Способ изготовления таблетированной лекарственной формы триметазидина дигидрохлорида и ее состав

Номер патента: 9776

Опубликовано: 28.04.2008

Автор: Кокеладзе Мераб Ревазович

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Способ изготовления таблетированной лекарственной формы, обладающей антиагрегантной, антиангиальной, антиоксидантной, вазодилатирующей, коронародилатирующей, противогипоксической, церебровазодилатирующей активностью и активностью для лечения головокружения, предусматривающий перемешивание под давлением 0,2-0,5 МПа смеси порошков, состоящей из крахмала кукурузного, триметазидина дигидрохлорида и лактозы, увлажнение этой смеси предварительно подготовленным 5,5%-ным раствором гипролозы Клуцел LF при перемешивании до равномерного распределения влаги и одновременное влажное гранулирование массы, сушку влажных гранул в псевдоожиженном слое при температуре 40-50шС до остаточной влаги не более 2,5% при давлении сжатого воздуха не менее 0,4 МПа, сухое гранулирование, опудривание однородной смесью соли стеариновой кислоты и талька, таблетирование с получением таблеток-ядер и одновременное их обеспыливание; подготовку пленкообразующей суспензии для создания оболочки путем добавления в нагретую до температуры 35-40шС воду смеси гидроксипропилметилцеллюлозы (гипромелозы), Пласдона S-630, полиэтиленгликоля, талька и диоксида титана, перемешивания и введения при дальнейшем перемешивании суспензии красителя окиси железа (III) красной или понсо; нанесение подготовленной пленкообразующей суспензии на обеспыленные таблетки-ядра в псевдоожженном слое с получением пленочной оболочки толщиной 90-100 мкм в следующем режиме: давление распыляемого воздуха 0,2-0,25 МПа, скорость подачи суспензии 200-600 г/мин, температура в слое таблеток 30-50шС; охлаждение таблеток и выдерживание до полного высыхания.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно в случае недостаточного увлажнения массы добавляют необходимое количество воды.

3. Таблетированная лекарственная форма, обладающая антиагрегантной, антиангиальной, антиоксидантной, вазодилатирующей, коронародилатирующей, противогипоксической, церебровазодилатирующей активностью и активностью для лечения головокружения, характеризующаяся тем, что она получена в соответствии со способом по любому из пп.1-2 и содержит в своем ядре в качестве активного вещества триметазидина дигидрохлорид и в качестве вспомогательных веществ - гипролозу Клуцел LF, крахмал кукурузный, лактозу, соль стеариновой кислоты и тальк, а в своем покрытии (оболочке) - гидроксипропилметилцеллюлозу, Пласдон S-630, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид и краситель - окись железа (III) красную или понсо при следующем соотношении компонентов между собой в порядке перечисления, мас.ч.: 20:1,5-7:12-18:66-91:0,25-1,5:0,5-2:0,2-0,4:0,04-0,07:0,06-0,09:0,05-0,07:0,05-0,07:0,003-0,005.

4. Таблетированная лекарственная форма по п.3, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты она содержит стеарат магния, или стеарат кальция, или стеарат цинка.

5. Таблетированная лекарственная форма по п.3, отличающаяся тем, что в качестве крахмала кукурузного она содержит крахмал кукурузный прежелатинизированный.

 

Текст

Смотреть все

009776 Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к таблетированной лекарственной форме триметазидина дигидрохлорида, обладающей антиагрегантной, антиангиальной, антиоксидантной, вазодилатирующей, коронародилатирующей, противогипоксической, церебровазодилатирующей активностью и активностью для лечения головокружения, применяемой в качестве цитопротекторного и антигипоксантного средства, а также в качестве антиоксиданта, и к усовершенствованному способу е получения. Триметазидина дигидрохлорид, химическое название 1-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]пиперазин(в виде дигидрохлорида), обладает антиангинальным, антигипоксическим, цитопротективным, метаболическим фармакологическим действием (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М., РЛС-2006, выпуск 14, 2006 г., с. 816). Он непосредственно влияет на кардиомиоциты и нейроны головного мозга, оптимизируя их метаболизм и функции. Цитопротекция обусловлена обеспечением достаточного энергетического потенциала, активацией окислительного декарбоксилирования и рационализацией потребления кислорода (усиление аэробного гликолиза и блокада окисления жирных кислот). Поддерживает сократимость миокарда, предотвращает внутриклеточное истощение АТФ и фосфокреатинина. В условиях ацидоза нормализует функционирование ионных каналов мембран, препятствует накоплению кальция и натрия в кардиомиоцитах, нормализует внутриклеточное содержание калия. Уменьшает внутриклеточный ацидоз и содержание фосфатов, обусловленные ишемией миокарда и реперфузией. Препятствует повреждающему действию свободных радикалов, сохраняет целостность клеточных мембран, предотвращает активацию нейтрофилов в зоне ишемии, увеличивает продолжительность электрического потенциала, уменьшает выход креатинфосфокиназы из клеток и выраженность ишемических повреждений миокарда. При стенокардии сокращает частоту приступов (уменьшается потребление нитратов), через 2 недели лечения повышается толерантность к физической нагрузке, снижаются перепады АД. Улучшает слух и результаты вестибулярных проб у пациентов с патологией ЛОР-органов, уменьшает головокружение и шум в ушах. При сосудистой патологии глаз восстанавливает функциональную активность сетчатки. После приема препарата внутрь триметазидина дигидрохлорид быстро и практически полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность - 90%. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови Tmax2 ч. (максимальная концентрация С max после однократного перорального приема 20 мг триметазидина составляет 55 нг/мл). Легко проходит через гистогематические барьеры. Связывание с белками плазмы - 16%. Объем распределения - 4,8 л/кг. Почти половина введенного количества подвергается биотрансформации. Период полувыведения T1/2 около 4,5-5 ч. Выводится из организма почками (51% в неизмененном виде). Рекомендуемая доза триметазидина дигидрохлорида составляет 40-60 мг в сутки. Препараты, содержащие триметазидина дигидрохлорид, применяются в медицинской практике при болезни Меньера, синдромах, характеризующихся сосудистыми нарушениями, головокружением и нарушением устойчивости, нарушением вестибулярной функции, шумом в ушах, шумовыми эффектами внутреннего уха, потерей слуха; кохлео-вестибулярных нарушениях ишемической природы (шум в ушах,нарушение слуха), при головокружениях центрального происхождения, доброкачественных пароксизмальных головокружениях, при ишемической болезни сердца: профилактика приступов стенокардии (в составе комплексной терапии), при болях в области сердца, хориоретинальных сосудистых нарушениях,при дегенерации сосудистой оболочки глаза, окклюзии сосудов сетчатки. Известны различные виды таблетированных форм триметазидина дигидрохлорида: обычные таблетки непокрытые и покрытые с дражированным, пленочным, прессованным покрытием обеспечивают быстрое разовое высвобождение активного начала (SU 1318161, 15.06.1987), таблетки с модифицированным высвобождением активного вещества - с замедленным высвобождением (ЕР 1195160, 10.04.2002; WO 2003043610 А 2,30.05.2003), с длительным контролируемым высвобождением (JP 61212517, 20.09.1986), с регулируемым высвобождением (UA 12297U, 15.01.2006), с пролонгированным действием обеспечивают длительное дозированное высвобождение активного вещества вплоть до 24 ч после приема препарата (ЕР 0673649, 27.09.1995; ЕР 1108424, 20.06.2001). К каждой разновидности таблеток специально подбирают определенные вспомогательные компоненты, которые обеспечивают таблеткам различные технологические свойства, конкретный режим и скорость высвобождения триметазидина дигидрохлорида, а, следовательно, определенную фармакокинетику препарата, показания к применению, способ применения и дозы. В ряде случаев, когда у пациентов необходимо быстро достичь максимальной концентрации триметазидина дигидрохлорида в крови и обеспечить быстрое высвобождение и всасываемость препарата в организме, например, для быстрого снятия приступа стенокардии, головокружения или шума в ушах или временного нарушения слуха, когда нужно, чтобы триметазидина дигидрохлорид подействовал, как быстрый антиоксидант, а также в целях профилактики приступов стенокардии, предпочтительно применять обычные таблетки с пленочными покрытиями. Настоящее изобретение относится именно к данной разновидности таблеток лекарственной формы триметазидина дигидрохлорида и усовершенствованному способу их производства. По совокупности существенных признаков наиболее близким аналогом для предлагаемого изобретения является лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, и способ ее изготовле-1 009776 ния, описанные в патенте РФ 2260431, 20.09.2005. Лекарственная форма состоит из ядра и растворяющейся в желудке оболочки. Ядро содержит в качестве активного начала триметазидина дигидрохлорид и в качестве вспомогательных веществ - крахмал, маннит, повидон, магний стеариновокислый, кроскармелозу и микрокристаллическую целлюлозу. Оболочка содержит оксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, двуокись титана, магний стеариновокислый и краситель кислотный красный. Способ изготовления лекарственной формы предусматривает смешивание триметазидина дигидрохлорида, маннита, крахмала и микрокристаллической целлюлозы, увлажнение полученной смеси раствором повидона, повторное перемешивание, проведение влажной грануляции, последующей сушки, сухой грануляции, далее опудривание смесью кроскармелозы и магния стеариновокислого с последующим таблетированием и нанесением оболочки из водной суспензии, содержащей оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, двуокись титана, магний стеариновокислый и краситель. Однако известному решению присуще технологическое несовершенство, невысокая распадаемость и биодоступность таблетированных форм. Известные таблетки не свободны и от некоторых (вполне устранимых) недостатков: при хранении таблетки могут терять свою распадаемость и цементироваться или, наоборот, разрушаться; с таблетками в организм вводятся вещества, не имеющие терапевтические ценности, иногда вызывающие некоторые побочные явления. Кроме того, нередко встречается фармацевтическая несовместимость - снижение, потеря или извращение лечебного эффекта лекарственных средств или усиление их побочного или токсического действия. Это такое сочетание ингредиентов, при котором в результате взаимодействия лекарственного вещества со вспомогательными веществами существенно изменяются их физические и химические свойства, а тем самым и терапевтическое действие. Эти изменения, не предусмотренные врачом, могут происходить в процессе изготовления и хранения лекарственных препаратов. Проблема предотвращения фармацевтической несовместимости является частью общей проблемы стабилизации лекарственных препаратов. Одними из основных способов предотвращения несовместимости, в частности, является использование технологических приемов без изменения состава препарата и введение в состав лекарственного препарата новых вспомогательных веществ или изменение состава вспомогательных веществ. Настоящее изобретение решает указанную проблему. Создание эффективных лекарственных препаратов требует применения большого числа вспомогательных веществ. До недавнего времени к вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснилось, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия под влиянием разных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и др. Задачей настоящего изобретения является разработка усовершенствованного способа производства таблетированной формы триметазидина дигидрохлорида за счет оптимизации основных технологических стадий производства и подбора оптимальных режимов, экспериментального определения качественного и количественного состава доступных вспомогательных компонентов для ускорения распадаемости и растворимости таблетки, а, следовательно, быстрой биодоступности и всасываемости активного вещества без потери всего набора активности в сочетании с прочностью и стойкостью таблетки при длительном хранении. Поставленная задача решается следующей группой изобретений. Первым объектом настоящего изобретения является способ изготовления таблетированной лекарственной формы, обладающей антиагрегантной, антиангиальной, антиоксидантной, вазодилатирующей,коронародилатирующей, противогипоксической, церебровазодилатирующей активностью и активностью для лечения головокружения, который предусматривает перемешивание под давлением 0,2-0,5 МПа смеси порошков, состоящей из крахмала кукурузного, триметазидина дигидрохлорида и лактозы, увлажнение этой смеси предварительно подготовленным 5,5%-ным раствором гипролозы Клуцел LF при перемешивании до равномерного распределения влаги и одновременное влажное гранулирование массы,сушку влажных гранул в кипящем псевдоожиженном слое при температуре 40-50 С до остаточной влаги не более 2,5 % при давлении сжатого воздуха не менее 0,4 МПа, сухое гранулирование, опудривание однородной смесью соли стеариновой кислоты и талька, таблетирование с получением таблеток-ядер и одновременное их обеспыливание; подготовку пленкообразующей суспензии для создания оболочки путем добавления в нагретую до температуры 35-40 С воду смеси гидроксипропилметилцеллюлозы (гипромелозы), Пласдона S-630, полиэтиленгликоля, талька и диоксида титана, перемешивания и введения при дальнейшем перемешивании суспензии красителя окиси железа (III) красной или понсо; нанесение подготовленной пленкообразующей суспензии на обеспыленные таблетки-ядра в псевдоожиженном слое с получением пленочной оболочки толщиной 90-100 мкм в следующем режиме: давление распыляемого воздуха 0,2-0,25 МПа, скорость подачи суспензии 200-600 г/мин, температура в слое таблеток 30-50 С; охлаждение таблеток и выдерживание до полного высыхания. Дополнительно в случае недостаточного увлажнения массы добавляют необходимое количество воды. Вторым объектом настоящего изобретения является таблетированная лекарственная форма, обладающая антиагрегантной, антиангиальной, антиоксидантной, вазодилатирующей, коронародилатирую-2 009776 щей, противогипоксической, церебровазодилатирующей активностью и активностью для лечения головокружения, которая получена в соответствии с вышеизложенным способом и содержит в своем ядре в качестве активного вещества триметазидина дигидрохлорид и в качестве вспомогательных веществ гипролозу Клуцел LF, крахмал кукурузный, лактозу, соль стеариновой кислоты и тальк, а в своем покрытии (оболочке) - гидроксипропилметилцеллюлозу, Пласдон S-630, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид и краситель - окись железа (III) красную или понсо при следующем соотношении компонентов между собой в порядке перечисления, в мас.ч.: 20:1,5-7:12-18:66-91:0,25-1,5:0,5-2:0,2-0,4:0,04-0,07:0,060,09:0,05-0,07:0,05-0,07:0,003-0,005. В качестве соли стеариновой кислоты указанная таблетированная форма содержит стеарат магния,или стеарат кальция, или стеарат цинка. В качестве крахмала кукурузного она содержит крахмал кукурузный прежелатинизированный. Улучшение технологических свойств таблетированной лекарственной формы триметазидина дигидрохлорида установлено экспериментальным путем и обусловлено следующим. В качестве наполнителей для формирования ядра таблетки в настоящем изобретении выбраны лактоза и крахмал кукурузный в виде порошков, обладающих хорошей сыпучестью и прессуемостью. Формообразующие вещества дают возможность создавать необходимую массу или объем, придавать определенную геометрическую форму. Они не являются инертными формообразователями и в указанном количественном соотношении в значительной степени определяют скорость высвобождения, скорость и полноту всасывания лекарственного вещества, а также его стабильность (лактоза). Крахмал и лактоза в больших количественных соотношениях, чем заявленные, не обеспечивают хорошую скорость высвобождения активного вещества, а в меньших - ухудшается стабильность и формообразующие свойства. Крахмал кукурузный, предпочтительно прежелатинизированный, вводят в состав таблетируемых масс также в качестве разрыхлителя с целью обеспечения их быстрого механического разрушения в жидкой среде (в воде и/или желудочном соке), что необходимо для высвобождения и последующего всасывания триметазидина дигидрохлорида. Крахмал кукурузный улучшает смачиваемость и водопроницаемость таблетки и способствует е растворению и распадаемости. Действие крахмал кукурузного, как разрыхлителя, обусловлено не столько набуханием зерен, сколько увеличением пористости таблеток за счет образования гидрофильных пор в таблетке, по которым вода или пищеварительные соки проникают внутрь таблетки. Крахмал кукурузный обладает определенной гидрофильностью и добавленный в предлагаемом количестве, создавая оптимальные условия для проникновения в поры жидкости, в совокупности с лактозой обеспечивает ускорение всасывания триметазидина дигидрохлорида. Составляющие таблеточную смесь лекарственного и вспомогательного вещества необходимо тщательно смешивать для равномерного распределения их в общей массе. Получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и довольно сложной технологической операцией в связи с тем, что порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью,текучестью и др. Для равномерного распределения сыпучих компонентов смесь порошков триметазидина дигидрохлорида, крахмала кукурузного и лактозы перемешивают под давлением 0,2-0,5 МПа. Увеличению биодоступности таблеток-ядер способствует использование для увлажнения сухой смеси порошков 5,5%-ного раствора гидроксипропилцеллюлозы KLUCEL LF фармацевтического типа(гипролоза Клуцел LF), фирмы HERCULES, США. Фармацевтический тип KLUCEL (Pharm) - инертное составляющее, которое отвечает спецификациям Европейской Фармакопеи, Национального Фармацевтического Формуляра и Японской Фармакопеи. Гидроксипропилцеллюлоза KLUCEL LF представляет собой неионный эфир целлюлозы с универсальным сочетанием свойств. Именно эта марка гипролозы оптимально подходит для настоящего изобретения, поскольку в отличие от других аналогичных продуктов она сочетает в себе двойную растворимость, как в водных, так и в полярных органических растворителя, термопластичность и поверхностную активность, а также обладает стабилизирующими и загущающими свойствами, характерными лишь для водорастворимых целлюлозных полимеров. Гипролоза Клуцел LF растворима в воде при температуре до 38 С, но нерастворима в воде при температуре 45 С. В данном случае растворимость связывающего вещества оказывает влияние на выбор способа его введения. В настоящем изобретении гипролозу Клуцел LF в качестве связующего вещества для влажного гранулирования добавляют в небольшом количестве к смеси порошков. Необходимое количество гипролозы Клуцел LF устанавливали опытным путем для каждой таблетируемой массы. 5,5%-ный раствор гипролозы Клуцел LF обладает высокой поверхностной активностью в сочетании с низким поверхностным и межфазным натяжением. Исследования показали, что с увеличением концентрации раствора гипролозы Клуцел LF ухудшается распадаемость таблеток и скорость высвобождения триметазидина дигидрохлорида. В связи с этим установленная опытным путем 5,5%-ная концентрация гипролозы Клуцел LF в заявленном количественном соотношении является оптимальной для достижения максимальной биодоступности триметазидина дигидрохлорида из ядра предлагаемой таблетированной лекарственной формы. Большие количества гипролозы Клуцел LF, чем заявленные, не обеспечивают желаемого результата, т.к. не обеспечивают требуемую распадаемость и биодоступность, а меньшие - ухудшают механические свойства гранулята. Таким образом, следует сделать вывод о том, что для каждого таблетируемого материала целесооб-3 009776 разно подбирать оптимальный количественный и качественный состав связывающих веществ, чтобы,получив наилучшие механические свойства гранулята и таблеток, обеспечить в то же время требуемую их распадаемость и скорость высвобождения лекарственного вещества. Тщательное перемешивание триметазидина дигидрохлорида и вспомогательных веществ и равномерное распределение их в общей массе способствует однородности таблетируемой массы и, как следствие, точности дозирования. Если масса состоит из частиц разного размера (разной массы), то при встряхивании загрузочной воронки смесь расслаивается: крупные частицы остаются сверху, мелкие опускаются вниз. Расслаивание вызывает изменение массы таблеток. Согласно настоящему способу операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси раствором гипролозы Клуцел LF совмещают и проводят в одном смесителе. Влажное гранулирование улучшает сыпучесть, обеспечивает равномерную скорость поступления в матричное гнездо строго определенного количества таблетируемой массы, а также повышает сцепляемость частиц активного и вспомогательных веществ, повышает механическую прочность. Слишком высокая прочность таблетки влияет на е распадаемость: время распадаемости возрастает, что отрицательно сказывается на качестве таблетки. При достаточной механической прочности необходимо обеспечить хорошую распадаемость таблетки. Распадаемость зависит от многих причин: от количества связывающих веществ (таблетки должны содержать их столько, сколько необходимо для достижения требуемой прочности); от давления прессования: чрезмерное давление ухудшает распадаемость таблетки; от качества разрыхляющих веществ, способствующих распадаемости таблеток. Сушку гранул проводят в кипящем (псевдоожиженном) слое. Основными е преимуществами являются: высокая интенсивность процесса; уменьшение удельных энергетических затрат; возможность полной автоматизации процесса. Сушку влажных гранул необходимо осуществлять при следующем оптимальном режиме: температура 40-50 С до остаточной влажности не более 2,5% при давлении сжатого воздуха не менее 0,4 МПа. Указанные режимы подобраны исходя из состава компонентов таблетки. Изменение давления и температурного режима в сторону увеличения или уменьшения параметров не обеспечит желаемого результата. Поскольку триметазидина гидрохлорид разлагается в присутствии воды, прибегают к сухому гранулированию. Для этого высушенные гранулы измельчают без пылеобразования. Затем порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию) и получают сухой гранулят, который затем таблетируют - вторичное уплотнение. Поскольку гранулы, полученные после сухой грануляции, имеют шероховатую поверхность, что затрудняет в дальнейшем их высыпание из загрузочной воронки в процессе таблетирования, а кроме этого,гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам таблетпресса, что вызывает, помимо нарушения веса,изъяны в таблетках, прибегают к операции опудривания гранулята. Эта операция осуществляется свободным нанесением тонко измельченных веществ на поверхность гранул. Для опудривания сухого гранулята согласно настоящему способу используют смесь талька и стеариновой кислоты или е соли в заявленных соотношениях. Талька берется несколько больше в пропорциональном отношении по сравнению со стеаратами, так как последние влияют на растворимость и химическую стойкость таблеток. Использование стеаратов и талька в смеси в заявленном количественном соотношении обеспечивает равномерное истечение таблетируемых масс из бункера в матрицу, что гарантирует точность и постоянство дозировки лекарственного вещества; способствует облегченному выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращая образование царапин на их гранях; предотвращает налипание таблет-массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек друг с другом. Кроме того, указанная смесь скользящих веществ выполняет еще одну функцию: снятие электростатического заряда с частичек гранулята, что также улучшает их сыпучесть. Для этой цели тальк и стеараты вводят в состав таблетируемых масс в высокодисперсном состоянии. Чем больше степень измельчения, тем больше поверхность таблетируемой массы при одинаковом количестве они могут покрыть. Поскольку тальк и стеараты являются гидрофобными скользящими веществами, то они затрудняют проникновение пищеварительных жидкостей в пористую структуру таблетки, что ухудшает ее распадаемость. Для таблеток быстрого действия это нежелательно, т.к. при терапевтической дозировке лекарственных веществ медленное высвобождение последних не обеспечит терапевтическую концентрацию их в крови, поэтому в настоящем изобретении снижено содержание указанных скользящих веществ за счет повышения их дисперсности,что позволяет улучшить качество готовой продукции. В связи с этим большие, чем заявленные, количества стеаратов и талька ухудшают распадаемость, а, следовательно, биодоступность активного вещества, а меньшие - ухудшают сыпучесть гранулята, растворимость и химическую стойкость таблеток. Механическая прочность таблетки зависит от применяемого давления при таблетировании. Согласно настоящему способу используют прогрессивное давление, т.е. оно нарастает постепенно - в ротационных таблеточных машинах. Прогрессивное давление дает лучшие результаты, поскольку обеспечивает более длительное воздействие давления на таблетируемую массу. Чем оно длительнее, тем полнее из массы будет удален воздух, который потом, после снятия давления, расширяясь, не сможет оказать разрушающее влияние на таблетки. Кроме того, значительно ослабляется разогревание таблетки у поверхности, что исключает вредное влияние его на вещества, входящие в состав таблетки. Однако применение-4 009776 высокого давления при прессовании может отрицательно влиять на качество таблеток и способствовать износу таблеточных машин. Оптимальная механическая прочность таблеток-ядер согласно настоящему изобретению составляет 70 Н. Таблетирование согласно настоящему способу необходимо осуществлять с одновременным обеспыливанием получаемых таблеток-ядер для хорошей сцепляемости с пленочным покрытием и для равномерного качественного покрытия пленочной оболочкой. Таблетки с пленочным покрытием - это таблетки, покрытые тонкой пленочной оболочкой, составляющей менее 10% от массы таблетки. В настоящем изобретении - около 4-5%. Пленочные покрытия получают нанесением на таблетки заранее подготовленной суспензии пленкообразующей композиции. Настоящее пленочное покрытие является водорастворимым и защищает таблетку от механических повреждений, но плохо предохраняет от воздействия влаги воздуха. Для создания относительно стойкой к влаге и длительному хранению, прочной и эластичной пленочной оболочки подобран определенный качественный и количественный состав и разработан определенный режим нанесения покрытия. В частности, согласно настоящему изобретению в качестве связующего вещества в пленочном покрытии используют PLASDONE S-630, фирмы Fitaline, США (МНН: Кополивидон). Пласдон S-630 - синтетический водорастворимый сополимер винилпирролидона и винилацетата. Он описан в зарубежных Фармакопеях,как Copolyvidonum Ph Eur; Copolyvidon DAB; Copolyvidone JSPI, BP. Хорошо растворимая в воде марка Пласдон S-630 обладает рядом ценных свойств, которые определяются его молекулярной массой, и позволяют использовать именно е в составе пленочных покрытий для производства твердых лекарственных форм, в частности триметазидина дигидрохлорида: растворимость во всех стандартных растворителях; склеивающая и связывающая способность; способность образовывать пленки; сродство с гидрофильными и гидрофобными поверхностями; загущающая способность. При увеличении молекулярной массы скорость растворения растворимых марок Пласдонов уменьшается, а склеивающая способность, вязкость, а часто и комплексообразующая способность увеличиваются. Пласдон S-630 (рН 3,0-5,0 - 5% водного раствора) мало гигроскопичен, что дает возможность работать с другими гигроскопичными веществами и повысить их стабильность. Сферическая форма частиц обеспечивает хорошую сыпучесть. В таблетированных формах Пласдон S-630 обладает способностью образовывать комплексы, в частности согласно настоящему изобретению с другими составляющими пленочной суспензии - гипромеллозой (пленкообразующее, адгезивное), полиэтиленгликолем (пластификатор) и тальком (структурообразующее), что увеличивает биодоступность препарата триметазидина. Образующиеся комплексы растворимы в кислой среде, в связи с чем таблетка приобретает устойчивость в отношении влаги при хранении. Пласдон S-630 обладает хорошими адгезивными свойствами и повышает пластичность оболочки (в комплексе с полиэтиленгликолем), в тоже время оболочка становится более прочной, особенно в комплексе с гипромеллозой. Кроме того, посредством образования комплекса Пласдона S-630 с тальком повышается прочность оболочки и снижается локальная токсичность последнего. Механическая прочность таблетки в пленочной оболочке согласно настоящему изобретению 100-110 Н. Благодаря пластичным свойствам Пласдона S-630 улучшает внешний вид таблеток - поверхность таблеток становиться более гладкой и менее гигроскопичной. Использование больших количеств Пласдона S-630,чем заявленные, ухудшает распадаемость пленочного покрытия, а меньших - снижает его способность к комплексообразованию. Меньшие, чем заявленные, количества полиэтиленгликоля ухудшают пластичность пленки, а большие - ухудшают стойкость и прочность пленки. Большие количественные соотношения гипромеллозы ухудшают качество пленки, а меньшие - снижают ее прочность. Меньшие и большие количества талька не придают пленке необходимых структурно-реологических свойств. Пигмент - диоксид титана и краситель - окись железа (III) красная или понсо добавляют в пленкообразующую суспензию для улучшения внешнего вида таблеток. Согласно настоящему способу толщина покрытия (пленочной оболочки) составляет 90-100 мкм. Нанесение предварительно подготовленной пленкообразующей суспензии на обеспыленные таблеткиядра в псевдоожиженном слое с получением пленочной оболочки осуществляют в следующем режиме: давление распыляемого воздуха 0,2-0,25 МПа, скорость подачи суспензии 200-600 г/мин, температура в слое таблеток 30-50 С. Указанные режимы подобраны исходя из состава компонентов таблетки и пленочного покрытия. Изменение режимов в сторону увеличения или уменьшения параметров не обеспечит желаемого результата. После испарения растворителя остается тонкая пленка, прилипающая к таблетке и позволяющая сохранить ее первоначальную форму. Метод нанесения покрытий в псевдоожиженном слое применяется для нанесения водных покрытий, поскольку дражировочные котлы имеют низкие показатели тепло- и массопереноса и процесс покрытия протекает медленно, что снижает производительность аппарата. Использование водных покрытий имеет ряд преимуществ: отпадает необходимость улавливания и регенерации растворителя; готовить водные растворы проще, они лучше распределяются по поверхности таблеток. Изобретение обеспечивает создание тонкой, но прочной пленочной оболочки, обеспечивающей влагостойкость при длительном хранении. Распадаемость основной массы таблетки - в течение 6-10 мин по сравнению с нормой до 30 мин; растворимость - 89,51-98,75% за 30 мин (норма не менее 80%), биодоступность - 92-95%. Равновесное состояние после постоянного приема через 24-36 ч.-5 009776 Именно тщательно подобранный качественный состав и количественные соотношения комонентов обуславливают высокую технологичность производства с использованием доступных вспомогательных компонентов при обеспечении быстрой распадаемости и быстрого высвобождения из таблетки него активного вещества, а также высокой прочности: ядро - 70 Н, таблетки в пленочной оболочке - 100-110 H и прочность на истираемость не менее 99%. Минимальный срок хранения при 40 С 2 года и 3 месяца. Срок годности таблеток составляет более 2 лет. Тонкая, но прочная оболочка обеспечивает максимально возможную биодоступность препарата, который в полной мере проявляет весь спектр своей биологической активности в организме: антиагрегантная, антиангиальная, антиоксидантная, вазодилатирующая, коронародилатирующая, противогипоксическая, церебровазодилатирующая, а также активность, обеспечивающая возможность применения триметазидина дигидрохлорида для лечения головокружения. Выступая, как антигипоксант, триметазидина дигидрохлорид улучшает утилизацию организмом кислорода и снижает потребность в нем (повышает устойчивость к гипоксии) органов и тканей. Триметазидина дигидрохлорид в качестве антиоксиданта играет важную роль в борьбе с гипоксией. Активация свободнорадикальных процессов и перекисного окисления сопровождает многие заболевания, и антиоксиданты являются обязательными компонентами их комплексной терапии. Свободнорадикальные процессы нормализуются восстановлением свободных радикалов в стабильную молекулярную форму (не способную участвовать в цепи аутоокисления). Антиоксиданты либо непосредственно связывают свободные радикалы (прямые антиоксиданты), либо стимулируют антиоксидантную систему организма(косвенные антиоксиданты). Согласно настоящему изобретению установлено, что триметазидина дигидрохлорид работает и в том, и в другом качестве. Настоящий способ обеспечивает полную механизацию процесса изготовления, обеспечивающую высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток; точность дозирования и быстроту высвобождения триметазидина дигидрохлорида; высокую биодоступность активного вещества; портативность таблеток; длительную сохранность лекарственных веществ в спрессованном состоянии; фармацевтическую совместимость и оптимальное сочетание триметазидина дигидрохлорида и вспомогательных веществ; локализацию действия лекарственного препарата. Последнее свойство достигается путем нанесения пленочной оболочки заявленного состава. Настоящее изобретение обеспечивает оптимальный подбор вспомогательных компонентов для изготовления препарата триметазидина дигидрохлорида, которые обеспечивают проявления надлежащего фармакологического действия лекарственного средства с учетом его фармакокинетики без снижения эффективности, не оказывают влияния и не изменяют биологическую доступность лекарственного средства; используются в биологически безвредных количествах и биосовместимы с тканями организма, не оказывают аллергизирующего и токсического действия; соответствуют формообразующим свойствам изготовляемой лекарственной форме; придают лекарственной форме требуемые свойства: структурномеханические, физико-химические и обеспечивают высокую биодоступность; не оказывают отрицательного влияния на органолептические свойства лекарственного препарата: вкус, запах, цвет; не проявляют химического или физико-химического взаимодействия с лекарственным веществом (триметазидином дигидрохлоридом), с упаковочными и укупорочными средствами, а также с материалом технологического оборудования в процессе приготовления лекарственного препарата и при его хранении. Предлагаемая таблетированная форма триметазидина дигидрохлорида обеспечивает высокую эффективность лечения и отвечает всем необходимым в связи с этим требованиям: соответствие лечебному назначению, биодоступность лекарственного вещества в данной лекарственной форме и соответствующая фармакокинетика; равномерность распределения лекарственного вещества в массе вспомогательных ингредиентов и отсюда точность дозирования; стабильность в процессе срока хранения; соответствие нормам микробной контаминации, удобство приема, возможность корригирования неприятного вкуса; компактность. Все вышеизложенное и является техническим результатом настоящей группы изобретений. Следующий пример иллюстрирует предпочтительный способ получения заявляемой таблетированной лекарственной формы триметазидина дигидрохлорида и е состав. Предварительно готовят 5,5%-ный раствор увлажнителя. Для этого перемешивают 0,712 кг гипролозы Клуцел LF с подогретой водой, очищенной 12,206 кг до полного растворения (выход 98,31%). В скоростной миксер-гранулятор загружают просеянные порошки крахмала кукурузного 16,840 кг(16 кг на 100%), триметазидина дигидрохлорида 20,4 кг (20 кг в пересчете на 100%-е вещество) и 91 кг лактозы, тщательно перемешивают под давлением 0,3 МПа в течение 10 мин. Затем смесь порошков увлажняют при перемешивании 5,5%-ным раствором гипролозы Клуцел LF в количестве 12,7 кг, который прибавляют в смеситель. После полного прибавления увлажнителя массу перемешивают до равномерного распределения влаги. Одновременно с перемешиванием происходит гранулирование массы. Влажные гранулы выгружают и передают на сушку. Сушку влажных гранул осуществляют в кипящем (псевдоожиженом) слое при температуре 45 С до остаточной влаги не более 2,5%. Высушенные гранулы охлаждают и передают на операцию сухого гранулирования, избегая пылеобразования. Получают 127,845 кг сухого гранулята с остаточной влажностью около 2%, содержащих 19,63 кг триметазидина дигидрохло-6 009776 рида в перерасчете на 100%-е вещество. В смеситель-опудриватель загружают 127,845 кг сухого гранулята размером не более 1,5 мм и опудривают однородной смесью высокодисперсных порошков 1,276 кг магния стеарата просеянного и 0,981 кг талька просеянного. Получают 129,840 кг массы для таблетирования с остаточной влагой около 2%, содержащей 19,591 кг триметазидина дигидрохлорида. Осуществляют таблетирование с получением таблеток-ядер и их одновременное обеспыливание. Параллельно готовят пленкообразующую суспензию путем добавления в нагретую до температуры 35 С очищенную воду в количестве (37 кг) при перемешивании 6,53 кг смеси гипромеллозы, Пласдона S-630, полиэтиленгликоля, талька и диоксида титана, взятые в массовых частях между собой, как 0,4:0,07:0,09:0,07:0,06 в порядке упоминания. При дальнейшем перемешивании вводят суспензию красителя окиси железа (III) красной, которую готовят из 0,033 кг окиси железа (III) красной и 0,2 кг воды очищенной. Нанесение подготовленной таким образом пленкообразующей суспензии на обеспыленные таблетки-ядра осуществляют в псевдоожиженном слое с получением пленочной оболочки толщиной 90-100 мкм в следующем режиме: давление распыляемого воздуха 0,2 МПа, скорость подачи суспензии 500 г/мин, температура в слое таблеток 40 С. Полученные таблетки имеют массу 0,136 г 7,5%, толщина пленочной оболочки - 90 мкм; распадаемость - 8 мин (норма - 30 мин), биодоступность - 92%. Далее таблетки охлаждают до температуры 20 С и выдерживают в течение 20-30 мин до полного высыхания. Таким образом получают 130,560 кг таблеток Депренорм, покрытых оболочкой, 20 мг, содержащих 19,2 кг триметазидина дигидрохлорида. Проведение технологического процесса сушки влажных гранул в аппарате с кипящим (псевдоожиженным) слоем способствует получению таблеток с высокой однородностью, прочностью 110 Н и истираемостью менее 1%. Срок годности таблеток составляет более 2 лет. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ изготовления таблетированной лекарственной формы, обладающей антиагрегантной, антиангиальной, антиоксидантной, вазодилатирующей, коронародилатирующей, противогипоксической,церебровазодилатирующей активностью и активностью для лечения головокружения, предусматривающий перемешивание под давлением 0,2-0,5 МПа смеси порошков, состоящей из крахмала кукурузного,триметазидина дигидрохлорида и лактозы, увлажнение этой смеси предварительно подготовленным 5,5%-ным раствором гипролозы Клуцел LF при перемешивании до равномерного распределения влаги и одновременное влажное гранулирование массы, сушку влажных гранул в псевдоожиженном слое при температуре 40-50 С до остаточной влаги не более 2,5% при давлении сжатого воздуха не менее 0,4 МПа, сухое гранулирование, опудривание однородной смесью соли стеариновой кислоты и талька, таблетирование с получением таблеток-ядер и одновременное их обеспыливание; подготовку пленкообразующей суспензии для создания оболочки путем добавления в нагретую до температуры 35-40 С воду смеси гидроксипропилметилцеллюлозы (гипромелозы), Пласдона S-630, полиэтиленгликоля, талька и диоксида титана, перемешивания и введения при дальнейшем перемешивании суспензии красителя окиси железа (III) красной или понсо; нанесение подготовленной пленкообразующей суспензии на обеспыленные таблетки-ядра в псевдоожиженном слое с получением пленочной оболочки толщиной 90-100 мкм в следующем режиме: давление распыляемого воздуха 0,2-0,25 МПа, скорость подачи суспензии 200-600 г/мин, температура в слое таблеток 30-50 С; охлаждение таблеток и выдерживание до полного высыхания. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно в случае недостаточного увлажнения массы добавляют необходимое количество воды. 3. Таблетированная лекарственная форма, обладающая антиагрегантной, антиангиальной, антиоксидантной, вазодилатирующей, коронародилатирующей, противогипоксической, церебровазодилатирующей активностью и активностью для лечения головокружения, характеризующаяся тем, что она получена в соответствии со способом по любому из пп.1-2 и содержит в своем ядре в качестве активного вещества триметазидина дигидрохлорид и в качестве вспомогательных веществ - гипролозу Клуцел LF,крахмал кукурузный, лактозу, соль стеариновой кислоты и тальк, а в своем покрытии (оболочке) - гидроксипропилметилцеллюлозу, Пласдон S-630, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид и краситель окись железа (III) красную или понсо при следующем соотношении компонентов между собой в порядке перечисления,мас.ч.: 20:1,5-7:12-18:66-91:0,25-1,5:0,5-2:0,2-0,4:0,04-0,07:0,06-0,09:0,05-0,07:0,050,07:0,003-0,005. 4. Таблетированная лекарственная форма по п.3, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты она содержит стеарат магния, или стеарат кальция, или стеарат цинка. 5. Таблетированная лекарственная форма по п.3, отличающаяся тем, что в качестве крахмала кукурузного она содержит крахмал кукурузный прежелатинизированный. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6

МПК / Метки

МПК: A61P 9/10, A61K 9/22, A61K 31/495, A61P 7/02, A61J 3/10, A61P 39/06

Метки: триметазидина, состав, формы, таблетированной, лекарственной, способ, дигидрохлорида, изготовления

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/8-9776-sposob-izgotovleniya-tabletirovannojj-lekarstvennojj-formy-trimetazidina-digidrohlorida-i-ee-sostav.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Способ изготовления таблетированной лекарственной формы триметазидина дигидрохлорида и ее состав</a>

Похожие патенты