Твёрдая желатиновая капсула, содержащая оксид титана с контролируемым размером частиц, и способ её получения

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Твердая желатиновая капсула, которая включает желатин и частицы оксида титана, которые, будучи диспергированными в желатине, имеют вторичный размер частиц менее чем 10 мкм и средний диаметр не более 0,5 мкм.

2. Капсула по п.1, в которой количество оксида титана составляет 10 мас.% или менее по отношению к количеству желатина.

3. Капсула по п.1, в которой количество оксида титана составляет 7,5 мас.% или менее по отношению к количеству желатина.

4. Капсула по п.1, в которой вторичный размер частиц оксида титана составляет от 0,1 до 9 мкм и средний их диаметр находится в пределах от 0,1 до 0,5 мкм.

5. Капсула по п.1, в которой вторичный размер частиц оксида титана составляет от 0,1 до 7 мкм и средний их диаметр находится в пределах от 0,2 до 0,45 мкм.

6. Капсула по п.1, в которой капсула далее включает 3 мас.% или менее полиэтиленгликоля по отношению к количеству желатина.

7. Капсула по п.6, в которой молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет от 200 до 20000.

8. Капсула по п.6, в которой молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет от 1000 до 6000.

9. Капсула по п.6, в которой молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет от 2000 до 5000.

10. Капсула по п.6, в которой молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет от 2600 до 3800.

11. Капсула по п.6, в которой капсула включает от 89,6 до 96,99 мас.% желатина, от 3 до 7,5 мас.% оксида титана и от 0,01 до 2,9 мас.% полиэтиленгликоля.

12. Способ получения твердой желатиновой капсулы, который включает стадии получения раствора желатина, диспергирования частиц оксида титана в растворе желатина так, что вторичный размер частиц оксида титана в растворе желатина составляет менее чем 10 мкм и средний их диаметр составляет не более 0,5 мкм, и формования дисперсии для получения капсулы.

13. Способ по п.12, в котором стадию диспергирования оксида титана проводят при 7000 об./мин в течение от 20 мин до 5 ч.

14. Способ по п.12, в котором стадию диспергирования оксида титана проводят после смешивания предварительно полученного раствора полиэтиленгликоля с раствором желатина.

Рисунок 1

 

Текст

Смотреть все

008572 Настоящее изобретение относится к твердой желатиновой капсуле и способу ее получения. Твердые желатиновые капсулы получают, используя желатин в качестве основного материала капсулы, и образуют из двух частей цилиндрической формы, которые перекрываются на одном конце для закрывания частей друг на друге. Капсулы широко используются для капсулирования медикаментов или пищи. Однако твердые желатиновые капсулы могут содержать воду в количестве от 13 до 15 мас.%. Эта вода может быть потеряна, если капсулу хранят при низкой влажности, или если ее заполнить материалом с высокой гигроскопичностью, или при испарении воды или переходе воды в материал в капсуле. В результате желатиновая пленка капсулы становится хрупкой и капсула имеет тенденцию легко разрушаться. Чтобы преодолеть данные проблемы, были сделаны различные попытки. Например, в японской выложенной патентной заявкеHei. 9-507217 предлагается твердая желатиновая капсула, в которой полимерный слой ПВА ламинируют твердой желатиновой оболочкой, имеющей низкое количество перемещаемой воды. Также в случае, если капсула должна быть заполнена лекарственным средством, чувствительным к свету, к твердой капсуле добавляется окись титана, имеющая высокие светочувствительные свойства,используемая в качестве агента капсулы, путем диспергирования ее в пленку капсулы, так что пленке капсулы придается светозащитный эффект, посредством чего лекарственное средство, заполняющее капсулу, может быть защищено от внешнего света. Таким образом, данный тип твердой капсулы широко используется в медицинских целях. Однако при введении частиц оксида титана, имеющих большой размер зерна, в пленку капсулы,имеющую толщину около 100 мкм, создается напряжение в частицах оксида титана, если применяют механическую силу к пленке капсулы. На пленке капсулы образуются микротрещины, поэтому капсула может легко растрескаться. Желатиновые пленочные композиции, в которых к желатину добавляют полиэтиленгликоль, раскрыты в японской выложенной патентной заявкеHei. 3-80930. Данная желатиновая пленочная композиция включает полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу от 200 до 20000. Также в Kolloidnij,Journal/Tom XXXVII, 1975, YDK668.317:678-19, pp. 9-15 и в его английском резюме раскрыта желатиновая пленка, содержащая полиэтиленгликоль. Желатиновые капсулы, содержащие оксид титана, также известны, как показано в ТВЕРДОЙ КАПСУЛЕ, стр. 52 (1986), опубликованной FARMACEUTICAL PRESS, Лондон, Англия. В данной публикации описано использование диоксида титана, но отсутствуют какие-либо объяснения в отношении диоксида титана. Кроме того, патент США 3992215 раскрывает фармацевтическую суспензию для ретуширования пустых желатиновых капсул, состоящую из: а) диоксида титана; b) глицерина; с) лаурилсульфата натрия; d) жидкого диметилполисилоксана; е) цитрата натрия и f) воды. Сущность изобретения Задачей настоящего изобретения является создание твердых желатиновых капсул, более устойчивых к разрушению, чем общепринятые капсулы, когда желатиновая пленка, используемая для капсул,имеет пониженное содержание воды и обладает светозащитным свойством. Поставленная задача достигается путем добавления оксида титана с контролируемым размером частиц в желатиновую пленку, используемую в качестве основного материала для капсулы, и последующего добавления полиэтиленгликоля при необходимости. Настоящее изобретение относится к твердой желатиновой капсуле, которая включает оксид титан,имеющий контролируемый размер зерна, и при необходимости полиэтиленгликоль, который является фармацевтически приемлемым, для включения в пленку капсулы. Твердая желатиновая капсула настоящего изобретения включает желатин и оксид титана, имеющий вторичный размер частиц менее чем 10 мкм и средний диаметр 0,5 мкм или менее, диспергированный в желатине. Также настоящее изобретение относится к способу получения твердой желатиновой капсулы, который включает стадии получения раствора желатина, диспергирования оксида титана в растворе желатина так,чтобы вторичный размер частиц оксида титана стал менее чем 10 мкм и средний их диаметр стал 0,5 мкм или менее, и формования дисперсии для получения капсулы. Желатин для использования в качестве основного компонента твердой желатиновой капсулы настоящего изобретения специально не ограничен, так как он является традиционным материалом, используемым в медицине, пищевой промышленности и т.д. Подобный желатин может включать очищенный желатин,полученный при обработке скелета или кожи животных кислотой, или щелочью, или тому подобным. Оксид титана, используемый в настоящем изобретении, специально не ограничен, так как он является традиционным материалом, используемым в медицине, пищевой промышленности и т.д., и необходимо, чтобы он имел вторичный размер частиц менее чем 10 мкм и средний диаметр 0,5 мкм или менее,при этом частицы оксида титана должны диспергироваться в растворе для образования твердой желатиновой капсулы. Если вторичный размер частиц составляет 10 мкм или более или средний диаметр превышает 0,5 мкм, полученная капсула не обладает достаточной прочностью. В настоящем изобретении вторичный размер частиц оксида титана предпочтительно составляет в пределах от 0,1 до 9 мкм, более предпочтительно от 0,1 до 7 мкм, наиболее предпочтительно от 1 до 5 мкм. Также средний диаметр оксида-1 008572 титана предпочтительно составляет в пределах от 0,1 до 0,5 мкм, более предпочтительно 0,1 до 0,45 мкм,наиболее предпочтительно от 0,1 до 0,4 мкм. Термин вторичный размер частиц, упомянутый в описании, обозначает средний размер частиц вторичных частиц, которые являются частицами, в которых первичные частицы являются агломерированными, а термин средний диаметр обозначает диаметр частицы при относительном количестве частиц 50% (объемных), когда размер частиц измеряют, используя,например, промышленно доступный анализатор размера частиц. Подобный оксид титана может быть выбран из оксидов титана, описанных в Japanese Pharmacopoeia в качестве пищевых добавок. Количество оксида титана в твердой желатиновой капсуле в соответствии с настоящим изобретением составляет предпочтительно 10 мас.% или менее, более предпочтительно 7,5 мас.% или менее по отношению к количеству желатина. Если количество композиции оксида титана превышает 10 мас.%, полученные желатиновые капсулы, изготовленные из композиции, становятся хрупкими и легко растрескиваются. Количество оксида титана составляет предпочтительно от 0,1 до 10 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 7,5 мас.%, наиболее предпочтительно от 3 до 7,5 мас.% по отношению к количеству желатина. В твердой желатиновой капсуле в соответствии с настоящим изобретением далее к композиции, из которой состоит капсула, предпочтительно добавлять полиэтиленгликоль. Подобный полиэтиленгликоль специально не ограничен, так как он является традиционным материалом, используемым в медицине,пищевой промышленности и т.д. Полиэтиленгликоли, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают полиэтиленгликоли, описанные в Japanese Pharmacopoeia или в Japanese Medical Additives Regulation. Особенно можно использовать Macrogol 200 (молекулярная масса от 190 до 210), Macrogol 300 (молекулярная масса от 285 до 315), Macrogol 400 (молекулярная масса от 380 до 420), Macrogol 600 (молекулярная масса от 570 до 630), Macrogol 1000 (молекулярная масса от 950 до 1050), Macrogol 1500 (молекулярная масса около 1500), Macrogol 1540 (молекулярная масса от 1300 до 1600), Macrogol 4000 (молекулярная масса от 2600 до 3800), Macrogol 6000 (молекулярная масса от 7300 до 9300), Macrogol 20000 (молекулярная масса от 20000 до 20500) (все имеются в наличии на Nippon OilFats Co., Ltd., торговые наименования) и подобные. Молекулярная масса является значением, полученным из значения гидроксила при титровании в соответствии со следующей формулой: Средняя молекулярная масса = (Количество образца (г) х 4000)/(а-b),в которой а представляет собой количество гидроксида натрия, израсходованного во время контрольного опыта, и b представляет собой количество гидроксида натрия, израсходованное во время тестирования образца. В настоящем изобретении возможно использовать полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу от 200 до 20000. Среди них предпочтительными являются полиэтиленгликоли, имеющие молекулярную массу от 1000 до 6000, наиболее предпочтительны полиэтиленгликоли, имеющие молекулярную массу от 2000 до 5000, особенно предпочтительно молекулярную массу около 4000. Количество полиэтиленгликоля в твердой желатиновой капсуле настоящего изобретения составляет предпочтительно от 0 до менее чем 3 мас.%, более предпочтительно от 0 до 2,5 мас.%. Например, когда следует использовать полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу от 1000 до 2000, его количество в композиции составляет предпочтительно от 0 до менее чем 3 мас.%, более предпочтительно от 0 до 2,8 мас.%, и когда следует использовать полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу от 2600 до 6000, его количество в композиции составляет предпочтительно от 0 до менее чем 3 мас.%, более предпочтительно от 0 до 2,6 мас.%. Твердая желатиновая капсула настоящего изобретения предпочтительно включает от 89,6 до 96,99 мас.% желатина, от 3 до 7,5 мас.% оксида титана и от 0,01 до 2,9 мас.% полиэтиленгликоля. Далее будет объясняться способ получения твердой желатиновой капсулы настоящего изобретения. В соответствии с настоящим изобретением желатин добавляют к подходящему растворителю, такому как очищенная вода, для набухания желатина. Смесь равномерно перемешивают при нагревании,если желательно, для получения водного раствора желатина. Когда к раствору следует добавлять полиэтиленгликоль, последний растворяют в подходящем растворителе, таком как очищенная вода, и непрерывно перемешивают для получения водного раствора полиэтиленгликоля. Водный раствор полиэтиленгликоля добавляют к вышеупомянутому водному раствору желатина в количестве для получения желаемой композиции и полученную смесь перемешивают непрерывно для получения желейного раствора. Затем добавляют порошок оксида титана в подходящую диспергирующую среду, например очищенную воду, и диспергируют в ней, используя мешалку, обладающую предварительно определенной диспергирующей способностью для образования вторичного размера частиц оксида титана менее чем 10 мкм и среднего диаметра 0,5 мкм или менее. Для получения дисперсии оксида титана, имеющего подобные размеры частиц, цикл диспергирования можно проводить при скорости вращения 7000 об./мин в течение от 1 мин до 5 ч, более предпочтительно в течение от 10 мин до 5 ч, далее предпочтительно в течение от 20 мин до 5 ч.-2 008572 Полученную таким образом дисперсию оксида титана добавляют к желейному раствору, полученному, как упомянуто выше, с предварительно определенным составом, и полученную смесь перемешивают до образования однородной жидкости. Затем вязкость смеси доводят до подходящего интервала и в соответствии с общепринятым способом, например при использовании машины для получения твердых желатиновых капсул, используя способ макания, проводят макание и высушивание с получением твердых желатиновых капсул. Твердые желатиновые капсулы, имеющие состав в соответствии с настоящим изобретением и полученные в соответствии со способом настоящего изобретения, обладают заметно лучшей резистентностью к растрескиванию пленки капсулы по сравнению с традиционными желатиновыми капсулами. Настоящее изобретение позволяет получить твердые желатиновые капсулы, обладающие высокой надежностью. Примеры Эффективность настоящего изобретения будет особенно показана со ссылкой на примеры и т.д., но следующие примеры не ограничивают объем настоящего изобретения. Пример 1. Дисперсия оксида титана.(A) 1 кг порошка оксида титана добавляли к 3 кг очищенной воды и смесь диспергировали с использованием Ultratarax, произведенного фирмой Shin Nihon Seiki Co., Ltd., при 5000 об./мин в течение 10 мин с получением суспензии А.(B) 1 кг порошка оксида титана добавляли к 3 кг очищенной воды и смесь диспергировали с использованием мешалки для получения суспензий, произведенной фирмой Capsugel AG, при 7000 об./мин в течение 30 мин с получением суспензии В. Суспензии, полученные способом, как упомянуто выше, анализировали с помощью SALD-2000JLASER DIFFRACTION PARTICLE SIZE ANALYZER, произведенного фирмой Shimadzu Corporation. Результаты измерения средних размеров частиц показаны в табл. 1. Таблица 1 Из результатов, показанных в табл. 1, можно понять, что оксид титана в суспензии В, в которой оксид титана был тщательно перемешан, имел средний диаметр 0,5 мкм и не содержал частиц, имеющих размер 10 мкм или более. Пример 2. Испытание 1 сопротивления растрескиванию капсулы.(2-1) Получение водного раствора желатина. 30 кг желатина добавляли к 70 кг очищенной воды для набухания желатина и затем смесь нагревали до 60 С при перемешивании с получением однородного раствора желатина.(2-2) Получение водного раствора полиэтиленгликоля. Коммерчески доступный Macrogol 4000 (торговое название, имеется в наличии на Nippon OilFatsCo., Ltd., полиэтиленгликоль, молекулярная масса 2600 до 3800) растворяли в очищенной воде и перемешивали равномерно с получением водного раствора Macrogol 4000 с концентрацией 2,5 мас.% относительно количества желатина, полученного в 2-1.(2-3) Получение желейного раствора. Водный раствор Macrogol 4000, полученный в 2-2, весь добавляли к раствору желатина в 2-1 и перемешивали для получения однородного желейного раствора.(2-4) Получение твердой желатиновой капсулы. Суспензию А или В оксида титана, полученную в примере 1, добавляли к желейному раствору, полученному в 2-3, в количестве 7,5 мас.% по отношению к количеству желатина в желейном растворе. Полученные смеси каждую перемешивали равномерно и устанавливали подходящую вязкость. Данные смеси каждую хранили при температуре около 50 С. При использовании указанных растворов получали твердые желатиновые капсулы с размером 4, используя машину для получения твердых желатиновых капсул.(2-5) Испытание по растрескиванию пленки твердой желатиновой капсулы. Твердые желатиновые капсулы, содержащие полиэтиленгликоль, полученный в примере 2-4, хранили в коробке с контролируемой влажностью в течение недели для уменьшения содержания воды в пленках капсул. Затем исследовали сопротивление растрескиванию соответствующих пленок капсул при использовании установки для испытаний на удар, произведенной фирмой Capsugel AG, как следует ниже. После разделения пары основной части и колпачка каждой капсулы основную часть насаживают на стержень инструмента так, что ее закрытая сторона становится верхней стороной и ставится в вертикальном положении. Верхний край маятника ударяет основную часть стержня с диаметром около 2 мм. Энергию, при которой образуется отверстие в капсуле, измеряли с n=10, и результаты показаны в табл. 2 и на фиг. 1. Как показано в табл. 2 и на фиг. 1, прочность пленки капсулы, в которой размер частиц оксида титана контролировался до мельчайшего предела, улучшается даже в условиях небольшого содержания воды. Кроме того, при дальнейшем добавлении 2,5 мас.% полиэтиленгликоля, имеющего молекулярную массу около 4000, к пленке капсулы можно понять, что сопротивление растрескиванию пленки капсулы также улучшается. Пример 3. Испытание 2 сопротивления растрескиванию капсулы.(3-1) Испытание сопротивления растрескиванию твердых желатиновых капсул. Использовали обычную твердую желатиновую капсулу, не содержащую полиэтиленгликоль, в качестве сравнительного примера. Твердые желатиновые капсулы, содержащие полиэтиленгликоль, полученные в примере 2-1, хранили в коробке с контролируемой влажностью в течение недели для уменьшения содержания воды в пленках капсул. Затем капсулу помещали на плиту, сделанную из металла, и нагрузка массой 100 г свободно падала на нее с высоты 8 см для проверки присутствия или отсутствия трещин(ы) при использовании устройства для испытания ламп, произведенной фирмой Capsugel AG. Измерение проводили с n=50 с получением результатов, показанных в табл. 3 и на фиг. 2. Таблица 3-4 008572 Как показано в табл. 3 и на фиг. 2, трещины в капсулах, в которых добавлен оксид титана с мелким размером частиц, снижаются даже при низком содержании воды. Более того, когда 2,5 мас.% полиэтиленгликоля, имеющего молекулярную массу около 4000, добавляли к приведенной выше композиции,можно было понять, что трещины в капсулах также уменьшаются. Как описано выше в соответствии с настоящим изобретением, получена твердая желатиновая капсула, в которой сила пленки капсулы является улучшенной и возникновение трещин снижается. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая желатиновая капсула, которая включает желатин и частицы оксида титана, которые, будучи диспергированными в желатине, имеют вторичный размер частиц менее чем 10 мкм и средний диаметр не более 0,5 мкм. 2. Капсула по п.1, в которой количество оксида титана составляет 10 мас.% или менее по отношению к количеству желатина. 3. Капсула по п.1, в которой количество оксида титана составляет 7,5 мас.% или менее по отношению к количеству желатина. 4. Капсула по п.1, в которой вторичный размер частиц оксида титана составляет от 0,1 до 9 мкм и средний их диаметр находится в пределах от 0,1 до 0,5 мкм. 5. Капсула по п.1, в которой вторичный размер частиц оксида титана составляет от 0,1 до 7 мкм и средний их диаметр находится в пределах от 0,2 до 0,45 мкм. 6. Капсула по п.1, в которой капсула далее включает 3 мас.% или менее полиэтиленгликоля по отношению к количеству желатина. 7. Капсула по п.6, в которой молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет от 200 до 20000. 8. Капсула по п.6, в которой молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет от 1000 до 6000. 9. Капсула по п.6, в которой молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет от 2000 до 5000. 10. Капсула по п.6, в которой молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет от 2600 до 3800. 11. Капсула по п.6, в которой капсула включает от 89,6 до 96,99 мас.% желатина, от 3 до 7,5 мас.% оксида титана и от 0,01 до 2,9 мас.% полиэтиленгликоля. 12. Способ получения твердой желатиновой капсулы, который включает стадии получения раствора желатина, диспергирования частиц оксида титана в растворе желатина так, что вторичный размер частиц оксида титана в растворе желатина составляет менее чем 10 мкм и средний их диаметр составляет не более 0,5 мкм, и формования дисперсии для получения капсулы. 13. Способ по п.12, в котором стадию диспергирования оксида титана проводят при 7000 об./мин в течение от 20 мин до 5 ч. 14. Способ по п.12, в котором стадию диспергирования оксида титана проводят после смешивания предварительно полученного раствора полиэтиленгликоля с раствором желатина.

МПК / Метки

МПК: A61K 9/48

Метки: способ, получения, содержащая, частиц, контролируемым, капсула, твёрдая, оксид, желатиновая, размером, титана

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/7-8572-tvyordaya-zhelatinovaya-kapsula-soderzhashhaya-oksid-titana-s-kontroliruemym-razmerom-chastic-i-sposob-eyo-polucheniya.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Твёрдая желатиновая капсула, содержащая оксид титана с контролируемым размером частиц, и способ её получения</a>

Похожие патенты