Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Способ синтеза ивабрадина формулы (I)

Рисунок 1

или 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-она,

его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и гидратов,

который характеризуется тем, что соединение формулы (V)

Рисунок 2

в которой R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С18)алкоксигруппу или образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо,

подвергают каталитической реакции гидрогенизации

и затем таким образом полученное соединение формулы (VI)

Рисунок 3

в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше, подвергают реакции с соединением формулы (VII)

Рисунок 4

в которой НХ представляет собой фармацевтически приемлемую кислоту,

в присутствии водорода и катализатора,

непосредственно получая, после отфильтровывания катализатора и выделения, соль присоединения ивабрадина с кислотой НХ, которую необязательно подвергают воздействию основания, если желательно получить свободный ивабрадин.

2. Способ синтеза в соответствии с п.1, в котором катализатор реакции гидрогенизации соединения формулы (V) представляет собой палладий на угле.

3. Способ синтеза в соответствии с п.1 или 2, в котором давление водорода при реакции гидрогенизации соединения формулы (V) составляет от 1 до 220 бар.

4. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-3, в котором температура при реакции гидрогенизации соединения формулы (V) составляет от 20 до 100шС.

5. Способ синтеза в соответствии с п.4, в котором температура при реакции гидрогенизации соединения формулы (V) составляет от 40 до 80шС.

6. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-5, в котором промежуточное соединение формулы (VI) не выделяют.

7. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-6, в котором катализатор реакции между соединением формулы (VI) и соединением формулы (VII) представляет собой палладий на угле.

8. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-7, в котором давление водорода при реакции между соединением формулы (VI) и соединением формулы (VII) составляет от 1 до 220 бар.

9. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-8, в котором температура реакции между соединениями формул (VI) и (VII) составляет от 30 до 120шС.

10. Способ синтеза в соответствии с п.9, в котором температура реакции между соединениями формул (VI) и (VII) составляет от 40 от 100шС.

11. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-10, в котором применяют соединения формул (Va) и (VIa), частные случаи соединений формул (V) и (VI), в которой R1 и R2 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или диоксепановое кольцо.

12. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-11, в котором применяют промежуточный продукт формулы (VIIa), частный случай соединений формулы (VII), где НХ представляет собой соляную кислоту, получая таким образом гидрохлорид ивабрадина.

13. Соединение формулы (Va)

Рисунок 5

в которой R1 и R2 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или диоксепановое кольцо.

14. Соединение формулы (VI)

Рисунок 6

в которой R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С18)алкоксигруппу или образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или диоксепановое кольцо.

15. a -Кристаллическая форма гидрохлорида ивабрадина формулы (Iа)

Рисунок 7

которая характеризуется следующей рентгеновской дифракционной порошкограммой, измеренной при помощи дифрактометра PANalytical X'Pert Pro совместно с детектором X'Celerator и выраженной на основе положения луча (брэгговский угол 2q , выраженный в градусах), высоты луча (выраженной в импульсах), площади луча (выраженной в импульсах _ градусы), ширины луча при половине высоты ("FWHM", выраженной в градусах) и межплоскостного расстояния d (выраженного в Е):

Рисунок 8

Рисунок 9

16. Фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного компонента a -кристаллическую форму гидрохлорида ивабрадина в соответствии с п.15 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми, инертными и нетоксичными носителями.

17. Применение a -кристаллической формы гидрохлорида ивабрадина в соответствии с п.15 для приготовления лекарственных средств, которые применяются в качестве брадикардических средств.

18. Применение a -кристаллической формы гидрохлорида ивабрадина в соответствии с п.15 для приготовления лекарственных средств, которые применяются для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентирулярных нарушений ритма, и для лечения сердечной недостаточности.

 

Текст

Смотреть все

007745 Настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза ивабрадина формулы (I) или 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил 7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-она,его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и гидратов. Ивабрадин и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорид, обладают ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, в особенности брадикардическими свойствами, что делает эти соединения пригодными для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентирулярных нарушений ритма, и для лечения сердечной недостаточности. Получение и терапевтическое применение ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорида, описано в заявке на европейский патент ЕР 0 534 859. В этой патентной заявке описан синтез гидрохлорида ивабрадина путем взаимодействия соединения формулы (II) с получением соединения формулы (IV) при каталитической гидрогенизации которого получают ивабрадин, который затем превращают в его гидрохлорид. Недостатком этого способа является получение гидрохлорида ивабрадина только в очень низком выходе - менее чем 17% при осуществлении трех стадий в целом. В связи с ценными фармацевтическими свойствами ивабрадина и его солей, и более предпочтительно гидрохлорида, является важным его получать при помощи эффективного способа промышленного синтеза, включающего минимальное количество стадий, который обеспечивает получение ивабрадина и его солей, более предпочтительно гидрохлорида, с удовлетворительным выходом. Сейчас заявителем был разработан способ синтеза, который обеспечивает получение солей ивабрадина в одну стадию, исходя из соли соединения формулы (II), с очень хорошим выходом. В частности, настоящее изобретение относится к способу синтеза ивабрадина формулы (I), его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и гидратов,который характеризуется тем, что соединение формулы (V) в которой R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 8)алкоксигруппу или образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо,подвергают каталитической реакции гидрогенизации-1 007745 и затем таким образом полученное соединение формулы (VI) в которой НХ представляет собой фармацевтически приемлемую кислоту,в присутствии водорода и катализатора,непосредственно получая, после отфильтровывания катализатора и выделения, соль присоединения ивабрадина с кислотой НХ, которую необязательно подвергают воздействию основания, если желательно получить свободный ивабрадин. Среди фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, но не ограничиваясь только ими, соляную, бромисто-водородную, серную, фосфорную, уксусную, трифторуксусную, молочную, пировиноградную, малоновую, янтарную, глутаровую, фумаровую, винную, малеиновую, азотную, лимонную,аскорбиновую, щавелевую, метансульфоновую, бензолсульфоную и камфорную кислоты. Этот способ обеспечивает возможность получения солей присоединения ивабрадина, и в особенности его гидрохлорида, непосредственно в одну стадию, исходя из соответствующей соли амина формулы(II), отличной чистоты и с очень хорошим выходом. Среди катализаторов, которые могут применяться в реакции гидрогенизации соединения формулы(V), можно отметить, но не ограничиваясь только ими, палладий, платину, никель, рутений, родий и их соединения, предпочтительно нанесенные на подложку или в окисленной форме. Предпочтительным катализатором в реакции гидрогенизации соединения формулы (V) является палладий на угле. Температура реакции гидрогенизации соединения формулы (V) предпочтительно составляет от 20 до 100 С, более предпочтительно от 40 до 80 С, наиболее предпочтительно от 45 до 65 С. Давление водорода при осуществлении реакции гидрогенизации соединения формулы (V) предпочтительно составляет от 1 до 220 бар, более предпочтительно от 1 до 100 бар, наиболее предпочтительно от 1 до 30 бар. Реакцию гидрогенизации соединения формулы (V) предпочтительно осуществляют в некислотном растворителе. Среди предпочтительных некислотных растворителей, которые могут применяться в реакции гидрогенизации соединения формулы (V), можно отметить, но не ограничиваясь только ими, ацетаты, спирты, предпочтительно этанол, метанол или изопропанол, тетрагидрофуран, толуол, дихлорметан и ксилол. Благоприятно, промежуточное соединение формулы (VI) не выделяют и неочищенный продукт реакции применяют как таковой в реакции гидроаминирования. Среди катализаторов, которые могут применятся в реакции гидроаминирования между соединением формулы (VI) и соединением формулы (VII), можно отметить, но не ограничиваясь только ими, палладий, платину,никель, рутений, родий и их соединения, предпочтительно нанесенные на подложку или в окисленной форме. Предпочтительным катализатором для реакции гидроаминирования между соединением формулы(VI) и соединением формулы (VII) является палладий на угле. Температура реакции гидроаминирования между соединением формулы (VI) и соединением формулы (VII) предпочтительно составляет от 30 до 120 С, более предпочтительно от 40 до 100 С, наиболее предпочтительно от 60 до 95 С. Давление водорода при реакции гидроаминирования между соединением формулы (VI) и соединением формулы (VII) предпочтительно составляет от 1 до 220 бар, более предпочтительно от 1 до 100 бар,наиболее предпочтительно от 10 до 60 бар. В способе в соответствии с изобретением предпочтительно применяемые соединения формул (V) и(VI) представляют собой соединения формул (Va) и (VIa), частные случаи соединений формул (V) и (VI),в которых R1 и R2 образуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое,1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо. Соединения формулы (Va), частный случай соединений формулы (V), в которой R1 и R2 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3 диоксепановое кольцо, а также соединения формулы (VI) являются новыми продуктами, которые пригодны в качестве промежуточных продуктов при синтезе в химической или фармацевтической промышленности, в особенности при синтезе ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и поэтому они являются неотъемлемой частью настоящего изобретения. Предпочтительным способом в соответствии с изобретением является способ, в котором в качестве промежуточного продукта при синтезе используют соединение формулы (VIIa), частный случай соеди-2 007745 нений формулы (VII), где НХ представляет собой соляную кислоту, и который обеспечивает получение гидрохлорида ивабрадина формулы (Iа). В этом случае способ в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает получение гидрохлорида ивабрадина в кристаллической форме - -форме - которая точно определенная и полностью воспроизводимая и которая в особенности обладает ценными свойствами для фильтрации, высушивания,стабильности и облегчает приготовление лекарственного средства. Такая -кристаллическая форма является новой и составляет другой вариант осуществления настоящего изобретения.-Кристаллическая форма гидрохлорида ивабрадина характеризуется следующей рентгеновской дифракционной порошкограммой, измеренной при помощи дифрактометра PANalytical X'Pert Pro совместно с детектором X'Celerator и выраженной на основе положения луча (брэгговский угол 2, выраженный в градусах),высоты луча (выраженной в импульсах), площади луча (выраженной в импульсах х градусы), ширины луча при половине высоты ("FWHM", выраженной в градусах) и межплоскостного расстояния d (выраженного в ). Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента -кристаллическую форму гидрохлорида ивабрадина совместно с одним или более подходящими, инертными и нетоксичными наполнителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального(внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки,капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, составы для инъекций и суспензии для питья. Полезная дозировка может изменяться в зависимости от природы и тяжести расстройства, пути введения,а также от возраста и веса пациента. Дозировка изменятся от 1 до 500 мг в сутки на одно или больше введений. Примеры, приведенные ниже, поясняют изобретение. Спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей измеряли в следующих экспериментальных условиях:PANalytical X'Pert Pro дифрактометр, X'Celerator детектор,напряжение 45 кВ, напряженность 40 мА,установка -,К (Ni) фильтр,-3 007745 щель Соллера между падающим лучом и отраженным лучом: 0,04 рад,постоянный угол отклонения щелей: 1/8,ширма: 10 мм,антирассеивающая щель: 1/4,метод измерения : непрерывный от 3 до 30, с возрастанием на 0,017,время измерения на шаг: 19,7 с,общее время: 4 мин 32 с,скорость измерения: 0,108%,температура измерения: окружающей среды. Пример 1. Альфа-кристаллическая форма гидрохлорида 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло-[4,2,0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-она. В автоклав загружали 5,5 кг 3-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2H-3-бензазепин-2-она, 27,5 л этанола и 550 г палладия на угле. Продували азотом, затем водородом, нагревали до 55 С и после этого гидрогенизировали при этой температуре под давлением 5 бар до тех пор, пока не абсорбировалось теоретическое количество водорода. Затем температуру возвращали до температуры окружающей среды и спускали давление с автоклава. После этого добавляли 4 кг гидрохлорида (7S)-3,4-диметоксибицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триен-7-ил]N-метилметанамина, 11 л этанола, 5,5 л воды и 1 кг палладия на угле. Продували азотом, затем водородом, нагревали при 85 С и после этого гидрогенизировали при этой температуре под давлением 30 бар до тех пор, пока не абсорбировалось теоретическое количество водорода. После этого температуру возвращали до температуры окружающей среды и автоклав продували,затем реакционную смесь фильтровали, растворители отгоняли и потом выделяли гидрохлорид ивабрадина путем кристаллизации из смеси толуол/1-метил-2-пирролидинон. Таким образом получали гидрохлорид ивабрадина при выходе 85% и с химической чистотой, превышающей 99%. Рентгеновская дифракционная порошкограмма. Профиль рентгеновской порошковой дифракции (углы дифракции) -формы гидрохлорида ивабрадина установлен для значимых лучей, объединенных в следующей таблице.-4 007745 Пример 2. Фармацевтическая композиция. Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 5 мг основания ивабрадина: Соединение из примера 1 5,39 г Кукурузный крахмал 2,0 г Безводный диоксид кремния 0,2 г Маннит 63,91 г ПВП 10 г Стеарат магния 0,5 г ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза ивабрадина формулы (I) или 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил 7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-она,его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и гидратов,который характеризуется тем, что соединение формулы (V) в которой R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 8)алкоксигруппу или образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо,подвергают каталитической реакции гидрогенизации и затем таким образом полученное соединение формулы (VI) в которой НХ представляет собой фармацевтически приемлемую кислоту,в присутствии водорода и катализатора,непосредственно получая, после отфильтровывания катализатора и выделения, соль присоединения ивабрадина с кислотой НХ, которую необязательно подвергают воздействию основания, если желательно получить свободный ивабрадин. 2. Способ синтеза в соответствии с п.1, в котором катализатор реакции гидрогенизации соединения формулы (V) представляет собой палладий на угле. 3. Способ синтеза в соответствии с п.1 или 2, в котором давление водорода при реакции гидрогенизации соединения формулы (V) составляет от 1 до 220 бар. 4. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-3, в котором температура при реакции гидрогенизации соединения формулы (V) составляет от 20 до 100 С. 5. Способ синтеза в соответствии с п.4, в котором температура при реакции гидрогенизации соединения формулы (V) составляет от 40 до 80 С. 6. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-5, в котором промежуточное соединение формулы (VI) не выделяют. 7. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-6, в котором катализатор реакции между соединением формулы (VI) и соединением формулы (VII) представляет собой палладий на угле. 8. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-7, в котором давление водорода при реакции между соединением формулы (VI) и соединением формулы (VII) составляет от 1 до 220 бар. 9. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-8, в котором температура реакции между соединениями формул (VI) и (VII) составляет от 30 до 120 С. 10. Способ синтеза в соответствии с п.9, в котором температура реакции между соединениями формул (VI) и (VII) составляет от 40 от 100 С. 11. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-10, в котором применяют соединения формул(Va) и (VIa), частные случаи соединений формул (V) и (VI), в которой R1 и R2 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или диоксепановое кольцо. 12. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-11, в котором применяют промежуточный продукт формулы (VIIa), частный случай соединений формулы (VII), где НХ представляет собой соляную кислоту, получая таким образом гидрохлорид ивабрадина. 13. Соединение формулы (Va) в которой R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 8)алкоксигруппу или образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или диоксепановое кольцо. 15. -Кристаллическая форма гидрохлорида ивабрадина формулы (Iа) которая характеризуется следующей рентгеновской дифракционной порошкограммой, измеренной при помощи дифрактометра PANalytical X'Pert Pro совместно с детектором X'Celerator и выраженной на основе положения луча (брэгговский угол 2, выраженный в градусах), высоты луча (выраженной в импульсах), площади луча (выраженной в импульсахградусы), ширины луча при половине высоты 16. Фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного компонента кристаллическую форму гидрохлорида ивабрадина в соответствии с п.15 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми, инертными и нетоксичными носителями. 17. Применение -кристаллической формы гидрохлорида ивабрадина в соответствии с п.15 для приготовления лекарственных средств, которые применяются в качестве брадикардических средств. 18. Применение -кристаллической формы гидрохлорида ивабрадина в соответствии с п.15 для приготовления лекарственных средств, которые применяются для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентирулярных нарушений ритма, и для лечения сердечной недостаточности.

МПК / Метки

МПК: C07D 405/06, C07D 223/16, A61P 9/00, A61K 31/55

Метки: получения, ивабрадина, способ

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/8-7745-sposob-polucheniya-ivabradina.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Способ получения ивабрадина</a>

Похожие патенты