Фармацевтическая композиция и комбинированное лекарственное средство, содержащее ингибиторы hmg-coa-редуктазы и фосфодиэстеразы 4, и их применение для лечения воспалительных заболеваний легких

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения хронических воспалительных заболеваний легких, которая содержит компонент (А) ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа (ингибитор PDE4) и компонент (Б) ингибитор редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермента А (ингибитор HMG-CoA-редуктазы) и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, где ингибитором PDE4 является 2-{4-[(4aS,8sR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль, а ингибитором HMG-CoA-редуктазы является аторвастатин или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Комбинированное лекарственное средство для профилактики или лечения хронических воспалительных заболеваний легких, которое содержит компонент (А) ингибитор PDE4 и компонент (Б) ингибитор HMG-CoA-редуктазы, где ингибитором PDE4 является 2-{4-[(4aS,8sR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль, а ингибитором HMG-CoA-редуктазы является аторвастатин или его фармацевтически приемлемая соль и каждый из компонентов (А) и (Б) включен в состав комбинированного лекарственного средства наряду по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, где ингибитором PDE4 является 2-{4-[(4aS,8sR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамид.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 или 3, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является полуторный гидрат полукальциевой соли аторвастатина.

5. Фармацевтическая композиция по пп.1 или 3, в которой воспалительное заболевание легких выбрано из группы, включающей астму, ХОЗЛ, склероз, альвеолит, саркоидоз, идиопатический фиброз легкого.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой воспалительное заболевание легких представляет собой ХОЗЛ.

7. Комбинированное лекарственное средство по п.2, где ингибитором PDE4 является 2-{4-[(4aS,8sR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамид.

8. Комбинированное лекарственное средство по любому из пп.2 или 7, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является полуторный гидрат полукальциевой соли аторвастатина.

9. Комбинированное лекарственное средство по п.8, в котором воспалительное заболевание легких выбрано из группы, включающей астму, ХОЗЛ, склероз, альвеолит, саркоидоз, идиопатический фиброз легкого.

10. Комбинированное лекарственное средство по п.9, в котором воспалительное заболевание легких представляет собой ХОЗЛ.

11. Применение 2-{4-[(4aS,8sR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли и аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции для профилактики или лечения хронического воспалительного заболевания легких.

12. Применение 2-{4-[(4aS,8sR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли и аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления комбинированного лекарственного средства для профилактики или лечения хронического воспалительного заболевания легких.

13. Применение по любому из пп.11 или 12, где ингибитором PDE4 является 2-{4-[(4aS,8sR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамид.

14. Применение по любому из пп.11, 12 или 13, где ингибитором HMG-CoA-7 редуктазы является полуторный гидрат полукальциевой соли аторвастатина.

15. Применение по любому из пп.11-14, в котором воспалительное заболевание легких выбрано из группы, включающей астму, ХОЗЛ, склероз, альвеолит, саркоидоз, идиопатический фиброз легкого.

16. Применение по п.15, в котором воспалительное заболевание легких представляет собой ХОЗЛ.

17. Способ профилактики или лечения хронических воспалительных заболеваний легких, заключающийся в том, что пациенту, нуждающемуся в этом, вводят в эффективном количестве фармацевтическую композицию по п.1.

18. Способ профилактики или лечения хронических воспалительных заболеваний легких, заключающийся в том, что пациенту, нуждающемуся в этом, вводят в эффективном количестве лекарственное средство по п.2, где компоненты (А) и (Б) вводят одновременно, последовательно или раздельно.

19. Способ по любому из пп.17 или 18, где ингибитором PDE4 является 2-{4-[(4aS,8sR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамид.

20. Способ по любому из пп.17, 18 или 19, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является полуторный гидрат полукальциевой соли атоврастатина.

21. Способ по любому из пп.17-20, в котором воспалительное заболевание легких выбирают из группы, включающей астму, ХОЗЛ, склероз, альвеолит, саркоидоз, идиопатический фиброз легкого.

22. Способ по п.21, в котором воспалительное заболевание легких представляет собой ХОЗЛ.

23. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.1, заключающийся в том, что смешивают 2-{4-[(4aS,8sR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пипери­дин-1-ил}ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль с аторвастатином или его фармацевтически приемлемой солью.

Текст

Смотреть все

В патенте описаны фармацевтическая композиция и комбинированное лекарственное средство, содержащие ингибиторы PDE4 и HMG-CoA-редуктазы, где ингибитором PDE4 является 2-4-[(4aS,8sR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-1 Н-фталазин-2 ил]пиперидин-1-илацетамид или его фармацевтически приемлемая соль, а ингибитором HMGCoA-редуктазы является аторвастатин или его фармацевтически приемлемая соль. Кроме того, заявленные изобретения относятся к применению указанной композиции для получения лекарственного средства, а также использованию и композиции, и средства для профилактики или лечения хронического воспалительного заболевания легких, которое выбирают из группы,включающей астму, ХОЗЛ, склероз, альвеолит, саркоидоз, идиопатический фиброз легкого. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ИНГИБИТОРЫ HMG-CoAРЕДУКТАЗЫ И ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 4, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к комбинации определенных известных терапевтических соединений, предназначенной для терапевтических целей. Соединения, которые применяют в комбинациях, предлагаемых в изобретении, представляют собой известные действующие вещества из класса ингибиторов фосфодиэстеразы 4 (PDE4) и действующие вещества из класса ингибиторов HMG-CoA-редуктазы. Известный уровень техники Статины широко применяют в качестве терапевтических средств, снижающих уровень холестерина. Они снижают уровни холестерина путем конкурентного ингибирования -гидрокси-3-метилглутарилкофермент А-(HMG-CoA)-редуктазы, имеющего решающее значение фермента, который регулирует синтез холестерина. Снижающее уровень холестерина действие статинов обусловлено также увеличением поглощения холестерина клетками в результате внутриклеточного истощения холестерина и усиления экспрессии рецепторов липопротеина низкой плотности (ЛПНП). Однако статины обладают определенными свойствами помимо их понижающих уровень липидов действий. Указанные не связанные с понижением уровня липидов свойства включают ингибирование изопреноидного пути, в том числе пути предшественника холестерина мевалоната, который является необходимым предшественником для пренилирования многочисленных белков, приводящих к изменению функции [Drugs of Today, 40, 2004, cc. 975-990]. Например, симвастатин модулирует экспрессию хемокина и хемокинового рецептора посредством геранилгеранилизопреноидного пути в человеческих эндотелиальных клетках и макрофагах [Veillard N.R. и др., Simvastatin modulates chemokine and chemokine receptor expression by geranylgeranyl isoprenoid pathway in human endothelial cells and macrophages.Atherosclerosis, 28 ноября 2005 г.; электронная публикация вышеуказанной статьи (Epub ahead of print)]. Статины играют также важную роль в качестве антиоксидантов, вызывая понижающую регуляцию воспаления [Drugs of Today, 40, 2004, cc. 975-990]. Результаты современных исследований свидетельствуют о том, что статины ингибируют индукцию экспрессию главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) класса II, вызываемую интерфероном-гамма (IFN-гамма), приводя к подавлению опосредуемой ГКГ II Тклеточной активации. Кроме того, статины ингибируют экспрессию специфических рецепторов клеточной поверхности на моноцитах, молекулах адгезии, а также зависимую от интегрина адгезию лейкоцитов[Timely Top Med Cardiovasc Dis, 9, 2005, с. ЕЗ]. Статины оказывают дополнительные воздействия на воспаление путем снижения синтеза IL-6, IL-8 и МСР-1 в человеческих гладкомышечных сосудистых клетках (VSMC) in vitro [Cardiovas Res, 59, 2003, cc. 755-766]. Симвастатин ингибирует экспрессию фактора роста и модулирует профиброгенные маркеры в легочных фибробластах [Am J Respir Cell Mol Biol., 32,2005, cc. 290-300]. Кроме того, статины повышают биологическую доступность оксида азота. Церивастатин повышает экспрессию eNOS и высвобождение NO в человеческих эпителиальных клетках [J PhysiolPharmacol., 53, 2002, cc. 585-595]. In vivo статины оказывают противовоспалительные действия на многих моделях воспалительных заболеваний дыхательных путей типа астмы и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Было установлено, что симвастатин ингибирует аккумулирование воспалительных клеток в легких и высвобождение IL-4 и IL-5 в альвеолярную полость после контрольного заражения аллергеном у мышей [J Immunol., 172, 2004, cc. 2903-2908]. Симвастатин ингибирует индуцируемую курением сигарет эмфизему и легочную гипертензию в легких крыс [Am J Respir Crit Care Med.,172, 2005, cc. 987-993]. В целом, статины обладают ингибирующими свойствами в отношении воспаления и обладают способностью модулировать иммунную систему. В международной заявке на патент WO 00/48626 (на имя University of Washington) описаны аэрозольные композиции ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, предназначенные для ингибирования воспаления, ассоциированного с заболеванием легких, таким как астма, интерстициальный пневмонит, эмфизема, хронический бронхит, респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS) и муковисцидоз. В ЕР 1275388 (на имя фирмы Takeda) описаны некоторые статины в качестве средств, пригодных для лечения ассоциированных с TNF заболеваний, таких как воспалительные заболевания, включая астму и ХОЗЛ. В US 20050119330 описано применение HMG-CoA-редуктазы для лечения пролиферативных сосудистых заболеваний легких, таких, например, как легочная гипертензия и фиброз легкого. Существует выраженная потребность в совершенствовании лечения воспалительных заболеваний легких, таких как астма и ХОЗЛ. Указанные воспалительные заболевания характеризуются многофакторными патологиями. В них участвуют несколько воспалительных медиаторов, а также различные типы клеток. Поэтому в медицинской практике лечение, например, астмы и ХОЗЛ путем направленного воздействия на один медиатор или тип клеток не дает удовлетворительных результатов. В настоящее время,как для астмы, так и для ХОЗЛ, используют комбинированную терапию, однако во многих случаях она имеет ограниченный успех, прежде всего в отношении ХОЗЛ. Ингибиторы циклической нуклеотидфосфодиэстеразы (PDE), прежде всего типа 4 (PDE4), можно применять для лечения разнообразных аллергических и воспалительных заболеваний, например, заболеваний дыхательных путей, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких. Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, механизм действия которых отличен от механизма действия ингибиторов PDE4, также можно применять при лечении воспалительных заболеваний. Существует потребность в разработке комбинаций и способов лечения, которые благодаря пре-1 021461 имуществу использования различных терапевтических механизмов действия ингибитора PDE4 и ингибитора HMG-CoA-редуктазы позволяют более эффективно лечить воспалительные нарушения, прежде всего астму и ХОЗЛ. Описание изобретения При создании изобретения неожиданно было установлено, что совместное применение ингибитораPDE4 и ингибитора HMG-CoA-редуктазы усиливает противовоспалительное действие каждого из индивидуальных компонентов. Таким образом, первым объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для профилактики или лечения хронических воспалительных заболеваний легких, которая содержит компонент (А) ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа (ингибитор PDE4) и компонент(Б) ингибитор редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермента. А (ингибитор HMG-CoA-редуктазы) и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, где ингибитором PDE4 является 2-4-[(4aS,8sR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-1 Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-илацетамид или его фармацевтически приемлемая соль, а ингибитором HMG-CoA-редуктазы является аторвастатин или его фармацевтически приемлемая соль. Кроме того, изобретение относится к комбинированному лекарственному средству для профилактики или лечения хронических воспалительных заболеваний легких, которое содержит компонент (А) ингибитор PDE4 и компонент (Б) ингибитор HMG-CoA-редуктазы, где ингибитором PDE4 является 2-4[(4aS,8sR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-1 Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-илацетамид или его фармацевтически приемлемая соль, а ингибитором HMG-CoA-редуктазы является аторвастатин или его фармацевтически приемлемая соль и каждый из компонентов (А) и (Б) включен в состав комбинированного лекарственного средства наряду по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. При этом в предпочтительном варианте осуществления этих изобретений ингибитором PDE4 может быть 2-4-[(4aS,8sR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-1 Н-фталазин-2-ил]пиперидин 1-илацетамид, а ингибитором HMG-CoA-редуктазы - полуторный гидрат полукальциевой соли аторвастатина. Предложенные композицию и лекарственное средство используют для лечения воспалительного заболевания легких, которое выбрано из группы, включающей астму, ХОЗЛ, склероз, альвеолит, саркоидоз, идиопатический фиброз легкого. Причем в самом предпочтительном варианте осуществления этих изобретений воспалительное заболевание легких представляет собой ХОЗЛ. Еще одно изобретение относится к применению 2-4-[(4aS,8sR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо 4 а,5,8,8 а-тетрагидро-1 Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-илацетамида или его фармацевтически приемлемой соли и аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции для профилактики или лечения хронического воспалительного заболевания легких. А также применение 2-4-[(4aS,8sR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-1 Нфталазин-2-ил]пиперидин-1-илацетамида или его фармацевтически приемлемой соли и аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления комбинированного лекарственного средства для профилактики или лечения хронического воспалительного заболевания легких. В предпочтительном варианте осуществления этого изобретения применяется такой ингибиторPDE4, как 2-4-[(4aS,8sR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-1H-фталазин-2-ил]пиперидин-1-илацетамид. При этом ингибитором HMG-CoA-7 редуктазы может служить полуторный гидрат полукальциевой соли аторвастатина, а воспалительное заболевание легких выбирается из группы, включающей астму,ХОЗЛ, склероз, альвеолит, саркоидоз, идиопатический фиброз легкого. В самом предпочтительном варианте осуществления этого изобретения воспалительное заболевание легких представляет собой ХОЗЛ. В данной заявке также описаны способ профилактики или лечения хронических воспалительных заболеваний легких, заключающийся в том, что пациенту, нуждающемуся в этом, вводят в эффективном количестве фармацевтическую композицию или лекарственное средство, где компоненты (А) и (Б) вводят одновременно, последовательно или раздельно. При этом в предпочтительном варианте осуществления этого способа ингибитором PDE4 является 2-4-[(4aS,8sR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-1 Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил ацетамид, а ингибитором HMG-CoA-редуктазы - полуторный гидрат полукальциевой соли атоврастатин. Способ позволяет осуществлять профилактику и лечение воспалительных заболеваний легких, которые выбирают из группы, включающей астму, ХОЗЛ, склероз, альвеолит, саркоидоз, идиопатический фиброз легкого. Причем в самом предпочтительном варианте его осуществления воспалительное заболевание легких представляет собой ХОЗЛ. Наконец еще одно изобретение относится к объекту способ приготовления фармацевтической композиции по п.1, заключающийся в том, что смешивают 2-4-[(4aS,8sR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо 4 а,5,8,8 а-тетрагидро-1 Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-илацетамид или его фармацевтически приемлемую соль с аторвастатином или его фармацевтически приемлемой солью. Комбинированное введение вышеуказанных ингибитора PDE4 или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора HMG-CoA-редуктазы или его фармацевтически приемлемой соли в форме фар-2 021461 мацевтической композиции, комбинированного продукта или набора, предлагаемого в изобретении, позволяет осуществлять эффективное профилактическое или исцеляющее лечение воспалительного заболевания легких и в предпочтительном варианте осуществления изобретения является более эффективным по сравнению с применением каждого действующего вещества индивидуально. Более того, в наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения комбинированное введение ингибитораPDE4 или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора HMG-CoA-редуктазы или его фармацевтически приемлемой соли оказывает синергетическое воздействие при лечении воспалительного заболевания легких. Терапевтическое воздействие комбинаций, предлагаемых в изобретении, может проявляться также в отношении быстрого снижения функции легких, которое является признаком ХОЗЛ, воздействия могут проявляться в отношении системного воспаления, которое также является характерным признаком ХОЗЛ. Продолжительное воздействие комбинаций, предлагаемых в изобретении, должно заключаться в сохранении функции легких и возможно в меньшей сопутствующей заболеваемости (оцениваемой по воздействию на системное воспаление). Понятие "эффективное количество" в контексте настоящего описания относится к терапевтически эффективному количеству для лечения воспалительного заболевания легких. Применительно к комбинированной терапии понятие "эффективное количество" относится к суммарному количеству компонентов,входящих в комбинацию, которое является терапевтически эффективным для профилактики или исцеляющего лечения воспалительного заболевания легких. Понятие "пациент" включает как человека, так и других млекопитающих. В предпочтительном варианте осуществления изобретения понятие "пациент" обозначает человека. Понятие "действующее вещество" в контексте настоящего описания относится к соединению, которое можно применять для профилактики или исцеляющего лечения заболевания (см. приведенные ниже таблицы). Таблица 1 Соли, подпадающие под понятие "фармацевтически приемлемые соли". Это понятие относится к нетоксичным солям вышеуказанных ингибитора PDE4 или ингибитора HMG-CoA-редуктазы, которые,как правило, получают путем взаимодействия свободного основания с пригодной органической или неорганической кислотой (кислотно-аддитивная соль) или путем взаимодействия свободной кислоты с пригодным органическим или неорганическим основанием. Кислотно-аддитивные соли включают (но, не ограничиваясь только ими), гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, нитраты, сульфаты, ацетаты, цитраты, D-глюконаты, бензоаты, 2-(4-гидроксибензоил)бензоаты, бутираты, сульфосалицилаты, малеаты,лаураты, малаты, фумараты, сукцинаты, оксалаты, тартраты, стеараты, толуолсульфонаты, метансульфонаты, -гидрокси-2-нафтоаты и трифторацетаты. Примеры солей присоединения оснований включают (но,не ограничиваясь только ими) соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммония,меглумина и гуанидиния. Комбинации, предлагаемые в изобретении, можно вводить любым пригодным путем, например,оральным, подъязычным, трансбуккальным, внутривенным, внутриартериальным, внутримышечным,-3 021461 подкожным, внутрикожным, местным, трансдермальным, интраназальным, внутрибрюшинным, ректальным или вагинальным путем, с помощью ингаляции или инсуффляции. Для орального введения пригодны, например, таблетки, таблетки с покрытием (драже), пилюли,крахмальные капсулы, капсулы (каплетки), гранулы, растворы, эмульсии и суспензии. В частности, указанные лекарственные формы можно адаптировать таким образом, чтобы они представляли собой, например, энтеральную форму, форму с быстрым высвобождением, форму с замедленным высвобождением, форму с повторным высвобождением дозы, форму с пролонгированным высвобождением или форму с продолжительным высвобождением. Такие формы можно приготавливать, например, путем нанесения покрытия на таблетки, путем разделения таблеток на несколько компартментов, отделенных друг от друга слоями, которые разрушаются в различных условиях (например, при различных значениях рН), или путем сочетания действующего вещества с биоразложимым полимером. Введение путем ингаляции предпочтительно осуществляют с использованием аэрозоля. Аэрозоль представляет собой дисперсию жидкости в газе, дисперсию твердого вещества в газе или смешанную дисперсию жидкости/твердого вещества в газе. Аэрозоль можно создавать с помощью устройств для создания аэрозоля, таких как ингаляторы для сухого порошка (DPI), дозированных ингаляторов под давлением (PMDI) и распылителей (небулайзеров). В зависимости от типа действующего вещества, подлежащего введению, устройство для создания аэрозоля может содержать действующее вещество в форме порошка, раствора или дисперсии. Порошок может содержать, например, одно или несколько из следующих вспомогательных веществ: носители,стабилизаторы и наполнители. Раствор может содержать помимо растворителя, например, одно или несколько из следующих вспомогательных веществ: пропелленты, солюбилизаторы (сорастворители), поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, буферы, агенты для регулирования тоничности, консерванты и корригенты. Дисперсия может содержать помимо диспергатора, например, одно или несколько из следующих вспомогательных веществ: пропелленты, поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, буферы, консерванты и корригенты. Примерами носителей являются (но, не ограничиваясь только ими) сахариды, например, лактоза и глюкоза. Примерами пропеллентов являются (но, не ограничиваясь только ими) фторированные углеводороды, например, 1,1,1,2-тетрафторэтан и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Размер аэрозольных частиц (твердых, жидких или твердых/жидких частиц) предпочтительно составляет менее 100 мкм, более предпочтительно находятся в диапазоне от 0,5 до 10 мкм, прежде всего в диапазоне от 2 до 6 мкм (значение D50, измеряемое методом лазерной дифракции). Для введения парентеральным путем, таким, например, как внутривенное, внутриартериальное,внутримышечное, подкожное, внутрикожное и внутрибрюшинное введение, предпочтительно используют растворы (например, стерильные растворы, изотонические растворы). Их предпочтительно вводят путем инъекции или инфузии. Фармацевтические композиции (препаративные формы), содержащие вышеуказанный ингибиторPDE4 или его фармацевтически приемлемую соль и вышеуказанный ингибитор HMG-CoA-редуктазы или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, можно приготавливать известным специалисту в данной области методом,например, с использованием процессов растворения, смешения, гранулирования, изготовления драже,растирания в порошок, эмульгирования, капсулирования, улавливания или лиофилизации. В качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ можно применять любые вспомогательные вещества, в отношении которых известно, что их можно использовать для приготовления фармацевтических композиций (препаративных форм). Их примерами являются (но, не ограничиваясь только ими) растворители, эксципиенты, диспергаторы, эмульгаторы, солюбилизаторы, желирующие агенты, масляные основы, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, носители, наполнители, связующие вещества,загустители, комплексообразующие агенты, разрыхлители, буферы, вещества, усиливающие проникновение, полимеры, замасливатели, агенты для нанесения покрытия, пропелленты, агенты для регулирования тоничности, поверхностно-активные вещества, красители, корригенты, подслащивающие вещества и пигменты. Применяют, прежде всего, вспомогательные вещества, соответствующие требуемой препаративной форме и требуемому пути введения. Предпочтительным путем введения таких ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, как аторвастатин является оральный путь введения. Точная доза и схема введения вышеуказанного ингибитора PDE4 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с вышеуказанным ингибитором HMG-CoA-редуктазы или его фармацевтически приемлемой солью должны зависеть от активности и продолжительности действия применяемых действующих веществ, природы и серьезности воспалительного заболевания легких, подлежащего лечению, а также от пола, возраста, веса, общего состояния здоровья и индивидуальной реактивности пациента, подлежащего лечению, а также от других соответствующих обстоятельств. При использовании в качестве составной части комбинированной терапии, предлагаемой в изобретении, ингибитор PDE4 или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор HMG-CoA-редуктазы или его фармацевтически приемлемую соль применяют в дозах, которые по порядку величины соответ-4 021461 ствуют дозам, используемым для монотерапии, более вероятно, учитывая, что индивидуальные действия оказывают взаимное влияние и усиливаются, может оказаться возможным снижать соответствующие дозы при комбинированном введении ингибитора PDE4 или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитор HMG-CoA-редуктазы или его фармацевтически приемлемой соли по сравнению с обычной дозой. Вводимая оральным путем суточная доза (для взрослого пациента) ингибиторов PDE4 или их фармацевтически приемлемых солей, как правило (но, не ограничиваясь только указанными дозами) составляет от примерно 0,05 до примерно 200 мг; суточная доза (для взрослого пациента) ингибитора PDE4 или его фармацевтически приемлемой соли при введении путем ингаляции, как правило (но, не ограничиваясь только указанными дозами) составляет от примерно 0,05 до примерно 100 мг. При оральном введении соединения А суточная доза (для взрослого пациента) при монотерапии,как правило, составляет от 0,1 до 10 мг один раз в день, предпочтительно от 0,1 до 2 мг один раз в день. Вводимая оральным путем суточная доза (для взрослого пациента) ингибиторов HMG-CoAредуктазы или их фармацевтически приемлемых солей, как правило, должна составлять от примерно 0,01 до примерно 200 мг, предпочтительно от 10 до 80 мг, более предпочтительно от 5 до 40 мг; при введении путем ингаляции предпочтительными являются дозы от 0,001 до примерно 25 мг, еще более предпочтительная доза составляет от 0,1 до 25 мг. Фармакология. Синергетическое ингибирование индуцируемого ЛПС системного высвобожденияTNF у крыс с помощью комбинации полуторного гидрата полукальциевой соли аторвастатина и 2-4[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-1 Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1 илацетамида (соединение А). Животные. Самцы крыс линии Spraque Dawley весом 200-280 г. Лекарственные средства: полуторный гидрат полукальциевой соли аторвастатина (фирма AlexisPharmaceuticals, Сан-Диего, шт. Калифорния, США) и соединение А (фирма ALTANA Pharma, Констанц,Германия). Методы. Лекарственные средства вводили с помощью желудочного зонда в виде суспензии в метоцеле/полиэтиленгликоле 400 за 1 ч перед внутривенным введением ЛПС (0,1 мг/кг). Через 90 мин животных умерщвляли путем инъекции пентобарбитала (48 мг/кг) и гепарина (1000 ед./кг). Гепаринизированную кровь брали путем сердечной пункции. Кровь центрифугировали (21000g, 4C, 15 мин), и образцы плазмы хранили в замороженном состоянии при -80 С до осуществления определения уровней TNF с помощью поступающего в продажу набора для ELISA (QuantakineM, набор для иммуноанализа крысиного TNF, фирма RD, шт. Миннесота, США). Статистический анализ. Все данные представляли в виде среднего значенияС.К.О. Статистическую значимость рассчитывали для исходных (основных) концентраций TNF при сравнении с данными,полученными для контрольной группы, подвергнутой LPS-стимулированию, с помощью дисперсионного анализа (ANOVA) с последующим применением критерия Дуннета с использованием пакета программGraphPadPrism. Различия, для которых р 0,05, рассматривались как статистически достоверные. Кривые зависимости ответа от дозы рассчитывали с помощью нелинейного регрессионного анализа в фиксированных пределах ингибирования от 0 до 100%. Из кривых зависимости ответа от дозы рассчитывали величины доз, при которых достигалось ингибирование на 50% (значения ED50). Результаты. Установлено, что соединение А и кальциевая соль аторвастатина ингибировали в зависимости от дозы индуцируемое ЛПС системное высвобождение TNF, при этом значения ED50 составляли 0,14 мг/кг (фиг. 1) и 23 мг/кг (фиг. 2) соответственно. Установлено, что соединение А в дозе 0,013 мг/кг, а также полуторный гидрат полукальциевой соли аторвастатина в дозе 0,5 мг/кг не оказывали существенного влияния (увеличение на 1% по сравнению с плацебо и уменьшение на 11% по сравнению с плацебо соответственно). Однако комбинация соединения А (0,13 мг/кг) и полуторного гидрата полукальциевой соли аторвастатина (0,5 мг/кг) неожиданно вызывала статистически достоверное ингибирование, составляющее 50% (Р 0,01). Выводы. Неожиданно установлено, что комбинация субэффективных доз ингибитора PDE4, представляющего собой соединение А, и ингибитора HMG-CoA-редуктазы, представляющего собой полуторный гидрат полукальциевой соли аторвастатина, оказывает выраженное (синергетическое) и эффективное ингибирующее действие на воспалительные процессы. Описание чертежей. На чертежах полуторный гидрат полукальциевой соли аторвастатина обозначен просто как "аторвастатин Са" На чертежах показано: на фиг. 1 - ингибирование соединением А индуцируемого ЛПС (системного) высвобождения TNF в организме крыс; на фиг. 2 - ингибирование полуторным гидратом полукальциевой соли аторвастатина индуцируемого ЛПС (системного) высвобождения TNF в организме крыс; на фиг. 3: ингибирование индуцируемого ЛПС (системного) высвобождения TNF в организме крыс комбинацией соединения А и полуторного гидрата полукальциевой соли аторвастатина. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения хронических воспалительных заболеваний легких, которая содержит компонент (А) ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа (ингибиторHMG-CoA-редуктазы) и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, где ингибитором PDE4 является 2-4-[(4aS,8sR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4 а,5,8,8 а-тетрагидро 1 Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-илацетамид или его фармацевтически приемлемая соль, а ингибиторомHMG-CoA-редуктазы является аторвастатин или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Комбинированное лекарственное средство для профилактики или лечения хронических воспалительных заболеваний легких, которое содержит компонент (А) ингибитор PDE4 и компонент (Б) ингибитор HMG-CoA-редуктазы, где ингибитором PDE4 является 2-4-[(4aS,8sR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1 оксо-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-1 Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-илацетамид или его фармацевтически приемлемая соль, а ингибитором HMG-CoA-редуктазы является аторвастатин или его фармацевтически приемлемая соль и каждый из компонентов (А) и (Б) включен в состав комбинированного лекарственного средства наряду по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, где ингибитором PDE4 является 2-4-[(4aS,8sR)-4-(3,4 диметоксифенил)-1-оксо-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-1 Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-илацетамид. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 или 3, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является полуторный гидрат полукальциевой соли аторвастатина. 5. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, в которой воспалительное заболевание легких выбрано из группы, включающей астму, ХОЗЛ, склероз, альвеолит, саркоидоз, идиопатический фиброз легкого. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой воспалительное заболевание легких представляет собой ХОЗЛ. 7. Комбинированное лекарственное средство по п.2, где ингибитором PDE4 является 2-4[(4aS,8sR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-1 Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-илацетамид. 8. Комбинированное лекарственное средство по любому из пп.2 или 7, где ингибитором HMG-CoAредуктазы является полуторный гидрат полукальциевой соли аторвастатина. 9. Комбинированное лекарственное средство по п.8, в котором воспалительное заболевание легких выбрано из группы, включающей астму, ХОЗЛ, склероз, альвеолит, саркоидоз, идиопатический фиброз легкого. 10. Комбинированное лекарственное средство по п.9, в котором воспалительное заболевание легких представляет собой ХОЗЛ. 11. Применение 2-4-[(4aS,8sR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-1 Н-фталазин 2-ил]пиперидин-1-илацетамида или его фармацевтически приемлемой соли и аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции для профилактики или лечения хронического воспалительного заболевания легких. 12. Применение 2-4-[(4aS,8sR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-1 Н-фталазин 2-ил]пиперидин-1-илацетамида или его фармацевтически приемлемой соли и аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления комбинированного лекарственного средства для профилактики или лечения хронического воспалительного заболевания легких. 13. Применение по любому из пп.11 или 12, где ингибитором PDE4 является 2-4-[(4aS,8sR)-4-(3,4 диметоксифенил)-1-оксо-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-1 Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-илацетамид. 14. Применение по любому из пп.11, 12 или 13, где ингибитором HMG-CoA-7 редуктазы является полуторный гидрат полукальциевой соли аторвастатина. 15. Применение по любому из пп.11-14, в котором воспалительное заболевание легких выбрано из группы, включающей астму, ХОЗЛ, склероз, альвеолит, саркоидоз, идиопатический фиброз легкого. 16. Применение по п.15, в котором воспалительное заболевание легких представляет собой ХОЗЛ. 17. Способ профилактики или лечения хронических воспалительных заболеваний легких, заключающийся в том, что пациенту, нуждающемуся в этом, вводят в эффективном количестве фармацевтическую композицию по п.1. 18. Способ профилактики или лечения хронических воспалительных заболеваний легких, заключающийся в том, что пациенту, нуждающемуся в этом, вводят в эффективном количестве лекарственное средство по п.2, где компоненты (А) и (Б) вводят одновременно, последовательно или раздельно. 19. Способ по любому из пп.17 или 18, где ингибитором PDE4 является 2-4-[(4aS,8sR)-4-(3,4 диметоксифенил)-1-оксо-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-1 Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-илацетамид. 20. Способ по любому из пп.17, 18 или 19, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является полуторный гидрат полукальциевой соли атоврастатина. 21. Способ по любому из пп.17-20, в котором воспалительное заболевание легких выбирают из группы, включающей астму, ХОЗЛ, склероз, альвеолит, саркоидоз, идиопатический фиброз легкого. 22. Способ по п.21, в котором воспалительное заболевание легких представляет собой ХОЗЛ. 23. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.1, заключающийся в том, что смешивают 2-4-[(4aS,8sR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-1 Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-илацетамид или его фармацевтически приемлемую соль с аторвастатином или его фармацевтически приемлемой солью.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/44, A61P 11/00, A61K 31/22, A61K 31/453, A61K 31/343, A61K 31/405, A61K 31/40, A61K 31/352, A61K 31/366, A61K 31/277, A61K 31/502, A61K 31/4439, A61K 31/437, A61K 31/505

Метки: hmg-coa-редуктазы, комбинированное, лечения, применение, ингибиторы, лекарственное, заболеваний, содержащее, фосфодиэстеразы, композиция, легких, фармацевтическая, воспалительных, средство

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/8-21461-farmacevticheskaya-kompoziciya-i-kombinirovannoe-lekarstvennoe-sredstvo-soderzhashhee-ingibitory-hmg-coa-reduktazy-i-fosfodiesterazy-4-i-ih-primenenie-dlya-lecheniya-vospalitelnyh.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Фармацевтическая композиция и комбинированное лекарственное средство, содержащее ингибиторы hmg-coa-редуктазы и фосфодиэстеразы 4, и их применение для лечения воспалительных заболеваний легких</a>

Похожие патенты