Способ лечения раковых заболеваний путем комбинированного введения доцетаксела с рекомбинантными гуманизированными моноклональными анти-her2 антителами

Номер патента: 6097

Опубликовано: 25.08.2005

Авторы: Беллет Роберт Е., Вогель Чарльз Л.

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Способ лечения рака, включающий введение доцетаксела и рекомбинантных гуманизированных (гиперхимерных) моноклональных анти-HER2 антител rhuMAb HER2 нуждающемуся в них пациенту, отличающийся тем, что доцетаксел вводится в дозе, составляющей приблизительно от 20 до 100 мг/м2, а rhuMAb HER2 - в дозе, составляющей приблизительно от 2 до 10 мг/кг.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что доцетаксел и rhuMAb HER2 вводятся одновременно или по отдельности.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что рак является метастатическим раком молочной железы.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что при вышеупомянутом метастатическом раке молочной железы наблюдается гиперэкспрессия протоонкогена/HER2.

5. Способ по п.2, отличающийся тем, что вышеупомянутое введение доцетаксела и rhuMAb HER2 производится внутривенно.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что доцетаксел вводится в течение периода, равного 1 ч.

7. Способ лечения рака по п.6, отличающийся тем, что доцетаксел вводится в течение периода от 30 мин до 1 ч.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что доцетаксел вводится в дозе приблизительно 75 мг/м2.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что доцетаксел вводится в дозе приблизительно 35 мг/м2.

10. Способ по п.2, отличающийся тем, что доцетаксел вводится один раз через каждые три недели.

11. Способ по п.2, отличающийся тем, что доцетаксел вводится один раз в неделю.

12. Терапевтическое комбинированное лекарственное средство, включающее доцетаксел и rhuMAb HER2.

13. Комбинированное лекарственное средство по п.12, включающее доцетаксел в дозе приблизительно от 20 до 100 мг/м2 и rhuMAb HER2 в дозе приблизительно от 2 до 10 мг/кг.

14. Комбинированное лекарственное средство по п.13, включающее доцетаксел в дозе приблизительно 75 мг/м2.

15. Комбинированное лекарственное средство по п.13, включающее rhuMAb HER2 в дозе приблизительно 4 мг/кг.

16. Способ по п.2, далее включающий введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора нуждающемуся в нем пациенту.

 

Текст

Смотреть все

006097 Область изобретения Настоящее изобретение относится к новой терапевтической комбинации с эффектом синергизма противоопухолевых средств, полезных при лечении рака. Предпосылки создания изобретения Более конкретно предложено использование доцетаксела в комбинации с рекомбинантными гуманизированными анти-НЕR2 антителами, rhuMAb HER2, для лечения раковых заболеваний. Определения отдельных терминов следующие:"rhuMAb HER2", или трастузумаб относится к активному ингредиенту HERCEPTIN или к самому"HER2" относится к человеческому эпидермальному фактору роста 2, трансмембранному гликопротеиновому рецептору с массой 185 kD (p185HER2); и"лекарственное средство" или "лекарственные средства" относи(-я)тся к вышеупомянутым активным ингредиентам или медикаментам, или фармацевтическим препаратам, содержащим их. Предшествующие исследователи отмечали, что такие соединения, относящиеся к таксанам, как доцетаксел (TAXOTERE) и паклитаксел (TAXOL), полезны при лечении злокачественных новообразований, таких как твердые опухоли и другие злокачественные опухоли. В Европейском патенте ЕР 0253738 и международной патентной заявке WO 92/09589 описывается метод приготовления доцетаксела. Как правило дозы, которые колеблются в зависимости от пациента, включают от 60 до 400 мг/м 2 доцетаксела. Обычно доцетаксел вводится внутривенным способом в дозах, составляющих от 60 до 100 мг/м 2, в течение 1 ч каждые 3 недели (Учебник по медицинской онкологии, Франко Кавелли и др., Сартин Даниц Лтд., стр. 4623 (1997. Многие клинические исследования подтвердили эффективность доцетаксела при лечении многих типов рака, особенно рака молочной железы. Эффекты доцетаксела проявляются как при первой, так и второй линии терапии. Считается, что механизм действия доцетаксела связан со стабилизацией связок микротрубочек и ингибированием деполимеризации тубулина на клеточном уровне. Было также обнаружено, что гуманизированные рекомбинантные моноклональные антитела rhuMAb HER2 (Трастузумаб, HERCEPTIN, Genentech) активны при лечении раковых заболеваний, сопровождающихся экспрессией HER2. Ген, известный как neu или с-еrbВ-2, кодирует рецептор-2 к человеческому эпидермальному фактору роста, известный под названием HER2. HER2 - это трансмембранная рецепторная тирозинкиназа частично гомологичный рецептору эпидермального фактора роста, при этом оба рецептора принадлежат к первому типу суперсемейства рецепторных тирозинкиназ. Приблизительно в 30% случаев опухолей молочной железы человека имеется гиперэкспрессия HER2. Подобная гиперэкспрессия связана с плохим прогнозом. rhuMAb HER2 ингибирует рост раковых клеток молочной железы,характеризующихся гиперэкспрессией HER2, и показал некоторую клиническую эффективность в качестве отдельно вводимого средства. Также было описано, что rhuMAb HER2 усиливает противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов против гиперэкспрессии HER2/neu, в ксенотрансплантантах рака молочной железы человека (Басельга и др., Исследования рака, 58, 2825-2831, 1 июля 1998), но этот результат основывался только на доклинических исследованиях на животных. Далее, оба вида лечения, с применением TAXOTERE и rhuMAb HER2, в виде монотерапии, могут иметь опасные побочные эффекты. Все виды лечения, основанные на таксоидных производных, включая доцетаксел, могут оказывать такие серьезные и вызывающие беспокойство виды токсического действия,как подавление деятельности спинного мозга, нейтропению, гиперчувствительность, периферическую нейропатию и, помимо прочего, задержку жидкости (Фумоло и др., Бюллетень рака, (82)8:629-636(1955. В то время как нейтропения, облысение и воспаление слизистой оболочки редко вызываются лечением rhuMAb HER2, было продемонстрировано, что это лекарственное средство связано с нарушением функции сердца. При проявлении подобной токсичности дозы лекарств должны быть снижены, что приводит к снижению эффективности лечения. Следовательно, в данной области существует неудовлетворенная потребность в фармацевтических препаратах и методах лечения рака, которые усиливают активность доцетаксела и rhuMAb HER2, без увеличения принимаемых доз и без усиления неблагоприятных побочных эффектов. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение содержит методы лечения рака, включающие прием доцетаксела и rhuMAbHER2 в количествах, обеспечивающих создание эффекта синергизма у пациента, нуждающегося в нем. Среди предпочтительных признаков изобретения - лекарственные препараты, отличающиеся тем, что соотношения доцетаксела и rhuMAb HER2 обеспечивают терапевтическое действие с эффектом синергизма. Улучшенная эффективность данной комбинации была продемонстрирована путем определения получаемого в результате терапевтической синергиии. Подобная терапевтическая синергия была продемонстрирована путем выявления того, что комбинация по своей терапевтической эффективности превосходит каждую из составных частей, используемых в своих оптимальных дозах (Т.Г. Корбетт и др., Отчеты о методах лечения рака, 66: 1187 (1982). Для того, чтобы продемонстрировать эффективность комби-1 006097 нации, может быть необходимым сравнить максимальную толерантную дозу каждого отдельного компонента. Было также обнаружено, что комбинация доцетаксела и rhuMAb HER2 значительно снижает развитие объема опухоли по сравнению с расчетными значениями для каждого компонента по отдельности при введении зараженному опухолью млекопитающему. Другой аспект изобретения включает новые фармацевтические средства и медикаменты, включающие доцетаксел в комбинации с rhuMAb HER2 для лечения раковых заболеваний. Еще одним аспектом изобретения являются новые схемы приема доцетаксела и rhuMAb HER2 для лечения раковых заболеваний, отличающиеся тем, что rhuMAb HER2 вводится раз в неделю, а доцетаксел вводится либо раз в неделю, либо один раз каждые три недели. Описание предпочтительных реализаций изобретения Изобретатели настоящего изобретения продемонстрировали с помощью клинических испытаний,что комбинация доцетаксела и rhuMAb HER2 в определенных дозах четко проявляет неожиданный и сильный терапевтический эффект синергизма при лечении опухолевых заболеваний, в частности рака молочной железы, а более конкретно - при лечении метастатических видов рака молочной железы, в которых происходит гиперэкспрессия протоонкогена HER2. В большинстве случаев в соответствии с изобретением доцетаксел вводится в дозе приблизительно от 20 до 100 мг/м 2, a rhuMAb HER2 вводится в дозе от 2 до 10 мг/кг. В конкретном примере осуществления изобретения доцетаксел вводится в дозе приблизительно 75 мг/м 2 один раз каждые три недели, а rhuMAb HER2 первоначально вводится в дозе 4 мг/кг, а затем еженедельно в дозе 2 мг/кг. В другом примере осуществления изобретения доцетаксел вводится в дозе 35 мг/м 2 еженедельно, a rhuMAb HER2 вводится при первоначальной дозе, составляющей приблизительно 4 мг/кг, за которой следует 2 мг/кг еженедельно. В обоих данных конкретных примерах осуществления изобретения, комбинация проявляет терапевтическую синергию. Терапевтическая синергия демонстрируется путем выявления того, что комбинация по своей терапевтической эффективности превосходит каждую из составных частей, используемых в своих оптимальных дозах. (Т. Г. Корбетт и др., Отчеты о лечении рака, 66: 1187 (1982. Следовательно, сначала следует рассматривать частоту лечебных эффектов отдельных компонентов. В двух недавно опубликованных клинических исследованиях принятие только rhuMAb HER2 давало данные о полной ремиссии или частичной ремиссии, на основании чего рассчитывалась результирующая объективная частота лечебного эффекта. В первом исследовании общая объективная частота лечебного эффекта составила 11,6% (Дж. Баселга и др., Онкология, Март 1997, Дополнение 2:43-48). Во втором исследовании, которое было многонациональным, сообщалось о двух крупных клинических испытаниях, в которых антитело водилось пациентам в ударной дозе, составляющей 4 мг/кг, за которой следовал еженедельный прием 2 мг/кг, что соответствует режиму дозирования, используемому в рассматриваемых примерах. В данном большом исследовании имелось восемь случаев полной (ремиссии) ответной реакции (4%) и 26 случаев частичной (ремиссии) ответной реакции (11%), что дало общую частоту лечебного эффекта, составляющую 15% (М. А. Коблей, С. Л. Вогель и др., Журнал клинической онкологии, 17: 2639-2648(1999. В нескольких внутриведомственных частных исследованиях прием только доцетаксела давал общую частоту лечебного эффекта от 40 до 43% (при терапии второй линии в дозе 100 мг/м 2), 48% (при терапии первой линии в дозе 75 мг/м 2) и 61% (при терапии первой линии в дозе 100 мг/м 2). Для сравнения, в приведенных ниже примерах 1 и 2 более низкая и, следовательно, менее токсичная доза доцетаксела, вводимая в комбинации с rhuMAb HER2, давала неожиданно высокую частоту лечебного эффекта по сравнению с любым из компонентов, вводимых по отдельности. А именно, вэтих исследованиях второй линии первоначальная ударная доза rhuMAb HER2 составляла 4 мг/кг, за которой следовал еженедельный прием дозы в 2 мг/кг, в то время как доцетаксел вводился в дозе 75 мг/м 2 через каждый двадцать один день. Общая частота лечебного эффекта, полученная к данному времени в этом предварительном исследовании, составляла 44%, что на самом деле превосходит полученную ранее частоту для терапии второй линии при приеме только доцетаксела (от 40 до 43%), потому что доза доцетаксела, требующаяся в комбинации, была на 25 мг/м 2 меньше, чем 100 мг/м 2 при монотерапии. Далее, общая частота лечебного эффекта, составляющая 44%, также значительно превосходит общую частоту лечебного эффекта, составляющую 15% при использовании одого rhuMAb HER2. Таким образом, этот результат демонстрирует терапевтическую синергию. Подобным же образом в примере 3 более низкая доза доцетаксела, вводимая в комбинации с rhuMAb HER2, давала неожиданно высокую общую частоту лечебного эффекта по сравнению с каждым из компонентов, взятых отдельно. Конкретно, еженедельно вводился доцетаксел в дозе 35 мг/м и еженедельно вводился rhuMAb HER2 в дозе 2 мг/кг после первоначальной ударной дозы в 4 мг/кг при первой линии лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы, характеризующимся гиперэкспрессией HER2. Общая частота лечебного эффекта составила 54%. Это превосходит частоту лечебного эффекта, равную 48% при приеме одного доцетаксела при терапии первой линии в дозе 75 мг/м, а также частоту лечебного эффекта, составляющую 15% для rhuMAb HER2 при монотерапии с идентичным режимом дозирования. Другими словами, меньшая доза доцетаксела и такое же количество rhuMAb HER2,-2 006097 при использовании в комбинированной терапии, давали общую частоту лечебного эффекта 54%, что лучше, чем каждое из этих лекарств по отдельности. В результате, данная комбинация доцетаксел/rhuMAb HER2 проявляла терапевтический эффект синергизма. Новое использование доцетаксела не ограничивается комбинациями, принимаемыми раздельно, но также включает комбинации, получаемые физической ассоциацией доцетаксела и rhuMAb HER2, что в любом случае приводит к терапевтическому эффекту синергизма. Было также обнаружено, что данное новое использование доцетаксела в соответствии с изобретением может позволить избежать или задержать плейотропную резистентность, множественную лекарственную резистентность (мультирезистентность) и другие механизмы сопротивляемости. Как описано ниже в примерах 1 и 2, многие из клинических пациентов, которые успешно лечились комбинацией по данному изобретению в качестве второй линии терапии, уже не прореагировали на другие формы химиотерапии, что дает основания полагать, что данная новая комбинация эффективна при борьбе с мультирезистентными формами рака и другими устойчивыми формами рака. Доцетаксел может вводиться один раз каждую неделю или один раз в каждые три недели. Он может вводиться в течение периода в один час; или более короткого периода, такого как 30 мин, или любого периода времени между 30 мин и часом. Доза доцетаксела будет меняться в соответствии с характером подлежащего лечению рака, интервалом времени, в течение которого дается лекарственное средство, и способа приема. Предпочтительная доза обычно составляет 100 или 75 мг/м 2 через каждые три недели. По выбору доза может составлять менее 100 мг/м 2 или включать дозы между 20 и 100 мг/м 2. Например,приемлемые дозы находятся между 20 и 50 мг/м 2, предпочтительно 40 мг/м 2 при приеме раз в неделю. Моноклональные антитела rhuMAb HER2 обычно вводятся раз в неделю; rhuMAb HER2 может соответственно вводится в течение периода от приблизительно 30 до 120 мин; предпочтительно в течение 90 мин. Каждая доза rhuMAb HER2 может быть в диапазоне от 2 до 20 мг/кг. В наиболее предпочтительной реализации изобретения моноклональные антитела первоначально вводятся при дозе 4 мг/кг, за чем следуют дозы по приблизительно 2 мг/кг еженедельно. Как доцетаксел, так и rhuMAb HER2 могут вводиться парентерально, но предпочтительно вводятся внутривенно (В/В). Лекарственные средства могут также вводиться внутрибрюшинно в случае локализованной региональной терапии. Оба лекарственных средства могут приниматься одновременно, отдельно или с разнесением на период времени с целью добиться максимальной эффективности комбинации. Возможно, чтобы каждый прием различался по длительности от быстрого общего введения до длительного вливания. Используются обычные фармацевтически приемлемые наполнители для приготовления лекарственных средств в виде стерильных растворов или суспензий для внутривенного приема, которые могут по выбору готовиться во время использования или непосредственно перед использованием. Для приготовления неводных растворов или суспензий могут использоваться природные растительные масла, такие как оливковое или кунжутное масло, вазелиновое масло или инъекционные органические эфиры,такие как этилолеат. Стерильные водные растворы могут состоять из раствора вещества в воде. Водные растворы пригодны для внутривенного введения при условии соответствующей корректировки рН, а также раствор делается изотоничным, например, с помощью достаточного количества хлорида натрия или глюкозы. Стерилизация может производиться путем нагревания или другими способами, которые не оказывают неблагоприятного влияния на состав. Лекарственные средства могут быть в форме липосом или в форме ассоциатов с цикловектринами, полиэтиленгликолями или полисорбатами. Лекарственные формы для перорального и внутривенного введения предпочтительно представляют собой водные суспензии или растворы. Составы с доцетакселом в соответствии с изобретением содержат лекарственные вещества и одно или более фармацевтически приемлемых наполнителя. Подходящим может быть лекарственный препарат доцетаксела, выпускаемый в 20 или 80 мг ампулах, содержащих 0,59 или 2,36 мл раствора доцетаксела в полисорбате с концентрацией 40 мг/мл. Эта ампула затем разбавляется соответствующим растворителем в дополнительно поставляемой ампуле, содержащей 1,83 или 7,33 мл 13% раствора этанола в воде. Концентрация доцетаксела в получаемом в результате растворе составляет 10 мг/мл. Антитела rhuMAb HER2 выпускаются в форме высушенного вымораживанием препарата с номинальным содержанием 400 мг на ампулу для парентерального введения. Он может быть приготовлен из любого одного из веществ, представленных гистидином, трегалозой и полисорбатом 20, или их комбинации. Каждая ампула разводится 20 мл бактериостатической воды для инъекции, USP (содержащей 1,1% бензилового спирта), которая поставляется вместе с каждой ампулой. Готовый раствор содержит 22 мг/мл rhuMAb HER2 и может добавляться к 250 мл 0,9% инъекционного раствора натрия хлорида, USP. Это лекарственное средство может быть предназначено для многократного использования, но должно использоваться в течение 28 дней после приготовления. В соответствии с изобретением преимущества возникают тогда, когда массовая доля доцетаксела в комбинации составляет приблизительно от 10 до 90%. Это содержание может варьироваться в соответствии с природой ассоциированного вещества, искомой эффективностью и характером подлежащего лечению рака, и может быть определено врачом-практиком.-3 006097 В соответствии с изобретением новое использование доцетаксела имеет очень большие преимущества для лечения всех типов рака и более предпочтительно для лечения рака молочной железы, яичника,легкого, головы и шеи, предстательной железы, рака желудка или саркомы Капоши; еще более предпочтительно новое использование доцетаксела при лечении рака молочной железы. Приводимые ниже примеры иллюстрируют новое использование доцетаксела в соответствии с изобретением, не ограничивая его. Пример 1. Безопасность и эффективность комбинации доцетаксела и rhuMAb HER2 испытывались на пациентах в соответствии со следующим протоколом: Пациенты подходили для изучения, если у них был метастатический рак молочной железы, двухили трехкратная гиперэкспресия HER2, предшествующий курс лечения нонтаксаном в виде монотерапии или с дополнительным получением любого вида адъювантной химиотерапии или гормональной терапии,направленной на вспомогательное лечение или лечение метастазов, оказался неэффективным. У пациентов должно было быть либо двухмерно измеряемое, либо поддающееся оценке заболевание. Комбинированная терапия проводилась путем внутривенного введения препаратов в амбулаторных условиях, при этом сначала вводился rhuMAb HER2, за которым в тот же день вводился доцетаксел. Острая токсичность rhuMAb HER2 устранялась до введения доцетаксела. В нулевой день пациенты получали 4 мг/кг ударной дозы rhuMAb HER2, вводимой внутривенно, за чем следовал еженедельный прием 2 мг/кг до начала прогрессирования заболевания или появления нежелательных побочных эффектов. Первоначальная доза rhuMAb HER2 вводилась в течение 90 мин. Если данная первая доза хорошо переносилась, то иногда последующие периоды вливания сокращались до 30 мин. Если первоначальная или последующая дозы не переносились хорошо (например, пациент испытывал жар или озноб), то последующие вливания сокращались [по времени - прим. пер.] только после того, как доза хорошо переносилась. Пациенты оставались под медицинским наблюдением в течение 1 ч после завершения введения первоначальной дозы rhuMAb HER2. Если при первом вливании не происходило неблагоприятных явлений, то для второго вливания период наблюдения после вливания по выбору либо сокращался до 30 мин,либо полностью ликвидировался при последующих вливаниях. Доцетаксел вводился в амбулаторных условиях после завершения введения первоначальной дозыrhuMAb HER2 и окончания соответствующего периода наблюдения. Пациентам, которые получали доцетаксел, давалось лекарственное средство для премедикации (такое как дексаметазон, 8 мг для приема внутрь каждые 12 ч, начиная с 24 ч перед каждым введением доцетаксела в течение 3 дней). Ожидалось,что пациент будет отпущен после завершения внутривенного введения и после окончания наблюдения,достаточно длительного для того, чтобы убедиться в том, что все показатели жизненно важных функций стабильны. Через три недели после первоначальной дозы rhuMAb HER2 давался доцетаксел в дозе 75 мг/м 2 в течение одночасового внутривенного введения. Данная доза доцетаксела давалась каждые 21 день, всего 6 доз либо до начала прогрессирования болезни или появления нежелательных побочных эффектов. Если требовался G-CSF (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) в качестве вторичной профилактики для пациентов, то G-CSF вводился в дозах и по схеме, рекомендованных изготовителем,путем подкожной инъекции, начиная с 2-5 дня цикла лечения. Первичные критерии оценки включали частоту лечебного эффекта, длительность лечебного эффекта, время до прекращения действия лечения, безопасность и переносимость. Рентгенографические исследования поддающихся оценке патологических изменений проводились на 9, 18, 27 неделях, а затем каждые 3 месяца до начала прогрессирования заболевания. В данном исследовании пациентов лечили в течение максимум одного года. Пациенты незамедлительно выводились из исследования, и им предлагались другие виды терапии, если путем рентгенографической или клинической оценки выявлялось объективное прогрессирование заболевания. Все пациенты, у которых развивалось прогрессирование заболевания, находились под наблюдением врача и осматривались каждые 2 месяца для получения информации о выживании до тех пор, пока не был завершен статистический анализ исследования. Использовались следующие критерии ответной реакции: Полная ответная реакция (CR): полное исчезновение рентгенографически и/или визуально определяемой опухоли за минимальный период, составляющий 4 недели; частичная ответная реакция (PR): уменьшение по крайней мере на 50% суммы имеющихся [перпендикулярных] диаметров всех поддающихся измерению патологических изменений за минимальный период, составляющий 4 недели; незначительная ответная реакция (MR): уменьшение на 25-49% суммы имеющихся [перпендикулярных] диаметров всех поддающихся измерению патологических изменений; стабильное заболевание: отклонения величин, поддающихся измерению патологических изменений, не превышают 25%;-4 006097 прогрессирующее заболевание: объективное свидетельство об увеличении на 25% или более любого из поддающихся измерению патологического изменения; а также время начала прогрессирования заболевания, отсутствие прогрессирования, время до прекращения действия лечения и выживаемость. Тринадцать пациентов, отвечающих критериям испытания, получали терапию в соответствии с вышеупомянутым протоколом. Было 2 подтвержденных частичных ответных реакции, 3 незначительных ответных реакции, и ни один из пациентов не был исключен в связи с прогрессированием заболевания. Не отмечалась серьезная токсичность. Таким образом, было показано, что добавление rhuMAb HER2 к химиотерапии пациентов, страдающих раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2, улучшало не только характеристики ответной реакции и время до начала прогрессирования опухоли, но также и показатели выживаемости. Пример 2. Первоначальная фаза II испытания в примере 1 была продолжена для подтверждения эффективности, а также профиля безопасности rhuMAb HER2 и доцетаксела у пациентов, страдающих метастатическим раком молочной железы, поддающимся измерению. В данном испытании rhuMAb HER2 давался на 1 день в качестве ударной дозы 4 мг/кг, за которой следовал еженедельный прием 2 мг/кг до начала прогрессирования заболевания. Доцетаксел вводился в дозе 75 мг/м через каждые три недели в первый день каждого цикла после rhuMAb HER2. Один цикл представляет собой три недели лечения, при этом доцетаксел вводится на 1 и 22 день. Двадцать один пациент получили 108+ циклов доцетаксела и 300+ доз rhuMAb HER2. Средний возраст этих пациентов составил 54 года в диапазоне от 36 до 72 лет. Все пробы опухолей пациентов были отосланы в центральную лабораторию для определения экспрессии HER2 с помощью набора DAKO(иммуногистохимия). У четырнадцати пациентов наблюдалась трехкратная гиперэкспрессия; у 7 пациентов наблюдалась двухкратная гиперэкспрессия; 16 ранее проходили курс химиотерапии. В среднем приходилось 6 циклов на пациента и среднее время прохождения исследования пациентом составляло приблизительно 200 дней. Токсичность была минимальной с 1 эпизодом фебрильной нейтропении, а у 3 пациентов был дерматит 2 степени. Не наблюдалось клинически значимой кардиотоксичности (отсутствовало снижение фракции выброса левого желудочка, ФВЛЖ, на 40%; отсутствовало снижение фракции выброса левого желудочка, ФВЛЖ, на 20%; отсутствовали симптомы). Из 16 пациентов, которые могли быть оценены на наличие ответной реакции (было слишком рано оценивать 3 пациентов, а 2 пациентов было невозможно оценить на наличие ответной реакции) у 1 наблюдалась полная ответная реакция, у 6 - частичная ответная реакция и у 3 - незначительная ответная реакция, при общей частоте лечебного эффекта 44%. Шесть из семи основных лечебных эффектов наблюдались у пациентов с трехкратной гиперэкспрессией. Только у одной пациентки реакцией было прогрессирование заболевания. Среднее время до наступления прогрессирования превышало 6 месяцев. Данный комбинированный курс лечения проявлял эффективную противоопухолевую активность,что было продемонстрировано как объективными ответными реакциями опухолей, так и временем до начала прогрессирования заболевания, а также минимальной токсичностью. Пример 3. В данном примере еженедельный прием доцетаксела комбинировался с еженедельным приемомrhuMAb HER2 в качестве первой линии лечения метастатического рака молочной железы ("МРМЖ") с гиперэкспрессией HER2 двух- или трехкратной. Для исследования отбирались пациенты с метастатическим раком молочной железы, которые ранее прошли не более 1 курса химиотерапии и не получали таксановой терапии. Режим лечения был следующим. Доцетаксел по 35 мг/м 2 внутривенно в течение 6 или 8 недель комбинировался с еженедельным приемом rhuMAb HER2, начиная с того же дня, по 2 мг/кг внутривенно после первоначальной ударной дозы 4 мг/кг. Были проведены предварительные исследования токсичности и данных ответной реакции по 14 подлежащим исследованию пациентам и проведено 26 циклов терапии. Все опухоли были централизованно просмотрены и была установлена гиперэкспрессия HER2 (10 пациентов - 3+ - HER2; 4 пациента - 2+ - HER2). Средний возраст пациентов составил 53 года в диапазоне от 36 до 73 лет). Среднее число локализации заболевания составило 2, с диапазоном от 1 до 4. Клинические результаты были следующие. Один пациент испытывал тошноту 3 степени, нейтропению 4 степени и нейтропеническую лихорадку в первом цикле. Ни у одного другого пациента не наблюдалась токсичность 3 или 4 степени. Наиболее часто отмечавшейся негематологической токсичностью была усталость (3 пациента - 2 степень, 8 пациентов - 1 степень), диспепсия (2 пациента - 2 степень, 4 пациента - 1 степень), диарея (1 пациент - 2 степень, 5 пациентов - 1 степень) и тошнота (1 пациент - 3 степень, 2 пациента - 2 степень, 3 пациента - 1 степень). Сканограммы MUGА делались в начале лечения и после 8 недель. Дисфункция сердца измерялась снижением фракции выброса (EF). Ни у одного из пациентов не отмечалось симптоматического снижения фракции выброса. Только у одного из пациентов отмечалось-5 006097 асимптотическое снижение фракции выброса с 68% в начале лечения до 52% после 2 циклов терапии, и функции выброса вернулась к базисной (65%) без медицинского вмешательства. Наблюдалась одна полная ответная реакция и 6 частичных ответных реакций у 13 исследуемых пациентов при общей частоте лечебного эффекта 54%. Хотя это и предварительные данные, данная частота лечебного эффекта значительно выше, чем частота, отмечавшаяся при отдельном приеме либо rhuMAbHER2, либо доцетаксела, как отмечалось выше. Основываясь на этих предварительных данных, комбинация еженедельного приема доцетаксела и rhuMAb HER2 хорошо переносится и приводит к проявлению значительной противоопухолевой активности. Настоящее изобретение может быть реализовано в других специфических формах, не отклоняясь от его духа или существенных характеристик. Описанные примеры осуществления изобретения рассматриваются иллюстративными во всех отношениях и не являются ограничивающими. Объем данного изобретения, следовательно, указан в прилагаемой формуле изобретения, а не в приведенном выше описании. Все изменения, которые попадают под значение и диапазон эквивалентности пунктов патентной формулы должны быть включены в их объем. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения рака, включающий введение доцетаксела и рекомбинантных гуманизированных(гиперхимерных) моноклональных анти-НЕR2 антител rhuMAb HER2 нуждающемуся в них пациенту,отличающийся тем, что доцетаксел вводится в дозе, составляющей приблизительно от 20 до 100 мг/м 2, arhuMAb HER2 - в дозе, составляющей приблизительно от 2 до 10 мг/кг. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что доцетаксел и rhuMAb HER2 вводятся одновременно или по отдельности. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что рак является метастатическим раком молочной железы. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что при вышеупомянутом метастатическом раке молочной железы наблюдается гиперэкспрессия протоонкогена/НЕR2. 5. Способ по п.2, отличающийся тем, что вышеупомянутое введение доцетаксела и rhuMAb HER2 производится внутривенно. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что доцетаксел вводится в течение периода, равного 1 ч. 7. Способ лечения рака по п.6, отличающийся тем, что доцетаксел вводится в течение периода от 30 мин до 1 ч. 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что доцетаксел вводится в дозе приблизительно 75 мг/м 2. 9. Способ по п.1, отличающийся тем, что доцетаксел вводится в дозе приблизительно 35 мг/м 2. 10. Способ по п.2, отличающийся тем, что доцетаксел вводится один раз через каждые три недели. 11. Способ по п.2, отличающийся тем, что доцетаксел вводится один раз в неделю. 12. Терапевтическое комбинированное лекарственное средство, включающее доцетаксел и rhuMAbHER2. 13. Комбинированное лекарственное средство по п.12, включающее доцетаксел в дозе приблизительно от 20 до 100 мг/м 2 и rhuMAb HER2 в дозе приблизительно от 2 до 10 мг/кг. 14. Комбинированное лекарственное средство по п.13, включающее доцетаксел в дозе приблизительно 75 мг/м 2. 15. Комбинированное лекарственное средство по п.13, включающее rhuMAb HER2 в дозе приблизительно 4 мг/кг. 16. Способ по п.2, далее включающий введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора нуждающемуся в нем пациенту.

МПК / Метки

МПК: A61P 35/00, A61K 39/395

Метки: лечения, раковых, способ, введения, доцетаксела, гуманизированными, комбинированного, рекомбинантными, заболеваний, антителами, моноклональными, анти-her2, путем

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/7-6097-sposob-lecheniya-rakovyh-zabolevanijj-putem-kombinirovannogo-vvedeniya-docetaksela-s-rekombinantnymi-gumanizirovannymi-monoklonalnymi-anti-her2-antitelami.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Способ лечения раковых заболеваний путем комбинированного введения доцетаксела с рекомбинантными гуманизированными моноклональными анти-her2 антителами</a>

Похожие патенты