Способ приготовления стабильного фармацевтического состава с фиксированной дозировкой из антиинфекционного агента/агентов и микроорганизмов в качестве активных ингредиентов

Есть еще 1 страница.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Способ получения стабильного перорального фармацевтического состава с фиксированной дозировкой, составленного из антиинфекционного агента (агентов) и микроорганизмов в качестве активных ингредиентов с их различными наборами свойств, которые, будучи принятыми совместно в соответствии с данным изобретением в виде единого состава, такого как капсула/таблетка/жидкий препарат, изготовленного общепринятым способом, дают состав, вырабатывающий набор эффектов, дополнительных друг к другу, и остаются стабильными в течение 3-36 месяцев.

2. Способ по п.1 для получения стабильного фармацевтического состава, состоящего, по существу, из смеси i) терапевтической концентрации антиинфекционного агента и ii) терапевтической концентрации микроорганизмов, смешанной с физиологически приемлемыми наполнителями, подобранными по своей природе и количеству так, чтобы обеспечивать такой твердый/жидкий состав пероральной дозировки, как капсула/таблетка/жидкие препараты с эффектами, дополнительными к эффектам, обеспечиваемым каждым отдельным активным ингредиентом, и являющейся стабильной в течение, по меньшей мере, 36 месяцев при комнатной температуре.

3. Способ по пп.1 и 2 для получения стабильного фармацевтического состава, в котором антиинфекционные агенты выбираются из различных групп антиинфекционных агентов, например Ампициллин, Амоксициллин, Клоксациллин из группы Пенициллинов, Клавулановая кислота, Сультамицин из группы ингибиторов бета-лактамазы, Цефуроксим аксетил, Цефадроксил, Цефалексин из группы цефалоспоринов, Эритромицин из группы макролидов, Ципрофлоксацин из группы 8-аминохинолинов, отдельно или в комбинации, а организмы выбираются из Lactobacillus aciophillus, Lactobacillus spores, Lactobacillus lactis, Streptococcus thermophilus, Streptococcus lactis, Saccromyces cerevisea, Lactobacilli GG и/или в их комбинации.

4. Способ по пп.1-3 для получения стабильного фармацевтического состава, в котором соотношение антиинфекционного агента и организмов находится в пределах от 2:1 до 25:1 и предпочтительно в диапазоне 5:1.

5. Способ по пп.1-4 для получения стабильного фармацевтического состава, в котором осуществляют раздельное смешивание антиинфекционного агента и организмов с физиологически приемлемыми наполнителями для получения гранул, причем, по меньшей мере, один из активных ингредиентов является покрытым, при этом упомянутые гранулы затем спрессовываются в слоеную таблетку с помощью двойного вращательного прессования в строгих условиях окружающей среды при температуре ниже 25шС и при относительной влажности не более 50%.

6. Способ по пп.1-5, в котором один из активных ингредиентов, содержащий около 77,54% покрытого антиинфекционного агента, покрывается путем суспендирования покрытия в суспензии, содержащей около 2,7% этилцеллюлозы, растворенной в около 7,42% изопропилового спирта и около 12,34% дихлорметана.

7. Способ по пп.1-5, содержащий получение гранул покрытых антиинфекционных агентов по п.6, смешанных с физиологически приемлемым наполнителем, с использованием смеси, по весу содержащей около 64,08% антиинфекционного агента, около 26,45% микрокристаллической целлюлозы, около 9,0% крахмала, около 0,45% красителя Sunset yellow lake, около 0,02% очищенной воды, при этом упомянутые гранулы затем спрессовываются с гранулами микроорганизмов в слоеную таблетку.

8. Способ по пп.1-5, содержащий получение гранул организмов, смешанных с физиологически приемлемыми солями, с использованием смеси, по весу содержащей около 18,18% микроорганизмов, около 18,18% крахмала, около 56,67% микрокристаллической целлюлозы, около 0,91% стеарата магния, около 3,03% полиплаздона XL и 3,03% хлорида натрия, при этом упомянутые гранулы затем спрессовываются с покрытыми гранулами антиинфекционных агентов в слоеную таблетку.

9. Способ по пп.1-4, в котором один из активных ингредиентов спрессовывается в таблетку и покрывается, упомянутая покрытая таблетка укладывается в капсулу, содержащую другой активный ингредиент.

10. Способ по пп.1-4 и 9, содержащий получение таблетированных микроорганизмов, смешанных с физиологически приемлемыми наполнителями, с использованием смеси, по весу содержащей около 42,86% микроорганизмов, около 53,93% микрокристаллической целлюлозы, около 1,07% стеарата магния, около 10,71% коллоидного диоксида кремния, около 1,43% кросс-кармелоза натрия.

11. Способ по пп.1-4 и 9, содержащий получение покрытия таблетки, выполняемого с помощью покрывающей суспензии, по весу содержащей около 4,31% фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, около 0,96% диоксида титана, около 0,19% очищенного талька, около 0,91% полиэтиленгликоля, около 4,955% изопропилового спирта, около 58,54% дихлорметана.

12. Способ по пп.1-4 и 9, содержащий получение антиинфекционных агентов, смешанных с физиологически приемлемыми наполнителями, с использованием смеси, по весу содержащей около 91,94% антиинфекционного агента, около 6,24% желатинизированного крахмала, около 1,44% стеарата магния, около 0,38% лаурил сульфата натрия, причем эта смесь затем заполняется в капсулы.

13. Способ по пп.1-4, в котором один из активных ингредиентов покрывается и суспендируется в растворе, содержащем другой активный ингредиент.

14. Способ по пп.1-4 и 13, содержащий покрытие антиинфекционного агента, в котором покрытие около 56,82% антиинфекционного агента выполняется путем использования покрывающей суспензии, содержащей по весу около 22,73% ацетата фталата целлюлозы, около 6,82% изопропилового спирта, около 13,63% дихлорметана, при этом упомянутый покрытый антиинфекционный агент суспендируется в жидкости.

15. Способ по пп.1-4 и 14, содержащий получение покрытого антиинфекционного агента, в котором покрытие около 50% антиинфекционного агента выполняется путем использования покрывающей суспензии, содержащей по весу около 45% гидроксипропилметилцеллюлозы К-15М (100000 cps), около 5% очищенной воды.

16. Способ по пп.1-4, в котором жидкий препарат, имеющий более короткий срок хранения, приготавливается в сухой форме, причем упомянутая сухая форма содержит два упомянутых активных ингредиента, в которых один из них покрыт и хранится таким образом, что будучи восстановленным, образовывает суспензию, являющуюся стабильной в течение от 3 до 7 дней при комнатной температуре.

Текст

Смотреть все

1 Настоящее изобретение относится к способу производства рецептуры, содержащей антиинфекционный агент (агенты) с живыми организмами, которые восприимчивы к антиинфекционным агентам. Микроорганизмы используются для предотвращения таких нежелательных эффектов, вызванных антиинфекционными агентами, как диарея. Настоящее изобретение направлено на производство рецептуры, в которой антиинфекционные агенты и восприимчивые живые организмы комбинируются таким образом, чтобы микроорганизмы, за счт восприимчивости к антиинфекционному агенту, оставались жизнеспособными весь срок хранения рецептуры и/или до тех пор, пока они не будут употреблены. Восприимчивые организмы обычно комбинируются с антиинфекционными агентами для предотвращения или минимизации таких нежелательных эффектов от антиинфекционных агентов, как диарея, псевдомембранозный колит, мегаколон и т.д. Организмы подразделяются на патогенные и симбионтные. Патогенные организмы отвечают за различные инфекционные заболевания и в нормальном состоянии отсутствуют в этой части тела. Они также известны как инфекционные агенты. Симбионтные организмы в нормальном состоянии присутствуют в различных частях тела и выполняют различные функции. Они обеспечивают витамины К, В 12, тиамин, рибофлавин и т.д. [1]. Они подавляют рост патогенных организмов с помощью различных механизмов [2]. Антиинфекционные агенты используются для лечения/предотвращения инфекционных заболеваний. Они убивают организмы различными путями. Однако они не всегда являются специфическими для патогенных организмов и также убивают симбионтные организмы [2]. Разрушение или снижение количества симбионтных организмов приводит к потере функции симбионтных организмов и проявлению их различных эффектов [2, 5]. Эти эффекты известны как нежелательные эффекты или побочные эффекты антиинфекционной терапии. Одним из таких эффектов, наблюдаемых при антиинфекционной терапии, является диарея с суперинфекцией или без не [3, 4, 6]. Диарея наблюдается в качестве нежелательной реакции на многие антибиотики. Появление диареи зависит также от уровня абсорбции из желудочно-кишечного тракта. Эти случаи менее часты при полной абсорбции по сравнению с неполной абсорбцией. Они также зависят от количества использованного лекарства. Вызывающими диарею антибиотиками являются клиндамицин, ампициллин, амоксициллин, цефалоспорины (например, цефуроксим аксетил,цефиксим, цефалексин цефтриаксон), амоксициллин + клаувановая кислота, ампициллин + сальбкутам, фторохинолины и другие комбинации широкого спектра антибиотиков, например, 002148 2 амоксициллин + клоксациллин [3, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 16, 18]. Диарея может быть слабой и вторичной, вплоть до кратковременной дисфункции нормальной колониальной флоры из-за антиинфекционных агентов [6], либо являться суперинфекцией, вызываемой патогенными организмами, такими как clostridium difficile, после изменения нормальной флоры антиинфекционными агентами [7, 4, 19, 20]. В таком случае требуется прекращение антиинфекционной терапии [3, 7, 4] и использование других терапий. Другими терапиями, которые могут быть использованы, включают в себя другие виды антиинфекционных агентов, к примеру, метронидазол, ванкомицин [3, 13, 8], тейкопланин и/или использование таких организмов, как lactobacilli, biofidobacterium, saccharomyies boulardili, streptococcus thermophilus, enterococcus facecium SF 68, L Casei GG и т.д. [14, 15, 16]. Они могут комбинироваться с ирригацией всего кишечника, давая хорошие результаты [17]. Использовавшиеся организмы [9] истребляют или помогают истреблять патогенные организмы с помощью многих механизмов, которые включают в себя выработку перекиси водорода или ингибирование либо прилипание патогенных организмов к кишечным клеткам. Возбуждаемая антиинфекционными агентами диарея увеличивает сроки лечения, увеличивает стоимость терапии за счт увеличения количества используемых лекарств [2], дней госпитализации [3] и количества консультаций. Иногда она создат опасные для жизни ситуации, например, псевдомембранозный колит [4, 13, 20], токсический мегаколон. Названные выше организмы могут использоваться для лечения диареи, когда она появляется. Они могут также использоваться для предотвращения диареи [14, 16, 18]. Коммерчески доступные препараты включают в себя собственно lactobacillus (Lactiflora, Lactobacil, Lactocap, Lactovit, Sporlac), или комбинация со streptococcus (Lacticyn) или с Sacchromyces (Laviest). Для предотвращения диареи организмы даются вместе с антиинфекционными агентами. Это требует прима как минимум двух различных лекарств, то есть антиинфекционного агента и организма. Это уменьшает уступчивость пациента. Предпринимались попытки совместить организмы и антиинфекционные агенты в одной рецептуре. Некоторые такие препараты коммерчески доступны. Обычно используемым организмом является lactobacillus. Используемыми в этой рецептуре антиинфекционными агентами являются ампициллин (например, Alcillin plus компании Alpine), амоксицициллин (например,Alox plus компании Alpine), ампициллин + клоксациллин (например, Amplus компании Jagsonpal, Elclox plus компании Elder, Penmix plus компании Dee Pharma, Pen plus компании Systopic, Poxin Plus компании Alpine), амоксици 3 циллин + клоксациллин (например, Bicidal plus компании Кее Pharma, Diclox компании CrofordPharma, Twinclox plus компании Alpine). Они являются простой смесью антиинфекционных агентов и восприимчивых организмов. Однако анализ коммерчески доступных, а также приготовленных нами препаратов показал, что организмы, введнные в рецептуру, не остаются жизнеспособными и не выполняют никаких полезных функций, для которых они должны были использоваться. Ни организмы, ни их активность не обнаруживались уже через 7 дней после прима lactobacilli с различными антибиотиками, такими как ампициллин, амоксициллин,амоксициллин + клоксациллин и т.д., либо в составе коммерчески доступных препаратов. Несмотря на то, что в рецептуру были введены 60 миллионов спор, ни одна из них не смогла вырасти или продемонстрировать жизнеспособность на агаре с добавлением экстракта глюкозы. Также не удалось получить молочную кислоту, что оценивалось путм потребления(13): 528-34 Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы скомбинировать восприимчивые организмы в фармацевтический состав, содержащий антиинфекционные агенты, и поддерживать их жизнеспособность в течение срока хранения рецептуры или до тех пор, пока она не будет употреблена. Дополнительная цель настоящего изобретения состоит в минимизации побочных эффектов от антиинфекционных агентов, возникающих в результате разрушения/изменения нормальной флоры, путем подачи вместе с антиинфекционным агентом (агентами) жизнеспособных организмов. Дополнительная цель настоящего изобретения состоит в обеспечении фармацевтического состава, остающегося эффективным после долгого хранения. Дополнительная цель настоящего изобретения состоит в увеличении уступчивости путм уменьшения/устранения нежелательных эффектов антиинфекционных агентов. Дополнительная цель настоящего изобретения состоит в увеличении уступчивости путм обеспечения двух лекарств в одном фармацевтическом составе. Дополнительная цель настоящего изобретения состоит в обеспечении организма в желаемом месте. 5 Последующее описание излагает и подтверждает, в частности, природу настоящего изобретения и способ, которым оно должно реализовываться. Следует идентифицировать антиинфекционный агент и организмы. Их дозировка, способ прима и форма дозировки оговариваются. Восприимчивые организмы комбинируются в рецептуру так, чтобы эти организмы оставались жизнеспособными в течение срока хранения, рецептуры, несмотря на нахождение в контакте с антиинфекционным агентом. Для защиты восприимчивых организмов от действия антиинфекционного агента вокруг организмов или вокруг антиинфекционного агента создается защитный барьер таким образом, чтобы антиинфекционный агент не мог воздействовать на организмы. Это приводит к жизнеспособности организмов в присутствии антиинфекционного агента. Организмы остаются жизнеспособными до тех пор, пока поддерживается барьер. Это напоминает нанесение краски или плнки на поверхность для предотвращения коррозии путм изоляции поверхности от окружающих условий. Защитный барьер выбирается в зависимости от способа прима и формы дозировки фармацевтического состава (антиинфекционный агент + организмы). Произведнный таким способом фармацевтический состав оценивается с точки зрения стабильности и эффективности. Произведнный таким способом фармацевтический состав оценивается при различных проверочных условиях температуры и влажности (45, 37 С при 80% относительной влажности и комнатная температура) в течение промежутка времени вплоть до 12 месяцев. Образцы рецептуры брались для исследования через трхнедельные интервалы. Образцы анализировались на присутствие организмов путм количественных и качественных микробиологических методов. Найдено, что эти значения сравнимы с количеством организмов,введнных в рецептуру. Образцы рецептуры анализировались также на наличие антиинфекционного агента путм количественной оценки. Значения форм антиинфекционных агентов были найдены сравнимыми со значениями, введнными в рецептуру. Таким образом, найденное показывает наличие организмов и антиинфекционных агентов в том же количестве при оценке рецептуры по прошествии различных промежутков времени после введения в различные среды. У созданных таким образом рецептур была обнаружена улучшенная терапевтическая эффективность с точки зрения снижения/устранения вызванной антибиотиками диареи. Обычно ампициллин вызывает максимальную диарею среди пенициллинов. Сообщалось о 6 частоте 20% при использовании ампициллинов. Из 40 пациентов, которым давали ампициллин +lactobacilli в фармацевтическом составе, приготовленном, как описано в данной заявке, ни у одного не развилась диарея, и все смогли завершить полный курс антибиотической терапии. Отсутствие развития диареи предполагает эффективность нового фармацевтического состава,приготовленного в соответствии с настоящим изобретением. 1. Далее приведены примеры рецептур, содержащих различные антиинфекционные агенты и восприимчивые организмы. Однако эти примеры не предназначены ограничивать объм данного изобретения. В вышеприведнных примерах антиинфекционные агенты могут использоваться с любой терапевтической целью, которая при терапевтических дозировках вызывает значительные нежелательные эффекты, которые могут быть предотвращены с помощью организма. Организмом может быть любой организм, предотвращающий или минимизирующий нежелательные реакции антиинфекционных агентов, принимаемых в то же самое время. Для предотвращения диареи, псевдомембранозного колита в вышеприведнных примерах это может бытьthermophilus, enterococcus и т.д. в подходящих дозировках вместо lactobacillus. 2. Далее приведены примеры обеспечения барьера для организмов для различных форм дозировки. Однако эти примеры не предназначены ограничивать объм данного изобретения. Пример I. Капсулыi) Организмы могут быть объединены и оформлены в таблетку. Эта таблетка покрыта барьерной плнкой. Защищнные плнкой организмы вводятся в капсулу независимо. Антиинфекционный агент вводится в капсулу, содержащую защищнные барьерной плнкой организмы. Может быть и наоборот.ii) Организмы могут быть гранулированы. Содержащие организмы гранулы покрыты барьерной плнкой. Покрытые барьерной плнкой организмы смешиваются с антиинфекционным агентом перед засыпанием в капсулы. Пример II. Таблеткиi) Слоные таблетки Организмы покрываются и спрессовываются в слой таблетки. Другой слой (слои) таблетки содержит антиинфекционный агент.ii) Таблетка, содержащая смесь Гранулы организмов покрываются барьерной плнкой и смешиваются с гранулированным материалом из антиинфекционных агентов и спрессовываются в таблетку.iii) Покрытые таблетки Антиинфекционные агенты формуются в спрессованную таблетку. Они покрываются. На стадии покрытия организмы вводятся в покрытие. Покрытие должно быть способно защищать организмы от антиинфекционных агентов. Может иметь место и обратная ситуация, т.е. в покрытии содержится антиинфекционный агент.iv) Производится таблетка с отверстием,содержащая антиинфекционный агент. Отверстие таблетки заполняется организмами. Полученная таблетка может покрываться для конечной доработки. 8 Защита с помощью покрытия/барьера не настолько необходима, как при капсульной форме, до тех пор, пока контролируется содержание влаги и поддерживается физическое разделение в одной и той же таблетке. Сформированная таблетка может быть диспергируемой таблеткой или простой таблеткой. Пример III. Жидкие рецептурыi) Организмы покрыты барьерной плнкой,смешанной с другими ингредиентами (сухой формой) рецептуры, в том числе антиинфекционным агентом. Продукт воспроизводится перед употреблением путм добавления адекватного количества жидкостиii) Организмы покрываются барьерной плнкой и суспендируются в жидкости, содержащей антиинфекционные агенты или наоборот. Барьерная плнка стабильна в жидкой рецептуре, но разрушается в теле за счт изменения окружающих условий, к примеру, рН. 3. Далее приводятся примеры покрывающих агентов, которые могут использоваться при изготовлении стабильного фармацевтического состава с фиксированной дозировкой, содержащего антиинфекционный агент (агенты) и микроорганизм. Однако эти примеры не предназначены ограничивать объм данного изобретения. Химическое название 1. Ацетат фталат целлюлозы 2. Поли(бутил метакрилат,(2 диметиламиноэтил)метакрилат,метилметакрилат) 1:2:1 3. Поли(этил акрилат, метил метакрилат) 2:1 4. Поли(метакриловая кислота,метилметакрилат) 1:1 4. Далее приводятся примеры способов приготовления стабильного фармацевтического состава с фиксированной дозировкой. Однако эти примеры не предназначены ограничивать объм данного изобретения. Пример I. Двухслойная таблетка Слоная таблетка со стабильным составом с фиксированной дозировкой приготавливается с помощью следующих компонентов, среди которых активными ингредиентами являются антиинфекционный агент (агенты) и микроорганизмы. Остальными компонентами являются физиологически приемлемые наполнители. Один из активных ингредиентов покрывается на покрывном поддоне с помощью известного специалистам способа покрытия. Наполнители также используются вместе с одним из активных ингредиентов (гранул) в ходе производства таблетки для смазывания, если того потребует назначение. Гранулы отдельных активных ингредиентов сначала приготавливаются способом, известным специалистам. Затем отдельные множества гранул спрессовываются на двойной вращательной прессующей таблетки машине,работающей при температуре ниже 25 С и при относительной влажности не более 50%, способом, известным специалистам, и таблетки перемещаются на покрывной поддон для покрытия плнкой с помощью способа покрытия плнкой,известного специалистам.i) Относительная пропорция антиинфекционных агентов и наполнителей для приготовления покрывающей суспензии и покрытия антиинфекционных агентов перед грануляцией. Ингредиенты Антиинфекционный агент Этилцеллюлоза Изопропиловый спирт Дихлорметанii) Относительная пропорция антиинфекционных агентов и наполнителей для приготовления гранул: Ингредиенты Весовые части Антиинфекционный агент Микрокристаллическая целлюлоза Крахмал Краситель Sunset Yellow Lake Очищенная водаiii) Относительная пропорция наполнителей для добавления к гранулам, содержащим антиинфекционные агенты, в качестве смазки. Ингредиенты Хлорид натрия 10 Полиплаздон XL Микрокристаллическая целлюлоза Сахарин натрий Апельсиновый ароматизатор Стеарат магния Очищенный талькiv) Относительная пропорция микроорганизмов и наполнителей для приготовления гранул. Ингредиенты Микроорганизмы Крахмал Микрокристаллическая целлюлоза Стеарат магния Полиплаздон XL Хлорид натрия Состав для слоных таблеток с фиксированной дозировкой, приготавливаемых путм использования вышеописанного способа, содержит вышеуказанные активные ингредиенты,антиинфекционные агенты и жизнеспособные организмы в соответствующих терапевтических концентрациях. Этот состав обеспечивает фармакологические эффекты, дополнительные к эффектам, производимым каждым отдельным ингредиентом в прототипе, и являющиеся стабильными в течение как минимум 3-36 месяцев при комнатной температуре. Пример II . Капсулы Капсулы со стабильным составом с фиксированной дозировкой приготавливаются с помощью следующих компонентов, среди которых активными ингредиентами являются антиинфекционные агенты и микроорганизмы. Остальными компонентами являются физиологически приемлемые наполнители. Гранулы одного из активных ингредиентов (например, микроорганизмов) сначала приготавливаются способом, известным специалистам. Сформированные таким образом гранулы спрессовываются в таблетку на прессующей таблетки машине, работающей при температуре ниже 25 С и при относительной влажности не более 50%, способом, известным специалистам. Таблетки перемещаются на покрывной поддон для нанесения покрытия с помощью способа покрытия, известного специалистам. Оставшийся активный ингредиент смешивается с наполнителями и заполняется в желатиновые капсулы известным специалистам способом. Перед запечатыванием капсул в капсулу известным специалистам способом вводится покрытая таблетка, содержащая активные ингредиенты.i) Относительная пропорция антиинфекционного агента и наполнителей для заполнения капсулы. Ингредиенты Антиинфекционный агент Желатинизированный крахмал Стеарат магния Лаурил сульфат натрияii) Относительная пропорция микроорганизмов и наполнителей для приготовления гранул. Ингредиенты Микроорганизмы Микрокристаллическая целлюлоза Стеарат магния Коллоидный диоксид кремния Кросс-кармеллоза натрийiii) Относительная пропорция наполнителей для приготовления покрывающей суспензии для покрытия таблетки, содержащей микроорганизмы для хранения в капсуле. Ингредиенты Весовые части Гидроксипропилметилцеллюлозы фталат 4,37% Диоксид титана 0,96% Очищенный тальк 0,19% Полиэтиленгликоль 0,99% Изопропиловый спирт 34,95% Дихлорметан 58,54% Состав для капсул с фиксированной дозировкой, приготавливаемых путм использования вышеописанного способа, содержит вышеуказанные активные ингредиенты, антиинфекционные агенты и жизнеспособные организмы в соответствующих терапевтических концентрациях. Состав обеспечивает фармакологические эффекты, дополнительные к эффектам, производимым каждым отдельным ингредиентом в прототипе, и являющиеся стабильными в течение как минимум 3-36 месяцев при комнатной температуре. Пример III . Жидкая суспензия Жидкая таблетка со стабильным составом с фиксированной дозировкой приготавливается с помощью следующих компонентов, среди которых активными ингредиентами являются антиинфекционный агент (агенты) и микроорганизмы. Один из активных ингредиентов гранулируется после суспендирования в покрывающей суспензии для обеспечения гранул размером 100 микрон или менее способами, известными специалистам. Приготовленные таким образом гранулы суспендируются в жидкую рецептуру способами, известными специалистам. Другой активный ингредиент вводится в суспензию известным специалистам способом так, чтобы конечная концентрация микроорганизмов составляла 20% от антиинфекционного агента (агентов). Относительная пропорция антиинфекционного агента и наполнителей для приготовления покрытых гранул: Ингредиенты Антиинфекционный агент Ацетатфталат целлюлозы Изопропиловый спирт Дихлорметан Состав для жидкой суспензии с фиксированной дозировкой, приготавливаемый путм использования вышеописанного способа, содержит вышеуказанные активные ингредиенты,антиинфекционные агенты и жизнеспособные 12 организмы в соответствующих терапевтических концентрациях. Состав обеспечивает фармакологические эффекты, дополнительные к эффектам, производимым каждым отдельным ингредиентом в прототипе, и являющиеся стабильными в течение как минимум 3-36 месяцев при комнатной температуре. Пример IV. Состав сухого порошка для приготовления жидкого состава после восстановления. Сухой порошок со стабильным составом с фиксированной дозировкой для восстановления жидкой рецептуры перед употреблением приготавливается с помощью следующих компонентов, среди которых активными ингредиентами являются приемлемые наполнители. Один из активных ингредиентов гранулируется после суспендирования в покрывающей суспензии способом, известным специалистам. Приготовленные таким образом гранулы высушиваются и смешиваются с сухим порошком, содержащим другой активный ингредиент, способами, известными специалистам, так, чтобы микроорганизмы составляли 20% от антиинфекционного агента (агентов) по весу. Относительная пропорция антиинфекционного агента и наполнителей для приготовления покрытых гранул: Ингредиенты Антиинфекционный агент (агенты) Гидроксипропилметилцеллюлоза К-15 М(100000 cps) Очищенная вода Состав для сухого порошка с фиксированной дозировкой, приготавливаемый путм использования вышеописанного способа, содержит вышеуказанные активные ингредиенты,антиинфекционные агенты и жизнеспособные организмы в соответствующих терапевтических концентрациях. Состав обеспечивает фармакологические эффекты, дополнительные к эффектам, производимым каждым отдельным ингредиентом в прототипе, и являющиеся стабильными в течение как минимум 3-36 месяцев при комнатной температуре. Вышеописанный состав, будучи восстановленным путм добавления жидкости перед использованием, остается стабильным при комнатной температуре в течение 3-7 дней. 5. Далее приведены примеры терапевтических дозировок различных антиинфекционных агентов и микроорганизмов. Однако эти примеры не предназначены ограничивать объм данного изобретения. А. Антиинфекционные агенты Антиинфекционные агенты могут являться пенициллинами, например, ампициллином,амоксициллином, клоксациллином, цефалоспоринами, например, цефалексином, цефадроксилом, цефуроксим аксетилом, цефиксимом,ингибиторами бета-лактамазы, например, клаувановой кислотой, макролидами, например, 13 эритромицином, в виде отдельных ингредиентов или их комбинации.i. Дозировки твердых форм, подобных капсулам или таблеткам, содержат антиинфекционные агенты, эквивалентные 125, 250 или 500 мг активного компонента.ii. Дозировки жидких форм обычно содержат антиинфекционные агенты, эквивалентные 125 мг активного компонента, в 5 мл. В. Микроорганизмы, которые могут использоваться в терапевтических целях, и дозировки таковы: 1. Lactobacillus Aciophillus 10-100 миллионов 2. Lactobacillus Spores 30-60 миллионов 3. Lactobacillus Lactis 10-500 миллионов 4. Streptococcus Thermophilus 10 миллионов 5. Streptococcus Lactis 10 миллионов 6. Saccromyces cerevisea 10 миллионов 7. Lactobacilli GG 1010 единиц ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения стабильного перорального фармацевтического состава с фиксированной дозировкой, составленного из антиинфекционного агента (агентов) и микроорганизмов в качестве активных ингредиентов с их различными наборами свойств, которые, будучи принятыми совместно в соответствии с данным изобретением в виде единого состава, такого как капсула/таблетка/жидкий препарат, изготовленного общепринятым способом, дают состав, вырабатывающий набор эффектов, дополнительных друг к другу, и остаются стабильными в течение 3-36 месяцев. 2. Способ по п.1 для получения стабильного фармацевтического состава, состоящего, по существу, из смеси i) терапевтической концентрации антиинфекционного агента и ii) терапевтической концентрации микроорганизмов, смешанной с физиологически приемлемыми наполнителями, подобранными по своей природе и количеству так, чтобы обеспечивать такой твердый/жидкий состав пероральной дозировки, как капсула/таблетка/жидкие препараты с эффектами, дополнительными к эффектам, обеспечиваемым каждым отдельным активным ингредиентом, и являющейся стабильной в течение, по меньшей мере, 36 месяцев при комнатной температуре. 3. Способ по пп.1 и 2 для получения стабильного фармацевтического состава, в котором антиинфекционные агенты выбираются из различных групп антиинфекционных агентов, например Ампициллин, Амоксициллин, Клоксациллин из группы Пенициллинов, Клавулановая кислота, Сультамицин из группы ингибиторов бета-лактамазы, Цефуроксим аксетил, Цефадроксил, Цефалексин из группы цефалоспоринов,Эритромицин из группы макролидов, Ципрофлоксацин из группы 8-аминохинолинов, отдельно или в комбинации, а организмы выбираются 14 из Lactobacillus aciophillus, Lactobacillus spores,Lactobacillus lactis, Streptococcus thermophilus,Streptococcus lactis, Saccromyces cerevisea, Lactobacilli GG и/или в их комбинации. 4. Способ по пп.1-3 для получения стабильного фармацевтического состава, в котором соотношение антиинфекционного агента и организмов находится в пределах от 2:1 до 25:1 и предпочтительно в диапазоне 5:1. 5. Способ по пп.1-4 для получения стабильного фармацевтического состава, в котором осуществляют раздельное смешивание антиинфекционного агента и организмов с физиологически приемлемыми наполнителями для получения гранул, причем, по меньшей мере, один из активных ингредиентов является покрытым, при этом упомянутые гранулы затем спрессовываются в слоеную таблетку с помощью двойного вращательного прессования в строгих условиях окружающей среды при температуре ниже 25 С и при относительной влажности не более 50%. 6. Способ по пп.1-5, в котором один из активных ингредиентов, содержащий около 77,54% покрытого антиинфекционного агента,покрывается путем суспендирования покрытия в суспензии, содержащей около 2,7% этилцеллюлозы, растворенной в около 7,42% изопропилового спирта и около 12,34% дихлорметана. 7. Способ по пп.1-5, содержащий получение гранул покрытых антиинфекционных агентов по п.6, смешанных с физиологически приемлемым наполнителем, с использованием смеси, по весу содержащей около 64,08% антиинфекционного агента, около 26,45% микрокристаллической целлюлозы, около 9,0% крахмала,около 0,45% красителя Sunset yellow lake, около 0,02% очищенной воды, при этом упомянутые гранулы затем спрессовываются с гранулами микроорганизмов в слоеную таблетку. 8. Способ по пп.1-5, содержащий получение гранул организмов, смешанных с физиологически приемлемыми солями, с использованием смеси, по весу содержащей около 18,18% микроорганизмов, около 18,18% крахмала, около 56,67% микрокристаллической целлюлозы,около 0,91% стеарата магния, около 3,03% полиплаздона XL и 3,03% хлорида натрия, при этом упомянутые гранулы затем спрессовываются с покрытыми гранулами антиинфекционных агентов в слоеную таблетку. 9. Способ по пп.1-4, в котором один из активных ингредиентов спрессовывается в таблетку и покрывается, упомянутая покрытая таблетка укладывается в капсулу, содержащую другой активный ингредиент. 10. Способ по пп.1-4 и 9, содержащий получение таблетированных микроорганизмов,смешанных с физиологически приемлемыми наполнителями, с использованием смеси, по весу содержащей около 42,86% микроорганизмов, около 53,93% микрокристаллической целлюлозы, около 1,07% стеарата магния, около 10,71% коллоидного диоксида кремния, около 1,43% кросс-кармелоза натрия. 11. Способ по пп.1-4 и 9, содержащий получение покрытия таблетки, выполняемого с помощью покрывающей суспензии, по весу содержащей около 4,31% фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, около 0,96% диоксида титана, около 0,19% очищенного талька, около 0,91% полиэтиленгликоля, около 4,955% изопропилового спирта, около 58,54% дихлорметана. 12. Способ по пп.1-4 и 9, содержащий получение антиинфекционных агентов, смешанных с физиологически приемлемыми наполнителями, с использованием смеси, по весу содержащей около 91,94% антиинфекционного агента, около 6,24% желатинизированного крахмала,около 1,44% стеарата магния, около 0,38% лаурил сульфата натрия, причем эта смесь затем заполняется в капсулы. 13. Способ по пп.1-4, в котором один из активных ингредиентов покрывается и суспендируется в растворе, содержащем другой активный ингредиент. 14. Способ по пп.1-4 и 13, содержащий покрытие антиинфекционного агента, в котором 16 покрытие около 56,82% антиинфекционного агента выполняется путем использования покрывающей суспензии, содержащей по весу около 22,73% ацетата фталата целлюлозы, около 6,82% изопропилового спирта, около 13,63% дихлорметана, при этом упомянутый покрытый антиинфекционный агент суспендируется в жидкости. 15. Способ по пп.1-4 и 14, содержащий получение покрытого антиинфекционного агента,в котором покрытие около 50% антиинфекционного агента выполняется путем использования покрывающей суспензии, содержащей по весу около 45% гидроксипропилметилцеллюлозы К-15 М (100000 cps), около 5% очищенной воды. 16. Способ по пп.1-4, в котором жидкий препарат, имеющий более короткий срок хранения, приготавливается в сухой форме, причем упомянутая сухая форма содержит два упомянутых активных ингредиента, в которых один из них покрыт и хранится таким образом, что будучи восстановленным, образовывает суспензию, являющуюся стабильной в течение от 3 до 7 дней при комнатной температуре.

МПК / Метки

МПК: A61K 35/74, A61P 31/00

Метки: ингредиентов, стабильного, дозировкой, состава, активных, способ, фиксированной, приготовления, микроорганизмов, антиинфекционного, фармацевтического, качестве

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/9-2148-sposob-prigotovleniya-stabilnogo-farmacevticheskogo-sostava-s-fiksirovannojj-dozirovkojj-iz-antiinfekcionnogo-agenta-agentov-i-mikroorganizmov-v-kachestve-aktivnyh-ingredientov.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Способ приготовления стабильного фармацевтического состава с фиксированной дозировкой из антиинфекционного агента/агентов и микроорганизмов в качестве активных ингредиентов</a>

Похожие патенты