Способ получения (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n, n-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7 -триметилбицикло[2,2,1] гептана и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей

Есть еще 1 страница.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Способ получения (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло-[2,2,1]гептана высокой степени чистоты по формуле

Рисунок 1

и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, который включает превращение (+)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она {(+)-камфоры} по формуле

Рисунок 2

в (1R, 2S, 4R)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ол по формуле

Рисунок 3

путем реакции соединения по формуле II с металлорганическим соединением, с осуществлением, если необходимо, разрушения продукта реакции, и реакцию полученного таким образом (1R,2S,4R)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло-[2,2,1]гептан-2-ола по формуле III с (2-галогеноэтил)диметиламином в присутствии агента, образующего основную соль, в органическом растворителе и, если требуется, превращение таким образом полученного основания (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло-[2,2,1]гептана по формуле I в соль, отличающийся тем, что реакцию (1R,2S,4R)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола по формуле III с (2-галогеноэтил)диметиламином проводят в растворителе, имеющем 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо с 2 атомами кислорода в кольце.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используется диоксан.

3. Способ по п.1 или 2 , отличающийся тем, что в качестве металлорганического соединения используется фенилмагнийгалогенид.

4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что используется фенилмагнийбромид.

5. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что используется фенилмагнийхлорид.

6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что в качестве 2-(2-галогеноэтил)диметиламина используется (2-хлорэтил) иметиламин.

7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что в качестве агента, образующего основную соль, используется амид натрия.

8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что реакция алкилирования (1R,2S,4R)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола по формуле III с (2-галогеноэтил)диметиламином осуществляется при нагревании, в частности при температуре кипения реакционной смеси.

9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что путем превращения основания (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло-[2,2,1]гептана по формуле I в соль получается 2-(Е)-бутендиоатная (1:1) соль (фумарат).

10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что превращение (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I в 2-(Е)-бутендиоатную (1:1) соль (фумарат) осуществляется без выделения соединения по формуле I.

Текст

Смотреть все

1 Изобретение относится к способу получения (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей. 2-(Е)-бутендиоатная (1:1) соль (фумарат) является известным седативным активным компонентом, имеющим МНН дерамциклан фумарат. Соединение по формуле I подпадает под общую формулу I Венгерского патента 179,164, но в описании изобретения к этому патенту оно фактически не было определенно раскрыто,а также его получение не было подтверждено в примерах. Согласно Венгерскому патенту 179, 164, циклоалкильные эфиры алканоламина по общей формуле I получали по реакции (+)1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана-2-она, то есть (+)-камфоры по формуле с соответствующим металлорганическим соединением, с последующим гидролизом полученного аддукта, и введением в гидроксильную группу полученного продукта основной боковой цепи путем этерификации. В качестве металлорганического соединения используется реактив Гриньяра или органическое соединение щелочного металла, желательно, соединение лития или натрия. Получение соединения по формуле I было фактически раскрыто в Венгерском патентеNo.212, 574. Сущность этого способа такова,что очистка продукта осуществляется на более поздней стадии синтеза. Согласно этому способу, (+)-камфора по формуле II вступает в реакцию Гриньяра с фенилмагнийбромидом в диэтиловом эфире с получением (1R,2S,4R)-(-)-2 фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2 ола по формуле 2 с 38%-ным выходом (согласно газовой хроматографии). Соединение (1R,2S,4R)-(-)-2-фенил 1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ол по формуле III находится в реакционной смеси и не выделяется из нее. Далее комплекс разрушается,реакционная смесь переводится без очистки в натриевую соль по реакции с амидом натрия или гидридом натрия, и полученная натриевая соль вступает в реакцию с безводным (2-хлоро-этил)-диметиламином в среде толуола. Реакционная смесь содержит кроме основного(1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2 фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I (присутствующего в количестве от 20 до 30 %) значительное количество примесей и исходных продуктов, то есть не прореагировавших (+)-камфоры по формуле II, (1R,2S,4R)-(-)2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола, 1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан 2-ола и бифенильных, трифенильных примесей и т.д. Основание(1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I отделяется от этих примесных веществ экстракцией в водный раствор винной кислоты, после чего основание освобождается и образуется фумаратная соль. Общее количество не прореагировавших (+)-камфоры по формуле II и (1R,2S,4R)(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2 ола по формуле III остается в органической фазе после стадии экстракции винной кислотой, оно может быть использовано повторно в реакции Гриньяра после удаления растворителя и воды(т.е. возможна его рециркуляция в производстве). Таким образом, отработанная (+)-камфора может быть более эффективно использована; без рециркуляции только 16% по весу взятой(+)-камфоры может быть использовано, в то время как в случае однократной и трехкратной рециркуляции это количество возрастает до 22 и 25% по весу соответственно. Таким образом,выходы слишком малы, особенно с точки зрения коммерческой осуществимости. Очень важным является тот факт, и это следует особо подчеркнуть, что значительная часть (+)-камфоры по формуле II, использованной в реакции Гриньяра, не вступает в реакцию,и этот исходный продукт технически не может быть удален из получаемого продукта из-за физических свойств (+)-камфоры и нестабильности образующегося соединения (1R,2S,4R)-(-)-2 фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ол по формуле III, поскольку вещество (1R,2S,4R)(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ол подвержено разложению. Поэтому согласно способу, раскрытому в Венгерском патенте No. 212, 574, стадия алкилирования всегда протекает в присутствии (+)-камфоры по формуле II. Все вышесказанное обуславливает недостатки способа, раскрытого в Венгерском патенте 212, 574. Гидриды и амиды щелочных ме 3 таллов, использованные на первой стадии реакции алкилирования, образуют соли не только со спиртом (1R,2S,4R)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ол по формуле III, но также и (+)-камфорой по формуле II и с другими присутствующими в реакционной смеси соединениями, содержащими активный атом водорода. Поэтому, помимо требуемого соединения(1R, 2S, 4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламино-этокси)]2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]ге-птана по формуле I, получаются другие алкилированные производные, образованные, например, из не прореагировавшей (+)-камфоры, и требуемое соединение(1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле I должно быть выделено из смеси, содержащей такие примеси и также непрореагировавшую (+)-камфору и(1R, 2S, 4R)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ол по формулам II и III. Неочищенное вещество (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле I может быть очищено, причем не полностью, только посредством перекристаллизации из диметилформамида. Однако с помощью перекристаллизации полностью удалены могут быть только примеси неосновного характера, которые не образуют солей. Другим недостатком перекристаллизации из диметилформамида является то, что следовые количества растворителя не могут быть удалены в нужной степени из требуемого фармацевтического активного компонента. Было обнаружено, что в случае проведения реакции алкилирования (1R,2S,4R)-(-)-2-фенил 1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола по формуле III с применением (2-хлорэтил)диметиламина в присутствии (+)-камфоры по формуле II всегда образуются значительные количества побочных продуктов, например, (1R,3S, 4R)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-он по формуле Побочный продукт (1R, 3S, 4R)-3-[2-N,N(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-он по формуле V образуется по следующей схеме: в условиях, используемых для проведения реакции этерификации, (+)-камфора по формуле II образует соль щелочного металла в позиции 3, которая, в свою очередь, реагирует с (2-хлорэтил)диметиламином, используемым в качестве алкилирующего агента, в результате получается соединение по формуле V. Количество побочного продукта по формуле V может составлять от 1 до 10 %. Растворимость фумара 002163 4 та 2-(Е)-бутендиоата (1:1) соединения (1R, 3S,4R)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она по формуле V приблизительно идентична с растворимостью фумарата требуемого вещества (1R, 2S, 4R)-(-)2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7 триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I, и поэтому он кристаллизуется совместно с фумаратом соединения (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I и загрязняет требуемый конечный продукт. Если этерификация выполняется в толуоле, как описано в Венгерском патенте 212, 574, то продукт, полученный после образования соли в этаноле, содержит значительные количества примеси(1R,3S,4R)-3-[2-N,N-диметиламиноэтил)]-1,7,7 триметилбицикло-[2,2,1]гептан-2-она по формуле V. Соль является весьма нерастворимым соединением и может быть перекристаллизована только из диметилформамида. Однако при проведении перекристаллизации из диметилформамида невозможно получить соединение(1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2 фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле I, соответствующее по чистоте требованиям Фармакопей, по следующим причинам: а) Продукт, получаемый после перекристаллизации из диметиформамида, все же содержит соединение (1R,3S,4R)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицик-ло[2,2,1] гептан-2-он по формуле V в количестве, превышающем предельно допустимое по Фармакопее(приблизительно 0,5%); б) Диметилформамид характеризуется очень высокой температурой кипения и не может быть удален из продукта в нужной степени,так как при высокой температуре имеет место разрушение продукта. Очистка с получением продукта со степенью чистоты, удовлетворяющей требования Фармакопеи для лекарственных средств, не могла быть достигнута с применением обычных способов, таких как перекристаллизация из растворителя или фракционная перегонка. С учетом жестких требований Фармакопеи примеси, которые присутствуют в слишком больших количествах, могут привести к запрещению применения активного компонента для фармацевтических целей. Примесь (1R,3S,4R)3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она по формуле V может поэтому создать проблемы в применении соединения (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I в качестве активного компонента. В качестве вывода можно предположить,что при очистке (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I, полу 5 ченного с помощью известного способа, диметилформамид, по-видимому, является единственно возможным растворителем. Однако этот способ перекристаллизации не подходит для получения фармацевтического активного ингредиента, удовлетворяющего требованиям Фармакопей, потому что диметилформамид имеет такую высокую температуру кипения, что его следовые количества не могут в достаточной степени быть удалены из продукта. При требуемой высокой температуре соединение (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле I подвергается разрушению. Как было показано ранее, (+)-камфора по формуле II присутствует в реакции алкилирования. Из (+)-камфоры образуется другой контаминант - (1R,4R)-2-[2-N,N-(диметиламиноэтокси)]1,7,7-триметилбицикло[2,2,1 ]гептан по формуле Если гидриды щелочных металлов или амиды щелочных металлов используются в качестве агентов для получения основных солей,количество примеси(1R,4R)-2-[N,N(диметиламиноэтокси)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле IV находится в пределах от 1 до 10%. Вещество (1R,4R)-2-[N,N(диметиламиноэтокси)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле IV было известно из существующего уровня техники [Yakugaku(1956)]. Соединение (1R,4R)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-1,7,7-триметилбицикло-[2,2,1]гептан по формуле IV образуется по следующей схеме: гидрид щелочного металла или амид щелочного металла, используемые для образования натриевой соли на стадии этерификации,восстанавливают от 1 до 10 % (+)-камфоры по формуле II в борнеол, который превращается в используемых условиях реакции в соль щелочного металла, и эта соль щелочного металла вступает в реакцию алкилирования с (2-хлор этил)диметиламином. Однако эфир борнеола(1R,4R)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-1,7,7 триметилбицикло-[2,2,1]гептан по формуле IV может быть отделен от целевого продукта (1R, 2S,4R)-(-)-2-[N,N-диметиламиноэтокси)]-2-фенил 1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I в процессе обработки реакционной смеси. Решением задачи, поставленной в изобретении, должен быть способ получения(1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2 фенил-1,7,7-триметил-бицикло[2,2,1]гептана по формуле I и его фармацевтически приемлемых аддитивных кислотных солей высокой степени чистоты без необходимости проведения стадии очистки перекристаллизацией, которая так или 6 иначе не обеспечила бы нужной степени чистоты препарата и уменьшила бы его выход, более того, имела бы тот недостаток, что остаточные количества растворителя не могли бы быть удалены из конечного продукта в достаточной степени даже с помощью сложных способов очистки. Неожиданно эта задача была решена в настоящем изобретении. Настоящее изобретение базируется на удивительном открытии, что если реакция в реакционной смеси, содержащей соединение(2-хлорэтил)-диметиламин, осуществляется в присутствии гидрида щелочного металла или амида щелочного металла в среде, состоящей из 1 или более соединения(й), имеющих 5- или 6 членное насыщенное гетероциклическое кольцо с 2 атомами кислорода в кольце, взятого(ых) в качестве растворителя(ей), например, диоксана,то направление реакции смещается в сторону образования требуемого (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I, а побочный продукт (1R,3S,4R)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-он по формуле V образуется в минимальных количествах. Вышеописанное открытие делает возможным получение требуемого соединения (1R,2S,4R)(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7 триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I с более высоким выходом и с более высокой степенью чистоты, особенно в отношении примеси(1R,3S,4R)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7 триметилбицикло-[2,2,1]гептан-2-он по формуле V. Таким образом, может быть получено соединение(1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло-[2,2,1]гептан по формуле I, которое полностью удовлетворяет требованиям Фармакопеи в отношении чистоты и содержания остаточных количеств растворителя. Везде по тексту процентные выражения,показывающие содержание соединений по формулам I и V и других веществ, являются результатами газохроматографического анализа, причем они вычисляются как отношения площади пика индивидуального вещества к общей площади всех пиков. Термин фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, применяемый в описании настоящего патента, означает соли,образованные с неорганическими кислотами,например, соляной кислотой,бромистоводородной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой; или органической кислотой, например, уксусной кислотой, винной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой,молочной кислотой, лимонной кислотой, малеиновой кислотой или фумаровой кислотой. Соль, образованная с фумаровой кислотой, обладает особенно полезными свойствами.(1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло-[2,2,1]гептан по формуле I имеет три асимметрических центра, а именно в позиции 1, 2 и 4. Таким образом, предметом изобретения является способ получения (1R,2S,4R)-(-)-2[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей путем превращения (+)-1,7,7 триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она [(+)-камфоры] по формуле с помощью реакции соединения по формуле II с металлоорганическим соединением, с осуществлением, при необходимости, разрушения продукта реакции, как правило, гидролиза, и реакции полученного таким образом (1R,2S,4R)-(-)2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2 ола по формуле III с (2-галогеноэтил)диметиламином в присутствии агента, образующего основную соль, в органическом растворителе, и, если требуется, превращения таким образом полученного основания(1R,2S,4R)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола по формуле III с (2 галогеноэтил)-диметиламином проводят в среде, содержащей 1 или более соединение(й),имеющее(их) 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо с 2 атомами кислорода в кольце, взятого(ых) в качестве растворителя(ей). Изобретение не ограничивается использованием 1 или более соединения(й), имеющего(их) 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо с 2 атомами кислорода в кольце, таких как диоксан, используемого(ых) в качестве растворителя(ей) солей, но также включает в себя использование растворителей, содержащих, по крайней мере, 50% по весу, предпочтительней, 75% по весу, одного или более соединения(й), имеющего(их) 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо с 2 атомами кислорода в кольце, таких как диоксан. 8 Существенным признаком способа по изобретению является то, что алкилирование осуществляется в растворителе, который не подходит для алкилирования в позиции 3 (+)-камфары по формуле II в присутствии агента, образующего основную соль. Было обнаружено, что соединения, имеющие 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо с 2 атомами кислорода в кольце, особенно диоксан, могут быть преимущественно использованы для этой цели. В качестве особенно предпочтительного растворителя используется диоксан. Другим примером является диоксолан. Подходящим металлоорганическим соединением для реакции Гриньяра является фенилмагнийгалогенид. Другими примерами являются фенилщелочные соединения, такие как фениллитий. Предпочтительней используется фенилмагнийбромид. Фенилмагнийхлорид также может быть использован. Предпочтительней, способ согласно изобретению осуществляют следующим образом: на первой стадии способа по настоящему изобретению (+)-камфора по формуле II подвергается реакции Гриньяра, например, с фенилмагнийбромидом. Реакция осуществляется способом, известным per se. В качестве реакционной среды преимущественно может быть использован тетрагидрофуран. Фенилмагнийбромид может быть использован в количестве от 1 до 3 молей, предпочтительней, около 1,5 моля,по отношению к 1 молю (+)-камфоры по формуле II. Предпочтительное осуществление может происходить при получении сначала реактива Гриньяра из магния и бромбензола в используемом растворителе и далее добавлении раствора (+)-камфоры по формуле II в органическом растворителе в реакционную смесь при температуре кипения. Лучше использовать один и тот же растворитель для получения реактива Гриньяра и растворения (+)-камфоры по формуле II. В качестве растворителя преимущественно может быть использован тетрагидрофуран. Предпочтительней осуществлять реакцию при температуре кипения реакционной смеси. Реакционная смесь затем охлаждается, и полученный аддукт гидролизуется. Гидролиз осуществляется известным способом, желательно, в кислой среде. Предпочтительно использовать для этой цели соляную кислоту.(1R,2S,4R)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ол по формуле III, полученный после разрушения комплекса Гриньяра, может быть подвергнут алкилированию без очистки реакционной смеси. Реакция может быть осуществлена в присутствии не прореагировавшей(+)-камфоры по формуле II. В результате образуется небольшое количество алкилированных побочных продуктов, потому что согласно способу по настоящему изобретению образование(1R,3S,4R)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7 9 триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она по формуле V подавлено. Как уже было показано выше, алкилирование осуществляется в растворителе, который не подходит для алкилирования в позиции 3 (+)камфоры по формуле II, то есть в котором (+)камфора по формуле II алкилируется только в очень небольшом количестве. Особенно предпочтительно использовать диоксан в качестве органического растворителя, потому что в среде, содержащей диоксан, алкилирование (+)камфоры по формуле II происходит в небольшой степени и, следовательно, содержание нежелательной примеси(1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2 фенил-1,7,7-триметилбицикло-[2,2,1]гептане по формуле I мало. Ассиметрические центры (1R,2S,4R)-(-)-2[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7 триметилбицикло-[2,2,1]гептана по формуле I в позиции 1 и 4 получаются из (+)-1,7,7 триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она (+)-камфорыпо формуле II. Алкилирование выполняют в присутствии агента, образующего основную соль. Термин агент, образующий основную соль означает соединения основного характера, которые превращают гидроксильную группу в соль. Для этой цели могут быть использованы преимущественно амиды щелочных металлов, например,амид натрия, или гидриды щелочных металлов,например, гидрид натрия. Предпочтительно использование амида натрия. В качестве (2-галогеноэтил)-диметиламина предпочтительней использовать (2-хлорэтил)диметиламин. Оптимальным является использование агента, образующего основную соль, в количестве от 1 до 3 молей, предпочтительней от 1,5 до 2 молей, по отношению к 1 молю (1R,2S,4R)-(-)-2 фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола по формуле III. Количество алкилирующего агента преимущественно составляет от 1,0 до 2,5 моля,предпочтительней от 1 до 1,1 моля по отношению к агенту, образующему основную соль. Предпочтительней, реакцию алкилирования (1R,2S,4R)-(-)-2 фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола по формуле III с (2-хлорэтил)диметиламином проводят при нагревании, в частности, при температуре кипения реакционной смеси. Реакцию следует проводить в течение от 3 до 5 ч, предпочтительным временем реакции является приблизительно 4 ч.(1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле I может быть превращен в фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно фумарат,без его выделения. Это лучшим образом можно сделать так: из реакционной смеси, полученной после алкилирования, неорганические соли удаляются фильтрованием при температуре от 0 до 10 30 С, предпочтительней при 20 С, после чего соответствующая фармацевтически приемлемая кислота, предпочтительно фумаровая кислота,добавляется к фильтрату в приблизительно эквимолярном количестве (от 1,0 до 1,5 моля). Отфильтровывается кристаллический продукт,осажденный из среды, например, из диоксана. Так как (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле I или его фармацевтически приемлемая кислотная аддитивная соль,особенно (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1] гептан фумарат (1:1), полученные по способу согласно изобретению, содержат, главным образом, малые количества (1R,3S,4R)-3-[2-N,N(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она по формуле V или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли, соответственно, то по способу согласно изобретению можно работать без перекристаллизации из диметилформамида, используемой в известных способах и в любом случае приводящей к недостаточной очистке без удаления следовых количеств диметилформамида из фармацевтически активного компонента. Также способ по изобретению обладает значительными преимуществами по сравнению с известными способами, поскольку с их помощью невозможно удалить диметилформамид в необходимой степени из-за его высокой температуры кипения, при которой (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7 триметилбицикло-[2,2,1]гептан по формуле I разлагается. Преимуществом способа настоящего изобретения является то, что он может осуществляться со значительным выходом, и при этом получается продукт высокой степени чистоты. Выход приблизительно 46%, показанный в примерах, значительно выше, чем выход, раскрытый в документах известного уровня техники,который не превышает 25%, даже если (+)камфора рециркулируется несколько раз. Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами. Температуры плавления,представленные в примерах, являются неточными данными. Пример 1. (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан фумарат (1:1) [формула I]. Реакция Гриньяра К суспензии, содержащей 48,6 г (1,5 гатом) магниевой стружки и 600 мл безводного тетрагидрофурана, добавляется порция 20 мл смеси 236 г (1,5 моль) бромбензола и 200 мл безводного тетрагидрофурана при температуре кипения. После того, как реакция Гриньяра пошла, остаточная часть бромбензоловой смеси добавляется к суспензии по каплям в течение 1 ч. Реакционная смесь нагревается до кипения до тех пор, пока магний полностью не растворится. 11 К реактиву Гриньяра добавляется раствор 183,2 г (1,0 моль) (+)-камфоры по формуле II и 300 мл безводного тетрагидрофурана в условиях постоянного нагревания до кипения в течение приблизительно получаса, и далее реакционная смесь нагревается до кипения в течение еще 5 ч. Гидролиз Реакционная смесь охлаждается до 25 С и вливается в смесь 500 мл гептана, 400 г льда, 30 г хлорида натрия и 150 мл концентрированной соляной кислоты при перемешивании при температуре 0 С. Органическая фаза отделяется и подщелачивается до рН 10 путем добавления 25% по весу/объему водного раствора гидроксида аммония. После повторного отделения раствор высушивается и упаривается в вакууме. Таким образом получают 220 г бесцветного масла. Анализ на основе газовой хроматографии- Детектор: пламенно-ионизационный,температура инжекции 200 С, конечная температура 250 С, давление газа 40 кРа Содержание (1R,2S,4R)-(-)-2-фенил-1,7,7 триметилбицикло[2,2,1 ]гептан-2-ола: 66,5%. Содержание (+)-камфоры: 25%. Этерификация К суспензии, содержащей 45,5 г (1,05 моля) амида натрия (содержание 90% вес/вес) и 500 мл безводного диоксана добавляется смесь 220 г бесцветного масла, полученного гидролизом и содержащего (1R,2S,4R)-(-)-2-фенил-1,7,7 триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ол, 100 мл безводного диоксана при температуре кипения в течение получаса. Смесь кипятится в течение 2 ч, после чего добавляется 113,0 г (1,05 моль) (2 хлорэтил)диметиламина, и далее реакционная смесь нагревается до температуры кипения в течение 4 ч. Образование фумаратной соли Суспензия охлаждается до 20 С, фильтруется, к чистому фильтрату добавляется 121,9 г(1,05 моль) фумаровой кислоты при энергичном перемешивании. Реакционная смесь нагревается до температуры кипения в течение 10 мин, охлаждается до 15 С, перемешивается далее в течение 1 ч и фильтруется. Остаток после фильтрации промывается диоксаном, водой и этанолом и высушивается при 80 С для удаления растворителя. Таким образом, получается 190,5 г(0,456 моля) белых кристаллов, выход 45,6% (в расчете на (+)-камфору). Точка плавления белых кристаллов имеет значение от 214 до 216 С. Анализ для формулы C20H31NOС 4 Н 4O4(0,20 моль) (+)-камфоры в 50 мл безводного диэтилового эфира. Реакционная смесь нагревается до кипения в течение 5 ч. Комплекс Гриньяра разрушается добавлением охлажденного льдом водного раствора 20 г хлорида аммония, смесь промывается 3 раза водой по 30 мл, разделяется,высушивается над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляется выпариванием. Таким образом, получается 40,5 г бесцветного масла , которое содержит, согласно газохроматографическому анализу: 57,5% (+)-камфоры по формуле II; 5,8% 1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан 2-ола(борнеола); 34,5% (1R,2S,4R)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола по формуле III; и 2,2% других примесей в меньших количествах. Этерификация К суспензии, содержащей 3,4 г (67 миллимолей) гидрида натрия и 50 мл безводного толуола, добавляли раствор 10 г масла, полученного в реакции Гриньяра, содержащий (1R,2S,4R)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ол по формуле III и 30 мл безводного толуола. Реакционную смесь нагревали до кипения в течение 1 ч, после чего добавляли раствор 6,85 г (67 миллимолей) (2-хлорэтил)диметиламина в 10 мл толуола при температуре кипения. Далее реакционная смесь нагревалась до кипения в течение 4 ч. Разделение Реакционная смесь промывалась водой три раза по 25 мл. Продукт экстрагировали тремя равными порциями раствора из 10 г (0,12 моль) винной кислоты и 40 мл воды. Фазы разделяли,водные слои собирали, подщелачивали до рН 10 с помощью концентрированного раствора гид 13 роксида аммония, экстрагировали три раза дихлорэтаном по 20 мл, высушивали над сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Таким образом получали 14,5 г бесцветного масла, которое содержало, согласно газохроматографическому анализу: 74,2% (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан фумарата по формуле I,16,5%(1R,3S,4R)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2 она по формуле V; некоторое количество других не идентифицированных примесей, каждая в количестве менее 1%. Образование фумаратной соли К раствору 14,0 г основного (1R,2S,4R)-(-)2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7 триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I,выделенного из тартратной соли, и 150 мл этанола, добавляют 9,07 г (43,6 миллимоль) фумаровой кислоты при 70 С. Продукт отфильтровывают при 0 С и перекристаллизовывают из 50 мл диметилформамида. Таким образом получают 13,5 г требуемого продукта (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло(+)-камфору). Согласно газохроматографическому анализу в продукте можно обнаружить 0,5% (1R,3S,4R)-3-[2-N,N-диметиламиноэтил)]1,7,7-триметилбицикло[2,2,1] гептан-2-она по формуле V. Температура плавления от 214 до 216 С. Анализ для формулыN% = 3,32%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана высокой степени чистоты по формуле и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, который включает превращение (+)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан 2-она (+)-камфоры по формуле путем реакции соединения по формуле II с металлорганическим соединением, с осуществлением, если необходимо, разрушения продукта реакции, и реакцию полученного таким образом(1R,2S,4R)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола по формуле III с (2-галогеноэтил)диметиламином в присутствии агента, образующего основную соль, в органическом растворителе и, если требуется, превращение таким образом полученного основания (1R,2S,4R)-(-)2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7 триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I в соль, отличающийся тем, что реакцию[2,2,1]гептан-2-ола по формуле III с (2 галогеноэтил)диметиламином проводят в растворителе, имеющем 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо с 2 атомами кислорода в кольце. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используется диоксан. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем,что в качестве металлорганического соединения используется фенилмагнийгалогенид. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что используется фенилмагнийбромид. 5. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что используется фенилмагнийхлорид. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что в качестве 2-(2-галогеноэтил)диметиламина используется (2-хлорэтил) диметиламин. 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что в качестве агента, образующего основную соль, используется амид натрия. 8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что реакция алкилирования (1R,2S,4R)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола по формуле(2 галогеноэтил)диметиламином осуществляется при нагревании, в частности при температуре кипения реакционной смеси. 9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что путем превращения основания(1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2 фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I в соль получается 2-(Е)бутендиоатная (1:1) соль (фумарат). 10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что превращение (1R,2S,4R)-(-)-2 16[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7 триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I в 2-(Е)-бутендиоатную (1:1) соль (фумарат) осуществляется без выделения соединения по формуле I.

МПК / Метки

МПК: C07C 217/12

Метки: n-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7, приемлемых, фармацевтически, 4r)-(-)-2-[n, способ, триметилбицикло[2,2,1, солей, гептана, получения, кислотных, аддитивных

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/9-2163-sposob-polucheniya-1r-2s-4r-2-n-n-dimetilaminoetoksi-2-fenil-177-trimetilbiciklo221-geptana-i-ego-farmacevticheski-priemlemyh-kislotnyh-additivnyh-solejj.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Способ получения (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n, n-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7 -триметилбицикло[2,2,1] гептана и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей</a>

Похожие патенты