Новые соединения – аналоги камптотецина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

Номер патента: 14689

Опубликовано: 30.12.2010

Авторы: Лавей Жильбер, Леонс Стефан, Пьерр Ален, Хикман Джон, Отефайе Патрик

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединения формулы (I)

Рисунок 1

в которой

Alk представляет собой C16алкильную группу,

R1, R2, R3, R4и R5 независимо выбирают из атома водорода и -Z-Ar, где

Z представляет собой связь,

Ar представляет собой необязательно замещенную арильную группу,

или две смежные группы из R2 и R3вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют группу -T-(CRgRh)t-T'-, где Т и Т' представляют собой атом кислорода; Rg и Rh представляют собой атом водорода; t представляет собой целое число от 1 до 3 включительно,

R80 и R90 независимо представляют собой атом водорода,

R81 и R91 независимо представляют собой атом водорода или две геминальные группы (R80 и R81) и/или (R90 и R91 вместе образуют оксогруппу,

G представляет собой группу *-ХН, где

* представляет собой точку присоединения к С7 атому углерода,

X представляет собой атом кислорода,

их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,

и подразумевается, что по меньшей мере один из заместителей R1-R5 представляет собой группу -Z-Ar,

и подразумевается, что термин "арил" обозначает фенильную, нафтильную, инданильную, инденильную, дигидронафтильную или тетрагидронафтильную группу.

2. Соединения формулы (I) по п.1, в которых Alk представляет собой этильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

3. Соединения формулы (I) по п.1, в которых R80 и R81 вместе образуют оксогруппу, или где R90 и R91 вместе образуют оксогруппу, или где R80 и R81, a также R90 и R91 образуют две оксогруппы, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

4. Соединения формулы (I) по п.1, в которых R5 представляет собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

5. Соединения формулы (I) по п.1, в которых R2 представляет собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

6. Соединения формулы (I) по п.1, в которых R1 представляет собой необязательно замещенную арильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

7. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 7-этил-7-гидрокси-2,3-метилендиокси-13-(4-метилфенил)-9,12-дигидро-7H-циклопента[6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-8,10-дион, его энантиомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

8. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II), синтезированное, как описано в ЕР 1101765:

Рисунок 2

где Alk, R1, R2, R3, R4, R5, R80, R81, R90 и R91 имеют значения, указанные для формулы (I),

в котором гидроксигруппу в С7превращают в Х"Н, где X" представляет собой SH, амино или алкиламиногруппу, с получением соединения формулы (III)

Рисунок 3

где Alk, R1, R2, R3, R4, R5, R80, R81, R90 и R91 имеют значения, указанные для формулы (I), и X" имеет значения, указанные выше,

где соединения формулы (II) или (III) конденсируют с реагентом (IV)

Рисунок 4

где G', Alk' и X' имеют значения, указанные для формулы (I), и gp представляет собой уходящую группу, такую как Hal, ОН, SH, NR'R", OC(O)R', где R' и R" представляют собой алкильные группы,

с получением соединения формулы (I),

и подразумевается, что реакционноспособные группы, находящиеся в R80, R81, R90 и R91, могут быть защищены с помощью общепринятых защитных групп и защита снимается в подходящий промежуток времени, что гидроксигруппы, находящиеся в тех же самых положениях, могут быть окислены до оксогрупп с помощью общепринятых химических способов, и, наоборот, оксогруппы, находящиеся в тех же самых положениях, могут быть восстановлены с помощью общепринятых восстановителей на любой подходящей стадии при осуществлении синтеза, и что когда две эти группы вместе образуют связь, то эта связь может быть введена в любой подходящий промежуток времени,

где соединения формулы (I)

могут быть очищены, если это является необходимым, согласно общепринятой методике очистки,

разделены, если это является подходящим, на их стереоизомеры в соответствии с общепринятой методикой разделения,

превращены, если это является желательным, в их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

9. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного компонента по меньшей мере одно соединение в соответствии с любым из пп.1-7, отдельно или в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, содержащая по меньшей мере один активный компонент в соответствии с любым из пп.1-7, используемая для приготовления лекарственных средств для лечения злокачественных заболеваний.


Текст

Смотреть все

НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ - АНАЛОГИ КАМПТОТЕЦИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ИХ СОДЕРЖАТ(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) 014689 Изобретение относится к новым аминоэстерифицированным соединениями - аналогам камптотецина, имеющим кетоновое кольцо Е, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, которых их содержат. Камптотецин (СРТ), алкалоид, выделенный из Camptotheca accuminata, является противоопухолевым средством с широким спектром активности. Его нерастворимая природа в течение длительного периода времени направляла исследователей на поиски растворимых солей соединения, которые доказано являлись неактивными и токсичными. Другой проблемой является нестабильность кольца Е. Действительно, в физиологической среде лактоновая функциональная группа Е кольца находится в равновесии с открытой гидроксикислотной формой. Эта открытая форма является неактивной и, по-видимому, имеет характерную присущую токсичность [Cancer Research., 49, 1465 (1989); там же, 49, 5077 (1989)]. Предпринимались попытки модификации этого кольца для увеличения его стабильности; в частности, циклический атом кислорода заменяли на атом азота или серы, но в каждом случае терялась фармакологическая активность, что подтверждает важность лактона [Journal of Medicinal Chemistry, 32, 715 (1989)]. Позже были описаны другие структурные модификации кольца Е СРТ, в частности, в патентной заявке ЕР 1101765. Эти новые соединения характеризуются тем, что в них лактон заменен на циклическую кетоновую функциональную группу. Настоящее изобретение относится к аналогам камптотецина, имеющим кетоновую функциональную группу на пятичленном кольце Е и по меньшей мере одну ароматическую группу, связанную прямо или опосредованно с по меньшей мере одним из атомов углерода, выбранных из C1, C2, C3, C4 и C13 хинолиновой части. Эта модификация обеспечивает соединения по изобретению с улучшенной фармакологической активностью, в особенности что касается их цитотоксичности. Следовательно, является возможным их использовать для приготовления лекарственных средств для применения для лечения злокачественных заболеваний. Изобретение относится к соединениям формулы (I) где Alk представляет собой алкильную группу,R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбирают из атома водорода, атома галогена, алкильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, полигалоалкильной группы, необязательно замещенной циклоалкильной группы, необязательно замещенной циклоалкилалкильной группы, гидроксигруппы, гидроксиалкильной группы, алкоксигруппы, алкоксиалкильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, ацилоксигруппы, -C(O)-R группы и групп -(CH2)p-NRaRb, -O-C(O)-NRaRb и -Z-Ar, гдеR представляет собой алкильную группу, алкоксигруппу или аминогруппу (необязательно замещенную на атоме азота одной или двумя алкильными группами),р представляет собой целое число от 0 до 6,Ra и Rb независимо представляют собой атом водорода, алкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилалкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную арилалкильную группу или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролильную, пиперидильную или пиперазинильную группу, каждая из этих циклических групп необязательно может быть замещена,Z представляет собой связь, атом кислорода, атом серы или группу, выбранную из -Z'-S(O)-, -S(O)rZ'- и -Z'-(CRcRd)q-Z"-,Ar представляет собой необязательно замещенную арильную или необязательно замещенную гетероарильную группу,Z' и Z", которые являются одинаковыми или разными, представляют собой атом кислорода, атом серы, группу -NRe- или связь,Rc, Rd и Re, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или-1 014689 алкильную группу,q представляет собой целое число от 1 до 6,и r представляет собой целое число 1 или 2,или две смежные группы из R2, R3, R4 и R5 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют группу -T-(CRgRh)t-T'-, где Т и V, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой атом кислорода, атом серы или группу N-Ri; Rg и Rh, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или атом галогена; t представляет собой целое число от 1 до 3 включительно; и Ri представляет собой атом водорода, алкильную группу или бензильную группу,R80 и R90 независимо представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, алкильную группу или алкоксигруппу,R81 и R91 независимо представляют собой атом водорода, алкильную группу, алкенильную группу или алкинильную группу, или взятые попарно на смежных атомах углерода вместе образуют связь или оксирановую группу, или две геминальные группы (R80 и R81) и/или (R90 и R91) вместе образуют оксогруппу или группу -O-(CH2)t1-O-, t1 представляет собой целое число от 1 до 3 включительно,G представляет собой группу -ХН или -X-C(X')-Alk'-G', гдепредставляет собой точку присоединения к С 7 атому углерода,X и X', которые являются одинаковыми или разными, представляют собой атом кислорода, атом серы, аминогруппу или алкиламино группу,Alk' представляет собой алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую цепь,G' представляет собой атом водорода или группу NR6R7, где:i) либо R6 и R7 представляют собой, каждый независимо друг от друга, атом водорода, алкильную группу, циклоалкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную циклоалкилалкильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу,ii) или R6 и R7 вместе с атомом азота образуют 5-8-членную моноциклическую гетероциклоалкильную группуY представляет собой атом азота, атом кислорода или СН 2 группу иR8 представляет собой атом водорода, алкильную группу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную циклоалкилалкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкилалкильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу,к их энантиомерам и диастереоизомерам, и к их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,и подразумевается, что по меньшей мере один из заместителей R1-R5 представляет собой группу -ZAr,и подразумевается, что термин алкил обозначает линейную или разветвленную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, термин алкенил обозначает линейную или разветвленную цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, имеющую от 1 до 3 двойных связей, термин алкинил обозначает линейную или разветвленную цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, имеющую от 1 до 3 тройных связей,термин алкилен обозначает линейный или разветвленный двухвалентный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, термин алкенилен обозначает линейный или разветвленный двухвалентный радикал,содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, термин алкинилен обозначает линейный или разветвленный двухвалентный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, термин ацил обозначает линейный или разветвленный алкилкарбонильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, термин алкокси обозначает алкилокси радикал, алкильная группа которого является линейной или разветвленной и содержит от 1 до 6 атомов углерода, термин ацилокси обозначает ацилокси радикал, ацильная группа которого представляет собой линейный или разветвленный алкилкарбонильный радикал, термин арилоксиалкил обозначает арилоксиалкильную группу, алкильная группа которого является линейной или разветвленной и содержит от 1 до 6 атомов углерода,термины арилалкил, циклоалкилалкил, гетероарилалкил и гетероциклоалкилалкил обозначают арилалкильный, циклоалкилалкильный, гетероарилалкильный и гетероциклоалкилалкильный радикалы, алкильные группы которых обозначают линейную или разветвленную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов-2 014689 углерода, термин полигалоалкил обозначает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и от 1 до 7 атомов галогена, термин галоген обозначает атомы фтора, хлора, брома или йода, термин арил обозначает фенильную, нафтильную, инданильную, инденильную, дигидронафтильную или тетрагидронафтильную группу, термин циклоалкил обозначает моноциклическую или бициклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 11 атомов углерода и необязательно являющуюся ненасыщенной с 1 или двумя ненасыщенными связями, термин гетероарил обозначает моноциклическую или бициклическую группу, в которой по меньшей мере одно из колец является ароматическим, содержащую от 5 до 11 кольцевых членов и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, термин гетероциклоалкил обозначает моно- или бициклическую группу, которая является насыщенной или ненасыщенной с 1 или 2 ненасыщенными связями, содержащую от 4 до 11 кольцевых членов и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, выражение "необязательно замещенная", когда используется по отношению к арильной или арилалкильной,циклоалкильной или циклоалкилалкильной, гетероарильной или гетероарилалкильной и гетероциклоалкильной или гетероциклоалкилалкильной группам, обозначает, что соответствующая арильная, циклоалкильная, гетероарильная и гетероциклоалкильная группы могут быть замещены от 1 до 3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из атома галогена и таких групп, как алкил, алкокси, алкилтио,алкилсульфинил, алкилсульфонил, гидрокси, меркапто, циано, нитро, амино (необязательно замещенной одной или двумя алкильными группами), ацил, формил, аминокарбонил (необязательно замещенного на атоме азота одной или двумя алкильными группами), ациламино (необязательно замещенного на атоме азота алкильной группой), алкоксикарбонил, карбокси и сульфо, выражение "необязательно замещенная", когда используется по отношению к группам пирролил, пиперидил или пиперазинил, обозначает,что указанные группы могут быть замещены от 1 до 3 одинаковыми или разными группами, выбранными из алкила, алкокси, арила, арилалкила, арилокси и арилоксиалкила. Благоприятный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), в которых Alk представляет собой этильную группу. Другой благоприятный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I),в которых R82 и R81 вместе образуют оксогруппу, или где R90 и R91 вместе образуют оксогруппу, или гдеR80 и R81, а также R90 и R91 образуют две оксогруппы. Более благоприятно, R80 и R81 вместе образуют оксогруппу и R90 и R91 каждый представляет собой атом водорода. Предпочтительными соединениями формулы (I) являются те соединения, в которых R5 представляет собой атом водорода. Другими предпочтительными соединениями формулы (I) являются те соединения, в которых R3 иR4 вместе образуют метилендиокси или этилендиокси (предпочтительно метилендиокси) группу. Благоприятными соединениями формулы (I) являются те соединения, в которых R2 представляет собой атом водорода. Особенно благоприятный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы(I), в которых R1 представляет собой необязательно замещенную арильную или необязательно замещенную арилалкильную группу (предпочтительно необязательно замещенный фенил). Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям по изобретению, в которых G представляет собой гидроксигруппу. Другой также благоприятный вариант осуществления относится к соединениям по изобретению, в которых G представляет собой -X-C(X')-Alk'-G', где G' представляет собой атом водорода. Другой благоприятный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I),в которых G представляет собой группу -Х-С(Х')-Alk'-NR6R7, где R6 и R7 вместе с атомом азота образуют 5-ти - 8-ми членную (более благоприятно 6-членную), моноциклическую (благоприятно насыщенную) гетероциклоалкильную группу: где Y представляет собой атом азота, атом кислорода или CH2 группу (более благоприятно СН 2) иR8 представляет собой атом водорода или алкильную группу (более благоприятно атом водорода). Другими предпочтительными соединениями являются соединения, подпадающие под общую формулу (I), в которых Alk' представляет собой алкиленовую группу (более благоприятно -СН 2-СН 2-). Другими предпочтительными соединениями по изобретению являются те соединения, в которых X и X', которые являются одинаковыми или разными, представляют собой атом кислорода или атом серы(более благоприятно атом кислорода). Соединением по изобретению, которое представляет особый интерес, является 7-этил-7-гидрокси 2,3-метилендиокси-13-(4-метилфенил)-9,12-дигидро-7H-циклопента[6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-8,10 дион. Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II), синтезированное, как описано в ЕР 1101765: где Alk, R1, R2, R3, R4, R5, R80, R81, R90 и R91 имеют значения, указанные для формулы (I),в котором гидроксигруппу в С 7 превращают в Х"Н, где X" представляет собой SH, амино или алкиламино группу, получая соединение формулы (III) где Alk, R1, R2, R3, R4, R5, R80, R81, R90 и R91 имеют значения, указанные для формулы (I), и X" имеет значения, указанные выше, где соединения формулы (II) или (III) конденсируют с реагентом (IV): где G', Alk' и X' имеют значения, указанные для формулы (I), и gp представляет собой уходящую группу, такую как Hal, ОН, SH, NR'R" или OC(O)R' где R' и R" представляют собой алкильные группы,получая соединение формулы (I), и подразумевается, для упрощения вышеописанного способа, что реакционно-способные группы, находящиеся в R80, R81, R90 и R91, могут быть защищены с помощью общепринятых защитных групп и защита снимается в подходящий промежуток времени, что гидроксигруппы,находящиеся в тех же самых положениях, могут быть окислены до оксогрупп с помощью общепринятых химических способов, и, наоборот, оксогруппы, находящиеся в тех же самых положениях, могут быть восстановлены с помощью общепринятых восстановителей на любой подходящей стадии при осуществлении синтеза, и что, когда две эти группы вместе образуют связь, то эта связь может быть введена в любой промежуток времени, который является пригодным, с точки зрения среднего специалиста в данной области техники, для облегчения синтеза,где соединения формулы (I): могут быть очищены, если это является необходимым, согласно общепринятой методике очистки,разделены, если это является подходящим, на их стереоизомеры в соответствии с общепринятой методикой разделения,превращены, если это является желательным, в их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Среди фармацевтических композиций в соответствии с изобретением, особенно можно отметить те,которые являются пригодными для перорального, парентерального или назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и т.п. Полезная дозировка изменяется зависимости от возраста и веса пациента, природы и тяжести расстройства и пути введения, который может быть пероральным, назальным, ректальным или парентеральным (в особенности внутривенным). Единичная доза обычно находится в интервале от 0,1 до 500 мг в сутки для лечения на от 1 до 3 введений. Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают. Структуры соединений, описанных в примерах и получениях, определяли согласно обычным спектрофотометрическим техникам (инфракрасная, ЯМР, масс-спектрометрия и др.). Исходные соединения формул (II) и (III'), где X представляет собой атом кислорода, синтезировали в тестируемых условиях, описанных в патентной заявке ЕР 1101765 и адаптированных для соединений по изобретению, используя документы из уровня техники, известные специалисту в данной области. Пример 1. 7-Этил-7-гидрокси-2,3-метилендиокси-13-(4-метилфенил)-9,12-дигидро-7H-циклопента[6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-8,10-дион. Указанное в заглавии соединение получали согласно способу, описанному в примере 11 патентной заявки ЕР 1101765, заменяя 2-бром-3-бромметил-6,7-метилендиоксихинолин на 2-бром-3-бромметил-4(4-метилфенил)-6,7-метилендиоксихинолин. Элементный микроанализ:-4 014689 Пример 2. 7-Этил-7-гидрокси-2,3-метилендиокси-13-(4-метоксифенил)-9,12-дигидро-7H-циклопента[6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-8,10-дион. Указанное в заглавии соединение получали согласно способу, описанному в примере 1, заменяя 2 бром-3-бромметил-4-(4-метилфенил)-6,7-метилендиоксихинолин на 2-бром-3-бромметил-4-(4 метоксифенил)-6,7-метилендиоксихинолин. Пример 3. 7-Этил-2,3-метилендиокси-13-(4-метилфенил)-8,10-диоксо-8,9,10,12-тетрагидро-7Hциклопента[6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-7-ил 3-пиперидинопропаноат. К суспензии 2 ммоль соединения примера 1 в 150 мл дихлорметана последовательно добавляли 1,13 г (7,2 ммоль) 3-пиперидинопропионовой кислоты, 2,28 г (12,7 ммоль) гидрохлорида 1-(3 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 0,34 г (2,78 ммоль) 4-диметиламинопиридина. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при температуре окружающей среды и затем фильтровали. Фильтрат промывали раствором бикарбоната натрия и затем водой и высушивали над сульфатом магния. После концентрирования растворителя в вакууме остаток растворяли в растворе дихлорметана, содержащем 30% этанол. Добавляли 0,57 мл 1 н. соляной кислоты и образованный осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из ацетонитрила, получая ожидаемое соединение. Пример 4. 7-Этил-2,3-метилендиокси-13-(4-метоксифенил)-8,10-диоксо-8,9,10,12-тетрагидро-7Hциклопента[6,7]индолизино[ 1,2-b]хинолин-7-ил 3-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илпропаноат. Указанное в заглавии соединение получали согласно способу, описанному в примере 3, используя в качестве исходного вещества соединение примера 2 и заменяя 3-пиперидинопропионовую кислоту на 3 гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илпропионовую кислоту. Пример 5. 7-Этил-2,3-дифторметилендиокси-7-гидрокси-13-(4-метилфенил)-9,12-дигидро-7H-циклопента[6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-8,10-дион. Указанное в заглавии соединение получали согласно способу, описанному в примере 11 патентной заявки ЕР 1101765, заменяя 2-бром-3-бромметил-6,7-метилендиоксихинолин на 2-бром-3-бромметил-4(4-метилфенил)-6,7-дифторметилендиоксихинолин. Пример 6. 7-Этил-2,3-метилендиокси-7-гидрокси-13-[4-(диметиламино)фенил]-9,12-дигидро-7Hциклопента[6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-8,10-дион. Указанное в заглавии соединение получали согласно способу, описанному в примере 11 патентной заявки ЕР 1101765, заменяя 2-бром-3-бромметил-6,7-метилендиоксихинолин на 2-бром-3-бромметил-4[4-(диметиламино)фенил]-6,7-метилендиоксихинолин. Пример 7. 7-Этил-7-гидрокси-2,3-метилендиокси-13-фенил-9,12-дигидро-7H-циклопента[6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-8,10-дион. Указанное в заглавии соединение получали согласно способу, описанному в примере 11 патентной заявки ЕР 1101765, заменяя 2-бром-3-бромметил-6,7-метилендиоксихинолин на 2-бром-3-бромметил-4 фенил-6,7-метилендиоксихинолин. Фармакологическое исследование Пример А. Активность в условиях in vitro. Использовали лейкоз мышей L1210 и рак ободочной кишки человека НСТ 116 и НТ 29 в условиях invitro. Клетки культивировали в полной культуральной среде RPMI 1640, содержащей 10% фетальную телячью сыворотку, 2 мМ глутамина, 50 ед./мл пенициллина, 50 мкг/мл стрептомицина и 10 мМ Hepes,pH 7,4. Клетки распределяли на микропланшетах и подвергали действию цитотоксических соединений в течение 4 периодов удвоения, то есть 48 ч (L1210) или 96 ч (НСТ 116 и НТ 29). После этого определяли количество жизнеспособных клеток с помощью колориметрического анализа, Microculture TetrazoliumAssay (J. Carmichael и др., Cancer Res.; 47, 936-942, (1987. Результаты выражали в виде IC50 (концентрация цитотоксического средства, которая ингибирует пролиферацию обработанных клеток на 50%). Соединения по изобретению являются эффективными цитотоксическими средствами, значения IC50 существенно ниже 1 мкМ. Например, соединение из примера 1 имеет IC50 значение 3,2 нМ (НТ 29) и соединение из примера 6 имеет IC50 значение 4,7 нМ (НТ 29) и 10,4 нМ (L1210). Пример В. Фармацевтическая композиция. Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая содержит 10 мг активного компонента:Alk представляет собой C1-С 6 алкильную группу,R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбирают из атома водорода и -Z-Ar, гдеZ представляет собой связь,Ar представляет собой необязательно замещенную арильную группу,или две смежные группы из R2 и R3, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют группу -T-(CRgRh)t-T'-, где Т и Т' представляют собой атом кислорода; Rg и Rh представляют собой атом водорода; t представляет собой целое число от 1 до 3 включительно,R80 и R90 независимо представляют собой атом водорода,R81 и R91 независимо представляют собой атом водорода или две геминальные группы (R80 и R81) и/или (R90 и R91 вместе образуют оксогруппу,G представляет собой группу -ХН, гдепредставляет собой точку присоединения к С 7 атому углерода,X представляет собой атом кислорода,их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,и подразумевается, что по меньшей мере один из заместителей R1-R5 представляет собой группу -ZAr,и подразумевается, что термин "арил" обозначает фенильную, нафтильную, инданильную, инденильную, дигидронафтильную или тетрагидронафтильную группу. 2. Соединения формулы (I) по п.1, в которых Alk представляет собой этильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 3. Соединения формулы (I) по п.1, в которых R80 и R81 вместе образуют оксогруппу, или где R90 иR91 вместе образуют оксогруппу, или где R80 и R81, a также R90 и R91 образуют две оксогруппы, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 4. Соединения формулы (I) по п.1, в которых R5 представляет собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 5. Соединения формулы (I) по п.1, в которых R2 представляет собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 6. Соединения формулы (I) по п.1, в которых R1 представляет собой необязательно замещенную арильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 7. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 7-этил-7-гидрокси-2,3 метилендиокси-13-(4-метилфенил)-9,12-дигидро-7H-циклопента[6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-8,10 дион, его энантиомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 8. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II), синтезированное, как описано в ЕР 1101765: где Alk, R1, R2, R3, R4, R5, R80, R81, R90 и R91 имеют значения, указанные для формулы (I),в котором гидроксигруппу в С 7 превращают в Х"Н, где X" представляет собой SH, амино или алкиламиногруппу, с получением соединения формулы (III) где Alk, R1, R2, R3, R4, R5, R80, R81, R90 и R91 имеют значения, указанные для формулы (I), и X" имеет значения, указанные выше,где соединения формулы (II) или (III) конденсируют с реагентом (IV) где G', Alk' и X' имеют значения, указанные для формулы (I), и gp представляет собой уходящую группу, такую как Hal, ОН, SH, NR'R", OC(O)R', где R' и R" представляют собой алкильные группы,с получением соединения формулы (I),и подразумевается, что реакционноспособные группы, находящиеся в R80, R81, R90 и R91, могут быть защищены с помощью общепринятых защитных групп и защита снимается в подходящий промежуток времени, что гидроксигруппы, находящиеся в тех же самых положениях, могут быть окислены до оксогрупп с помощью общепринятых химических способов, и, наоборот, оксогруппы, находящиеся в тех же самых положениях, могут быть восстановлены с помощью общепринятых восстановителей на любой подходящей стадии при осуществлении синтеза, и что когда две эти группы вместе образуют связь, то эта связь может быть введена в любой подходящий промежуток времени,где соединения формулы (I) могут быть очищены, если это является необходимым, согласно общепринятой методике очистки,разделены, если это является подходящим, на их стереоизомеры в соответствии с общепринятой методикой разделения,превращены, если это является желательным, в их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного компонента по меньшей мере одно соединение в соответствии с любым из пп.1-7, отдельно или в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, содержащая по меньшей мере один активный компонент в соответствии с любым из пп.1-7, используемая для приготовления лекарственных средств для лечения злокачественных заболеваний.

МПК / Метки

МПК: C07D 471/14, A61K 31/4745, A61P 35/00, C07D 491/22

Метки: соединения, новые, камптотецина, фармацевтические, способ, композиции, содержат, аналоги, получения, которые

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/8-14689-novye-soedineniya-analogi-kamptotecina-sposob-ih-polucheniya-i-farmacevticheskie-kompozicii-kotorye-ih-soderzhat.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Новые соединения – аналоги камптотецина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат</a>

Похожие патенты