Способ получения сухой порошкообразной фармацевтической композиции для ингаляции

Номер патента: 21123

Опубликовано: 30.04.2015

Авторы: Камлаг Йорик, Лееуне Моргане, Мортон Давид Александер Фодден

Есть еще 1 страница.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Способ получения сухой порошкообразной фармацевтической композиции для ингаляции, при котором осуществляют стадии:

а) обеспечения двух активных ингредиентов и двух фармацевтически приемлемых эксципиентов;

б) образование предварительных смесей каждого из активных ингредиентов и каждого из фармацевтически приемлемых эксципиентов;

в) смешивание двух предварительных смесей с получением фракции лекарственного средства,

где два активных ингредиента представляют собой салметерол и флутиказон или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или фармацевтически приемлемые сложные эфиры;

где указанные два фармацевтически приемлемых эксципиента имеют величину d50, соответственно, 125-145 мкм и 50-100 мкм и представляют собой моно- или дисахариды;

причем массовое соотношение эксципиентов в указанных двух предварительных смесях составляет от 1 до 5.

2. Способ по п.1, где эксципиенты отличаются по химической природе.

3. Способ по п.1, где эксципиенты представляют собой лактозу, имеющую качество для ингаляции.

4. Способ по п.3, где лактоза, имеющая качество для ингаляции, представляет собой α-моногидрат лактозы в форме кристаллической лактозы, измельченной лактозы или микронизированной лактозы.

Текст

Смотреть все

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУХОЙ ПОРОШКООБРАЗНОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИИ Настоящее изобретение относится к способу получения сухой порошкообразной фармацевтической композиции для ингаляции, при котором осуществляют стадии: а) обеспечения двух активных ингредиентов и двух фармацевтически приемлемых эксципиентов; б) образования предварительных смесей каждого из активных ингредиентов и каждого из фармацевтически приемлемых эксципиентов; в) смешивания двух предварительных смесей с получением фракции лекарственного средства, где два активных ингредиента представляют собой салметерол и флутиказон или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или фармацевтически приемлемые сложные эфиры; где указанные два фармацевтически приемлемых эксципиента имеют величину d50 соответственно 125-145 мкм и 50-100 мкм и представляют собой моноили дисахариды; причем массовое соотношение эксципиентов в указанных двух предварительных смесях составляет от 1 до 5. Заявленный способ позволяет улучшить эксплуатационные характеристики фармацевтической композиции. Область техники Настоящее изобретение относится к способу получения сухой порошкообразной фармацевтической композиции для ингаляции. Предшествующий уровень техники При ингаляционной терапии фармацевтическое устройство для доставки, такое как сухой порошковый ингалятор (СПИ), как правило, используется для доставки предопределенной дозы фармацевтической композиции и, следовательно, лекарственного средства в легочную систему пациента. Активное соединение должно быть ингалируемым. Для того чтобы обладать способностью проникать в легкие, оно должно быть представлено в частицах, имеющих размер приблизительно от 0,5 до 10 мкм. Такие частицы могут быть получены, например, путем микронизации, контролируемого осаждения из подходящих растворителей или сушки распылением, если условия процесса выбраны, контролируются и выполняются правильным образом. В типичном СПИ доза фармацевтической композиции располагается в камере для аэрозолизации, где она подвергается аэрозолизации и, следовательно, диспергируется до вдыхаемых частиц потоком воздуха, создаваемым вдохом пациента. Также в области техники хорошо известно, что для того, чтобы осаждаться в подходящих областях легких, ассоциирующихся с локальной и/или системной доставкой лекарства, диспергированные частицы должны иметь подходящий размер. Легочная система включает верхние дыхательные пути, включающие ротоглотку и дыхательное горло, а затем нижние отделы дыхательных путей, которые включают трахею с последующими разветвлениями на бронхи и бронхиолы. Верхние и нижние отделы дыхательных путей называются проводящими дыхательными путями. Терминальные бронхиолы затем разделяются на респираторные бронхиолы,которые затем приводят в альвеолярную область, или глубокие отделы легкого. Хорошо известно, что частицы лекарственного средства осаждаются в специфических областях легочной системы на основе аэродинамического размера частиц и скорости потока воздуха, с которым они поступают. Как правило, при средних ингаляционных скоростях потока от 30 до 90 л/мин частицы, имеющие аэродинамический диаметр в диапазоне от 0,5 до 3 мкм, подходят для системной доставки, поскольку эти частицы избирательно осаждаются в глубоких отделах легких. Как упомянуто выше, частицы, имеющие аэродинамический диаметр в диапазоне от приблизительно 0,5 до 10 мкм, подходят для локальной доставки в легкое. Частицы, имеющие аэродинамический диаметр больше чем 10 мкм, как правило, осаждаются во рту, глотке или верхних отделах дыхательных путей, приводя лишь к небольшой терапевтической пользе. Частицы, имеющие аэродинамический диаметр меньше чем 0,5 мкм, не осаждаются из воздушного протока в легких и затем выдыхаются пациентом. Таким образом, размер или диаметр частиц является критическим для терапевтического действия фармацевтической композиции для ингаляции. Попытки в этой области включали применение эксципиентов, таких как измельченная или микронизированная лактоза для разведения лекарственного средства в фармацевтической композиции, обеспечение точного дозирования микрограммовых количеств очень сильных лекарственных средств в милиграммовые дозы с приемлемой степенью контроля. Путем контролирования диапазонов размеров частиц порошков эксципиентов сообщали об увеличении текучести,способности к диспергированию и аэрозолизации сухих порошковых композиций лекарственного средства. В попытках увеличить аэродинамические свойства (способность к аэрозолизации и способность к диспергированию) частиц, доставляемых в выбранную область-мишень легких, недавние попытки привели к тому, что пришлось отойти от использования частиц лекарственного средства, измельченных до желаемого размера и затем смешанных с эксципиентными носителями. Например, в соответствии с WO 99/16419 композиции предшествующего уровня техники, содержащие измельченные вдыхаемые частицы лекарства и крупные частицы системы эксципиентного носителя, могут дать возможность для того, чтобы, по меньшей мере, некоторые частицы лекарственного средства слабо связывались с поверхностью крупного носителя и освобождались при ингаляции, но значительному количеству лекарственного средства не удавалось освобождаться от крупных частиц лактозы и осаждаться в глотке. Для уменьшения нежелательного осаждения в глотке в WO 99/16419 раскрыты микропористые микрочастицы, содержащие лекарственное средство, эксципиент (т.е. лактозу) и поверхностно-активное вещество. В WO 03/024396 раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая фракцию частиц лекарственного средства, имеющих срединный массовый аэродинамический диаметр не более чем приблизительно 10 мкм; и по меньшей мере 50% не вдыхаемой фракции эксципиента, где указаная не вдыхаемая фракция эксципиента содержит частицы эксципиента низкой плотности, имеющие аэродинамический диаметр больше чем приблизительно 10 мкм и геометрический диаметр больше чем приблизительно 30 мкм. В US 2005/175549 раскрыта ингалируемая сухая порошкообразная смесь, содержащая эффективные количества двух АФИ, возможно, вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Носитель должен быть тонкодисперсно измельчен и может быть выбран из сахаров, таких как лактоза. Тем не менее, отсутствует указание на применение различных размеров частиц для соответствующего носителя и отсут-1 021123 ствует указание, что отношение носителей в композиции может быть использовано для установления специфических характеристик ингалируемой смеси. В фармацевтических композициях для ингаляции с двумя или более чем двумя активными веществами корректировка аэродинамических диаметров является проблематичной. Аэродинамический диаметр композиции представляет собой параметр, который определяет то, как глубоко частицы проникнут в респираторный тракт: чем он меньше, тем глубже частицы проникают. Корректировка аэродинамического диаметра ингалируемой композиции необходима для обеспечения проникновения активного ингредиента в желаемую часть респираторного тракта для полного раскрытия его потенциала. Особенно с двумя или более чем двумя активными веществами, которые возможно должны обладать отличающимися желаемыми глубинами проникновения в респираторный тракт, корректировка является очень сложной ввиду взаимодействий эксципиентов с активными веществами и активных веществ друг с другом. При общих способах приготовления композиций для ингаляции корректировка не может быть проведена правильным образом, поскольку распределение связывания активных ингредиентов на эксципиентном носителе является весьма случайным. Поскольку существует растущая потребность в композициях для ингаляции для применения в комбинированной терапии, включающих два или более чем два активных агента, весьма необходима разработка новых композиций, обеспечивающих направленное введение различных ингалируемых лекарств одновременно пациенту в точном и единообразном количестве. Краткое описание изобретения Таким образом, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию для ингаляции, содержащую более чем один активный ингредиент, где взаимодействия между различными активными ингредиентами значительно уменьшены. Еще одна задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию вышеприведенного типа для ингаляции, обладающую улучшенной стабильностью, гомогенностью и более высокой биологической доступностью включенных активных ингредиентов. Еще одна задача изобретения заключается в том, чтобы предложить состав фармацевтической композиции, дающий возможность уменьшить количество активного агента на разовую дозу для заданной терапии по сравнению с композициями текущего уровня техники. Еще одна задача заключается в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию, дающую возможность для направленного введения содержащихся в ней различных активных ингредиентов и для их доставки в предполагаемую область действия в респираторной системе пациента и в предопределенном количестве. Еще одна задача изобретения заключается в том, чтобы предложить способ изготовления этих фармацевтических композиций. Эти задачи решаются объектом независимого пункта формулы изобретения. Предпочтительные воплощения указаны в зависимых пунктах формулы изобретения. Настоящее изобретение основано на новом подходе приготовления фармацевтических композиций. Каждый из отличающихся активных ингредиентов смешивают в способе предварительного смешивания с подходящим эксципиентом. Этот способ может включать различные стадии смешивания для обеспечения подходящего связывания активного ингредиента с эксципиентным носителем. Способ предварительного смешивания может отличаться в зависимости от активного вещества. Полученные предварительные смеси затем смешивают вместе в основном способе смешивания, который включает различные стадии смешивания с меньшей интенсивностью с получением гомогенной смеси без нарушения связывания на стадиях предварительного смешивания. Путем использования этого подхода могут быть достигнуты следующие неожиданные эффекты. Аэродинамический диаметр для частиц с одним активным веществом может быть скорректирован независимо от частиц с другим активным веществом. Таким образом, введение каждого активного вещества в респираторный тракт может быть скорректировано правильным образом. Кроме того, активные вещества в меньшей степени взаимодействуют друг с другом в конечной композиции, стабильность композиции усиливается, легче достигнуть гомогенности композиции, усиливается действие активного вещества и меньшее количество активного ингредиента необходимо для того же самого действия по сравнению с обычными композициями. Таким образом, настоящее изобретение позволяет приготовить новую композицию для ингаляции при комбинированной терапии и предлагает способ установления ее характеристик. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к способу получения сухой порошкообразной фармацевтической композиции для ингаляции, содержащей фракцию лекарственного средства, при котором осуществляют стадии: а) обеспечения двух активных ингредиентов и двух фармацевтически приемлемых эксципиентов; б) образования предварительных смесей каждого из активных ингредиентов и каждого из фармацевтически приемлемых эксципиентов; в) смешивания двух предварительных смесей с получением фракции лекарственного средства. В этом способе два активных ингредиента представляют собой флутиказон и салметерол или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или сложные эфиры. В этом способе указанные два фармацевтически приемлемых эксципиента имеют величину d50 соответственно 125-145 мкм и 50-100 мкм и представляют собой моно- или дисахариды. В этом способе массовое отношение эксципиентов в указанных двух предварительных смесях составляет от 1 до 5. В том случае, если эксципиенты отличаются, то они могут отличаться химически. В предпочтительном воплощении значение d50 для индивидуальных эксципиентов отличается более чем на 10%,предпочтительно более чем на 15%, наиболее предпочтительно более чем на 20%. Значение d50 также известно как срединный диаметр или срединное значение диаметра частицы и представляет собой значение диаметра частицы в случае, когда кумулятивный процент распределения достигает 50%. Он представляет собой один из важных параметров, представляющих характеристики частиц. Например, если d50 составляет 5 мкм, то 50% частиц превосходят 5 мкм, а 50% меньше чем 5 мкм. Настоящее изобретение содержит две различные формы активных фармацевтических агентов, независимо связанных с двумя эксципиентами. Используемый в данном документе термин "связанный" обозначает любой тип обратимого связывания между индивидуальными частицами активных агентов и эксципиентов. Он включает связывание путем ионной связи, ковалентной связи или также более слабых связей, таких как водородные мостиковые связи и Ван-дер-Ваальсовы силы. Использованный ранее термин "отличающийся" означает, что размер частиц (величина d50) эксципиентов отличается так, как описано выше. Последнее не обязательно означает, что эксципиенты должны химически отличаться, хотя это не исключается данным определением. Как изложено выше, в настоящем изобретении величина d50 для индивидуальных эксципиентов отличается более чем на 10%. Неожиданно оказалось, что положительные эффекты настоящего изобретения, в частности меньшие взаимодействия индивидуальных активных ингредиентов друг с другом в конечной композиции, усиление стабильности композиции, лучшая гомогенность композиции и, что важно, что действие активного вещества усиливается, и меньшее количество активного ингредиента необходимо для того же самого действия по сравнению с обычными композициями, могут быть достигнуты в том случае, если величина d50 для индивидуальных эксципиентов отличается более чем на 10%. Как видно в табл. 1 и в соответствии с содержащимися в ней результатами, путем того, что обеспечивают (и смешивают) предварительные смеси с эксципиентами, для которых d50 отличается более чем на 10%, можно влиять на фракцию тонкодисперсных частиц (далее также обозначаемую как ФТЧ) для каждого АФИ, в данном конечном случае уменьшать. Неожиданно оказалось, что на характеристики фармацевтической композиции для ингаляции, такие как фракция тонкодисперсных частиц (ФТЧ) или доза тонкодисперсных частиц (ДТЧ) соответствующего АФИ (активного фармацевтического ингредиента), можно влиять путем приведения массового отношения эксципиентов, используемых в различных предварительных смесях, к специфическому значению. Предполагается, что массовое отношение между эксципиентами, используемыми в различных предварительных смесях, составляющее от 1 до 5 (включая значения 1 и 5), подходит для тонкой корректировки ФТЧ или дозы тонкодисперсных частиц (ДТЧ) активных ингредиентов. На эксплуатационные характеристики композиции можно дополнительно влиять путем использования смешивания с высоким усилием сдвига и/или низким усилием сдвига на стадии б) и/или в). Как можно видеть в примере 3, также могут быть включены условия, при которых используют оба типа смешивания. Для того чтобы активное соединение было ингалируемым, т.е. могло проникать в легкое, то оно должно быть представлено в частицах, имеющих средний диаметр максимально приблизительно 10 мкм,например приблизительно от 1 до 10 мкм и предпочтительно приблизительно от 1 до 6 мкм. Такие частицы могут быть получены при помощи способов, которые известны сами по себе, например, путем измельчения, контролируемого осаждения из подходящих растворителей (например, даже из сверхкритического диоксида углерода) или путем сушки распылением, если условия процесса выбраны подходящим образом, контролируются и выполняются. Используемый в данном документе термин "тонкодисперсная частица" обозначает частицу, имеющую средний размер 5 мкм и меньше. В случае композиций, которые содержат по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент в форме фармацевтически приемлемой соли, эта соль может быть выбрана из соли хлорида, бромида, йодида, нитрата, карбоната, сульфата, метилсульфата, фосфата, ацетата, бензоата, бензолсульфоната, фумарата, малоната, тартрата, сукцината, цитрата, лактата, глюконата, глутамата, эдетата, мезилата,памоата, пантотената или гидроксинафтоата. Он также может быть представлен в виде фармацевтически приемлемого сложного эфира, например ацетата, пропионата, фосфата, сукцината или этабоната. Количество активного соединения в композициях, получаемых в соответствии с изобретением, может варьировать в широких диапазонах и в значительной степени зависит от соответствующего активного соединения и до некоторой степени также от используемого порошкового ингалятора. Как правило,концентрация активного соединения может составлять приблизительно от 0,1 до 10 мас.%, в частности приблизительно от 0,1 до 5 мас.% на основе массы всей композиции. Возможно также могут быть целе-3 021123 сообразны более высокие или низкие концентрации, где, тем не менее, иногда присутствуют концентрации активного соединения меньше 0,001 мас.% или меньше 0,01 мас.%. В качестве эксципиентов (или носителей) в изобретении используют моно- или дисахариды, такие как глюкоза, лактоза, моногидрат лактозы, сахароза или трегалоза и, в частности, моногидрат лактозы. Предпочтительны эксципиенты, выбранные из лактозы, имеющей чистоту для ингаляции, более предпочтительно -моногидрата лактозы в форме кристаллической лактозы, измельченной лактозы или микронизированной лактозы. Эксципиент представлен в композиции по изобретению с размером частиц, который не подходит для ингаляции. Тем не менее, частицы носителя, с другой стороны, не должны быть слишком большими,поскольку последнее может оказывать неблагоприятное действие на ФТЧ. Таким образом, фракция лекарственного средства композиции содержит два эксципиента, имеющие величину d50, соответственно,125-145 мкм и 50-100 мкм. Среди наиболее предпочтительных эксципиентов присутствует имеющийся в продаже моногидрат-лактозы, имеющий фармацевтическое качество. Используют эксципиенты, имеющие величину d50 125-145 мкм (тонкодисперсная лактоза) и имеющие величину d50 50-100 мкм (супертонкодисперсная лактоза). Таким образом, комбинация этих эксципиентов (тонкодисперсной и супертонкодисперсной лактозы) благоприятно может быть использована в настоящем изобретении, поскольку величина d50 для них отличается более чем на 10%. Доля эксципиентного вещества в композициях по изобретению может варьировать в широком диапазоне в зависимости от разведения, необходимого или желаемого для конкретного активного ингредиента. Обычно доля эксципиентного вещества к общей фракции лекарственного средства может составлять, например, приблизительно от 80 до 99,9 мас.%, где, тем не менее, более высокие или низкие доли также могут быть благоприятны в зависимости от активного ингредиента. В изобретении композиция предварительных смесей гарантирует то, что каждый индивидуальный активный ингредиент связан со своим специфическим эксципиентом. Описанные сухие порошкообразные композиции могут быть использованы во всех обычных сухих порошковых ингаляторах. Они особенно благоприятны для применения в многодозовых сухих порошковых ингаляторах, которые содержат резервуар для порошка. Форма устройства для доставки фармацевтической композиции представляет собой сухой порошковый ингалятор (СПИ). Лекарственное средство в этих ингаляторах находится в форме сухого порошка,который должен быть ингалирован. Отсутствует устройство или газ для продвижения порошка. Имеющиеся в продаже примеры представлены на рынке под товарными знаками Rotadisk, Diskhaler,Diskus или Turbohaler. Настоящее изобретение далее проиллюстрировано графическими материалами и примерами. Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение, но, безусловно, не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения. Описание чертежей Фиг. 1 демонстрирует подробную информацию об основном способе смешивания по настоящему изобретению; фиг. 2-7 демонстрируют дозу тонкодисперсных частиц (ДТЧ) в композициях в соответствии с табл. 2. Примеры Пример 1. Примеры композиций. Композиции смешивали в соответствии со способами, описанными на фиг. 1. Таблица 1 Результаты Также фиг. 1 демонстрирует способ смешивания по настоящему изобретению с получением композиции для применения в терапии астмы. В композиции 1 использованы те же самые эксципиенты, как в обеих предварительных смесях. В композициях 2 и 3 использованы эксципиенты, имеющие величину d50, отличающуюся более чем на 10%. Влияние на ФТЧ со стороны обоих использованных АФИ примечательно. Тогда как значения ФТЧ для композиции 1 составляют 47,7 и 42,7% соответственно, они значительно уменьшаются в композициях 2 и 3. Таким образом, ФТЧ уменьшается, тем самым улучшая фармацевтические характеристики композиций 2 и 3 по сравнению с композицией 1. Пример 2. Доля лактозы в предварительной смеси. Результаты: см. фиг. 2-7. Таблица 2 Количество лактозы в каждой предварительной смеси модифицировано для того, чтобы осуществить тонкую корректировку графика изменения эксплуатационных качеств/результатов для каждой композиции с особенным упором на функциональность первых доз. Заключение. Путем корректировки доли лактозы в предварительных смесях во время способа смешивания профиль ДТЧ/результаты могут быть точно подогнаны. В примере 2 путем уменьшения дозы лактозы ДТЧ увеличивалась, особенно в начале жизненного цикла устройства, когда она гораздо меньше по сравнению с оставшейся частью жизненного цикла устройства. Благодаря этой тонкой коррекции общая функциональность композиции улучшается. Пример 3. Способ предварительного смешивания. В табл. 3 обобщены результаты ФТЧ для композиций, приготовленных с или без предварительного смешивания. Заключение. Предварительное смешивание АФИ с использованием различных условий меняло функциональность композиции. Последнее затем давало возможность для увеличения или уменьшения функциональности при необходимости для продукта. Применение двух различных смесителей также представляет собой определяющий фактор. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения сухой порошкообразной фармацевтической композиции для ингаляции, при котором осуществляют стадии: а) обеспечения двух активных ингредиентов и двух фармацевтически приемлемых эксципиентов; б) образования предварительных смесей каждого из активных ингредиентов и каждого из фармацевтически приемлемых эксципиентов; в) смешивания двух предварительных смесей с получением фракции лекарственного средства,где два активных ингредиента представляют собой салметерол и флутиказон или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или фармацевтически приемлемые сложные эфиры; где указанные два фармацевтически приемлемых эксципиента имеют величину d50, соответственно, 125-145 мкм и 50-100 мкм и представляют собой моно- или дисахариды; причем массовое соотношение эксципиентов в указанных двух предварительных смесях составляет от 1 до 5. 2. Способ по п.1, где эксципиенты отличаются по химической природе. 3. Способ по п.1, где эксципиенты представляют собой лактозу, имеющую качество для ингаляции. 4. Способ по п.3, где лактоза, имеющая качество для ингаляции, представляет собой -моногидрат лактозы в форме кристаллической лактозы, измельченной лактозы или микронизированной лактозы. Фиг. 2 Доза тонкодисперсных частиц салметерола ксинафоата - мощность низкой дозы Фиг. 3 Доза тонкодисперсных частиц флутиказона пропионата - мощность низкой дозы Фиг. 4 Доза тонкодисперсных частиц салметерола ксинафоата - мощность средней дозы Фиг. 5 Доза тонкодисперсных частиц флутиказона пропионата - мощность средней дозы Фиг. 6 Доза тонкодисперсных частиц салметерола ксинафоата - мощность высокой дозы Фиг. 7 Доза тонкодисперсных частиц флутиказона пропионата - мощность высокой дозы

МПК / Метки

МПК: A61K 9/72, A61K 9/14

Метки: фармацевтической, ингаляции, получения, способ, порошкообразной, композиции, сухой

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/9-21123-sposob-polucheniya-suhojj-poroshkoobraznojj-farmacevticheskojj-kompozicii-dlya-ingalyacii.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Способ получения сухой порошкообразной фармацевтической композиции для ингаляции</a>

Похожие патенты