Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение L(+) тартратная соль 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или ее сольват.

2. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что имеет

(i) инфракрасный спектр, по существу, соответствующий фиг. 1;

(ii) спектр комбинационного рассеяния, по существу, соответствующий фиг. 2;

(iii) порошковую рентгенограмму (ПР), по существу, соответствующую представленной в табл. 1 или на фиг. 3;

или

(iv) 13C ЯМР спектр в твердом состоянии, по существу, соответствующий фиг. 4.

3. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что имеет две или более характеристик из

(i) инфракрасного спектра, по существу, соответствующего фиг. 1; и

(ii) спектра комбинационного рассеяния, по существу, соответствующего фиг. 2; и

(iii) порошковой рентгенограммы (ПР), по существу, соответствующей представленной в табл. 1 или на фиг. 3; и

(iv) 13C ЯМР спектра в твердом состоянии, по существу, соответствующего фиг. 4.

4. Соединение по любому из пп.1-3 в очищенной форме.

5. Соединение по любому из пп.1-3 в твердой дозированной форме.

6. Соединение по любому из пп.1-3 в фармацевтически приемлемой форме, подходящей для измельчения.

7. Соединение по любому из пп.1-3 в фармацевтически приемлемой форме, имеющей хорошие свойства текучести.

8. Способ получения L(+) тартрата или его сольвата, отличающийся тем, что 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (соединение (I) ) или его соль подвергают взаимодействию с источником иона L(+) тартрата в растворителе и выделяют L(+) тартрат или его сольват.

9. Фармацевтическая композиция, включающая L(+) тартрат 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.

10. Соединение L(+) тартрат 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его сольват для применения в качестве активного терапевтического вещества.

11. Применение L(+) тартрата 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его сольвата для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных осложнений, связанных с ним.

 

Текст

Смотреть все

1 Данное изобретение относится к новому лекарственному средству, способу получения лекарственного средства и к применению лекарственного средства в медицине. Заявка на европейский патент,публикации 0306228, относится к определенным производным тиазолидиндиона, которые описаны как имеющие гипогликемическое и гиполипидемическое действие. Соединение примера 30 ЕР 0306228 является 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диономWO94/05659 описаны определенные соли соединений ЕР 0306228, одной из которых является тартрат. Предпочтительной солью в WO94/05659 является соль малеиновой кислоты. Было обнаружено, что cоединение (I) образует новую тартратную соль, далее обозначенную L(+) тартрат, который является особенно стабильным и поэтому подходит для объемного получения и обработки. L(+) Тартрат также имеет высокую температуру плавления и обладает хорошими свойствами объемной текучести. Поэтому L(+) тартрат удивительно подходит для фармацевтических процессов в крупном масштабе и особенно для крупномасштабных процессов измельчения. Новая форма может быть получена эффективным, экономичным и воспроизводимым способом, особенно подходящим для крупномасштабного промышленного производства. Новый тартрат также имеет полезные фармацевтические свойства, и в частности показан для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом,и определенных осложнений, связанных с ним. Следовательно, данное изобретение относится к L(+) тартратной соли 5-[4-[2-(N-метилN-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин 2,4-диона или ее сольвату.L(+) Тартрат является монотартратной солью. Монотартратные соли также необязательно содержат другой одновалентный солеобразующий ион, такой как катион щелочного металла или аммония. В одном предпочтительном варианте, L(+) тартрат имеет инфракрасный спектр, по существу, соответствующий фиг. 1. В другом предпочтительном варианте,L(+) тартрат имеет спектр комбинационного рассеяния, по существу, соответствующий фиг. 2. В другом предпочтительном варианте,L(+) тартрат имеет порошковую рентгенограмму (ПР), по существу, соответствующую представленной в табл. 1 или на фиг. 3. В другом предпочтительном варианте,L(+) тартрат имеет 13 С ЯМР спектр в твердом состоянии, по существу, соответствующий фиг. 4. В другом предпочтительном варианте,L(+) тартрат имеет температуру плавления в 2 интервале от 180 до 185 С, такую как от 180 до 183 С, например 182,1 С. В предпочтительном варианте, данное изобретение относится к L(+) тартратной соли 5-[4[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил] тиазолидин-2,4-диона, характеризующейся тем,что имеет(iv) 13 С ЯМР спектр в твердом состоянии,по существу, соответствующий фиг. 4. Данное изобретение включает L(+) тартрат или его сольват, выделенный в чистой форме или в смеси с другими материалами. Таким образом, в одном аспекте представлен L(+) тартрат или его сольват в выделенной форме. В другом аспекте представлен L(+) тартрат или его сольват в очищенной форме. Еще в одном аспекте представлен L(+) тартрат или его сольват в кристаллической форме. Также данное изобретение представляетL(+) тартрат или его сольват в твердой фармацевтически приемлемой форме, такой как твердая дозированная форма, особенно предназначенная для перорального введения. Кроме того, данное изобретение представляетL(+) тартрат или его сольват в фармацевтически приемлемой форме, особенно в объемной форме,причем такая форма особенно подходит для измельчения. Данное изобретение представляет L(+) тартрат или его сольват в измельченной форме. Кроме того, данное изобретение представляет L(+) тартрат или его сольват в фармацевтически приемлемой форме, особенно в объемной форме, причем такая форма имеет хорошие характеристики текучести, особенно хорошие свойства объемной текучести. Подходящим сольватом является гидрат. Данное изобретение также представляет способ получения L(+) тартрата или его сольвата, отличающийся тем, что 5-[4-[2-(N-метил-N(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин 2,4-дион (соединение (I или его соль, предпочтительно диспергированный или растворенный в подходящем растворителе, подвергают взаимодействию с источником иона L(+) тартрата и затем, при необходимости, получают сольват полученного L(+) тартрата; и выделяют L(+) тартрат или его сольват. Подходящим растворителем в реакции является алканол, например пропан-2-ол или углеводород, такой как толуол, кетон, такой как ацетон, сложный эфир, такой как этилацетат, простой эфир, такой как тетрагидрофуран, нитрил,такой как ацетонитрил, или галогенированный углеводород, такой как дихлорметан или вода, 3 или органическая кислота, такая как уксусная кислота; или их смесь. Источником иона L(+) тартрата являетсяL(+) винная кислота. L(+) Винную кислоту предпочтительно добавляют в виде твердого вещества или в растворе, например в воде или в низшем спирте, таком как метанол, этанол или пропан 2-ол, или в смеси растворителей. Альтернативным источником иона L(+) тартрата является подходящим образом растворимая основная соль L(+) винной кислоты, например L(+) тартрат аммония или соль L(+) винной кислоты и амина, например этиламина или диэтиламина. Концентрация соединения (I) предпочтительно составляет от 2 до 25% мас./об., более предпочтительно в интервале от 5 до 20%. Концентрация раствора винной кислоты предпочтительно составляет от 5 до 130% мас./об. Обычно реакцию проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например при температуре кипения растворителя, хотя может быть использована любая подходящая температура, которая обеспечивает получение требуемого продукта. Сольваты, такие как гидраты, L(+) тартрата получают обычными методами. Выделение требуемого соединения обычно включает кристаллизацию из подходящего растворителя, обычно растворителя реакции, обычно сопровождаемую охлаждением. Например,L(+) тартрат может быть кристаллизован из спирта, такого как этанол или пропан-2-ол, или нитрила, такого как ацетонитрил, или из их смеси. Улучшенный выход соли может быть получен выпариванием некоторого количества или всего растворителя или кристаллизацией при повышенной температуре с последующим контролируемым охлаждением, предпочтительно постадийно. Для улучшения воспроизводимости формы продукта может быть использован тщательный контроль температуры осаждения. Кристаллизация также может быть инициирована внесением кристаллов L(+) тартрата или его сольвата, но это не существенно. Если монотартратная соль содержит другой одновалентный солеобразующий ион, такой как катион щелочного металла или аммония,указанный ион может быть подходящим образом образован реакцией монотартратной соли с раствором выбранного одновалентного солеобразующего иона, например иона металла или аммония. Альтернативно, соединение (I) может быть обработано монотартратной солью указанного одновалентного солеобразующего иона. Соединение (I) получают известными методами, такими как методы, описанные в ЕР 0306228 и WО 94/05659. Описания ЕР 0306228 иL(+) Винная кислота является коммерчески доступным соединением. В данном описании термин Тначала обычно определяется дифференциальной сканирую 005295 4 щей калориметрией и имеет значение, обычно принятое в данной области техники, например,указанное в Pharmaceutical Thermal Analysis,Techniques and Applications, Ford and Timmins,1989, как температура, соответствующая точке пересечения базовой линии до перехода с экстраполированной передней гранью перехода. При использовании в данном описании в отношении определенных соединений термин хорошие свойства текучести характеризует указанное соединение, как имеющее соотношение Хауснера менее чем или равное 1,5, предпочтительно менее чем или равное 1,25. Соотношение Хауснера является термином, принятым в данной области техники. При использовании в данном описании термин профилактика состояний, связанных с сахарным диабетом включает лечение состояний, таких как резистентность к инсулину,ухудшенная переносимость глюкозы, гиперинсулинемия и диабет беременных. Сахарный диабет предпочтительно является сахарным диабетом II типа. Состояния, связанные с диабетом, включают гипергликемию и резистентность к инсулину и ожирение. Другие состояния, связанные с диабетом,включают гипертензию,сердечнососудистые заболевания, особенно атеросклероз,определенные расстройства питания, в частности регулирование аппетита и потребления пищи пациентами, страдающими расстройствами, связанными с недоеданием, такими как нервная анорексия, и расстройствами, связанными с перееданием,такими как ожирение и кинорексия. Другие состояния, связанные с диабетом, включают синдром поликистоза яичников и вызываемую приемом стероидов резистентность к инсулину. Осложнения состояний, связанных с сахарным диабетом, входящие в объем данного изобретения, включают заболевания почек, особенно заболевания почек, связанные с развитием диабета II типа, включая диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, гломеросклероз,нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз и конечную стадию заболевания почек. Как указано выше, соединение в соответствии с данным изобретением имеет полезные терапевтические свойства, следовательно, данное изобретение представляет L(+) тартрат или его сольват для применения в качестве активного терапевтического вещества. Более конкретно, данное изобретение представляет L(+) тартрат или его сольват для применения для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных осложнений,связанных с ним.L(+) Тартрат или его сольват могут вводиться как таковой или, предпочтительно, в виде фармацевтической композиции, также включающей фармацевтически приемлемый носитель. Подходящие методы получения компози 5 ций с L(+) тартратом или его сольватом обычно включают те, которые описаны для соединения(I) в указанных выше публикациях. Следовательно, данное изобретение также представляет фармацевтическую композицию,включающую L(+) тартрат или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.L(+) Тартрат или его сольват обычно вводят в стандартной лекарственной форме. Активное соединение может вводиться любым подходящим способом, но обычно пероральным или парентеральным способом. Для такого применения соединение обычно применяют в виде фармацевтической композиции в сочетании с фармацевтическим носителем, разбавителем и/или наполнителем, хотя определенная форма композиции зависит от способа введения. Композиции получают смешиванием и адаптируют для перорального, парентерального или местного введения, и как таковые они могут иметь форму таблеток, капсул, жидких пероральных препаративных форм, порошков, гранул, пастилок, жевательных пастилок, восстанавливаемых порошков, растворов или суспензий для инъекций и вливаний, суппозиториев и составов для чрескожного введения. Предпочтительны композиции для перорального введения, в частности формованные композиции для перорального введения, так как они более удобны в использовании. Таблетки и капсулы для перорального введения обычно представлены в виде стандартной лекарственной формы и содержат обычные наполнители, такие как связующие агенты, наполнители, разбавители, таблетирующие агенты,смазывающие вещества, разрыхлители, красители, вкусовые добавки и увлажняющие агенты. Таблетки могут быть покрыты оболочками с использованием обычных методов, хорошо известных в данной области техники. Подходящие наполнители включают целлюлозу, маннит, лактозу и другие подобные агенты. Подходящие разрыхлители включают крахмал, поливинилпирролидон и производные крахмала, такие как натрийгликолят крахмала. Подходящие смазывающие вещества включают,например, стеарат магния. Подходящие фармацевтически приемлемые увлажняющие агенты включают лаурилсульфат натрия. Твердые композиции для перорального введения могут быть получены обычными методами смешивания, наполнения, таблетирования или подобными. Повторяющиеся операции смешивания могут быть использованы для распределения активного ингредиента в композиции, включающей большие количества наполнителей. Такие операции, конечно, являются обычными в данной области техники. Жидкие препаративные формы для перорального введения могут включать, например,водные или масляные суспензии, растворы,эмульсии, сиропы или эликсиры или могут быть 6 представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другими подходящими растворителями перед применением. Такие жидкие препаративные формы могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, сироп, метилцеллюлоза, желатин,гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия или гидрированные пищевые жиры, эмульгирующие агенты, например лецитин, моноолеат сорбита или аравийскую камедь; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные сложные эфиры, такие как сложные эфиры глицерина, пропиленликоль или этиловый спирт; консерванты, такие как, например, метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбитовая кислота, и, при желании, обычные вкусовые добавки или красители. Для парентерального введения получают жидкие стандартные лекарственные формы,содержащие соединение в соответствии с данным изобретением и стерильный растворитель. Соединение, в зависимости от растворителя и концентрации, может быть либо суспедировано,либо растворено. Парентеральные растворы обычно получают растворением активного соединения в растворителе, и стерилизацией фильтрованием до заполнения в подходящие пузырьки или ампулы, и запечатыванием. Преимущественно, в растворителе также могут быть растворены адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты. Для улучшения стабильности композиция может быть заморожена после заполнения в пузырьки и удаления воды в вакууме. Парентеральные суспензии получают практически тем же методом, за исключением того, что активное соединение суспендируют в растворителе вместо растворения и стерилизуют этиленоксидом до суспендирования в стерильном растворителе. Преимущественно, для улучшения однородного распределения активного соединения в композицию включают поверхностно-активное вещество или увлажняющий агент. Согласно обычной практике композиции обычно сопровождаются письменными или печатными указаниями по использованию для конкретного медицинского лечения. В данном описании термин фармацевтически приемлемый охватывает соединения,композиции и ингредиенты для использования у человека и в ветеринарии: например, термин фармацевтически приемлемая соль включает ветеринарно-приемлемые соли. Данное изобретение далее представляет способ лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных осложнений, связанных с ним у человека или животных млекопитающих, который включает введение эффективного нетоксичного количества L(+) тартрата или его 7 сольвата человеку или животному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Активный ингредиент может вводиться в виде фармацевтической композиции, определенной выше, и такие формы являются отдельным аспектом данного изобретения. В другом аспекте данное изобретение представляет применение L(+) тартрата или его сольвата для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом,и определенных осложнений, связанных с ним. При лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных осложнений, связанных с ним, L(+) тартрат или его сольват могут быть взяты в таких количествах, чтобы обеспечить подходящие дозы соединения (I), такие как описаны в ЕР 0306228, WО 94/05659 или WО 98/55122. При проведении описанного выше лечения соединениями в соответствии с данным изобретением никаких побочных токсикологических эффектов обнаружено не было. Приведенные ниже примеры иллюстрируют данное изобретение, но не ограничивают его. Примеры Пример 1. L(+) Тартрат 5-[4-[2-(N-метилN-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин 2,4-диона. Смесь 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (3,82 г) и денатурированного этанола (120 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником с получением прозрачного раствора. Раствор охлаждают до температуры 70 С и добавляютL(+) винную кислоту (1,6 г). После кипячения с обратным холодильником в течение 10 мин смесь охлаждают до температуры 21 С в течение приблизительно 1 ч. Продукт собирают фильтрацией и сушат в вакууме при температуре 21 С в течение 3 ч с получением L(+) тартрата 5-[4[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил] тиазолидин-2,4-диона, (4,93 г) в виде белого кристаллического твердого вещества. Пример 2. L(+) Тартрат 5-[4-[2-(N-метилN-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин 2,4-диона. Смесь 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (2,0 г),L(+) винной кислоты (0,84 г), ацетона (90 мл) и деионизированной воды (5 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником с получением прозрачного раствора. Реакционную смесь охлаждают до температуры 21 С и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Добавляют толуол (100 мл), и смесь перемешивают, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют денатурированный спирт (20 мл) и ацетонитрил (20 мл) и смесь перемешивают и нагревают до температуры 60 С и затем охлаждают до температуры 21 С. Продукт собирают фильтрацией и сушат в ваку 005295 8 уме с получением L(+) тартрата 5-[4-[2-(N-метилN-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин 2,4-диона в виде белого кристаллического твердого вещества. 1H ЯМР (d6-ДМСО): соответствует L(+) тартрату. Пример 3. L(+) Тартрат 5-[4-[2-(N-метилN-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин 2,4-диона. Смесь 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (5,0 г) и пропан-2-ола (100 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 10 мин, в течение которых раствор становится прозрачным. К реакционной смеси добавляют раствор L(+) винной кислоты (2,1 г) в пропан-2-оле(30 мл) при температуре 60-70 С, перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 5 мин. Смесь охлаждают до температуры 21 С в течение 90 мин. Продукт собирают фильтрацией, промывают пропан-2-олом (50 мл) и сушат в вакууме с получением L(+) тартрата 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона в виде белого кристаллического твердого вещества (6,7 г). Пример 4. L(+) Тартрат 5-[4-[2-(N-метилN-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин 2,4-диона. Раствор L(+) винной кислоты (8,4 г) в пропан-2-оле (70 мл) добавляют к перемешиваемой суспензии 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (20,0 г) в пропан-2-оле (400 мл) при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником до получения прозрачного раствора,затем охлаждают до температуры 21 С. Белое твердое вещество собирают фильтрацией, промывают пропан-2-олом (100 мл) и сушат в вакууме в течение 2 ч при температуре 21 С с получением L(+) тартрата 5-[4-[2-(N-метил-N-(2 пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4 диона (27,0 г, 95%) в виде белого кристаллического твердого вещества. Характеристические данные, полученные для продукта примера 2 Спектр поглощения инфракрасных лучей дисперсии продукта в минеральном масле получают с помощью Nicolet 710 FT-IR спектрометра при разрешении 2 см-1 (фиг. 1). Данные были получены на интервалах 1 см-1. Полосы наблюдают при 3384, 1751, 1699,1646, 1621, 1544, 1512, 1465, 1415, 1377, 1357, 1304,1267, 1233, 1168, 1076, 1059, 1032, 998, 927, 901,835, 773, 752, 716, 688, 618, 589, 556, 527, 506 см-1. Инфракрасный спектр твердого продукта регистрируют с помощью Perkin-Elmer Spectrum OneFT-IR спектрометра, оборудованного универсальным автоматическим устройством считывания. Полосы наблюдают при 3385, 3133, 2935,2786, 1750, 1692, 1645, 1619, 1609, 1544, 1510,1466, 1415, 1384, 1357, 1303, 1267, 1232, 1210, 9 1167, 1153, 1141, 1074, 1058, 1032, 998, 926, 898,830, 750, 714, 685, 658 см-1. Спектр комбинационного рассеяния продукта (фиг. 2) регистрируют с использованием образца в трубке ЯМР, используя Nicolet 960E.S.P. FT-Raman спектрометр, при разрешении 4 см-1 с возбуждением Nd:V04 лазером (1064 нм) с выходной мощностью 400 мВт. Полосы наблюдают при 3101, 3065, 3042,2920, 1747, 1699, 1610, 1584, 1545, 1471, 1439,1389, 1357, 1319, 1293, 1235, 1207, 1176, 1146,1035, 982, 930, 901, 828, 773, 741, 659, 637, 620,604, 506, 468, 431, 397, 348, 281, 99 см-1. Порошковую рентгенограмму продукта(фиг. 3) регистрируют с использованием следующих условий: анодная трубка-Сu, напряжение генератора: 40 кВ, ток генератора: 40 мА, начальный угол: 2,0 2, конечный угол: 35,0 2, шаг: 0,02 2, время шага: 2,5 с. Характеристические углы ПР и относительная интенсивность показаны в табл. 1. Таблица 1AMX360, работающем при 90,55 МГц: твердое вещество помещают в 4 мм циркониевый MAS ротор, оборудованный крышкой Kel-F, и ротор вращают с частотой около 10 кГц. 13 С MAS спектр получают кросс-поляризацией спаренными протонами Хартманна-Хана (время контакта СР 3 мс, время повтора 15 с) и протоны распаривают во время захвата, используя модулированную двухимпульсную фазовую (МДИФ) сложную последовательность. Химические сдвиги приведены к внешнему стандарту карбоксилатного сигнала глицина при 176,4 ч/млн относительно TMS и наблюдаются при 181,0, 179, 177,2,174,7, 173,0, 158,2, 150,3, 144,7, 141,6, 139,2,136,1, 131,7, 118,1, 113,8, 111, 110, 74,6, 73,7,73,0, 64,6, 55,8, 50,7, 40,5, 38,7, 36,7, 34,9 ч/млн. Свойства L(+) тартрата, определенные для продукта примера 4 Стабильность L(+) тартрата в твердом состоянии Стабильность в твердом состоянии лекарственного вещества определяют при хранении приблизительно 1,0 г материала в стеклянном пузырьке при i) при температуре 40 С/75% относительной влажности (ОВ), открытом в течение 1 месяца, и b) при температуре 50 С, закрытом, в течение 1 месяца. Материал тестируют с помощью ВЭЖХ для определения конечного содержания и продуктов разложения в обоих случаях. а) 40 С/75% OВ: существенного разложения не обнаружено (ВЭЖХ 97% от исходного). б) 50 С: существенного разложения не обнаружено (ВЭЖХ 98% от исходного). Характеристики текучести L(+) тартрата Соотношение между объемной плотностью и объемной плотностью уплотненного постукиванием вещества (соотношение Хауснера)L(+) тартрата определяют стандартными методами (Pharmaceutics - The Science of DosageForm Design, издатель М. Aulton, 1988, опубликовано: Churchill Livingstone). Соотношение Хауснера: 1,2 Температура плавления L(+) тартрата Температуру плавления L(+) тартрата определяют методом, описанным в Фармакопее США, USP 23, 1995, 741 Melting range ortemperature, Procedure for Class Ia, используя прибор для определения температуры плавления Buchi 545. Температура плавления: 182,1 С Тначала L(+) тартрата Тначала лекарственного вещества определяют дифференциальной сканирующей калориметрией с использованием аппарата PerkinElmer DSC7. Тначала (10 С/мин, закрытая чашка): 187 С ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ ЯМР спектр продукта в твердом состоянии(фиг. 4) регистрируют на приборе Bruker(iv) 13 С ЯМР спектр в твердом состоянии,по существу, соответствующий фиг. 4. 3. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что имеет две или более характеристик из(iv) 13 С ЯМР спектра в твердом состоянии,по существу, соответствующего фиг. 4. 4. Соединение по любому из пп.1-3 в очищенной форме. 5. Соединение по любому из пп.1-3 в твердой дозированной форме. 12 6. Соединение по любому из пп.1-3 в фармацевтически приемлемой форме, подходящей для измельчения. 7. Соединение по любому из пп.1-3 в фармацевтически приемлемой форме, имеющей хорошие свойства текучести. 8. Способ получения L(+) тартрата или его сольвата, отличающийся тем, что 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пирдил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (соединение (I) ) или его соль подвергают взаимодействию с источником иона L(+) тартрата в растворителе и выделяют L(+) тартрат или его сольват. 9. Фармацевтическая композиция, включающая L(+) тартрат 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель. 10. Соединение L(+) тартрат 5-[4-[2-(N-метилN-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин 2,4-диона или его сольват для применения в качестве активного терапевтического вещества. 11. Применение L(+) тартрата 5-[4-[2-(Nметил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его сольвата для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний,связанных с сахарным диабетом, и определенных осложнений, связанных с ним. Фиг. 1 Спектр комбинационного рассеяния L(+) тартрата

МПК / Метки

МПК: C07D 417/12, A61K 31/44, A61P 3/08

Метки: производного, соли, тиазолидиндиона, тартратные

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/7-5295-tartratnye-soli-proizvodnogo-tiazolidindiona.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Тартратные соли производного тиазолидиндиона</a>

Похожие патенты