5-хлор-3(4-метансульфонилфенил)-6′-метил-[2,3']бипиридинил в чистой кристаллической форме и способ синтеза

Номер патента: 4809

Опубликовано: 26.08.2004

Авторы: Дэвис Ян В., Осифчин Ричард Дж., Крокер Луис С., Котляр Эндрю

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Полиморфная форма соединения формулы A

Рисунок 1

обозначенная как форма V.

2. Полиморфная форма по п.1, отличающаяся наличием межплоскостного расстояния d, определенного посредством порошковой рентгенограммы, Cu K альфа, приблизительно 13,7 ангстрем.

3. Полиморфная форма по п.2, отличающаяся, кроме того, наличием по меньшей мере одного дополнительного межплоскостного расстояния d, определенного посредством порошковой рентгенограммы, Cu K альфа, как приблизительно: 7,2, 6,9, 6,7, 5,8, 5,7, 5,0, 4,9, 4,8, 4,7, 4,5, 4,2, 4,0, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,4, 3,3, 3,1, 3,0, 2,9 или 2,8 ангстрем.

4. Полиморфная форма по п.1, отличающаяся тем, что имеет ДСК экстраполированную температуру начала плавления около 133,9шC.

5. Полиморфная форма по п.1, отличающаяся тем, что имеет ДСК максимальную температуру плавления около 134,5шC.

6. Полиморфная форма по п.1, по существу в чистом виде.

7. Фармацевтическая композиция, включающая нетоксическое, терапевтически эффективное количество полиморфной формы по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

8. Способ лечения воспалительного заболевания, поддающегося лечению нестероидным, противовоспалительным средством, включающий введение нуждающемуся в таком лечении пациенту нетоксического, терапевтически эффективного количества полиморфной формы по п.1.

9. Способ лечения опосредованного циклооксигеназой заболевания, предпочтительно излечиваемого активным агентом, более селективно ингибирующим циклооксигеназу-2 в сравнении с циклооксигеназой-1, включающий введение нуждающемуся в таком лечении пациенту нетоксического, терапевтически эффективного количества полиморфной формы по п.1.

10. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей

(a) ревматическую атаку,

(b) симптомы, связанные с гриппом или другими вирусными инфекциями, насморк,

(c) боль в нижней части спины и в области шеи,

(d) дисменорею,

(e) головную боль,

(f) зубную боль,

(g) растяжения и напряжение связок,

(h) миозит,

(i) невралгию,

(j) синовит,

(k) артрит, включая ревматоидный артрит, болезнь, связанную с дегенерацией суставов (остеоартрит), подагру и анкилозирующий спондилит,

(l) бурсит,

(m) ожоги,

(n) травмы и

(o) последствия хирургических и стоматологических операций,

включающий введение нуждающемуся в таком лечении пациенту нетоксического, терапевтически эффективного количества полиморфной формы по п.1.

11. Способ получения полиморфной модификации формы V соединения структурной формулы A

Рисунок 2

включающий смешивание полиморфной модификации I, II, III или IV соединения A с изопропилацетатом; нагревание до повышенной температуры, не выше приблизительно 75шC и охлаждение до пониженной температуры для получения полиморфной модификации формы V.

12. Способ по п.11, дополнительно включающий выделение полиморфной модификации формы V.

13. Способ по п.12, где выделение полиморфной модификации формы V осуществляют путем фильтрации.

14. Способ по п.11, где повышенная температура равна приблизительно 35-70шC.

15. Способ по п.14, где повышенная температура равна приблизительно 50-65шC.

16. Способ по п.11, где пониженная температура равна приблизительно 0-30шC.

17. Способ по п.16, где пониженная температура равна приблизительно 10-20шC.

18. Способ по п.11, где повышенная температура равна приблизительно 50-65шC и пониженная температура равна приблизительно 10-20шC.

 

Текст

Смотреть все

1 Предпосылки изобретения Настоящее изобретение относится к полиморфной модификации формы V соединения А,имеющего приведенную ниже структуру: а также к способу синтеза полиморфной модификации формы V. Соединение А существует в пяти полиморфных формах (формы I-V), аморфной форме и двух гидратных формах. Соединение является эффективным и селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (СОХ-2), полезным, главным образом, для лечения воспаления, боли и лихорадочного состояния, а также других заболеваний, опосредованных СОХ-2, таких как указаны в РСТ публикацияхWO 96/10012 и WO 96/16934. Соединение А описано в патенте США 5861419, выданном 19 января 1999 г.(пример 23), который полностью включен в данное описание в качестве ссылки. Способ получения соединения А описан в патенте США 6040319, выданном 21 марта 2000 г., который полностью включен в данное описание в качестве ссылки. Неожиданно настоящее изобретение обеспечивает новый, надежный способ получения полиморфной модификации формы V соединения А из любой его формы I, II, III илиIV, или любой смеси полиморфных модификаций соединения А. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится к полиморфной модификации формы V структурной формулы А: которая полезна для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2. Изобретение охватывает некоторые фармацевтические композиции для лечения опосредованных циклооксигеназой-2 заболеваний,включающие полиморфную модификацию формы V соединения А. Изобретение также охватывает способ синтеза полиморфной модификации формы V соединения А, включающий: смешивание полиморфной модификации формыI, II, III или IV соединения А с изопропилацетатом; нагревание до повышенной температуры не выше чем приблизительно 75 С и охлаждение до пониженной температуры с целью получения полиморфной модификация формы V. Краткое описание чертежей Изобретение поясняется соответствующими приложенными чертежами, где 2 фиг. 1 представляет порошковую (XRPD) рентгенограмму формы V; фиг. 2 представляет XRPD рентгенограмму формы I; фиг. 3 представляет XRPD рентгенограмму формы II; фиг. 4 представляет XRPD рентгенограмму формы III; фиг. 5 представляет XRPD рентгенограмму формы IV; фиг. 6 представляет XRPD рентгенограмму полугидрата и фиг. 7 представляет XRPD рентгенограмму полуторного гидрата. Подробное описание Настоящее изобретение относится к полиморфной модификации формы V структурной формулы А имеющей следующие физические характеристики: DSC - ДСК экстраполированная температура начала плавления 133,9 С, ДСК максимальная температура плавления 134,5 С и межплоскостные расстояния d, определенные посредством порошковой дифракции рентгеновских лучей, Сu K альфа, как: 13,7, 7,2, 6,9, 6,7,5,8, 5,7, 5,0, 4,9, 4,8, 4,7, 4,5, 4,2, 4,0, 3,9, 3,8, 3,7,3,6, 3,4, 3,3, 3,1, 3,0, 2,9 и 2,8 ангстрем. Вариантом воплощения изобретения является полиморфная модификация формы V соединения А, отличающаяся тем, что имеет расстояние d, определенное посредством порошковой рентгенограммы, Сu K альфа, приблизительно около 13,7 ангстрем. В рамках данного варианта воплощения изобретения рассматривается полиморфная модификация формы V соединения А, отличающаяся тем, что имеет, по меньшей мере, одно из расстояний d, определенных посредством порошковой рентгенограммы, Сu K альфа, как приблизительно: 7,2,6,9, 6,7, 5,8, 5,7, 5,0, 4,9, 4,8, 4,7, 4,5, 4,2, 4,0, 3,9,3,8, 3,7, 3,6, 3,4, 3,3, 3,1, 3,0, 2,9 или 2,8 ангстрем. Вариантом воплощения изобретения является полиморфная модификация формы V соединения А, отличающаяся тем, что имеет ДСК экстраполированную температуру начала плавления около 133,9 С. Вариантом воплощения изобретения является полиморфная модификация формы V соединения А, отличающаяся тем, что имеет ДСК максимальную температуру плавления около 134,5 С. Вариантом воплощения изобретения является полиморфная модификация формы V соединения А, имеющая вышеуказанные характеристики, по существу в чистой форме. 3 Изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, включающую нетоксическое, терапевтически эффективное количество полиморфной модификации формы V соединения А и фармацевтически приемлемый носитель. Вариант воплощения изобретения охватывает способ лечения воспалительного заболевания, поддающегося лечению нестероидным,противовоспалительным средством, включающий введение нуждающемуся в таком лечении пациенту нетоксического, терапевтически эффективного количества полиморфной модификации формы V соединения А. Еще один вариант воплощения изобретения охватывает способ лечения опосредованного циклооксигеназой заболевания, предпочтительно излечиваемого активным агентом, более селективно ингибирующим циклооксигеназу-2 в сравнении с циклооксигеназой-1, включающий введение нуждающемуся в таком лечении пациенту нетоксического, терапевтически эффективного количества полиморфной модификации формы V соединения А. Еще един вариант выполнения изобретения относится к способу лечения заболевания,выбранного из группы, включающей:(a) ревматическую атаку,(b) симптомы, связанные с гриппом или другими вирусными инфекциями, насморк,(c) боль в нижней части спины и в области шеи,(d) дисменорею,(e) головную боль,(f) зубную боль,(д) растяжения и напряжения связок,(h) миозит,(i) невралгию,(j) синовит,(k) артрит, включая ревматоидный артрит,болезнь, связанную с дегенерацией суставов(о) последствия хирургических и стоматологических операций,включающий введение нуждающемуся в таком лечении пациенту нетоксического, терапевтически эффективного количества полиморфной модификации формы V соединения А. Изобретение охватывает также новый способ получения полиморфной модификации формы V структурной формулы А, включающий: смешивание полиморфной модификации I,II, III или IV соединения А с изопропилацетатом; нагревание до повышенной температуры,не выше приблизительно 75 С и охлаждение до пониженной температуры для получения полиморфной модификации формы V. 4 Применительно к настоящему описанию термин повышенная температура означает любую температуру приблизительно в пределах от температуры выше комнатной, но ниже 75 С,порядка 35-70 С, предпочтительно около 5065 С. Комнатная температура равна приблизительно 20 С. Термин пониженная температура означает любую температуру ниже повышенной температуры порядка 0-30 С, предпочтительно около 10-20 С. Полиморфные формы соединения А применительно к настоящему изобретению определяются как форма I (начальная температура плавления, т.пл., 135,70,2 С, максимальная т.пл. 137,00,2 С), форма II (начальная температура плавления, т.пл., 129,6 С, максимальная т.пл. 131,5 С), форма III (начальная температура плавления, т.пл., 133,2 С, максимальная т.пл. 134,4 С), форма IV (начальная температура плавления, т.пл., 133,720,04 С, максимальная т.пл. 134,50,1 С и форма V (начальная температура плавления, т.пл., 133,9 С, максимальная т.пл. 134,5 С). Формы I-V являются безводными. Вариант воплощения изобретения охватывает способ получения полиморфной модификации формы V соединения А, который дополнительно включает выделение полиморфной модификации формы V. Подмножество данного варианта воплощения включает выделение полиморфной модификации формы V путем фильтрации. Вариант воплощения изобретения представляет способ получения полиморфной модификации формы V соединения А, где повышенная температура равна приблизительно 40-75 С. Другой вариант воплощения изобретения представляет способ получения полиморфной модификации формы V соединения А, где повышенная температура равна приблизительно 50-65 С. Вариант воплощения изобретения представляет способ получения полиморфной модификации формы V соединения А, где пониженная температура равна приблизительно 0-30 С. Другой вариант воплощения изобретения представляет способ получения полиморфной модификации формы V соединения А, где пониженная температура равна приблизительно 10-20 С. Еще один вариант воплощения изобретения представляет способ получения полиморфной модификации формы V соединения А, где повышенная температура равна приблизительно 50-65 С и пониженная температура равна приблизительно 10-20 С. Далее изобретение иллюстрируется следующими нелимитирующими примерами. Препаративный пример А. Исходный материал, соединение А, получают в соответствии с патентом CШA6040319. Препаративный пример В. Форма II. 5 Форму II получают кристаллизацией соединения А, полученного по препаративному примеру А, из этилацетата. Дифференциальная сканирующая калориметрия показывает экстраполированную начальную температуру плавления порядка 130 С и максимальную температуру плавления порядка 131 С. Препаративный пример С. Форма IV. Форму IV получают смешиванием соединения по препаративному примеру А (550,0 г,1,54 моль) и толуола (4,0 л) и нагреванием смеси до температуры 32,6 С для обеспечения растворения. Раствор охлаждают до 16,5 С, и форма IV кристаллизуется. Затем смесь охлаждают до 0 С в течение 1 ч. Добавляют н-гептан (7,0 л) за 2 ч и смесь фильтруют. Плотный осадок на фильтре промывают смесью 3:1 н-гептан/толуол(3,0 л) и сушат, получая продукт (521,0 г) в виде твердого гранулированного вещества. Препаративный пример D. Полугидрат. Раствор соединения по препаративному примеру А (65 г) в 1 л водного толуола нагревают до 60 С и затем охлаждают до температуры окружающей среды. Кристаллизующуюся полугидратную форму отделяют фильтрацией. Тврдый продукт сушат при температуре окружающей среды в вакууме, получая 30 г бесцветных кристаллов. Препаративный пример Е. Форма III. Полугидрат по препаративному примеру D нагревают до 90 С в вакуумном сушильном шкафу в течение 12 ч и охлаждают в вакуумном сушильном шкафу, получая полиморфную модификацию формы III. Препаративный пример G. Аморфное соединение. Аморфную форму соединения А получают нагреванием формы IV по препаративному примеру С до температуры, превышающей температуру плавления (выше порядка 135 С), в атмосфере азота, с последующим резким охлаждением до комнатной температуры в сухой атмосфере. Препаративный пример Н. Смесь полиморфных модификаций. Соединение 1 синтезируют в соответствии с препаративным примером 1 патента США 6040319. Соединение 2 синтезируют в соответствии с примером 1 патента США 6040319. К суспензии соединения 1 (1,10 кг) в тетрагидрофуране (ТГФ) (2,5 л) при 0 С добавляют трет-бутоксид калия (2,47 л). Полученную смесь переносят к суспензии соединения 2 (1,19 кг) в 6 ТГФ при температуре окружающей среды. Суспензию переносят к раствору уксусной кислоты(1,5 л) и трифторуксусной кислоты (ТФК) (0,23 л) в ТГФ. Добавляют концентрированный гидроксид аммония (1,50 л) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и разделяют фазы. ТГФ слой концентрируют и добавляют толуол. Толуольный слой промывают водным гидроксидом натрия с последующим добавлением воды и затем концентрируют до 6 л. Добавляют ацетон и добавляют раствор птолуолсульфокислоты (пТСК) (0,73 кг) в ацетоне, и смесь фильтруют. Плотный осадок на фильтре промывают смесью толуол/ацетон, и тврдый продукт сушат в вакууме, получая 1,80 кг соединения 3 с выходом по выделенному веществу 90% в виде не совсем белого твердого вещества. К смеси толуола, воды и соединения 3(1,80 кг) добавляют водный аммиак (1 экв.). Фазы разделяют и толуольный слой промывают водой. Смесь фильтруют через SOLKAFLOC, и фильтрат концентрируют до насыщенного раствора и затем охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют н-гептан. Твердый продукт выделяют фильтрацией, промывают смесью толуол/н-гептан и затем сушат в вакууме, получая продукт препаративного примера Н в виде не совсем белого тврдого вещества. Пример I. Форма V. 5-Хлор-3-(4-метансульфонилфенил)-6'-метил-[2,3']-бипиридинила. Смесь по препаративному примеру Н и изопропилацетат (IPAC) нагревают до 55 С. Суспензию охлаждают до температуры окружающей среды, и твердые продукты выделяют фильтрацией. Твердые продукты промываютIPAC и сушат в вакууме, получая полиморфную модификацию формы V (1,1 кг) в виде бесцветного тврдого вещества с выходом 87%. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)8,69 (д, 1 Н,J=2,3 Гц), 8,36 (3,1 Н, J=2,2 Гц), 7,88 (д, 2 Н, J=8,4 Гц), 7,72 (д, 1 Н, J=2,3 Гц), 7,54 (дд, 1 Н, J1=8,0 Гц, J2=2,3 Гц), 7,38 (д, 2 Н, J=8,5 Гц), 7,07 (д, 1 Н,J=8,0 Гц), 3,06 (с, 3 Н) , 2,51 (с, 3 Н) ; 13 С ЯМР(100 МГц, CDCl3)158,4, 152,2, 149,7, 148,3,143,7, 140,1, 137,9, 137,2, 135,18, 131,1, 130,0,130,3, 127,8, 122,7, 44,4, 24,1. Характеризация полиморфных модификаций Полиморфные формы соединения А характеризуют, используя следующие методики. Анализ на основе порошковой рентгенограммы Рентгенограммы получают, применяяPhilips APD порошковый дифрактометр, использующий K-альфа излучения меди. В приведенной ниже табл. 1 даны расстояния d, определенные посредством XRPD для форм I, II, III, IV и V, а также для полугидратной и полуторной гидратной форм. В табл. 1 расстояния d приведены в ангстремах. Таблица 1 Расстояния d кристаллических фаз по отражению для рентгеновской порошковой дифракции (ангстремы) Форма I Форма II Форма III Форма IV Форма V Полугидрат Полуторагидрат 12,6 16,1 10,8 10,4 13,7 10,9 12,7 9,1 9,4 8,2 5,9 7,2 10,6 10,2 7,5 8,3 6,9 5,4 6,9 6,2 8,0 7,2 6,8 6,4 5,2 6,7 5,8 7,7 6,8 5,3 6,2 5,0 5,8 5,6 7,5 5,7 5,2 5,7 4,7 5,7 5,5 6,3 5,4 5,1 5,4 4,6 5,0 5,3 6,0 4,9 4,8 5,0 4,1 4,9 5,0 5,8 4,6 4,5 4,6 4,0 4,8 4,6 5,4 4,4 4,3 4,5 3,9 4,7 4,4 5,1 4,2 4,1 4,1 3,8 4,5 4,2 4,8 4,1 3,9 3,9 3,6 4,2 4,1 4,5 3,9 3,8 3,8 3,3 4,0 4,0 4,2 3,8 3,6 3,7 3,1 3,9 3,8 4,1 3,7 3,5 3,5 3,0 3,8 3,6 4,0 3,4 3,4 3,3 3,7 3,4 3,9 3,1 3,2 3,2 3,6 3,2 3,7 3,0 3,1 3,4 3,1 3,5 2,8 3,3 3,4 3,1 3,3 3,0 3,1 2,9 2,8XRPD рентгенограмма формы V приведена на фиг. 1. XRPD рентгенограммы форм I-IV приведены на фиг. 2-5. XRPD рентгенограммы двух гидратных форм приведены на фиг. 6 и 7. На графиках положения пиков выражены в градусах (2 тета). Дифференциальная сканирующая калориметрияDSC 2910 прибор, при скорости нагревания 1 С/мин в атмосфере азота, в открытой камере. Экстраполированные начальные температуры,Т 0 и энтальпия плавления, Н, полученные по эндотермам плавления, приведены в табл. 2 для форм I, II, III, IV и V. Таблица 2 Экстраполированные начальные температуры плавления, Т 0, и энтальпия плавления, полученные ДСК при 1 С/мин, в открытой камере в атмосфере азота Полиморфная Т 0(С) Энтальпия плавформа ления, Дж/г Форма I 135,702 72,92,0 Форма II 129,6 Форма III 133,2 Форма IV 133,720,04 76,91,4 Форма V 133,9 84,8 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Полиморфная форма соединения формулы А обозначенная как форма V. 2. Полиморфная форма по п.1, отличающаяся наличием межплоскостного расстояния d,определенного посредством порошковой рентгенограммы, Сu К альфа, приблизительно 13,7 ангстрем. 3. Полиморфная форма по п.2, отличающаяся, кроме того, наличием по меньшей мере одного дополнительного межплоскостного расстояния d, определенного посредством порошковой рентгенограммы, Сu К альфа, как приблизительно: 7,2, 6,9, 6,7, 5,8, 5,7, 5,0, 4,9, 4,8, 4,7,4,5, 4,2, 4,0, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,4, 3,3, 3,1, 3,0, 2,9 или 2,8 ангстрем. 4. Полиморфная форма по п.1, отличающаяся тем, что имеет ДСК экстраполированную температуру начала плавления около 133,9 С. 5. Полиморфная форма по п.1, отличающаяся тем, что имеет ДСК максимальную температуру плавления около 134,5 С. 6. Полиморфная форма по п.1, по существу в чистом виде. 7. Фармацевтическая композиция, включающая нетоксическое, терапевтически эффек 9 тивное количество полиморфной формы по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель. 8. Способ лечения воспалительного заболевания, поддающегося лечению нестероидным,противовоспалительным средством, включающий введение нуждающемуся в таком лечении пациенту нетоксического, терапевтически эффективного количества полиморфной формы по п.1. 9. Способ лечения опосредованного циклооксигеназой заболевания, предпочтительно излечиваемого активным агентом, более селективно ингибирующим циклооксигеназу-2 в сравнении с циклооксигеназой-1, включающий введение нуждающемуся в таком лечении пациенту нетоксического, терапевтически эффективного количества полиморфной формы по п.1. 10. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей(a) ревматическую атаку,(b) симптомы, связанные с гриппом или другими вирусными инфекциями, насморк,(c) боль в нижней части спины и в области шеи,(d) дисменорею,(e) головную боль,(f) зубную боль,(g) растяжения и напряжение связок,(h) миозит,(i) невралгию,(j) синовит,(k) артрит, включая ревматоидный артрит,болезнь, связанную с дегенерацией суставов 10 включающий введение нуждающемуся в таком лечении пациенту нетоксического, терапевтически эффективного количества полиморфной формы по п.1. 11. Способ получения полиморфной модификации формы V соединения структурной формулы А включающий смешивание полиморфной модификации I, II, III или IV соединения А с изопропилацетатом; нагревание до повышенной температуры, не выше приблизительно 75 С и охлаждение до пониженной температуры для получения полиморфной модификации формы V. 12. Способ по п.11, дополнительно включающий выделение полиморфной модификации формы V. 13. Способ по п.12, где выделение полиморфной модификации формы V осуществляют путем фильтрации. 14. Способ по п.11, где повышенная температура равна приблизительно 35-70 С. 15. Способ по п.14, где повышенная температура равна приблизительно 50-65 С. 16. Способ по п.11, где пониженная температура равна приблизительно 0-30 С. 17. Способ по п.16, где пониженная температура равна приблизительно 10-20 С. 18. Способ по п.11, где повышенная температура равна приблизительно 50-65 С и пониженная температура равна приблизительно 10-20 С.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/444, C07D 213/61, A61P 29/00

Метки: синтеза, способ, форме, 5-хлор-3(4-метансульфонилфенил)-6'-метил-[2,3']бипиридинил, кристаллической, чистой

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/7-4809-5-hlor-34-metansulfonilfenil-6-metil-23bipiridinil-v-chistojj-kristallicheskojj-forme-i-sposob-sinteza.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">5-хлор-3(4-метансульфонилфенил)-6′-метил-[2,3']бипиридинил в чистой кристаллической форме и способ синтеза</a>

Похожие патенты