Фармацевтическая композиция, содержащая налбуфина гидрохлорид, ее применение для лечения болевого синдрома средней и высокой интенсивности и способ получения фармацевтической композиции

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Применение соли налбуфина в форме ректальных суппозиториев на гидрофильной эмульсионной основе, содержащей пропиленгликоль, для лечения болевого синдрома умеренной и высокой интенсивности.

2. Фармацевтическая композиция для лечения болевого синдрома умеренной и высокой интенсивности в форме ректальных суппозиториев, включающая налбуфина гидрохлорид и гидрофильную эмульсионную основу, содержащую пропиленгликоль в качестве растворителя, при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции: налбуфина гидрохлорид - 0,0125-5,00, гидрофильная эмульсионная основа - до 100 г, включая пропиленгликоль 2,0-25,0.

3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что гидрофильная эмульсионная основа дополнительно включает полиэтиленоксид 400 в качестве растворителя, формообразователи, полоксамер, липофильный наполнитель и эмульгатор при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции: налбуфина гидрохлорид 0,0125-5,00, пропиленгликоль 2,0-25,0, полиэтиленоксид 400 5,0-28,0, формообразователи 30,0-90,0, полоксамер 1,0-61,0, липофильный наполнитель 0,5-8,5, эмульгатор 1,0-10,0.

4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что в качестве формообразователей содержит полиэтиленоксид 4000 и полиэтиленоксид 1500 при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции: ПЭО 4000 - 1-61; ПЭО 1500 - 29-89.

5. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что в качестве полоксамера содержит полоксамер 188.

6. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что в качестве липофильного наполнителя содержит твердый жир.

7. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что в качестве эмульгатора содержит комплексный эмульгатор, представляющий собой смесь эмульгатора 1 рода и эмульгатора 2 рода.

8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что в качестве эмульгатора 1 рода содержит макрогола 20 цетостеариловый эфир, а в качестве эмульгатора 2 рода - цетостеариловый спирт при их массовых соотношениях от 0,5:5,5 до 2,0:4,0.

9. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.2-8, по которому налбуфина гидрохлорид растворяют в пропиленгликоле, раствор налбуфина гидрохлорида смешивают с расплавленной массой, содержащей остальные компоненты гидрофильной эмульсионной основы и гомогенизируют; суппозиторную массу в жидком состоянии дозируют в контурные ячейковые упаковки и охлаждают.

Текст

Смотреть все

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ НАЛБУФИНА ГИДРОХЛОРИД, ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА СРЕДНЕЙ И ВЫСОКОЙ ИНТЕНСИВНОСТИ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, конкретно к созданию, производству и применению лекарственного средства для лечения (купирования) болевого синдрома средней и высокой интенсивности в разных областях медицины, в частности в онкологии. Задача данного изобретения заключается в создании новых фармацевтических композиций в форме ректальных суппозиториев, содержащих налбуфин или его соль на разных суппозиторных основах, предназначенных для лечения (купирования) приступов боли от средней до высокой интенсивности, обладающих эффективным и пролонгированным анальгезирующим действием при отсутствии послабляющего эффекта, а также в разработке способов получения этих композиций. Для решения поставленной задачи предлагается применение соли налбуфина в виде суппозиторий на гидрофильной эмульсионной основе для лечения болевого синдрома умеренной и высокой интенсивности. Фармацевтическая композиция для лечения болевого синдрома умеренной и высокой интенсивности в форме суппозиториев включает в качестве действующего вещества налбуфина гидрохлорид и суппозиторную основу. В качестве суппозиторной основы композиция содержит гидрофильную эмульсионную основу, включающую формообразователи, полоксамер, наполнитель,эмульгатор, пропиленгликоль и полиэтиленоксид 400 в качестве растворителя. При этом в качестве формообразователей композиция предпочтительно содержит полиэтиленоксид 4000 и полиэтиленоксид 1500, а полоксамер представляет собой полоксамер 188. При этом в качестве наполнителя композиция предпочтительно содержит твердый жир. Кроме того, в качестве эмульгатора композиция предпочтительно содержит комплексный эмульгатор, представляющий собой смесь эмульгатора 1 рода и эмульгатора 2 рода. В частном случае в качестве эмульгатора 1 рода композиция содержит макрогола 20 цетостеариловый эфир, а в качестве эмульгатора 2 рода - цетостеариловый спирт при их массовых соотношениях от 0,5:5,5 до 2,0:4,0. Предлагается способ получения фармацевтической композиции, по которому налбуфина гидрохлорид растворяют в пропиленгликоле, раствор смешивают с расплавленной суппозиторной основой и гомогенизируют; суппозиторную массу в жидком состоянии дозируют в контурные ячейковые упаковки и охлаждают. Ляпунов Николай Александрович,Зупанец Игорь Альбертович, Столпер Юрий Михайлович, Шебеко Сергей Константинович, Безуглая Елена Петровна (UA)(56) US-B2-7201920 Технология изготовления лекарственных форм. Под ред. доктора медицинских наук,профессора, академика РАМТН Э.М. Аванесьянца. Ростов-на-Дону "Феникс" 2002, с. 297-299 Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, конкретно к созданию, производству и применению лекарственного средства для лечения (купирования) болевого синдрома средней и высокой интенсивности в разных областях медицины, в частности в онкологии. Боль - интегративная функция многих систем организма для защиты от вредоносного фактора. Они включают сознание, ощущение, память, мотивацию, вегетативные механизмы, поведенческие реакции и эмоции. У онкологических больных этот феномен обычно проявляется в виде хронического болевого синдрома. Боль, отягощающая жизнь онкологического больного, представляет серьезную медицинскую и социальную проблему. Качество жизни и результаты любого лечения в онкологии невозможно оценить без учета динамики хронического болевого синдрома. По данным ВОЗ, в мире ежегодно выявляют 7 млн онкологических больных, 5 млн умирают от прогрессирования опухоли. В России регистрируют более 450 тыс. больных злокачественными новообразованиями ежегодно. В крупных городах около 14% умирают в сроки до 1 месяца, а 40% - в течение 1 года после подтверждения диагноза в связи с запущенностью заболевания. Более 70% больных в терминальном периоде считают боль основным симптомом опухоли. Статистические исследования боли у онкологических больных (характер, частота, локализация,интенсивность с учетом стадии) организовать очень трудно. Известны лекарственные средства системного действия, содержащие опиоидные анальгетики (бупренорфин, трамадол, налбуфин), для лечения (купирования) боли средней и высокой интенсивности. Бупренорфин производят и применяют в форме растворов для инъекций и трансдермальных терапевтических систем, трамадол - в форме растворов для инъекций, капель для приема внутрь, капсул, таблеток и суппозиториев. Налбуфин производят и применяют только в форме растворов для инъекций, которым свойственны недостатки: травматизация больного при введении препарата, необходимость наличия стерильного шприца и медицинского персонала, возможность заражения больного инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи, особенно в случае нарушения кожных покровов и др. Налбуфина гидрохлорид представляет собой (5,6)-17-(циклобутилметил)-4,5-эпоксиморфинан 3,6,14-триол гидрохлорид и является агонистом-антагонистом опиатных рецепторов. Налбуфин был синтезирован на основе сильного анальгетика оксиморфона и антагониста налоксона. Обладает сильным анальгезирующим действием, обусловленным агонистическим влиянием на -рецепторы. Вместе с тем препарат является антагонистом -рецепторов, в связи с чем не оказывает выраженной эйфории и лекарственной зависимости. По общему характеру действия налбуфин близок к пентазоцину, но оказывает более сильное анальгезирующее действие при меньших побочных эффектах и меньшей способности к развитию толерантности и физической зависимости (Лебедева Р.Н., Никода В.В., Сандриков В.А. Оценка эффективности и безопасности применения налбуфина гидрохлорида у больных в раннем послеоперационном периоде. "Анестезиология и реаниматология", 1994,2, с. 31-34) [1]. При внутримышечном введении налбуфин сравним по анальгезирующей активности с морфином. В отличие от морфина и фентанила налбуфин не оказывает существенного влияния на давление в желчных протоках и не угнетает моторику желудочно-кишечного тракта. Налбуфин является ненаркотическим анальгетиком и обладает крайне низкой степенью развития привыкания. Известна лекарственная форма налбуфина гидрохлорида в виде раствора для инъекций в ампулах,содержащих по 10 и 20 мг препарата в 1 мл (см., например, Интернет, http://rlsm.ru/ls/7538/10087, распечатано 19.11.2012) [2]. В инъекциях налбуфин применяется внутривенно и внутримышечно. При внутримышечном применении время действия препарата около 3-4 ч при внутривенном болюсном - около 1,5-2 ч. Были попытки создать лекарственные формы налбуфина для орального применения. Однако при оральном применении биодоступность налбуфина оказывается очень низкой (16,4-17,7%) (Lo MW, Senary WL, Whitney CC Jr,The disposition and bioavailability of intravenous and oral nalbuphine in healthy volunteers., at J. Clin. Pharmacol. 1987 Nov; 27(11): 866-73) [3], что объясняется авторами исследования его сильным системным преметаболизмом и внутрипеченочной циркуляцией. Ранее было показано, что налбуфин всасывается в системный кровоток при ректальном применении, однако при этом не было выявлено усиления эффективности или пролонгирования анальгетического действия (Bessard G, Alibeu JP, Cartal M, Nicolle E, SerreDebeauvais F, Devillier P. Pharmacokinetics of intrarectal nalbuphine in children undergoing general anaesthesia., at Fundam Clin Pharmacol. 1997; 11(2): 133-7) [4]. В то же время ректальные суппозитории как лекарственная форма обладают определенными преимуществами: высокой относительной биодоступностью лекарственного вещества, обусловливающей эффективность фармакотерапевтического действия, сопоставимую с его эффективностью при инъекционном введении; простотой и возможностью применения в амбулаторных условиях, отсутствием влияния на действующее вещество кишечного сока, возможностью применения у больных с рвотным рефлексом, отсутствием травматизации при введении. Таким образом, существует потребность в болеутоляющем лекарственном средстве системного действия, обладающем сильной анальгетической активностью, применение которого не было бы осложнено в амбулаторных условиях и не было ограничено у пациентов с рвотным рефлексом и дистрофией мышц. Для этого в качестве технического решения могут быть предложены фармацевтические композиции в форме ректальных суппозиториев. Ректальные суппозитории - твердые однодозовые лекарственные средства, которые по форме, объему и консистенции должны соответствовать ректальному применению. Суппозитории имеют твердую консистенцию при комнатной температуре и плавятся при температуре тела (Приложение 1 к Отраслевому стандарту ОСТ 91500.05.001-00 "Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения") [5]. Суппозитории готовят на липофильных или гидрофильных основах. В подавляющем большинстве случаев в качестве липофильных основ применяют твердый жир, а в качестве гидрофильных основ используют сплавы полиэтиленоксидов (ПЭО) с различными молекулярными массами. Последние имеют существенный недостаток, связанный с их высокой осмотической активностью, которая обусловливает дегидратирующее действие на слизистую оболочку прямой кишки с проявлением выраженного послабляющего эффекта вплоть до диареи, что устраняет всасывание лекарственных веществ в системный кровоток. Суппозитории готовят прессованием или литьем, которое является основным методом их получения при промышленном производстве. Метод включает такие стадии, как 1) приготовление суппозиторной основы при повышенной температуре, обеспечивающей ее жидкую консистенцию; 2) введение в основу лекарственных веществ и гомогенизацию; 3) дозирование полученной суппозиторной массы в ячейковые контурные упаковки и охлаждение; 4) упаковка и маркировка готовой продукции. Лекарственные вещества в суппозиторную основу можно вводить в виде суспензии или в виде раствора. Известны ректальные суппозитории с трамадолом, содержащие трамадола гидрохлорид (100 мг) и в качестве вспомогательного вещества твердый жир, в котором суспендирован трамадол, а также глицеролpoiskpreparatov/tramadol-19014.htm, распечатано 20.11.2012). Они предназначены для применения при остром и хроническом болевом синдроме умеренной степени выраженности (перед и послеоперационные периоды, злокачественные опухоли, травмы, невралгия). Однако эффективность трамадола ограничена его токсичностью и выраженными побочными эффектами. Максимальная суточная доза 400 мг. Кроме того, трамадол эффективен только при умеренной боли. Наиболее близким аналогом предложенных изобретений является фармацевтическая композиция,включающая эффективное количество опиоидного анальгетика, соединенного с полимером с образованием матрицы (US 7201920 В 2, опуб. 10.04.2007). В качестве одного из вариантов опиоидного анальгетика упомянут налбуфин, и в качестве одной из возможных лекарственных форм - суппозитории. Однако в патенте отсутствует характеристика суппозиторной основы при использовании налбуфина в форме суппозиторий, а также анальгезирующей способности и побочных эффектов этих супозиторий. Задача данной группы изобретений заключается в создании новых фармацевтических композиций в форме ректальных суппозиториев, содержащих налбуфин или его соль на разных суппозиторных основах, предназначенных для лечения (купирования) приступов боли от средней до высокой интенсивности,а также в разработке способов получения этих композиций. Технический результат группы изобретений заключается в обеспечении эффективного и пролонгированного анальгезирующего действия ректальных суппозиторий при отсутствии послабляющего эффекта. Для решения поставленной задачи предлагается применение соли налбуфина в виде суппозиторий на гидрофильной эмульсионной основе для лечения болевого синдрома умеренной и высокой интенсивности. Для решения поставленной задачи также предлагается фармацевтическая композиция для лечения болевого синдрома умеренной и высокой интенсивности в форме суппозиториев, включающая в качестве действующего вещества налбуфина гидрохлорид и гидрофильную эмульсионную основу при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции: Кроме того, гидрофильная эмульсионная основа предпочтительно включает формообразователи,полоксамер, наполнитель, эмульгатор, пропиленгликоль и полиэтиленоксид 400 в качестве растворителя,при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции: При этом в качестве формообразователей композиция предпочтительно содержит полиэтиленоксид 4000 и полиэтиленоксид 1500, а полоксамер представляет собой полоксамер 188, при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции: При этом в качестве наполнителя композиция предпочтительно содержит твердый жир. Кроме того, в качестве эмульгатора композиция предпочтительно содержит комплексный эмульгатор, представляющий собой смесь эмульгатора 1 рода и эмульгатора 2 рода. В частном случае в качестве эмульгатора 1 рода композиция содержит макрогола 20 цетостеариловый эфир, а в качестве эмульгатора 2 рода - цетостеариловый спирт при их массовых соотношениях от 0,5:5,5 до 2,0:4,0. Для решения поставленной задачи также предлагается способ получения вышеописанной фармацевтической композиции, по которому налбуфина гидрохлорид растворяют в пропиленгликоле, раствор смешивают с расплавленной гидрофильной эмульсионной суппозиторной основой и гомогенизируют; суппозиторную массу в жидком состоянии дозируют в контурные ячейковые упаковки и охлаждают. Заявляемое соотношение налбуфина и вспомогательных веществ (целевых добавок) в варианте состава фармацевтической композиции с многокомпонентной суппозиторной основой найдено экспериментально и является оптимальным. Смесь полиэтиленоксидов (ПЭО) с различной молекулярной массой и полоксамер используют в качестве формообразователя (фактора консистенции). Полоксамер выполняет также роль смачивателя и способствует эффективному растеканию расплавленной суппозиторной массы по слизистой оболочке прямой кишки. Предпочтительно использовать смесь ПЭО 1500 и ПЭО 4000, а также полоксамер 188,имеющий молекулярную массу 7680-9510, в которой молекулярная масса оксиэтильных цепочек составляет 79,9-83,7%. Предпочтительное соотношение ПЭО 1500, ПЭО 4000 и полоксамера 188 составляет,г/100 г композиции: Полиэтиленоксид 400 (ПЭО 400) и пропиленгликоль используют как гидрофильные неводные растворители. В пропиленгликоле при температуре 25C растворимо 12,7% налбуфина гидрохлорида. При превышении концентрации пропиленгликоля свыше 25% устойчивость суппозиториев к раздавливанию становится недостаточной. В смеси пропиленгликоля и ПЭО 400 6 г : 4 г при температуре 25C растворимо 12,8% налбуфина гидрохлорида. При превышении суммарной концентрации растворителей свыше 30% устойчивость суппозиториев к раздавливанию становится недостаточной; с учетом минимальной концентрации пропиленгликоля 2,0% максимальная концентрация ПЭО 400 должна быть не более 28,0%. При наличии пропиленгликоля и ПЭО 400 налбуфина гидрохлорид находится в композиции в виде раствора, а не суспензии. В качестве наполнителя используется твердый жир, который не обладает осмотической активностью. Вследствие этого твердый жир снижает дозу гидрофильных компонентов и осмотическую активность суппозиторной массы. При концентрации твердого жира свыше 8,5 г/100 г устойчивость суппозиториев к раздавливанию становится недостаточной. Для эмульгирования твердого жира применяется комплексный эмульгатор в концентрации до 10,0 г/100 г. Предпочтительно, чтобы он содержал неионогенный эмульгатор 1 рода (например, макрогола 20 цетостеариловый эфир) и эмульгатор 2 рода (например, цетостеариловый спирт) при их массовых соотношениях от 0,5:5,5 до 2,0:4,0 и при суммарном содержании от 1,0 до 10,0%. При других соотношениях плохо эмульгируется твердый жир и свеча становится хрупкой. При концентрации комплексного эмульгатора свыше 10% устойчивость суппозиториев к раздавливанию падает. Комплексный эмульгатор снижает степень и скорость абсорбции воды суппозиторной массой, в связи с чем уменьшает дегидратирующее действие на слизистую оболочку и устраняет слабительный эффект. Приводим конкретные примеры осуществления изобретения. Пример 1. В вакуумный реактор-гомогенизатор загружают предварительно отвешенный и расплавленный твердый жир, а затем налбуфина гидрохлорид, который суспендируют и гомогенизируют в расплавленной гидрофобной основе. Суппозиторную массу в жидком состоянии дозируют в контурные ячейковые упаковки и охлаждают. Проводят термосваривание верхней части ленты с ячейковыми упаковками, обрезают верхнюю кромку ленты и разрезают ленту. Полученное лекарственное средство имеет такое соотношение компонентов, г/100 г композиции Пример 2. В вакуумный реактор-гомогенизатор загружают предварительно отвешенный и расплавленный полиэтиленоксид 1500, а затем полиэтиленоксид 400, перемешивают и загружают налбуфина гидрохлорид,который суспендируют и гомогенизируют в расплавленной гидрофильной основе. Суппозиторную массу в жидком состоянии дозируют в контурные ячейковые упаковки и охлаждают. Проводят термосваривание верхней части ленты с ячейковыми упаковками, обрезают верхнюю кромку ленты и разрезают ленту. Полученное лекарственное средство имеет такое соотношение компонентов, г/100 г композиции: Пример 3. В пропиленгликоле при нагревании и перемешивании растворяют налбуфина гидрохлорид. В вакуумный реактор-гомогенизатор последовательно загружают предварительно отвешенные твердый жир,цетостеариловый спирт, макрогола 20 цетостеариловый эфир, полоксамер 188, ПЭО 4000, ПЭО 1500 и ПЭО 400. Массу в реакторе перемешивают при нагревании до расплавления всех компонентов и гомогенизируют для эмульгирования твердого жира. Суппозиторную основу охлаждают под вакуумом при перемешивании до температуры 40-45C, после чего смешивают с раствором налбуфина гидрохлорида в пропиленгликоле и гомогенизируют. Суппозиторную массу в жидком состоянии дозируют в контурные ячейковые упаковки и охлаждают. Проводят термосваривание верхней части ленты с ячейковыми упаковками, обрезают верхнюю кромку ленты и разрезают ленту. Полученное лекарственное средство имеет такое соотношение компонентов, г/100 г композиции Были проведены исследования анальгетической активности налбуфина гидрохлорида при ректальном введении суппозиториев на модели воспалительной гиперальгезии (каррагенинового отека) у крыс. Предварительно у всех крыс проводили определение исходных показателей порога болевой чувствительности (ПБЧ) с помощью анальгезиметра Ugo Basile 37215, стимулируя болевую реакцию на правой задней лапе. После этого, не менее чем через 30 мин у всех крыс воспроизводили асептическое экссудативное воспаление на правой задней лапе путем субплантарного введения 0,1 мл 1% раствора каррагенина. Через 1 ч после воспроизведения патологии в 3 группах крыс с помощью зонда однократно ректально вводили налбуфина гидрохлорид в соответствующих дозах в виде свечных масс на трех разных основах,содержащих 0,10 мг/г действующего вещества. В 4-й группе крыс налбуфина гидрохлорид в форме раствора для инъекций вводили внутримышечно в бедренную мышцу задней левой лапы. Через 0,5, 1, 2, 3 и 4 ч после введения налбуфина у всех крыс определяли порог болевой чувствительности (ПБЧ) и рассчитывали анальгетическую активность (АА) по уровню снижения степени гиперальгезии по сравнению с контрольными животными, выражая АА в процентах где ПБЧо - процент изменения уровня болевой чувствительности в опытной группе до и после воспроизведения воспалительной гиперальгезии и введения исследуемого средства; ПБЧк - процент изменения уровня болевой чувствительности в группе контрольных животных до и после воспроизведения воспалительной гиперальгезии. Таблица 1 Анальгетическая активность (АА) налбуфина гидрохлорида в суппозиториях на различных типах основ по сравнению с АА при внутримышечном введении раствора для инъекций Налбуфина гидрохлорид оказывает анальгетическое действие при ректальном введении крысам в форме суппозиториев на всех трех типах основ: твердом жире (гидрофобная основа), полиэтиленоксидной основе (гидрофильная водорастворимая основа) и гидрофильной эмульсионной основе (табл. 1). Однако по эффективности и длительности действия суппозитории на основе твердого жира и ПЭО основе, в которых налбуфина гидрохлорид был введен в форме суспензии, уступали действию налбуфина гидрохлорида при внутримышечном введении раствора для инъекций (табл. 1). Неожиданно было обнаружено, что налбуфина гидрохлорид оказывает наиболее эффективное и пролонгированное действие при ректальном введении на гидрофильной эмульсионной основе, в которую налбуфина гидрохлорид был введен в форме раствора (табл. 1). В составе гидрофильной эмульсионной основы налбуфина гидрохлорид показал не только наивысший уровень активности в сравнении с основами других типов, но и по совокупности наблюдений превзошел уровень активности инъекционной формы. При этом через 1 ч после введения уровень активности налбуфина гидрохлорида в составе гидрофильной эмульсионной основы приближался к показателю при внутримышечном введении и далее через 2, 3 и 4 ч превосходил этот показатель приблизительно в 2 раза. Также следует отметить большую длительность анальгетической активности, статистически значимый уровень которой наблюдался на протяжении 4 ч (табл. 1). Исходя из полученных результатов, для определения анальгетической активности налбуфина гидрохлорида при ректальном введении в разных дозах была использована гидрофильная эмульсионная основа. Полученные результаты исследований представлены в табл. 2. Таблица 2 Анальгетическая активность (АА) различных доз налбуфина гидрохлорида при ректальном введении в форме суппозиториев на гидрофильной эмульсионной основе, содержащей его разные концентрации, по сравнению с АА при внутримышечном введении раствора для инъекций Налбуфина гидрохлорид оказывает анальгетическое действие при ректальном введении крысам в форме суппозиториев на гидрофильной эмульсионной основе в дозах от 0,125 мг/кг и выше (табл. 2). Наивысший уровень анальгетической активности был зарегистрирован через 1-2 ч после ректального введения суппозиторной массы, содержащей налбуфина гидрохлорид. Далее активность препарата либо исчезала (дозы 0,125-0,25 мг/кг), либо постепенно снижалась (дозы 0,50-1,50 мг/кг) (табл. 2). В дозах 1,00-1,50 мг/кг анальгетическая активность сохраняется в течение 4 ч, тогда как при внутримышечном введении раствора для инъекций АА сохраняется только в течение 3 ч при максимуме АА, приходящемся на 1 ч. В период с 2 до 4 ч после ректального введения налбуфина гидрохлорида в дозах 1,00-1,50 мг/кг анальгетическая активность существенно превосходит АА при внутримышечном введении раствора для инъекций в дозе 1,00 мг/кг. Разработанная композиция при ректальном введении позволила достаточно длительно поддерживать у крыс высокий уровень анальгетической активности (на 1 ч дольше, чем при внутримышечном введении раствора для инъекций), что, возможно, позволит при применении у людей достичь более длительного интервала между приемами препарата и более высокого анальгетического эффекта. В опытах in vitro методом диализа через полупроницаемую целлофановую мембрану была исследована кинетика абсорбции воды суппозиториями на разных основах (табл. 3). Чем больше масса абсорбируемой воды в первые часы эксперимента, тем сильнее будет дегидратирующее действие суппозиториев на слизистую оболочку прямой кишки и тем вероятнее возникновение послабляющего эффекта или диареи. Таблица 3 Масса (m) воды (в процентах к массе суппозитория), абсорбируемая во времени расплавленными суппозиторными массами при температуре 37C в опытах in vitro методом диализа через полупроницаемую мембрану Суппозитории на ПЭО основе в первые 2 ч эксперимента абсорбируют значительные количества воды до 260%, что может приводить с большой вероятностью к возникновению диареи. Суппозитории на гидрофильной эмульсионной основе (ГЭО), благодаря оптимальному подбору вспомогательных веществ,в первые 2 ч абсорбируют воды в 3 раза меньше, что практически исключает возникновение диареи(табл. 3). Таким образом, доклинические исследования подтвердили, что лекарственные средства в соответствии с изобретением оказывают разное по эффективности анальгетическое действие при ректальном применении, а при использовании гидрофильной эмульсионной основы обладают пролонгированной анальгетической активностью при отсутствии условий для возникновения дегидратирующего действия и диареи. Различная эффективность и длительность анальгетического действия дает возможность выбрать оптимальную дозу и суппозиторную основу препарата для применения в разных клинических ситуациях. Ректальное применение лекарственных средств атравматично, не осложнено в амбулаторных условиях и не ограничено у пациентов с рвотным рефлексом и дистрофией мышц. Полученные композиции, содержащие налбуфина гидрохлорид на разных суппозиторных основах,отвечают нормативным требованиям относительно фармако-технологических испытаний суппозиториев и однородности содержания действующего вещества и имеют срок годности более 2 лет. Обоснованы способы получения этих композиций. Все вышеизложенное подтверждает выполнение поставленной в изобретении задачи - создания новых фармацевтических композиций в форме ректальных суппозиториев, содержащих налбуфин или его соль на разных суппозиторных основах, предназначенных для лечения (купирования) приступов боли от средней до высокой интенсивности, обладающих эффективным и пролонгированным анальгезирующим действием при отсутствии послабляющего эффекта, а также в разработке способов получения этих композиций. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение соли налбуфина в форме ректальных суппозиториев на гидрофильной эмульсионной основе, содержащей пропиленгликоль, для лечения болевого синдрома умеренной и высокой интенсивности. 2. Фармацевтическая композиция для лечения болевого синдрома умеренной и высокой интенсивности в форме ректальных суппозиториев, включающая налбуфина гидрохлорид и гидрофильную эмульсионную основу, содержащую пропиленгликоль в качестве растворителя, при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции: налбуфина гидрохлорид 0,0125-5,00, гидрофильная эмульсионная основа до 100 г, включая пропиленгликоль 2,0-25,0. 3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что гидрофильная эмульсионная основа дополнительно включает полиэтиленоксид 400 в качестве растворителя, формообразователи, полоксамер, липофильный наполнитель и эмульгатор при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции: налбуфина гидрохлорид 0,0125-5,00, пропиленгликоль 2,0-25,0, полиэтиленоксид 400 5,0-28,0, формообразователи 30,0-90,0, полоксамер 1,0-61,0, липофильный наполнитель 0,5-8,5, эмульгатор 1,0-10,0. 4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что в качестве формообразователей содержит полиэтиленоксид 4000 и полиэтиленоксид 1500 при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции: ПЭО 4000 1-61; ПЭО 1500 29-89. 5. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что в качестве полоксамера содержит полоксамер 188. 6. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что в качестве липофильного наполнителя содержит тврдый жир. 7. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что в качестве эмульгатора содержит комплексный эмульгатор, представляющий собой смесь эмульгатора 1 рода и эмульгатора 2 рода. 8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что в качестве эмульгатора 1 рода содержит макрогола 20 цетостеариловый эфир, а в качестве эмульгатора 2 рода - цетостеариловый спирт при их массовых соотношениях от 0,5:5,5 до 2,0:4,0. 9. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.2-8, по которому налбуфина гидрохлорид растворяют в пропиленгликоле, раствор налбуфина гидрохлорида смешивают с расплавленной массой, содержащей остальные компоненты гидрофильной эмульсионной основы и гомогенизируют; суппозиторную массу в жидком состоянии дозируют в контурные ячейковые упаковки и охлаждают.

МПК / Метки

МПК: A61P 29/00, A61K 9/02, A61K 31/485

Метки: гидрохлорид, получения, высокой, налбуфина, интенсивности, применение, лечения, содержащая, болевого, синдрома, композиции, фармацевтическая, средней, композиция, способ, фармацевтической

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/8-23024-farmacevticheskaya-kompoziciya-soderzhashhaya-nalbufina-gidrohlorid-ee-primenenie-dlya-lecheniya-bolevogo-sindroma-srednejj-i-vysokojj-intensivnosti-i-sposob-polucheniya-farmacevti.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Фармацевтическая композиция, содержащая налбуфина гидрохлорид, ее применение для лечения болевого синдрома средней и высокой интенсивности и способ получения фармацевтической композиции</a>

Похожие патенты