Фармацевтические препараты в форме раствора для дозирующих ингаляторов под давлением

Номер патента: 16262

Опубликовано: 30.03.2012

Авторы: Брамбилла Гаэтано, Льюис Дэвид Эндрю, Микин Брайан Джон

Есть еще 1 страница.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Препарат в форме раствора для дозирующего ингалятора, находящийся под давлением и содержащий формотерола фумарат в комбинации с беклометазона дипропионатом в качестве активных лекарственных веществ в соотношении в пределах от 1:3 до 1:100 по массе, растворенных в смеси гидрофторалканового пропеллента и этанола, взятого в качестве сорастворителя в количестве, составляющем менее 20 мас.%, для использования для предупреждения и/или лечения тяжелого бронхолегочного заболевания, выбранного из тяжелой персистирующей астмы или тяжелого, или очень тяжелого хронического обструктивного заболевания легких, где при приведении в действие указанного ингалятора после испарения смеси пропеллента средний размер частиц указанных двух активных лекарственных веществ не превышает 1,1 мкм, все частицы в растворе содержат указанные два активных лекарственных вещества в соотношении, которое такое же, как предварительно заранее установленное отношение этих веществ в указанном препарате, и указанные два активных лекарственных вещества доставляются с одинаковым распределением частиц по размерам.

2. Препарат по п.1, где доза формотерола фумарата, доставляемая при одном приведении в действие ингалятора, составляет от 6 до 12 мкг.

3. Препарат по п.1 или 2, где доза беклометазона дипропионата, доставляемая при одном приведении в действие ингалятора, составляет от 50 до 200 мкг.

4. Препарат по п.3, где доставляемая доза беклометазона дипропионата при одном приведении в действие ингалятора составляет от 100 до 200 мкг.

5. Препарат по любому из пп.1-4, где пропеллент выбран из группы, состоящей из HFA 134a, HFA 227 и их смесей.

6. Препарат по п.5, где пропеллент представляет собой HFA 134а.

7. Препарат по любому из пп.1-6, где количество этанола составляет 12 мас.%.

8. Препарат по любому из пп.1-7, который дополнительно содержит соляную кислоту в количестве, необходимом для доведения кажущегося рН до значения, находящегося между 3,0 и 5,0.

9. Препарат по любому из пп.1-8, где ингалятор выполнен из алюминия.

10. Препарат по любому из пп.1-9, где бронхолегочное заболевание представляет собой тяжелую персистирующую астму.

11. Препарат по любому из пп.1-9, где бронхолегочное заболевание представляет собой тяжелое или очень тяжелое хроническое обструктивное заболевание легких.

Текст

Смотреть все

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ В ФОРМЕ РАСТВОРА ДЛЯ ДОЗИРУЮЩИХ ИНГАЛЯТОРОВ ПОД ДАВЛЕНИЕМ Изобретение относится к препарату в форме раствора для дозирующего ингалятора, находящемуся под давлением и содержащему формотерола фумарат в комбинации с беклометазона дипропионатом в качестве активных лекарственных веществ в соотношении в пределах от 1:3 до 1:100 по массе, растворенных в смеси гидрофторалканового пропеллента и этанола, взятого в качестве сорастворителя в количестве менее 20 мас.%, для использования для предупреждения и/или лечения тяжелого бронхолегочного заболевания, где препарат обеспечивает доставку указанных двух активных лекарственных веществ с одинаковым распределением частиц по размерам. Льюис Дэвид Эндрю (IT), Микин Брайан Джон (GB), Брамбилла Гаэтано (IT) Поликарпов А.В., Борисова Е.Н. (RU) 016262 Область изобретения Изобретение относится к применению препарата в форме раствора для дозирующих ингаляторов под давлением (pMDI), способных обеспечить доставку терапевтических доз двух или более активных лекарственных веществ в легкое, для изготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения тяжелого бронхолегочного заболевания, где, по существу, все жидкие частицы, испускаемые при приведении в действие указанного ингалятора, содержат указанные два или более активных лекарственных веществ в соотношении, которое является, по существу, таким же, как указанное предопределенное соотношение указанных двух или более активных лекарственных веществ в указанном лекарственном средстве, а также два или более активных лекарственных вещества доставляются, по существу, с одинаковым распределением частиц по размерам. Предшествующий уровень техники Лечение бронхолегочных заболеваний, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), ингалируемыми аэрозольными лекарственными средствами имеет преимущества по сравнению с системной терапией, заключающиеся в быстром начале действия и снижении неблагоприятных эффектов за счет направленной доставки прямо в легкие. Дозирующие ингаляторы под давлением (pMDI) представляют собой общеизвестные устройства для введения фармацевтических продуктов в респираторный тракт путем ингаляции. В pMDI используется пропеллент для вытеснения капель, содержащих фармацевтический продукт, в респираторный тракт в виде аэрозоля. Препараты для введения в виде аэрозоля с помощью pMDI могут представлять собой растворы или суспензии. Препараты в форме растворов имеют преимущество в том, что они гомогенны с активным ингредиентом и эксципиентами, полностью растворенными в пропелленте-носителе или его смеси с подходящими сорастворителями, такими как этанол. Кроме того, препараты в форме растворов снимают проблемы физической стабильности, связанные с препаратами в форме суспензии, обеспечивая неизменное введение однородной дозы. Лекарственные средства, обычно доставляемые ингаляцией для лечения бронхолегочных заболеваний, включают действующие в течение короткого срока и длительно действующие 2-агонисты, антихолинергические/антимускариновые агенты и кортикостероиды в гидрофторалкановом (HFA) пропелленте. В частности, для предупреждения и/или лечения указанных заболеваний были предложены длительно действующие 2-агонисты (LABA), такие как формотерол и сальметерол, и антимускариновые агенты, такие как селективные антагонисты мускариновых рецепторов 3 М, в комбинации с ингалируемыми кортикостероидами (ICS). Однако несмотря на современное поддерживающее лечение, некоторые пациенты по-прежнему нуждаются в лечении, в частности при бронхолегочном заболевании в тяжелой форме. Следовательно, все еще сохраняется неудовлетворенная потребность в более эффективных лекарственных средствах для предупреждения или лечения тяжелых форм бронхолегочных заболеваний, в частности тяжелых форм астмы и ХОЗЛ. Как подробно объясняется ниже, более эффективные лекарственные средства получают, создавая находящиеся под давлением препараты в форме растворов двух или более лекарственных веществ, которые при приведении в действие ингалятора доставляют активные лекарственные вещества в соотношении, которое является, по существу, таким же, как предопределенное соотношение указанных активных лекарственных веществ в лекарственном средстве, и активные лекарственные вещества доставляются, по существу, с одинаковым распределением частиц по размерам. Таким образом достигается соосаждение в легком комбинации активных лекарственных веществ,что приводит в результате к клиническому ответу легочной функции, который больше, чем сумма ответов на введение индивидуальных лекарственных веществ. Краткое изложение сущности изобретения Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить применение препарата в форме раствора под давлением для дозирующих ингаляторов, содержащего два или более активных лекарственных вещества в предопределенном соотношении, растворенных в HFA пропелленте и этаноле в качестве сорастворителя, для изготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения тяжелых бронхолегочных заболеваний, где, по существу, все жидкие частицы, испускаемые при приведении в действие указанного ингалятора, содержат указанные два или более активных лекарственных веществ в соотношении, которое является, по существу, таким же, как указанное предопределенное соотношение указанных двух или более активных лекарственных веществ в указанном лекарственном средстве, где, по существу, все жидкие частицы, испускаемые при приведении в действие указанного ингалятора, содержат указанные два или более активных лекарственных вещества в соотношении, которое является, по существу, таким же, как указанное предопределенное соотношение указанных двух или более активных лекарственных веществ в указанном лекарственном средстве, и два или более активных лекарственных вещества доставляются, по существу, с одинаковым распределением частиц по размерам. Изобретение также относится к способу предупреждения или лечения тяжелого бронхолегочного заболевания, включающему введение комбинации двух или более активных лекарственных веществ в легочную область респираторного тракта указанного субъекта путем приведения в действие однодозово-1 016262 го дозирующего ингалятора под давлением, содержащего указанные два или более активных лекарственных вещества в предопределенном соотношении и растворенных в HFA пропелленте и этаноле в качестве сорастворителя, где, по существу, все жидкие частицы, испускаемые при приведении в действие указанного ингалятора, содержат указанные два или более активных лекарственных вещества в соотношении, которое является, по существу, таким же, как указанное предопределенное соотношение указанных двух или более активных лекарственных веществ в указанном лекарственном средстве, и указанные два или более активных лекарственных вещества доставляются, по существу, с одинаковым распределением частиц по размерам. Изобретение также относится к применению препарата в форме раствора под давлением для дозирующих ингаляторов, содержащего два или более активных лекарственных вещества в предопределенном соотношении, растворенных в HFA пропелленте, и не более 20 мас.% этанола в качестве сорастворителя, где, по существу, все жидкие частицы, испускаемые при приведении в действие указанного ингалятора, содержат указанные два или более активных лекарственных вещества в соотношении, которое является, по существу, таким же, как указанное предопределенное соотношение указанных двух или более активных лекарственных веществ, а также два или более активных лекарственных вещества доставляются, по существу, с одинаковым размером частиц для улучшения соосаждения указанных лекарств в легочном тракте пациента и, следовательно, их синергетического действия. Предпочтительно активные лекарственные вещества включают бронхорасширяющее и/или противовоспалительное соединение, более предпочтительно длительно действующий 2-агонист и ингалируемый кортикостероид. Определения. Используемое здесь выражение "по существу, все жидкие частицы, испускаемые при приведении в действие указанного ингалятора, содержат указанные два или более активных лекарственных вещества в соотношении, которое является, по существу, таким же, как указанное предопределенное соотношение указанных двух или более активных лекарственных веществ в указанном лекарственном средстве" означает, что относительное стандартное отклонение (RSD) соотношения количеств лекарственных веществ,измеренных на ступенях каскадного импактора Андерсена (ACI), составляет менее 5,0%, предпочтительно 3,5%, более предпочтительно менее 2,0%, когда по меньшей мере один активный ингредиент доставляется в дозе, составляющей от 4 до 16 мкг, и менее 15%, предпочтительно менее 12%, когда по меньшей мере один активный ингредиент доставляется в дозе более 0,5, но менее 4 мкг. Относительное стандартное отклонение (RDS) рассчитывают по формуле (SD/среднее)100. Используемое здесь выражение "два или более активных лекарственных вещества доставляются, по существу, с одинаковым размером частиц" означает, что распределение частиц лекарственных веществ по размерам, определенное на ступенях компактного импактора Андерсена (ACI), не имеет статистически значимого различия (р 0,05). Используемый здесь термин "доза" означает количество активного ингредиента, доставляемое в результате одноразового срабатывания ингалятора. Используемое здесь выражение "мас.%" означает массовый процент компонента от общей массы композиции. В соответствии с глобальной инициативой по борьбе с астмой (Global Initiative for Astma (GINA тяжелая персистирующая астма определена как форма, характеризующаяся ежесуточными симптомами,частыми обострениями, частыми ночными симптомами астмы, ограничением физической активности,объемом форсированного выдоха за одну секунду (FEV1), который равен или меньше 60% от предполагаемой нормы и с вариабельностью выше 30%. В соответствии с рекомендациями глобальной инициативы по борьбе с хроническим обструктивным заболеванием легких (Global initiative for chronic Obstructive Pulmonary Disease (GOLD тяжелое ХОЗЛ представляет собой форму, характеризующуюся соотношением FEV1 и форсированной жизненной емкости легких (FVC) ниже 0,7 и FEV1 от 30 до 50% от предполагаемой нормы. Очень тяжелая форма также характеризуется хронической респираторной недостаточностью. Данные по распределению частиц по размерам (PSD) препаратов для pMDI были получены с использованием каскадного импактора Андерсена (ACI) в соответствии с Европейской фармакопеей (European Pharmacopoeia 5th Edition 2007, part 2.9.18, page 3109) и, в частности, способом, который подробно описан в примере 1. Мониторинг уровня соосаждения можно выполнять сцинтиграфическим исследованием, которое дает возможность оценивать распределение активных веществ по различным областям легких, т.е. от центральных к периферическим дыхательным путям. Препараты, которые при приведении в действие дозирующего ингалятора под давлением, после испарения пропеллентной смеси имеют средний размер частиц двух активных ингредиентов, равный или меньше 1,1 мкм, здесь называются также сверхтонкими. Краткое описание графических материалов Фиг. 1 демонстрирует кумулятивный % массового распределения частиц беклометазона дипропио-2 016262 ната (BDP) и формотерола фумарата (FF) размером меньше номинального для образца, как определено в примере 1; и фиг. 2 демонстрирует осаждение LABA и ICS на ступенях ACI в процентах (от отмеренной дозы)(столбики отображают среднее значение SD (стандартное отклонение); (n=6, измеренное в примере 2. Подробное описание изобретения Лекарственные средства по настоящему изобретению получают в результате создания препаратов в форме раствора двух или более лекарственных веществ, предназначенных для использования в дозирующих ингаляторах под давлением (pMDI), которые при приведении в действие ингалятора доставляют активные лекарственные вещества в соотношении, которое является, по существу, таким же, как предопределенное соотношение указанных активных лекарственных веществ в лекарственном средстве, и активные лекарственные вещества доставляются, по существу, с одинаковым распределением частиц по размерам по ступеням. Фактически, это дает возможность достичь соосаждения в легком комбинации активных лекарственных веществ, что приводит в результате к клиническому ответу легочной функции,который больше, чем сумма ответов на введение индивидуальных лекарственных средств. Соосаждение в одной и той же области легкого действительно максимизирует синергетические эффекты со значительным улучшением легочной функции пациентов. Препараты в форме раствора для использования в pMDI по настоящему изобретению (далее препараты в форме раствора под давлением), представляют собой препараты в форме раствора на основе этанола/HFA пропеллента для введения аэрозоля, содержащего комбинацию двух или более активных лекарственных веществ, где указанные активные лекарственные вещества полностью растворены в препарате, каждая жидкостная частица, образующаяся в процессе распыления ингалятором pMDI, содержит лекарственные вещества в концентрациях, согласующихся с жидкостными свойствами препарата в форме раствора продукта. Эта согласованность поддерживается для остаточных частиц после испарения эксципиента. Кроме того, было обнаружено, что каждая капля аэрозольного облака, испускаемого при приведении в действие ингалятора, содержащего раствор разных активных лекарственных веществ, высыхает с образованием частиц активных веществ с идентичным распределением частиц по размерам в должном соотношении. Это свойство сохраняется в течение всего срока службы ингалятора. Теперь неожиданно обнаружено, что описанные выше препараты особенно полезны для предупреждения и/или лечения тяжелого бронхолегочного заболевания, в частности тяжелой персистирующей астмы и тяжелого ХОЗЛ. Предпочтительно препарат в форме раствора подходит для доставки терапевтических суточных доз активных ингредиентов за одно или два приведения ингалятора в действие. Преимущественно препарат в форме раствора подходит для доставки по меньшей мере одного из активных ингредиентов в дозе ниже 20 мкг. В частности, в некоторых воплощениях доза по меньшей мере одного из доставляемых активных ингредиентов должна составлять от 4 до 16 мкг, предпочтительно от 6 до 12 мкг, более предпочтительно 6 мкг. В других воплощениях доза по меньшей мере одного из активных ингредиентов должна составлять более 0,5, но менее 4 мкг, предпочтительно 1 или 2 мкг, более предпочтительно 1 мкг. Активные ингредиенты, которые могут быть использованы в аэрозольных препаратах по изобретению, представляют собой действующие в течение короткого периода времени и длительно действующие 2-адренергические агонисты, предпочтительно длительно действующие 2-адренергические агонисты,такие как формотерол, сальметерол, индакатерол, кармотерол и их соли и их комбинации с другими активными ингредиентами, предпочтительно выбранными из группы ингалируемых кортикостероидов(ICS) или антихолинергических атропиноподобных производных, антимускариновых М 3 ингибиторов или ингибиторов фосфодиэстеразы 4 (PDE4). Предпочтительными ICS являются беклометазона дипропионат, будесонид и его 22R-эпимер, рофлепонид, циклесонид, флутиказона пропионат, мометазона фуроат или триамцинолон и его сложный эфир, такой как триамцинолона ацетонид. В предпочтительном воплощении ICS представляет собой будесонид или его эпимер. В еще одном предпочтительном воплощении ICS представляет собой беклометазона дипропионат. Предпочтительными антихолинергическими атропиноподобными производными являются ипратропия бромид, окситропия бромид, тиотропия бромид или гликопиррония бромид. Предпочтительными длительно действующими 2-агонистами являются формотерол, кармотерол и сальметерол и их соли. Более предпочтительно первый активный ингредиент представляет собой длительно действующий 2-агонист изображенной ниже формулы где R представляет собой 1-формиламино-2-гидроксифен-5-ил (формотерол) или 8-гидрокси-2(1 Н)хинолинон-5-ил (ТА 2005) или одну из их солей, сольватов, сольватов солей или стереоизомеры. В конкретном воплощении препарат в форме раствора подходит для доставки 6 или 12 мкг/дозу формотерола фумарата, более предпочтительно 6 мкг, либо одного, либо в комбинации. В еще одном воплощении препарат в форме раствора преимущественно подходит для доставки от 0,5 до 4 мкг/дозу,предпочтительно от 0,5 до 2 мкг/дозу, более предпочтительно 1 мкг/дозу кармотерола гидрохлорида (ТА 2005), либо одного, либо в комбинации. Соотношения, в которых 2-агонист и другое активное лекарственное вещество можно использовать в препарате в форме раствора, регулируются. В зависимости от выбора активного лекарственного вещества массовые соотношения, которые могут быть использованы в пределах объема настоящего изобретения, изменяют, исходя из разных молекулярных масс различных веществ и их разной силы действия. Преимущественно растворы под давлением согласно изобретению могут содержать 2-агонист и другое активное лекарственное вещество в массовом соотношении в пределах от 1:2 до 1:3200. В некоторых воплощениях, когда другое активное вещество представляет собой ICS, если 2 агонист доставляют в дозе, составляющей от 4 до 16 мкг, то соотношение должно находиться в пределах от 1:3 до 1:100, предпочтительно от 1:8 до 1:40. В других воплощениях, если 2-агонист доставляют в дозе больше 0,5, но меньше 4 мкг, то массовое соотношение должно находиться в пределах от 1:12,5 до 1:800, предпочтительно от 1:25 до 1:400. Когда другое активное лекарственное вещество, присутствующее в препарате в форме раствора,представляет собой будесонид, тогда указанный препарат подходит для доставки от 50 до 400 мкг/доза,предпочтительно от 100 до 200 мкг/доза, более предпочтительно 100 или 200 мкг/доза указанного лекарственного вещества. Когда другое активное лекарственное вещество представляет собой беклометазона дипропионат,тогда препарат подходит для доставки от 50 до 200 мкг/дозу, предпочтительно 100 или 200 мкг/дозу. Гидрофторуглеродный пропеллент предпочтительно выбран из группы HFA 134a, HFA 227 и их смесей. Преимущественно количество этанола в препарате в форме раствора составляет от 5 до 20 мас.%,более предпочтительно от 6 до 18 мас.%, предпочтительно от 8 до 16 мас.%, более предпочтительно количество этанола составляет 12 или 15%. Препарат в форме раствора по изобретению дополнительно может содержать небольшие количества неорганической кислоты для доведения кажущегося рН до значения 2,5-5,0, где кажущийся рН определен в ЕР 1157689. Предпочтительно препарат в форме раствора по настоящему изобретению способен доставлять при приведении в действие ингалятора среднюю фракцию частиц активных ингредиентов, равную или меньше 1,1 мкм, обеспечивая достижение лекарственными веществами области малых периферических дыхательных путей, где они оказывают свои фармакологические эффекты. Препараты, демонстрирующие эти свойства, определены здесь как сверхтонкие. Препараты в форме раствора по изобретению могут содержаться в pMDI под давлением, в котором часть всех внутренних металлических поверхностей, изготовлена из анодированного алюминия, нержавеющей стали или облицована инертным органическим покрытием. Примерами предпочтительных покрытий являются эпоксифенольные смолы, перфторалкоксиалкан, перфторалкоксиалкилен, перфторалкилены, такие как политетрафторэтилен, фторированный этилен-пропилен, полиэфирсульфон и смесь фторированного этилена-пропилена и полиэфирсульфона. Другие подходящие покрытия могут представлять собой полиамид, полиимид, полиамидимид, полифениленсульфид или их комбинации. В конкретном воплощении изобретения предусмотрен pMDI под давлением, состоящий из алюминиевого контейнера, заполненного препаратом, состоящим из сверхтонкого раствора формотерола фумарата в комбинации с беклометазона дипропионатом в HFA 134 а в качестве пропеллента, в свою очередь содержащего 12 мас.% этанола в качестве сорастворителя, причем кажущийся рН указанного раствора доведен до значения от 3,0 до 5,0 путем добавления подходящего количества соляной кислоты. В соответствии с еще одним конкретным воплощением изобретения предусмотрен pMDI под давлением, состоящий из контейнера с покрытием, заполненного препаратом, состоящим из сверхтонкого раствора 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)хинолинона гидрохлорида (ТА 2005) в комбинации с будесонидом в HFA 134 а в качестве пропеллента, в свою очередь содержащего 15 мас.% этанола в качестве сорастворителя, причем кажущийся рН указанного раствора доведен до значения от 3,0 до 5,0 путем добавления подходящего количества ортофосфорной кислоты.-4 016262 Преимущественно все находящиеся под давлением препараты в форме растворов по настоящему изобретению заполняют в устройство, такое как аэрозольный ингалятор, способом, состоящим из следующих стадий:(а) приготовление раствора одного или более активных ингредиентов в одном или более сорастворителях;(б) заполнение устройства указанным раствором;(в) возможно добавление предопределенного количества сильной неорганической кислоты;(д) обжимание клапанами и заполнение газом. Препарат приводят в действие дозирующим клапаном, способным доставлять объем от 50:1 до 100:1. Дозирующие клапаны, оснащенные уплотнительными прокладками, изготовленными из хлоропреновых каучуков, предпочтительно могут быть использованы для снижения проникновения влаги, которая, как упомянуто ранее, может неблагоприятно влиять на стабильность лекарственного средства во время хранения. Возможно, дополнительная защита может быть обеспечена за счет упаковки продукта в герметичный алюминиевый пакет. Препараты в форме раствора под давлением, обладающие свойствами, описанными в настоящем изобретении, в частности содержащие бронхорасширяющее средство, представляющее собой длительно действующий 2-агонист (LABA), и ингалируемый кортикостероид (ICS), полезны для профилактики и/или лечения тяжелого бронхолегочного заболевания, в частности тяжелой персистирующей астмы и тяжелого и очень тяжелого хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Другие признаки изобретения станут понятны в ходе последующего описания примеров воплощений, которые приведены для иллюстрации изобретения и не ограничивают изобретение. Примеры Пример 1. Распределение частиц формотерола фумарата и беклометазона дипропионата по размерам внутри pMDI в HFA растворе на основе этанола с помощью каскадного импактора Андерсена (ACI). Препарат в форме раствора содержал ВОР (100 мкг/доза) и FF (6 мкг/доза) в 50 мкл в носителе,представляющем собой пропеллент HFA 134 а, с 12 мас.% этанола в качестве сорастворителя и 0,024 мас.% соляной кислоты (1 М) в качестве стабилизатора. Препарат упаковывали в баллончики, оснащенные 50 мкл клапанами и срабатывающие с использованием 0,30 мм актуатора. Оценки аэродинамического размера частиц проводили с использованием каскадного импактора Андерсена, оснащенного впускным каналом USP, в начале и в конце периода использования баллончиков из каждой из двух партий. Каждое определение осуществляли путем отбора образцов 15 последовательных доз при скорости потока образца 28,3 л/мин. Для каждого тестируемого баллончика доставляемую дозу определяли с использованием методологии DUSA (аппарат-распылитель стандартной дозы) в начале, в середине и в конце срока использования баллончика. Количественную оценку BDP и FF в тестируемых образцах осуществляли с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Рассчитывали отмеренную дозу, доставленную дозу, тонкодисперсную дозу, тонкодисперсную фракцию, средний массовый аэродинамический диаметр (MMAD) и среднее геометрическое стандартное отклонение (GSD) для каждого измерения импактора. Характеристики аэрозоля, полученные исходя из измерений в импакторе, суммированы в табл. 1. Для BDP и FF средние значения доставленной дозы, полученные из измерений в импакторе, находились в пределах соответственно 95-100% и 91-101% от средних значений, полученных с использованием методологии DUSA. Согласуемость тонкодисперсной фракции (как 5, так и 1 мкм), MMAD и GSD дляBDP и FF является следствием аналогичного распределения частиц по размерам для двух лекарственных средств, как показано на фиг. 1 (статистически значимого различия нет).-5 016262 Таблица 1 Сводная таблица аэрозольных характеристик. Данные представляют собой среднее значениеSD; В табл. 2 представлено среднее осаждение лекарственного средства для образцов, содержащих 5% от отмеренной дозы, которое составляет 94,55,4% от общей массы отмеренного лекарства. Соотношение BDP и FF, представленное в табл. 2, выраженное в виде среднего значения и среднеквадратического отклонения, составляет 17,60,3, что согласуется с соотношением отмеренного BDP и FF (17,60,6). Согласующееся соотношение масс лекарственных средств по фракциям размеров свидетельствует о том,что частицы, образующиеся в процессе распыления, содержат концентрации лекарственных средств, согласующиеся с жидкостными свойствами препарата раствора в продукте, и что это соответствие сохраняется для оставшихся частиц после испарения эксципиента, таким образом, что измеренные распределения размеров частиц для обоих содержащихся лекарств идентичны. Таблица 2 Осаждение на ступенях ACI. Данные представляют собой среднее значениеSD; (n=4) Пример 2. Комбинация в форме раствора, содержащая кармотерола гидрохлорид (ТА 2005) в качестве LABA и будесонид (BUD) в качестве ICS.LABA ТА 2005 присутствует в данной комбинации в количестве 1 мкг/доза на срабатывание, а будесонид присутствует в количестве 100 мкг/доза на срабатывание в подкисленном этанольном растворе под давлением, создаваемым HFA 134 а. Аэродинамическую оценку тонкодисперсных частиц осуществляли путем отбора образцов 10 последовательных доз из каждого pMDI в ACI. Импактор имел впускной канал USP и работал при скорости потока образца 28,3 л/мин. Тестировали три pMDI (из начала, середины и конца партии), и тестирование проводили в начале и в конце срока эксплуатации. Осаждение лекарственного средства внутри импактора количественно оценивали, используя ВЭЖХ-анализ. Тонкодисперсную дозу (FPD) определяли путем суммирования лекарственного средства, собранного на ступеняхACI между S3 и фильтром. В табл. 3 приведены данные по осаждению ТА 2005 и будесонида на отдельных ступенях ACI, а в табл. 4 приведены характеристики аэрозоля. Номинальная доза комбинации в pMDI составляла 1 мкг ТА 2005:100 мкг будесонида. На фиг. 2 суммированы эти результаты, выраженные в % от отмеренной дозы.-6 016262 Таблица 3 Осаждение на ступенях ACI. Данные представляют собой среднее значениеSD; (n=6) Таблица 4 Характеристики аэрозоля. Данные представляют собой среднее значениеSD (n=6) Результаты демонстрируют, что комбинация в форме раствора из этого примера обеспечивает наличие тонкодисперсной фракции для двух компонентов, которые не имеют статистически значимого различия (р 0,05), несмотря на существенно отличающиеся концентрации двух активных лекарственных средств в аэрозольном облаке. Соотношение двух активных лекарственных средств сохраняется на всех ступенях ACI, что обеспечивает их соосаждение в легких и, соответственно, увеличение возможности синергетического взаимодействия. Очевидно, что в свете приведенных выше сведений возможны многочисленные модификации и варианты настоящего изобретения. Поэтому следует иметь в виду, что в пределах объема прилагаемой формулы изобретения изобретение может быть использовано на практике иным образом, чем конкретно описано здесь. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Препарат в форме раствора для дозирующего ингалятора, находящийся под давлением и содержащий формотерола фумарат в комбинации с беклометазона дипропионатом в качестве активных лекарственных веществ в соотношении в пределах от 1:3 до 1:100 по массе, растворенных в смеси гидрофторалканового пропеллента и этанола, взятого в качестве сорастворителя в количестве, составляющем менее 20 мас.%, для использования для предупреждения и/или лечения тяжелого бронхолегочного заболевания, выбранного из тяжелой персистирующей астмы или тяжелого, или очень тяжелого хронического обструктивного заболевания легких, где при приведении в действие указанного ингалятора после испарения смеси пропеллента средний размер частиц указанных двух активных лекарственных веществ не превышает 1,1 мкм, все частицы в растворе содержат указанные два активных лекарственных вещества в соотношении, которое такое же, как предварительно заранее установленное отношение этих веществ в указанном препарате, и указанные два активных лекарственных вещества доставляются с одинаковым распределением частиц по размерам. 2. Препарат по п.1, где доза формотерола фумарата, доставляемая при одном приведении в действие ингалятора, составляет от 6 до 12 мкг. 3. Препарат по п.1 или 2, где доза беклометазона дипропионата, доставляемая при одном приведении в действие ингалятора, составляет от 50 до 200 мкг. 4. Препарат по п.3, где доставляемая доза беклометазона дипропионата при одном приведении в действие ингалятора составляет от 100 до 200 мкг. 5. Препарат по любому из пп.1-4, где пропеллент выбран из группы, состоящей из HFA 134a, HFA 227 и их смесей. 6. Препарат по п.5, где пропеллент представляет собой HFA 134 а. 7. Препарат по любому из пп.1-6, где количество этанола составляет 12 мас.%. 8. Препарат по любому из пп.1-7, который дополнительно содержит соляную кислоту в количестве,необходимом для доведения кажущегося рН до значения, находящегося между 3,0 и 5,0. 9. Препарат по любому из пп.1-8, где ингалятор выполнен из алюминия. 10. Препарат по любому из пп.1-9, где бронхолегочное заболевание представляет собой тяжелую персистирующую астму.-7 016262 11. Препарат по любому из пп.1-9, где бронхолегочное заболевание представляет собой тяжелое или очень тяжелое хроническое обструктивное заболевание легких. Фиг. 1 Кумулятивный % массового распределения частиц BDP и FF размером меньше номинального Фиг. 2 Осаждение LABA и ICS на ступенях ACI в процентах (от отмеренной дозы). Столбики отображают среднее значениеSD; (n=6)

МПК / Метки

МПК: A61K 31/57, A61K 47/10, A61K 31/58, A61K 9/12, A61K 31/4704, A61P 11/06, A61K 9/00, A61K 31/167

Метки: раствора, дозирующих, фармацевтические, препараты, давлением, форме, ингаляторов

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/9-16262-farmacevticheskie-preparaty-v-forme-rastvora-dlya-doziruyushhih-ingalyatorov-pod-davleniem.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Фармацевтические препараты в форме раствора для дозирующих ингаляторов под давлением</a>

Похожие патенты