Применение композиции, содержащей формотерол и дипропионат беклометазона, для предотвращения и/или лечения обострения астмы

Номер патента: 18589

Опубликовано: 30.09.2013

Авторы: Поли Джанлуиджи, Кьези Паоло, Ачерби Даниэла, Ронделли Ивано

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Применение композиции, содержащей фиксированную комбинацию:

а) формотерола, его фармацевтически приемлемых соли или сольвата либо сольвата такой соли и

б) дипропионата беклометазона,

для изготовления лекарственного средства для введения путем ингаляции при неотложном лечении острых приступов астмы в дополнение к поддерживающей терапии астмы тем же лекарственным средством.

2. Применение по п.1, где молярное отношение (а) к (б), вычисленное как отношение формотерола к дипропионату беклометазона, составляет от 1:1 до 1:500.

3. Применение по п.2, где молярное отношение (а) к (б), вычисленное как отношение формотерола к дипропионату беклометазона, составляет от 1:1 до 1:100.

4. Применение по п.3, где молярное отношение (а) к (б), вычисленное как отношение формотерола к дипропионату беклометазона, составляет от 1:3 до 1:30.

5. Применение по п.4, где молярное отношение (а) к (б), вычисленное как отношение формотерола к дипропионату беклометазона, составляет 1:12,8.

6. Применение по п.4, где молярное отношение (а) к (б), вычисленное как отношение формотерола к дипропионату беклометазона, составляет 1:25,6.

7. Применение по любому из пп.1-6, где активный ингредиент (а) представляет собой дигидрат фумарата формотерола.

8. Применение по любому из пп.1-6, где активный ингредиент (а) представляет собой R,R-энантиомер формотерола или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата либо сольвата такой соли.

9. Применение по любому из пп.1-7, где суточная доза формотерола для взрослых, включая поддерживающую терапию, составляет 72 мкг.

10. Применение по любому из пп.1-7, где суточная доза дипропионата беклометазона для взрослых, включая поддерживающую терапию, составляет 1200 мкг.

11. Применение по любому из пп.1-10, где лекарственное средство вводят путем ингаляции перорально или интраназально.

12. Применение по п.11, где лекарственное средство вводят с помощью ингалятора сухого порошка, дозирующего ингалятора под давлением или небулайзера.

13. Применение по п.12, где лекарственное средство изготовлено в форме сухой порошковой композиции и содержит один или более чем один подходящий разбавитель или носитель, выбранный из группы, состоящей из лактозы, декстрана, маннита и глюкозы.

14. Применение по п.13, где подходящий разбавитель или носитель представляет собой моногидрат альфа-лактозы.

15. Применение по п.13 или 14, где оба активных ингредиента (а) и (б) комбинации и разбавитель/носитель представлены в микронизированной форме.

16. Применение по п.15, где необработанный разбавитель/носитель добавлен к комбинации с образованием требуемой смеси.

17. Применение по п.16, где указанная требуемая смесь содержит добавку для стимуляции высвобождения активных ингредиентов, выбранную из веществ с антиадгезивными, скользящими или смазывающими свойствами.

18. Применение по п.17, где указанная добавка представляет собой стеарат магния.

19. Применение по п.12, где лекарственное средство изготовлено в форме дозирующего ингалятора под давлением и где оба активных ингредиента (а) и (б) в микронизированной форме суспендированы в жидкой смеси пропеллентов.

20. Применение по п.12, где лекарственное средство изготовлено в форме дозирующего ингалятора под давлением и где один из двух активных ингредиентов суспендирован, а другой полностью растворен в жидкой смеси пропеллентов.

21. Применение по п.12, где лекарственное средство изготовлено в форме дозирующего ингалятора под давлением, где оба активных ингредиента (а) и (б) полностью растворены в жидкой смеси пропеллентов.

22. Применение по п.21, где жидкая смесь пропеллентов содержит HFA 134а (1,1,1,2-тетрафторэтан), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан) или их смеси, возможно, в сочетании с одним или более чем одним сорастворителем, поверхностно-активным веществом, смазывающим веществом, антиоксидантом, стабилизатором и/или консервантом.

23. Применение по п.22, где жидкая смесь пропеллентов содержит HFA 134а (1,1,1,2-тетрафторэтан), этанол в качестве сорастворителя и водную неорганическую кислоту в качестве стабилизатора.

24. Применение по п.23, где водная неорганическая кислота представляет собой 1М соляную кислоту.

25. Применение по любому из пп.21-24, где лекарственное средство при приведении в действие дозирующего ингалятора под давлением и испарении смеси пропеллентов характеризуется средним размером частиц двух активных ингредиентов, который равен или меньше 1,1 мкм.

26. Применение по п.12, где лекарственное средство изготовлено в форме композиции для небулайзера либо на одну дозу, либо на несколько доз.

27. Применение по п.26, где оба активных ингредиента (а) и (б) в микронизированной форме суспендированы с образованием распыляемой водной или водно-спиртовой суспензии с подходящей коррекцией рН или тоничности или без нее и возможным добавлением стабилизатора и/или консерванта.

28. Применение по п.26, где оба активных ингредиента (а) и (б) растворены с образованием распыляемого водного или водно-спиртового раствора с подходящей коррекцией рН или тоничности или без нее и возможным добавлением стабилизатора и/или консерванта.

29. Применение по п.26, где один из двух активных ингредиентов суспендирован, а другой полностью растворен с образованием распыляемой водной или водно-спиртовой суспензии с подходящей коррекцией рН или тоничности или без нее и возможным добавлением стабилизатора и/или консерванта.

Текст

Смотреть все

Изобретение относится к применению композиции, содержащей фиксированную комбинацию (а) формотерола, его фармацевтически приемлемых соли или сольвата либо сольвата такой соли и(б) дипропионата беклометазона, для изготовления лекарственного средства для применения в предотвращении и/или лечении обострения астмы, интермиттирующей астмы и/или приступов при хронической астме во время поддерживающей терапии астмы той же композицией для симптоматического облегчения при необходимости. Изобретение относится к применению композиции, содержащей фиксированную комбинацию: а) формотерола, его фармацевтически приемлемых соли или сольвата либо сольвата такой соли и б) дипропионата беклометазона для изготовления лекарственного средства для применения в предотвращении и/или лечении обострения астмы, интермиттирующей астмы и/или приступов при хронической астме во время поддерживающей терапии астмы той же композицией для симптоматического облегчения при необходимости. Изобретение также относится к способу предотвращения и/или лечения обострения астмы, интермиттирующей астмы и/или приступов при хронической астме ингаляционным введением композиции,содержащей активные ингредиенты (а) и (б), как определено выше, во время поддерживающей терапии астмы той же композицией для симптоматического облегчения при необходимости. Предшествующий уровень техники Астма представляет собой заболевание, распространенность которого увеличивается, и она является наиболее распространенным заболеванием детского возраста. Она может быть определена как рекуррентное стерторозное дыхание и периодическое ограничение потока воздуха. Несмотря на многие успехи в ее понимании, астма остается недостаточно понятным и часто недостаточно излечимым заболеванием. Ранее сокращение гладких мышц дыхательных путей рассматривали как наиболее важный признак астмы. Недавно произошло значительное изменение подходов к лечению астмы, основанное на том факте,что астму рассматривают как хроническое воспалительное заболевание. Неконтролируемое воспаление дыхательных путей может приводить к повреждению слизистой оболочки и структурным изменениям,приводящим к необратимому сужению дыхательных путей и фиброзу легочной ткани. Следовательно,терапия должна быть направлена на контролирование симптомов, связанных с обструкцией дыхательных путей, (например стерторозного дыхания, одышки) и, в то же время, обеспечивать фундамент для лечения воспаления, лежащего в основе. Острые симптомы астмы могут быть облегчены агонистами бета-2-адренорецепторов первого поколения, такими как сальбутамол, фенотерол и тербуталин (бета-2-агонисты кратковременного действия), или агонистами бета-2-адренорецепторов второго поколения, такими как формотерол и сальметерол (бета-2-агонисты длительного действия), позволяющими преодолеть недостаток кратковременного действия, особенно для пациентов с ночной астмой. Поддерживающую терапию обычно обеспечивают противовоспалительными глюкокортикостероидами, такими как дипропионат беклометазона, будесонид, пропионат флутиказона, фуроат мометазона и циклесонид. Современная терапевтическая стратегия направлена как на контролирование симптомов, так и на уменьшение воспаления комбинациями бета-2-агониста длительного действия и глюкокортикостероида. Ингаляционное введение становится основным путем введения в лечении астмы. Обычные системы доставки для вводимых ингаляционно лекарственных средств представляют собой: дозирующие ингаляторы под давлением, ингаляторы сухого порошка или небулайзеры (ультразвуковые, струйные, аэрозольные (soft-mist) и тому подобное). В любом случае обычная клиническая практика включает применение комбинированных ингаляторов два раза, иногда один раз, в сутки в дозе, соответствующей тяжести астмы, в качестве поддерживающей терапии и применение бета-2-агониста кратковременного действия, такого как сальбутамол или тербуталин, по необходимости для облегчения любых острых симптомов и острых ситуаций, таких как обострения астмы. Частота и тяжесть этих острых ситуаций могут увеличиваться при потере контроля над заболеванием, что требует дополнительного введения бета-2-агонистов кратковременного действия. Терапия различными лекарственными средствами и устройствами может приводить к низкой приверженности лечению у пациентов и впоследствии к возможному недостаточному лечению и отрицательному влиянию на их качество жизни. В частности, доступность одного ингалятора для поддерживающей и неотложной терапии может приводить к лучшей приверженности пациентов лечению и контролю астмы. В связи с этим согласно WO 99/64014 предложено применение комбинации будесонид-формотерол для предотвращения или лечения острого состояния при астме. Согласно настоящему изобретению предложена альтернативная комбинация, отличающаяся большей эффективностью и демонстрирующая отличный профиль безопасности. Краткое описание сущности изобретения Согласно настоящему изобретению предложено применение подходящей композиции для изготовления лекарственного средства для предотвращения и/или неотложного лечения острых приступов в качестве дополнения к поддерживающей терапии астмы. Более конкретно, настоящее изобретение относится к применению композиции, содержащей фиксированную комбинацию: а) формотерола, его фармацевтически приемлемых соли или сольвата либо сольвата такой соли и б) дипропионата беклометазона, для изготовления лекарственного средства для применения в лечении обострения астмы, интермиттирующей астмы и/или приступов при хронической астме во время под-1 018589 держивающей терапии астмы той же композицией для симптоматического облегчения при необходимости. В другом воплощении настоящее изобретение относится к применению композиции, содержащей фиксированную комбинацию: а) формотерола, его фармацевтически приемлемых соли или сольвата либо сольвата такой соли и б) дипропионата беклометазона, для изготовления лекарственного средства для применения в предотвращении обострения астмы, интермиттирующей астмы и/или приступов при хронической астме во время поддерживающей терапии астмы той же композицией для симптоматического облегчения при необходимости. Применение настоящей композиции при необходимости относится к применению во время одного или более из следующих состояний: 1) обострения астмы или острого состояния при астме, представляющего собой острый приступ астмы, когда пациент непредсказуемым образом может быть подвержен воздействию агента, то есть пыльцы, вирусной инфекции, холодного воздуха, физической нагрузки, парфюмерных изделий или любого другого агента, вызывающего приступ астмы; 2) интермиттирующей астмы, то есть в случае редких (менее двух раз в неделю), непродолжительных обострений (от нескольких часов до нескольких дней) при частоте ночных обострений менее двух раз в месяц; 3) приступов, то есть коротких периодов острых приступов бронхоспазмов при хронической астме. Подробное описание изобретения Согласно настоящему изобретению фиксированная комбинация формотерола и дипропионата беклометазона может быть введена в дополнение к поддерживающей терапии хронической астмы на регулярной основе для лечения обострения или острого состояния при астме, интермиттирующей астмы и/или приступов при хронической астме. Более того, фиксированная комбинация формотерола и дипропионата беклометазона может быть введена в дополнение к поддерживающей терапии хронической астмы на регулярной основе для предотвращения обострения или острого состояния при астме, интермиттирующей астмы и/или приступов при хронической астме. Действительно, при оценке острой переносимости высоких суммарных доз комбинации формотерола и дипропионата беклометазона по сравнению с формотеролом самим по себе или с плацебо авторы изобретения неожиданно обнаружили, что формотерол сам по себе вызывал значительно большее снижение уровня калия в сыворотке, чем фиксированная комбинация или плацебо. Таким образом, предложенная комбинация, даже при введении в дозах, значительно превышающих рекомендованную клиническую дозу, как в случае неотложного лечения астмы, и, в частности, в случае обострений во время поддерживающей терапии астмы, является более безопасной, чем формотерол сам по себе, как показано в примере 3. Во время поддерживающей терапии астмы регулярным введением настоящей композиции, например, два раза в сутки, в случае обострений с симптомами можно бороться введением дополнительных доз той же композиции, делая, таким образом, возможным подавление усиленного воспаления дыхательных путей дополнительным глюкокортикостероидным компонентом (дипропионатом бекломентазона) настолько быстро, насколько это возможно, и немедленное уменьшение сужения бронхов дополнительным бета-2-агонистом длительного действия (формотеролом), минимизируя риск слишком частого использования разных ингаляторов. Согласно настоящему изобретению введение комбинации формотерол/дипропионат беклометазона при необходимости уменьшает тяжесть обострений и минимизирует трудности априорного предсказания наилучшей схемы приема глюкокортикостероида (низкой дозы или высокой дозы) и бета-2-агониста кратковременного или длительного действия для использования в отдельных ингаляторах. Композиция по настоящему изобретению содержит фиксированную комбинацию формотерола и дипропионата беклометазона. Формотерол,-N-[2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил)амино)этил) фенил]формамид, в частности, в форме его фумаратной соли, является бронхорасширяющим средством,используемым в лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей. Формотерол может существовать в четырех стереохимических формах. Настоящее изобретение включает индивидуальные стереоизомеры и, в частности, (R,R)-энантиомер, а также их смеси, и, предпочтительно, их рацемическую смесь. Формотерол может присутствовать в композиции в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемая соль формотерола включает, например,соли неорганических кислот, таких как соляная, бромоводородная, серная, фосфорная кислоты, и органических кислот, таких как малеиновая, фумаровая, винная, лимонная, бензойная, 4-метоксибензойная,2- или 4-гидроксибензойная, 4-хлорбензойная, п-толуолсульфоновая, метансульфоновая, аскорбиновая,салициловая, уксусная, янтарная, молочная, трикарбаллиловая, гидроксинафталиновая, глюконовая,олеиновая кислоты. Формотерол или его соли могут присутствовать в композиции в определенной кристаллической форме. Предпочтительной солью формотерола является фумарат формотерола, в частности, в форме дигидрата. Дипропионат беклометазона, 17,21-дипропионат (1-бета,16-бета)-9-хлор-11,17,21-тригидрокси-16 метилпрегна-1,4-диен-3,20-диона, является хорошо известным противовоспалительным глюкокортикостероидом, используемым ингаляционно в качестве антиастматического соединения. Молярное отношение формотерола или его фармацевтически приемлемой соли к дипропионату беклометазона в фиксированной комбинации, вычисленное как отношение формотерола к дипропионату беклометазона, в большинстве случаев составляет от 1:1 до 1:500, предпочтительно от 1:1 до 1:100, более предпочтительно от 1:1 до 1:60, еще более предпочтительно от 1:3 до 1:30, наиболее предпочтительно от 1:12 до 1:26, и наиболее предпочтительное отношение представляет собой 1:12,8 или 1:25,6. Рекомендованная максимальная суточная доза формотерола в комбинации с дипропионатом беклометазона для взрослых составляет 24 мкг. Рекомендованная максимальная суточная доза дипропионата беклометазона в комбинации с формотеролом для взрослых составляет 400 мкг. Эти дозы рекомендованы во избежание воздействия на пациента высоких уровней активных соединений. Тем не менее, в настоящем изобретении было обнаружено, что в течение короткого периода времени эту смесь можно вводить пациенту так часто, как необходимо. В частности, суточная доза формотерола для взрослых, включая поддерживающую терапию, может достигать 168 микрограмм, предпочтительно 100 мкг и более предпочтительно 84 микрограмма и еще более предпочтительно 72 мкг. Суточная доза дипропионата беклометазона для взрослых, включая поддерживающую терапию,может составлять до 5600, предпочтительно 2800 мкг, более предпочтительно 2400 мкм, еще более предпочтительно 1400 и наиболее предпочтительно 1200 мкг. Схема приема будет зависеть от тяжести заболевания при легкой, умеренной или тяжелой астме, и возраста, пола, массы тела пациентов и тому подобного. Комбинацию можно вводить путем ингаляции перорально или интраназально. Комбинацию предпочтительно вводят ингалятором сухого порошка, дозирующим ингалятором под давлением или небулайзером. Когда комбинация по изобретению изготовлена в форме сухой порошковой композиции для введения ингалятором сухого порошка, например ингалятором на одну или несколько доз, оба активных ингредиента представлены в форме микронизированных частиц, предпочтительно с размером частиц менее 10 мкм. Композиция может содержать один или более чем один подходящий разбавитель или носитель, такой как лактоза, декстран, маннит или глюкоза. Предпочтительно используют лактозу, более предпочтительно моногидрат альфа-лактозы. Как активные ингредиенты комбинации по изобретению, так и разбавитель/носитель, могут быть представлены в микронизированной форме. Их смесь может, возможно,быть подвергнута агломерации и/или сферонизации. Иначе, к композиции, содержащей активные ингредиенты комбинации и, возможно, разбавитель/носитель в форме микронизированных частиц, может быть добавлен необработанный разбавитель/носитель с образованием требуемой смеси. Указанная требуемая смесь может,возможно, содержать добавку для стимулирования высвобождения активных ингредиентов. Подходящие добавки представляют собой вещества с антиадгезивными, скользящими или смазывающими свойствами. Стеарат магния является особенно предпочтительной добавкой. При изготовлении комбинации по изобретению в форме дозирующего ингалятора под давлением оба активных ингредиента могут быть представлены в микронизированной форме, суспендированной в или, более предпочтительно, они оба полностью растворены в жидкой смеси пропеллентов. Альтернативно, один из двух активных ингредиентов может быть суспендирован, а другой полностью растворен в жидкой смеси пропеллентов. Пропелленты, которые могут быть использованы, включают хлорфторуглероды (CFC), углеводороды или гидрофторуглероды (HFA). Особенно предпочтительными пропеллентами являются HFA 134 а(1,1,1,2-тетрафторэтан), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан) или их смеси. Смеси активных ингредиентов с пропеллентами, возможно, используют в комбинации с одним или более чем одним другим пропеллентом и/или одной или более чем одной добавкой, такой как сорастворитель, например этанол,поверхностно-активным веществом и/или одним или более чем одним смазывающим веществом, антиоксидантом, стабилизатором и/или консервантом, таким как водная неорганическая кислота и предпочтительно 1 М соляная кислота. При изготовлении комбинации по изобретению в форме дозирующего ингалятора под давлением особенно предпочтительны композиции в форме растворов, где два активных ингредиента композиции растворены в смеси пропеллентов. Более предпочтительно смесь пропеллентов содержит и/или состоит из гидрофторуглеродов, таких как HFA 134a, HFA 227 или их смеси, сорастворителя, такого как этанол,и водной неорганической кислоты, такой как 1 М соляная кислота, в качестве стабилизатора. Особенно предпочтительны композиции в форме раствора в HFA (как один из следующих примеров 1, 2 и 4), которые при приведении в действие дозирующего ингалятора под давлением и испарении смеси пропеллентов имеют средний размер частиц двух активных ингредиентов, равный или менее 1,1 микрометра. Здесь эти композиции также называют композициями экстратонкого измельчения. Композиции экстратонкого измельчения обеспечивают совместное осаждение в областях легких частиц обоих активных ингредиентов. Результатом этого совместного осаждения являются усиленные терапевтические бронхорасширяющие эффекты и более безопасное лекарственное средство. Действительно, ввиду такого оптимизированного распределения частиц и увеличенного осаждения в периферических дыхательных путях комбинация по настоящему изобретению в форме композиции в виде раствора делает возможным снижение дозы глюкокортикостероида и, следовательно, уменьшение его системного воздействия по сравнению с имеющимися в продаже композициями будесонидаформотерола в виде ингаляторов сухого порошка, как описано в WO 99/64014 (примеры 3-4). Действительно, согласно международным руководствам Всемирной инициативы по бронхиальной астме (GINA,Global Initiative for Asthma), Workshop Report Updated 2003, суточные дозы 400 микрограмм дипропионата беклометазона в HFA (композиция экстратонкого измельчения под давлением в виде раствора) и 800 микрограмм будесонида в форме композиции для ингалятора сухого порошка являются эквивалентными. Таким образом, доступность композиции экстратонкого измельчения в виде раствора в HFA комбинации по настоящему изобретению может дополнительно улучшать соотношение риск/польза по сравнению с композицией из предшествующего уровня техники в случае нескольких введений комбинации, как например при неотложном лечения астмы и, в частности, в случае обострений во время поддерживающей терапии астмы. При изготовлении комбинации по изобретению в форме небулайзера оба активных ингредиента могут быть представлены в микронизированной форме, суспендированной или растворенной, или, альтернативно, один растворен, а другой суспендирован, с образованием распыляемой водной или водноспиртовой суспензии или раствора, доступных в виде композиции либо на одну дозу, либо на несколько доз, с подходящей коррекцией рН или тоничности или без нее и возможным добавлением стабилизатора и/или консерванта. Другие признаки изобретения станут ясны в ходе следующих описаний типичных воплощений. В следующих примерах микронизацию проводят обычным способом, таким образом, что диапазон размера частиц для каждого компонента является подходящим для введения путем ингаляции. Пример 1. Композиция комбинации фумарат формотерола + дипропионат беклометазона в виде раствора для дозирующего ингалятора под давлением содержала 6 микрограмм дигидрата фумарата формотерола на дозу (0,010% мас./мас. от всей массы композиции), 100 мкг дипропионата беклометазона на дозу (0,172% мас./мас.), 12% мас./мас. этанола в качестве сорастворителя и соляную кислоту (1 М) 0,024% мас./мас., в качестве стабилизатора и HFA 134 а до 100% в качестве пропеллента. Композицию упаковывали в алюминиевые баночки, оборудованные дозаторами на 50 мкл. Пример 2. Композиция комбинации фумарат формотерола + дипропионат беклометазона в виде раствора для дозирующего ингалятора под давлением содержала 6 микрограмм дигидрата фумарата формотерола на дозу (0,008% мас./мас., от всей массы композиции), 200 мкг дипропионэта беклометазона на дозу(0,271% мас./мас.), 12% мас./мас., этанола в качестве сорастворителя и соляную кислоту (1 М) 0,019% мас./мас., в качестве стабилизатора и HFA 134 а до 100% в качестве пропеллента. Композицию упаковывали в алюминиевые баночки, оборудованные дозаторами на 63 мкл. Пример 3. Композиция комбинации фумарат формотерола + дипропионат беклометазона в форме ингалятора сухого порошка содержала 6 микрограмм микронизированного дигидрата фумарата формотерола на дозу(0,06% мас./мас., от всей массы композиции), 100 мкг микронизированного дипропионата беклометазона на дозу (1% мас./мас.), 989 мкг смеси для предварительного перемешивания, состоящей из микронизированной лактозы и стеарата магния (98:2 мас./мас.), на дозу (9,89% мас./мас.), 8904 мкг необработанного моногидрата альфа-лактозы, имеющего размер частиц от 212 до 355 мкм, на дозу (89,04% мас./мас.). Пример 4. Проводили исследование для оценки переносимости высоких суммарных доз фиксированной комбинации формотерола/дипропионата беклометазона или формотерола по сравнению с плацебо при введении пациентам с астмой при регулярном лечении комбинацией в максимальной рекомендованной суточной дозе (6 мкг формотерола/100 мкг дипропионата беклометазона, 2 "пшика" два раза в сутки, что соответствует общей суточной дозе 24 мкг формотерола и 400 мкг дипропионата белкометазона). Исследование представляло собой двойное слепое клиническое сравнительное исследование десяти"пшиков" с использованием композиции комбинации в виде раствора для дозирующего ингалятора под давлением по примеру 1 (6 мкг формотерола + 100 мкг дипропионата беклометазона), либо формотерола(6 мкг), либо плацебо во время поддерживающей терапии астмы 2 "пшиками" два раза в сутки комбинации формотерола/дипропионата беклометазона по примеру 1. Суммарные дозы (10 "пшиков") вводили в течение 3 разных дней в дополнение к утренней поддерживающей дозе (2 "пшика"). Первичной конечной точкой было содержание калия в сыворотке, оцениваемое на протяжении 12-часового периода после суммарных доз. В дополнение оценивали эффекты лечения на ЭКГ (электрокардиограмму), QTc (интервал QT, вычисленный с учетом электрического цикла сердца), кровяное давление и частоту сердечных сокращений через равные промежутки на протяжении 12-часового периода после введения. Лактат и глюкозу плазмы определяли на протяжении 3 часов после введения. Формотерол сам по себе вызывал значительно большее снижение уровня калия в сыворотке, чем фиксированная комбинация или плацебо. В то же время, значительных различий между параметрами содержания калия в сыворотке между фиксированной комбинацией и плацебо обнаружено не было.QTc, лактат плазмы и значения других показателей жизненно важных функций, наблюдаемые при использовании комбинации, статистически не отличались от таковых, наблюдаемых при использовании формотерола самого по себе. В заключение, введение высоких суммарных доз комбинации формотерола/дипропионата беклометазона пациентам с астмой при поддерживающей терапии той же комбинацией не вызывает у них значительного снижения уровней калия в сыворотке, в отличие от формотерола самого по себе. Таким образом, комбинация, даже при введении в дозах, значительно превышающих рекомендованную клиническую дозу, как например в случае неотложного лечения астмы, и, в частности, в случае обострений во время поддерживающей терапии астмы, у пациентов с астмой является более безопасной, чем формотерол. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение композиции, содержащей фиксированную комбинацию: а) формотерола, его фармацевтически приемлемых соли или сольвата либо сольвата такой соли и б) дипропионата беклометазона,для изготовления лекарственного средства для введения путем ингаляции при неотложном лечении острых приступов астмы в дополнение к поддерживающей терапии астмы тем же лекарственным средством. 2. Применение по п.1, где молярное отношение (а) к (б), вычисленное как отношение формотерола к дипропионату беклометазона, составляет от 1:1 до 1:500. 3. Применение по п.2, где молярное отношение (а) к (б), вычисленное как отношение формотерола к дипропионату беклометазона, составляет от 1:1 до 1:100. 4. Применение по п.3, где молярное отношение (а) к (б), вычисленное как отношение формотерола к дипропионату беклометазона, составляет от 1:3 до 1:30. 5. Применение по п.4, где молярное отношение (а) к (б), вычисленное как отношение формотерола к дипропионату беклометазона, составляет 1:12,8. 6. Применение по п.4, где молярное отношение (а) к (б), вычисленное как отношение формотерола к дипропионату беклометазона, составляет 1:25,6. 7. Применение по любому из пп.1-6, где активный ингредиент (а) представляет собой дигидрат фумарата формотерола. 8. Применение по любому из пп.1-6, где активный ингредиент (а) представляет собой R,Rэнантиомер формотерола или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата либо сольвата такой соли. 9. Применение по любому из пп.1-7, где суточная доза формотерола для взрослых, включая поддерживающую терапию, составляет 72 мкг. 10. Применение по любому из пп.1-7, где суточная доза дипропионата беклометазона для взрослых,включая поддерживающую терапию, составляет 1200 мкг. 11. Применение по любому из пп.1-10, где лекарственное средство вводят путем ингаляции перорально или интраназально. 12. Применение по п.11, где лекарственное средство вводят с помощью ингалятора сухого порошка,дозирующего ингалятора под давлением или небулайзера. 13. Применение по п.12, где лекарственное средство изготовлено в форме сухой порошковой композиции и содержит один или более чем один подходящий разбавитель или носитель, выбранный из группы, состоящей из лактозы, декстрана, маннита и глюкозы. 14. Применение по п.13, где подходящий разбавитель или носитель представляет собой моногидрат альфа-лактозы. 15. Применение по п.13 или 14, где оба активных ингредиента (а) и (б) комбинации и разбавитель/носитель представлены в микронизированной форме. 16. Применение по п.15, где необработанный разбавитель/носитель добавлен к комбинации с образованием требуемой смеси. 17. Применение по п.16, где указанная требуемая смесь содержит добавку для стимуляции высво-5 018589 бождения активных ингредиентов, выбранную из веществ с антиадгезивными, скользящими или смазывающими свойствами. 18. Применение по п.17, где указанная добавка представляет собой стеарат магния. 19. Применение по п.12, где лекарственное средство изготовлено в форме дозирующего ингалятора под давлением и где оба активных ингредиента (а) и (б) в микронизированной форме суспендированы в жидкой смеси пропеллентов. 20. Применение по п.12, где лекарственное средство изготовлено в форме дозирующего ингалятора под давлением и где один из двух активных ингредиентов суспендирован, а другой полностью растворен в жидкой смеси пропеллентов. 21. Применение по п.12, где лекарственное средство изготовлено в форме дозирующего ингалятора под давлением, где оба активных ингредиента (а) и (б) полностью растворены в жидкой смеси пропеллентов. 22. Применение по п.21, где жидкая смесь пропеллентов содержит HFA 134 а (1,1,1,2 тетрафторэтан), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан) или их смеси, возможно, в сочетании с одним или более чем одним сорастворителем, поверхностно-активным веществом, смазывающим веществом,антиоксидантом, стабилизатором и/или консервантом. 23. Применение по п.22, где жидкая смесь пропеллентов содержит HFA 134 а (1,1,1,2 тетрафторэтан), этанол в качестве сорастворителя и водную неорганическую кислоту в качестве стабилизатора. 24. Применение по п.23, где водная неорганическая кислота представляет собой 1 М соляную кислоту. 25. Применение по любому из пп.21-24, где лекарственное средство при приведении в действие дозирующего ингалятора под давлением и испарении смеси пропеллентов характеризуется средним размером частиц двух активных ингредиентов, который равен или меньше 1,1 мкм. 26. Применение по п.12, где лекарственное средство изготовлено в форме композиции для небулайзера либо на одну дозу, либо на несколько доз. 27. Применение по п.26, где оба активных ингредиента (а) и (б) в микронизированной форме суспендированы с образованием распыляемой водной или водно-спиртовой суспензии с подходящей коррекцией рН или тоничности или без нее и возможным добавлением стабилизатора и/или консерванта. 28. Применение по п.26, где оба активных ингредиента (а) и (б) растворены с образованием распыляемого водного или водно-спиртового раствора с подходящей коррекцией рН или тоничности или без нее и возможным добавлением стабилизатора и/или консерванта. 29. Применение по п.26, где один из двух активных ингредиентов суспендирован, а другой полностью растворен с образованием распыляемой водной или водно-спиртовой суспензии с подходящей коррекцией рН или тоничности или без нее и возможным добавлением стабилизатора и/или консерванта.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/57, A61P 11/06, A61K 31/167

Метки: лечения, обострения, беклометазона, предотвращения, применение, содержащей, астмы, композиции, формотерол, дипропионат

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/7-18589-primenenie-kompozicii-soderzhashhejj-formoterol-i-dipropionat-beklometazona-dlya-predotvrashheniya-i-ili-lecheniya-obostreniya-astmy.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Применение композиции, содержащей формотерол и дипропионат беклометазона, для предотвращения и/или лечения обострения астмы</a>

Похожие патенты