлодипин может быть захвачен внутрь геля, что затрудняет высвобождение амлодипина. Для преодоления такой проблемы гелеобразования лозартана в публикации корейской патентной заявки 2008-0052852 раскрыт способ, в котором используется разделительный слой между амлодипином и лозартаном. Однако разделительный слой, образуемый по этому способу, не существенно улучшает стабильность при хранении по той причине, что происходит относительно быстрое разложение амлодипина в результате неполного предотвращения химического взаимодействия между амлодипином или его аддитивной солью кислоты и лозартаном. Фактически, комбинированные препараты сравнительных примеров 3 и 4, которые получают, физически отделяя амлодипин от лозартана и отдельно их гранулируя, генерируют примеси, связанные с разложением амлодипина, в количествах, 10-кратно превышающих количества, наблюдаемые для препаратов, содержащих только амлодипин, сравнительных примеров 1 и 2. С целью повышения стабильности комбинированного препарата амлодипина-лозартана предложен способ оптимизации pH композиции с применением подкисляющего или подщелачивающего агента. Однако этот способ имеет проблему, состоящую в том, что высокий pH вызывает гидролиз сложноэфирной части амлодипина, тогда как низкий pH ведет к быстрому разложению лозартана. Например, в патенте США 6919087 раскрыт тот факт, что комбинированный препарат амлодипина-лозартана, pH которого регулируют от 5,5 до 7,0, не демонстрирует достаточную стабильность. Одним из способов повышения стабильности комбинированного препарата амлодипина-лозартана является нанесение покрытия из покрывающего материала на активный ингредиент, но этот способ требует дополнительного процесса нанесения покрытия и применения машины для гранулирования в жидком слое. Кроме того, согласно этому способу трудно получать однородный комбинированный препарат воспроизводимо. Согласно одному предпочтительному варианту стабилизирующий агент композиции по изобретению заключен в гранулы амлодипина. Стабилизирующий агент, используемый в настоящем изобрете-2 021763 нии, функционирует, повышая стабильность амлодипина в отношении нежелательного взаимодействия с лозартаном или другими фармацевтически приемлемыми наполнителями в процессе перемешивания и в отношении деформации амлодипина со временем под действием света, тепла и влаги. Ожидается также,что использование стабилизирующего агента ведет к повышению стабильности лозартана. Используемый в настоящем изобретении стабилизирующий агент предпочтительно может представлять собой антиоксидант. Термин "антиоксидант" обозначает материалы, которые действуют, ингибируя цепную реакцию автоматического окисления, разлагая пероксиды, или ингибируя действие металлов по ускорению окисления. Неожиданно было подтверждено, что применение антиоксиданта дает в результате существенное повышение стабильности при хранении комбинированного препарата амлодипина-лозартана (см. табл. 2) по той причине, что антиоксидант оказывает воздействие по неожиданному ингибированию промотирования разложения амлодипина лозартаном и снижению образования неизвестных примесей, имеющих отношение к амлодипину. Типичные примеры антиоксидантов, используемых в настоящем изобретении, включают бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА), токоферол, аскорбиновую кислоту, эриторбовую кислоту, лимонную кислоту, аскорбилпальмитиновую кислоту, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА), пиросульфит натрия и их смесь. Среди указанных выше антиоксидантов в настоящем изобретении предпочтительны нейтральные антиоксиданты, такие как бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол и токоферол. Кислотные и основные антиоксиданты могут в меньшей или большей степени ухудшать стабильность лозартана и амлодипина, соответственно. Стабилизирующий агент можно использовать в количестве предпочтительно от 0,005 до 5 мас.%,более предпочтительно от 0,01 до 1 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,02 до 0,5 мас.% от общей массы композиции. Композиция по изобретению может содержать фармацевтически приемлемые носители или наполнители в каждой из гранул амлодипина и лозартана. Фармацевтически приемлемые носители или наполнители могут включать микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннит, цитрат натрия, фосфат кальция, глицин, крахмал, разрыхлители (например, натрийкрахмалгликолят, натрийкросскармелозу,композитный силикат и кроссповидон) и гранулирующие связующие (например, поливинилпирролидон,гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), сахарозу, желатин и аравийскую камедь). Также композиция по изобретению может дополнительно содержать лубриканты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилбихенат и тальк. Композиция по изобретению, содержащая амлодипин и лозартан, может обеспечить улучшенные превентивные или терапевтические эффекты при сердечно-сосудистых расстройствах, таких как стенокардия, гипертензия, артериальный вазоспазм, глубокая вена, гипертрофия сердца, церебральный инфаркт, застойная сердечная недостаточность и инфаркт миокарда. Согласно одному предпочтительному варианту, чтобы включить стабилизирующий агент в гранулы амлодипина, при производстве гранул амлодипина посредством гранулирования и сушки смеси амлодипина и фармацевтически приемлемого наполнителя можно добавлять к смеси стабилизирующий агент в виде порошка или раствора в растворителе. Альтернативно, перед процессом гранулирования можно приготовить смешанный порошок амлодипина и стабилизирующего агента, совместно растворяя их в растворителе и затем проводя сушку распылением результирующего раствора. В процессе гранулирования каждого вида гранул амлодипина и лозартана можно применять обычные методики экструзии-гранулирования, измельчения-гранулирования, сухого гранулирования, гранулирования в псевдосжиженном слое, электродвижения-гранулирования, гранулирования в электродвижущемся псевдосжиженном слое или высокоскоростного перемешивания-гранулирования. Среди них предпочтительны методики сухого гранулирования, гранулирования в псевдосжиженном слое и высокоскоростного перемешивания-гранулирования. Композицию по настоящему изобретению можно вводить в виде таблетки, капсулы или множества частиц различными способами перорального введения, в том числе в ротовую полость, в рот и подъязычно. Однако понятно, что способ введения композиции по изобретению должен определить лечащий врач на основании симптомов и требований пациента. Композицию по изобретению можно предпочтительно приготовить в виде таблетки. Предпочтительно, если такая таблетка, полученная из композиции по изобретению, может иметь внешний покрывающий слой, и покрывающий слой может состоять из любого из обычных высокомолекулярных соединений, которое способно образовывать покрывающую пленку. Количество покрытия следует снизить к минимуму для простоты введения и эффективности производства, и оно может составлять примерно от 1 до 10 мас.%, предпочтительно примерно от 3 до 5 мас.% от общей массы препарата. Нанести это покрытие можно любым из обычных способов нанесения покрытий на таблетки. Таблетка, имеющая указанный выше состав, полученная указанным выше способом, очень стабильна в обычных условиях хранения и в отношении света и влаги. Предполагается, что следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его объем. Пример 1. Получение комбинированной таблетки - (I) Гранула амлодипина Амлодипинкамзилат, микрокристаллическую целлюлозу, маннит и натрийкрахмалгликолят, каждый компонент пропускают через сито 16 меш и перемешивают в высокоскоростном смесителе в течение 3 мин, добавляют туда раствор, содержащий бутилированный гидрокситолуол и поливинилпирролидон в смеси очищенной воды и этанола, и перемешивают в течение 5 мин. Материал, осажденный на внутренней стенке высокоскоростного смесителя, отбрасывают и результирующую смесь дополнительно перемешивают в течение 2 мин, сушат при 60C и гранулируют, получая гранулы амлодипина, имеющие определенные количества ингредиентов. С другой стороны, лозартанкалий, микрокристаллическую целлюлозу и кроссповидон смешивают и гранулируют в сухом виде, применяя валковый пресс для получения гранул лозартана, имеющих определенные количества ингредиентов. Гранулы амлодипина смешивают с гранулами лозартана, применяя миксер в течение 30 мин. После этого добавляют туда подходящее количество стеарата магния (лубриканта), перемешивают в течение 5 мин и результирующую смесь готовят в виде комбинированной таблетки. Пример 2. Получение комбинированной таблетки - (II) Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 1, за исключением использования бутилированного гидрокситолуола в количестве 1,0 мг. Пример 3. Получение комбинированной таблетки - (III) Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 1, за исключением использования 6,94 мг амлодипинбезилата (5 мг амлодипина) вместо 7,84 мг амлодипинкамзилата. Пример 4. Получение комбинированной таблетки - (IV) Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 3, за исключением использования бутилированного гидрокситолуола в количестве 1,0 мг. Пример 5. Получение комбинированной таблетки - (V) Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 1, за исключением использования 0,5 мг бутилированного гидроксианизола вместо 0,2 мг бутилированного гидрокситолуола. Пример 6. Получение комбинированной таблетки - (VI) Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 1, за исключением использования 2,0 мг токоферола вместо 0,2 мг бутилированного гидрокситолуола. Пример 7. Получение комбинированной таблетки - (VII) Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 1, за исключением использования 2,0 мг эриторбовой кислоты вместо 0,2 мг бутилированного гидрокситолуола. Пример 8. Получение комбинированной таблетки - (VIII) Комбинированную таблетку с покрытием получают, нанося на комбинированную таблетку, полученную в примере 1, покрытие из водного раствора Opadry Y-1-7000 (торговая марка). Сравнительный пример 1. Получение отдельной таблетки амлодипина - (I) Гранула амлодипина Амлодипинкамзилат, микрокристаллическую целлюлозу, маннит и натрийкрахмалгликолят, каждый компонент пропускают через сито 16 меш и перемешивают в высокоскоростном смесителе в течение 3 мин, добавляют туда раствор, содержащий поливинилпирролидон в смеси очищенной воды и этанола,и перемешивают в течение 5 мин. Материал, осажденный на внутренней стенке высокоскоростного смесителя, отбрасывают и результирующую смесь дополнительно перемешивают в течение 2 мин, сушат при 60C и гранулируют, получая гранулы амлодипина, имеющие определенные количества ингредиентов. Затем подходящее количество стеарата магния (лубриканта) смешивают с гранулами амлодипина в течение 5 мин и результирующую смесь готовят в виде таблетки. Сравнительный пример 2. Получение отдельной таблетки амлодипина - (II) Таблетку получают, повторяя методику сравнительного примера 1, за исключением использования 6,94 мг амлодипинбезилата (5 мг амлодипина) вместо 7,84 мг амлодипинкамзилата. Сравнительный пример 3. Получение комбинированной таблетки - (IX) Гранула амлодипина Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 1, за исключением того, что не используют бутилированный гидрокситолуол. Сравнительный пример 4. Получение комбинированной таблетки - (X) Комбинированную таблетку получают, повторяя методику сравнительного примера 3, за исключением использования 6,94 мг амлодипинбезилата (5 мг амлодипина) вместо 7,84 мг амлодипинкамзилата. Сравнительный пример 5. Получение комбинированной таблетки - (XI) Гранула Амлодипинкамзилат, лозартанкалий, бутилированный гидрокситолуол, микрокристаллическую целлюлозу, маннит и натрийкрахмалгликолят, каждый компонент пропускают через сито 16 меш и перемешивают в высокоскоростном миксере в течение 3 мин, добавляют туда раствор, содержащий поливинилпирролидон в смеси очищенной воды и этанола, и перемешивают в течение 5 мин. Материал, осажденный на внутренней стенке высокоскоростного смесителя, отбрасывают и результирующую смесь дополнительно перемешивают в течение 2 мин, сушат при 60C и гранулируют, получая гранулы, имеющие определенные количества ингредиентов. Затем смешивают подходящее количество стеарата магния(лубриканта) с гранулами в течение 5 мин и готовят результирующую смесь в виде комбинированной таблетки. Здесь далее в табл. 1 показаны составы препаратов, полученных в примерах 1-8 и сравнительных примерах 1-5.(a) амлодипинкамзилат,(b) амлодипинбезилат,(c) микрокристаллическая целлюлоза,(d) бутилированный гидрокситолуол,(e) бутилированный гидроксианизол,(f) токоферол,(g) эриторбовая кислота,(h) маннит,(i) натрийкрахмалгликолят,(j) поливинилпирролидон,(k) лозартанкалий,(l) микрокристаллическая целлюлоза,(m) кроссповидон,(n) стеарат магния,(o) Opadry Y-1-7000 Пример исследования 1. Исследование стабильности по отношению к свету Исследование стабильности по отношению к свету проводят для таблеток, полученных в примерах 1-8 и сравнительных примерах 1-5, определяя количества примесей, генерированных в следующих условиях. Результаты показаны в табл. 2. Условия в камере Установка: Хе-3-НС от Q-Lab Company. Температура и влажность: 25C2C/60%5% RH. Освещенность: 0,80 Вт/м 2/нм (1200000 люкс-ICH инструкции), 18,44 ч. Хранение образцов: чашка Петри. Контрольная точка До исследования и после воздействия света 1200000 люкс. Аналитические условия (примеси, имеющие отношение к амлодипину) Колонка: колонка из нержавеющей стали (внутренний диаметр 4,6 мм, длина 15 см), заполненная октадецилсиланизированным силикагелем для 5-мкм жидкостной хроматографии. Подвижная фаза: фосфатный буфер:ацетонитрил (58:42, об./об.). Детектор: ультрафиолетовый спектрофотометр (237 нм). Скорость потока: 1,2 мл/мин. Температура: 40C. Впрыскиваемый объем: 10 мкл. Экстракционный раствор: подвижная фаза. Аналитические условия (примеси, имеющие отношение к лозартану) Колонка: колонка из нержавеющей стали (внутренний диаметр: 4,6 мм, длина: 15 см), заполненная октадецилсиланизированным силикагелем для 5 мкм жидкостной хроматографии. Подвижная фаза А: фосфатный буфер:ацетонитрил (850:150, об./об.). Детектор: ультрафиолетовый спектрофотометр (250 нм). Скорость потока: 1,5 мл/мин. Впрыскиваемый объем: 10 мкл. Экстракционный раствор: подвижная фаза. Пример исследования 2. Ускоренный тест на стабильность Ускоренный тест на стабильность проводят для таблеток, полученных в примерах 1-8 и сравнительных примерах 1-5, посредством определения количества примесей, генерированных в следующих условиях. Результаты показаны в табл. 2. Условия в камере Температура: 50C2C. Хранение образцов: ПЭВП бутыль. Контрольная точка До исследования и после хранения в течение 28 дней. Аналитические условия Идентичны условиям примера исследования 1. Таблица 2(a) амлопиридин,(b) примеси, имеющие отношение к амлодипину,(c) примеси, имеющие отношение к лозартану. Как можно видеть из табл. 2, комбинированные таблетки, полученные с использованием стабилизирующего агента, а также разделенных гранул амлодипина и лозартана согласно примерам 1-8, генерируют даже меньшие количества амлопиридина и примесей, имеющих отношение к амлодипину и лозартану, при воздействии света или в суровых условиях хранения, демонстрируя тем самым более высокую стабильность при хранении по сравнению с комбинированными таблетками, полученными в сравнительных примерах 3-5. Кроме того, некоторые комбинированные таблетки, полученные в примерах, генерируют меньшие количества примесей, демонстрируя тем самым более высокую стабильность при хранении, даже по сравнению с препаратами, содержащими только амлодипин, полученными в сравнительных примерах 1 и 2. В частности, подтверждается, что таблетки, полученные в сравнительных примерах 3-5, не удовлетворяют критериям стабильности, указанным в ICH инструкциях, то есть образованию 0,5 мас.% или менее примесей, имеющих отношение к амлодипину, в условиях хранения, даже если структуры примесей хорошо известны. При том, что изобретение описано со ссылкой на приведенные выше конкретные варианты, следует признать, что специалист в данной области может вносить в изобретение различные модификации и изменения, которые также попадают в объем изобретения, который определен приложенной формулой изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащая гранулированные формы амлодипина и лозартана, которые отделены друг от друга, и антиоксидант в качестве стабилизирующего агента в количестве от 0,01 до 1 мас.% от общей массы композиции, который заключен в гранулы амлодипина, где амлодипин и лозартан используют при массовом соотношении от 1:2 до 1:20 и где антиоксидант выбран из группы, включающей бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, токоферол и их смесь. 2. Композиция по п.1, где антиоксидант используют в количестве от 0,02 до 0,5 мас.% от общей массы композиции. 3. Композиция по п.1, где сердечно-сосудистые расстройства выбраны из группы, включающей стенокардию, гипертензию, артериальный (сосудистый) вазоспазм, гипертрофию сердца, церебральный инфаркт (мозга), застойную сердечную недостаточность и инфаркт миокарда.

МПК / Метки

МПК: A61P 25/28, A61K 9/16, A61P 9/12, A61K 31/44, A61K 31/4178

Метки: фармацевтическая, улучшенной, стабильностью, композиция, содержащая, твердая, амлодипин, лозартан

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/9-21763-tverdaya-farmacevticheskaya-kompoziciya-soderzhashhaya-amlodipin-i-lozartan-s-uluchshennojj-stabilnostyu.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан, с улучшенной стабильностью</a>

Похожие патенты