Фармацевтическая композиция, содержащая лиофилизированные липосомы, включающие инкапсулированный активный ингредиент, практически нерастворимый в воде, и способ получения композиции

Номер патента: 1637

Опубликовано: 25.06.2001

Авторы: Маркитто Леонардо, Кавалло Джованни

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Лиофилизированная композиция, содержащая трегалозу и липидные липосомы, включающие биологически активный ингредиент, отличающаяся тем, что биологически активный ингредиент является практически не растворимым в воде, соотношение трегалоза/липид по весу составляет _  1,5 и вся трегалоза добавлена с внешней стороны липосом, уже сформированных перед лиофилизацией.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что биологически активный ингредиент, который является практически не растворимым в воде, выбирают из группы, состоящей из ионидамина, мелатонина, циклоспорина А и биндарита.

3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что липиды выбирают из группы, состоящей из фосфоглицеридов, глицеридов, диглицеридов, триглицеридов, фосфолипидов, галактозил- и глюкозиллипидов, холестерина и его производных, сфинголипидов и их смесей.

4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что липиды представляют собой фосфолипиды.

5. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что весовое соотношение трегалоза/липид составляет от 1:2 до 1:1.

6. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что средний размер липосом составляет от 50 до 250 нм.

7. Лиофилизированная композиция по п.6, отличающаяся тем, что средний размер липосом составляет от 50 до 100 нм.

8. Способ лиофилизации композиции, содержащей трегалозу и липидные липосомы, включающие биологически активный ингредиент, отличающийся тем, что

a) от 0,2 до 1,5 вес. ч. трегалозы добавляют к каждой весовой части липидов водной липосомной композиции, в которой средний размер липосом составляет от 50 до 250 нм, липосомы содержат биологически активный ингредиент, который является практически не растворимым в воде;

b) вышеуказанную композицию охлаждают с помощью холодильной пластины лиофилизатора до температуры от -5 до -70шС при скорости охлаждения от 0,5 до 2шС/мин;

c) по достижении предопределенной температуры вышеуказанную композицию сохраняют при вышеуказанной температуре в интервале от 2 до 5 ч;

d) осуществляют вакуумирование до давления от 5 _  10-1 дo 8 _  10-2 миллибара, оставляя температуру холодильной пластины при охлаждающей температуре, определенной в пункте b) в течение периода времени от 2 до 5 ч;

e) температуру холодильной пластины доводят до -15шС и поддерживают до полного удаления воды.

9. Способ по п.8, oтличающийся тем, что в фазе b) замораживающая температура составляет от -20 до -30шС.

10. Способ по п.8 или 9, oтличающийся тем, что в фазе b) скорость охлаждения составляет 0,77шС/мин.

11. Способ по любому из пп.8-10, отличающийся тем, что в фазе с) время составляет 3 ч.

12. Способ по любому из пп.8-11, отличающийся тем, что в фазе d) вакуум составляет 6 _  10-2 миллибара.

Текст

Смотреть все

1 Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей лиофилизированные липосомы, включающие инкапсулированный биологически активный ингредиент,который практически нерастворим в воде, и способу получения вышеуказанной композиции. Более конкретно, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей лиофилизированные липосомы, включающие инкапсулированный биологически активный ингредиент, который практически нерастворим в воде и стабилен длительное время. В данном описании и в формуле изобретения термин "практически нерастворимый в воде" характеризует соединения, имеющие растворимость в воде 0,01% (вес/объем). Известно, что применение липосом в медицинской практике осложняют трудности, возникающие при приготовлении фармацевтических композиций, которые достаточно стабильны как во время лиофилизации, так и в течение длительного времени. Вышеупомянутые трудности заключаются, прежде всего, в получении липосом, которые не разрываются и не собираются вместе. Другими словами, липосомы остаются целыми и отделяются друг от друга. Структурная целостность липосом также особенно важна в случае, когда активный ингредиент практически нерастворим в воде. Фактически, разрыв липосом во время лиофилизации и/или во время хранения не препятствует переходу водорастворимых активных ингредиентов в раствор, когда водной раствор липосом восстанавливают добавлением физиологического раствора перед введением пациенту. С другой стороны, в случае разрыва липосом, содержащих активные ингредиенты, которые практически нерастворимы в воде, восстановление лиофилизата приводит к получению раствора,содержащего менее активный ингредиент, чем требуется. Чем больше количество разорванных липосом, тем больше различие между теоретическим и реальным количеством активного ингредиента в растворе. Способ лиофилизации липосом, содержащих водорастворимый биологически активный ингредиент, описан в патенте США US-A4 857 319. В этом патенте описана лиофилизация липосом предпочтительного среднего размера приблизительно 50-100 нм, с добавкой в качестве предохраняющего агента дисахарида только внутрь (инкапсулированное содержимое липосом), или только снаружи, или как внутрь,так и снаружи. Весовое соотношение дисахарид/липид колеблется от 0,1:1 до 4:1. Предпочтительно дисахарид является трегалозой. Фазу замораживания проводят при температуре жидкого азота (-195,8 С). В вышеупомянутом патенте, характеристики стабильности во время лиофилизации оценивают измерением удержания активного ингредиента, включенного в липосомы, после 2 восстановления лиофилизата повторной гидратацией. В табл. 2 вышеупомянутого патента показано, что удержание оказывается высоким (99100%) только когда соотношение трегалоза/липид составляет более чем 1,76 и трегалоза присутствует как внутри, так и снаружи липосом. Когда вышеупомянутое соотношение равняется 0,11 и 0,19, удержание составляет 22 и 49%, соответственно, даже если трегалоза присутствует как внутри, так и снаружи липосом. Когда трегалоза присутствует только снаружи, количество удержанного активного ингредиента резко снижается, даже при очень больших количествах трегалозы. Действительно, при соотношении трегалоза/липид 3,9 удержанное количество составляет только 26%. Тем не менее, вышеприведенные результаты являются невоспроизводимыми, когда биологически активный ингредиент практически нерастворим в воде. Действительно, когда трегалозу добавляют во время приготовления липосом для включения ее в липидные везикулы,получают негомогенную невытесняемую суспензию (препараты для сравнения 1 и 2). Неожиданно было обнаружено, что липосомы, содержащие биологически активный ингредиент, который является практически нерастворимым в воде, по существу остаются целыми во время лиофилизации, когда трегалозу добавляют только в небольших количествах в липосомы перед лиофилизацией, и вышеупомянутую лиофилизацию осуществляют при проведении фазы замораживания при температуре от -5 до-70 С. Целью данного изобретения является создание лиофилизированной композиции, содержащей трегалозу и липидные липосомы, которые включают биологически активный ингредиент, характеризующийся тем, что биологически активный ингредиент является практически нерастворимым в воде, весовое соотношение трегалоза/липид составляет 1,5, и всю трегалозу добавляют с внешней стороны липосом уже сформированным перед лиофилизацией. После восстановления посредством повторной гидратации, вышеназванная композиция удерживает в растворе более 95% биологически активного ингредиента, который является практически нерастворимым в воде (примеры 1,2 и 3). Типичными примерами биологически активных ингредиентов практически нерастворимых в воде являются: ионидамин, мелатонин,циклоспорин А и биндарит. Липиды липосомной композиции, которую подвергают лиофилизации согласно изобретению, предпочтительно выбирают из группы,состоящей из фосфоглицеридов, глицеридов,диглицеридов, триглицеридов, фосфолипидов,галактозил- и гликозиллипидов, холестерина и его производных, сфинголипидов и их смесей. Предпочтительно, липиды представляют собой фосфолипиды. В свою очередь, весовое соотношение трегалоза/липид предпочтительно составляет от 1:2 до 1:1. Средний размер липосом составляет от 50 до 250 нм. Предпочтительно он составляет от 50 до 100 нм. Второй целью изобретения является создание способа лиофилизации, характеризующегося тем, что: 1) от 0,2 до 1,5 вес. ч. трегалозы добавляют к каждой весовой части липидов водной липосомной композиции, в которой средний размер липосом составляет от 50 до 250 нм, и вышеназванные липосомы содержат биологически активный ингредиент, который является практически нерастворимым в воде; 2) вышеупомянутую композицию замораживают с помощью холодильных пластин (камер) лиофилизатора при температуре от -5 до-70 С при скорости замораживания между 0,5 и 2 С/мин; 3) как только достигают предопределенной температуры, композицию содержат при указанной температуре в течение периода от 2 до 5 ч; 4) применяют вакуум от 510-1 до 810-2 миллибар, оставляя температуру холодильной пластины при температуре замораживания, установленной в п.2 в течение периода времени от 2 до 5 ч; 5) температуру холодильной пластины доводят до -15 С и поддерживают до тех пор, пока полностью не удалят воду. Предпочтительными условиями проведения процесса являются следующие. Фаза 2. температура замораживания: -20 С до -30 С скорость охлаждения: 0,77 С/мин Фаза 3. время: 3 ч Фаза 4. вакуум: 610-2 миллибар Фаза 5.a) Когда температура замораживания (фаза 2) опускается ниже -15 С, температуру холодильной пластины увеличивают до -15 С со скоростью от 0,5 С до 2 С, и лиофилизация происходит в течение 20 ч; затем температуру холодильной пластины доводят до -10 С и через час до +5 С, и лиофилизация происходит в течение 16 ч.b) Когда температура замораживания (фаза 2) больше или равна -15 С, лиофилизацию продолжают в течение 20 ч, после чего температуру холодильной пластины доводят до +5 С, и лиофилизация происходит в течение 16 ч. Данная предпочтительная липосомная композиция согласно изобретению содержит: Ингредиент Фосфатидилхолин ЛизофосфатидилхолинN-ацетилэтаноламин Фосфатидилэтаноламин Триглицериды Свободные жирные кислоты Обычно водную фармацевтическую липосомную композицию изобретения получают посредством:a) диспергирования биологически активного ингредиента в липидах, практически нерастворимого в воде, при температуре от 20 до 30 С;b) суспендирования вышеупомянутой дисперсии в водной фазе;c) экспозиции вышеназванной суспензии при температуре окружения в течение периода времени от 0 до 48 ч;d) нагревания при температуре от 30 до 75 С в течение 10-40 мин;e) замораживания при температуре от -150 до -200 С;f) повторения фаз d) и е), по крайней мере,дважды и не более чем 8 раз;g) фильтрования через фильтрующие мембраны с порами 500-1000 нм в диаметре;h) выдавливания через мембрану с порами 50-400 нм в диаметре; и одновременноi) удаления незадержанного активного ингредиента. Продолжительность фазы с) зависит от количества активного практически нерастворимого в воде ингредиента, которое хотят задержать в липосомах. Специалист в данной области посредством нескольких простых рутинных опытов без труда определит приемлемое время для каждого типа активного ингредиента и липосомной композиции. Предпочтительно водная фаза состоит из 0,05-0,9% (вес/объем) водного раствора хлористого натрия. Обычно количество используемых липидов составляет 0,01-0,4 вес. ч. на каждую весовую часть водного раствора. В свою очередь, количество активного ингредиента обычно составляет от 0,01 до 0,3 вес. ч. на каждую весовую часть липидов. В основном, выдавливание проводят, используя в качестве газа вытеснения сжатый воздух или инертный газ, выбранный из группы,состоящей из азота, гелия и аргона. Предпочтительно, инертный газ представляет собой гелий. Давление в фазе выдавливания предпочтительно составляет от 500 до 5500 кПа, а температура предпочтительно составляет от 20 до 75 С, более предпочтительно от 40 до 65 С. Примерами приемлемых экструдеров являются экструдеры типа Lipex Biomembranes Thermobarrel, или эмульсифлекс СС Avestin с поликарбонатной мембраной Costar с порами от 50 до 600 нм в диаметре. Как описано выше, получают водные липосомные композиции, содержащие приблизи 5 тельно 8 мг/мл мелатонина, 3,8 мг/мл ионидамина, 1 мг/мл циклоспорина А и 4 мг/мл биндарита в зависимости от растворимости в воде 310-3 мг/мл (ионидамин), 110-1 мг/мл (биндарит) и практически абсолютной нерастворимости мелатонина (G.S. Shida et al. "J. Pineal Res" 1994, 16, 198-201) и циклоспорина A ["Insolublein Water", монография по циклоспорину А в"Analytical Profiles of Drug Substances", 16, 163,(1987)]. Следующие примеры служат только для иллюстрации данного изобретения, а не для его ограничения. Препарат I Липосомную композицию, содержащую биологически активный ингредиент, который является практически нерастворимым в воде,получают, как описывают ниже. 100 мг мелатонина диспергируют в 1 г фосфолипидов при 30 С в течение 10 мин гомогенизатором типа Ultraturrax. Непосредственно после этого дисперсию суспендируют в 10 мл 0,9% (вес/объем) водного раствора хлористого натрия с помощью вышеназванного гомогенизатора, а затем нагревают в водяной бане при 55 С в течение 20 мин. Полученную таким образом суспензию подвергают следующему циклу замораживания и нагревания:- замораживание в жидком азоте в течение 1 мин,- нагревание при 55 С до полного разжижения фосфолипидов. Цикл повторяют 6 раз. Суспензию пропускают дважды через 0,6 мкм фильтр, используя устройство биомембранLipex. Таким образом получают суспензию "Многослойная большая везикула" (MLV), которую подвергают 6 циклам непрерывного выдавливания, используя 10-мл экструдер типаLipex Biomembranes Thermobarrel с 0,1 мкм поликарбонатными фильтрами Costar при 55 С,применяя гелий в качестве газа вытеснения при давлении от 1000 до 4800 кПа. Препарат II Получают, как описано для препарата I,используя 2 г фосфолипидов и 50 мг ионидамида вместо 1 г фосфолипидов и 100 мг мелатонина. Препарат III Получают, как описано для препарата I,используя 2 г фосфолипидов и 200 мг мелатонина вместо 1 г фосфолипидов и 100 мг мелатонина. Препарат IV Получают, как описано для препарата II, за исключением того, что выдавливание проводят через 0,2 мкм поликарбонатную мембрану вместо 0,1 мкм мембраны. 6 Препарат V 30 мг циклоспорина диспергируют в 2 г фосфолипидов при 30 С в течение 10 мин гомогенизатором типа Ultraturrax. Непосредственно после этого дисперсию суспендируют в 0,9%(вес/объем) водном растворе хлористого натрия,используя вышеуказанный гомогенизатор, и оставляют при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Затем полученную суспензию нагревают в водяной бане при 65 С в течение 20 мин. Полученную таким образом суспензию подвергают следующему циклу замораживания и нагревания:- замораживание в жидком азоте в течение 1 мин,- нагревание при 65 С до полного разжижения фосфолипидов. Цикл повторяют 6 раз. Суспензию пропускают дважды через 0,6 мкм фильтр, используя прибор Lipex Biomembranes. Полученную таким образом суспензию "многослойную большую везикулу" (MLV) подвергают 6 циклам непрерывного выдавливания,применяя 10-мл экструдер типа Lipex Biomembranes Thermobarrel с 0,1 мкм поликарбонатными фильтрами Costar при 65 С, используя гелий в качестве газа вытеснения при давлении между 1000 и 4800 кПа. Препарат VI Получают, как описано для препарата I,используя 2 г фосфолипидов и 50 мг биндарита вместо 1 г фосфолипидов и 100 мг мелатонина. Препарат для сравнения 1 Препарат 1 А. 100 мг мелатонина и 1 г трегалозы диспергируют в 1 г фосфолипидов при 30 С в течение 10 мин гомогенизатором типа Ultraturrax. Сразу после этого дисперсию суспендируют в 10 мл 0,9% (вес/объем) водного раствора хлористого натрия, применяя вышеуказанный гомогенизатор, а затем нагревают в водяной бане при 55 С в течение 20 мин. Полученную таким образом суспензию подвергают следующему циклу замораживания и нагревания:- замораживание в жидком азоте в течение 1 мин,- нагревание при 55 С до полного разжижения фосфолипидов. Цикл повторяют 6 раз. Суспензию пропускают дважды через фильтр 0,6 мкм, используя прибор LipexBiomembranes. В этом способе получают очень плотную массу. Попытка продавить эту массу с помощью 10-мл экструдера типа Lipex BiomembranesThermobarrel с 0,1 мкм поликарбонатными фильтрами Costar при 55 С, применяя гелий в качестве газа вытеснения при давлении между 1000 и 4800 кПа оказалась неудачной. Препарат 1 В. Получают, как описано для препарата 1 А,за исключением того, что не включают мелатонин. Получают суспензию "многослойная большая везикула" (MLV), которую отлично продавливают с помощью 10-мл экструдера типа Lipex Biomembranes Thermobarrel с 0,1 мкм поликарбонатными фильтрами Costar при 55 С, с гелием в качестве газа вытеснения при давлении от 1000 до 4800 кПа. Препарат для сравнения 2 Препарат 2 А. Получают, как описано в случае препарата для сравнения 1 А, за исключением того, что используют 2 г фосфолипидов вместо 1 г. В этом случае также получают очень плотную невыдавливаемую массу. Препарат 2 В. Получают, как описано для препарата для сравнения 1 В, за исключением того, что применяют 2 г фосфолипидов вместо 1 г. В этом случае также получают отлично продавливаемую MLV суспензию. Пример 1. Препарат II разделяют на аликвоты по 1 мл и к каждой аликвоте добавляют трегалозу в соответствии с весовым соотношением трегалоза/липид, представленным в табл. 1/1. Лиофилизацию проводят в пластинчатом лиофилизаторе, следующим образом: 1) замораживание до -25 С при скорости 0,77 С/мин; 2) поддержание вышеназванной температуры (-25 С) в течение 3 ч; 3) применение вакуума (610-2) миллибар и поддержание при вышеназванной температуре(-25 С) в течение 2 ч; 4) нагревание до -15 С в течение 20 ч под вакуумом 610-2 миллибар; 5) нагревание до -10 С в течение 2 ч под вакуумом 610-2 миллибар; 6) нагревание до +5 С в течение 20 ч под вакуумом 610-2 миллибар; 7) перекрытие вакуума; 8) введение воздуха. Лиофилизат (1 мл) повторно гидратируют 1 мл дистиллированной воды и хранят при температуре окружающей среды в течение 30 мин для того, чтобы эффективно восстанавливать липосомы. Затем 0,5 мл вышеуказанного раствора разбавляют 10 мл физиологического раствора для измерения среднего размера липосом с помощью прибора NICOMP 370. В табл. 1/1 представлены полученные результаты. Таблица 1/1 Средний размер липосом до и после лиофилизации Партия Табл. 1/1 показывает, что отсутствие трегалозы вызывает в некоторой степени слияние липосом, подтверждаемое увеличением их среднего размера. Неожиданно, оказалось, что увеличение количества трегалозы (трегалоза/липиды 2:1) также вызывает в некоторой степени слияние с последующим увеличением среднего размера. Подобные результаты также получают с препаратом IV. Средний размер липосом и количество ионидамина определяют в некотором количестве проб, свежеприготовленных как описывают выше. Впоследствии образцы помещают в холодильник при 5 С и отбирают пробы через определенные интервалы, повторно гидратируют,чтобы определить количество активного ингредиента и средний размер липосом. Полученные таким образом результаты представлены в табл. 1/2. Таблица 1/2 Соотношение трегалоза/липид (вес/вес) 1:2 Партия Пример 2. Препарат III лиофилизируют, как описано в примере 1, и определяют средний размер липосом до и после лиофилизации (табл. 2/1), а также средний размер липосом и количество мелатонина в свежих препаратах и в препаратах,хранившихся при 5 С, как описано в вышеуказанном примере (таблица 2/2). Таблица 2/1 Средний размер липосом до и после лиофилизации Партия Трегалоза/липиды (вес/вес) До После Подобные результаты получены также с препаратом I. Таблица 2/2 Соотношение трегалоза/липид (вес/вес) 1:1 Партия Пример 3. Препарат VI лиофилизируют, как описано в примере 1, и определяют средний размер липосом до и после лиофилизации (табл. 3/1), а также средний размер липосом и количество биндарита в свежих препаратах и в препаратах после хранения при 5 С, как описано в вышеуказанном примере (табл. 3/2). Таблица 3/1 Средний размер липосом до и после лиофилизации Партия Пример для сравнения 1. Препарат II разделяют на аликвоты по 1 мл и добавляют трегалозу к каждой аликвоте с соотношением трегалоза/липид по весу, представленном в табл. 1 - сравнение. Препарат затем замораживают при температуре жидкого азота (-195,8 С) и лиофилизируют в течение 20 ч, не контролируя наружную температуру. Лиофилизат (1 мл) повторно гидратируют 1 мл дистиллированной воды и сохраняют при температуре окружающей среды в течение 2 ч. 0,5 мл вышеуказанного раствора далее разбавляют 10 мл физиологического раствора 10 для измерения среднего размера липосом с помощью прибора NICOMP 370. Полученные результаты представляют в табл. 1 - сравнение ниже. Таблица для сравнения 1 Средний размер липосом до и после лиофилизации Партия Таблица - сравнения 1 демонстрирует, что когда лиофилизацию проводят при температуре жидкого азота или в отсутствии трегалозы, или в присутствии трегалозы в соотношениях, представленных в таблице, имеет место некоторое слияние липосом, подтверждаемое увеличением их среднего размера. Кроме того, представленные данные указывают, что когда лиофилизацию проводят при температуре жидкого азота,течение самой лиофилизации (для препаратов той же самой композиции) не всегда воспроизводит одинаковые результаты. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Лиофилизированная композиция, содержащая трегалозу и липидные липосомы,включающие биологически активный ингредиент, отличающаяся тем, что биологически активный ингредиент является практически не растворимым в воде, соотношение трегалоза/липид по весу составляет 1,5 и вся трегалоза добавлена с внешней стороны липосом, уже сформированных перед лиофилизацией. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем,что биологически активный ингредиент, который является практически не растворимым в воде, выбирают из группы, состоящей из ионидамина, мелатонина, циклоспорина А и биндарита. 3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что липиды выбирают из группы, состоящей из фосфоглицеридов, глицеридов, диглицеридов, триглицеридов, фосфолипидов, галактозил- и глюкозиллипидов, холестерина и его производных, сфинголипидов и их смесей. 4. Композиция по п.3, отличающаяся тем,что липиды представляют собой фосфолипиды. 5. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что весовое соотношение трегалоза/липид составляет от 1:2 до 1:1. 6. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что средний размер липосом составляет от 50 до 250 нм. 7. Лиофилизированная композиция по п.6,отличающаяся тем, что средний размер липосом составляет от 50 до 100 нм. 8. Способ лиофилизации композиции, содержащей трегалозу и липидные липосомы,включающие биологически активный ингредиент, отличающийся тем, чтоa) от 0,2 до 1,5 вес. ч. трегалозы добавляют к каждой весовой части липидов водной липосомной композиции, в которой средний размер липосом составляет от 50 до 250 нм, липосомы содержат биологически активный ингредиент,который является практически не растворимым в воде;b) вышеуказанную композицию охлаждают с помощью холодильной пластины лиофилизатора до температуры от -5 до -70 С при скорости охлаждения от 0,5 до 2 С/мин;c) по достижении предопределенной температуры вышеуказанную композицию сохраняют при вышеуказанной температуре в интервале от 2 до 5 ч;d) осуществляют вакуумирование до давления от 510-1 дo 810-2 миллибара, оставляя температуру холодильной пластины при охлаждающей температуре, определенной в пункте b) в течение периода времени от 2 до 5 ч;e) температуру холодильной пластины доводят до -15 С и поддерживают до полного удаления воды. 9. Способ по п.8, oтличающийся тем, что в фазе b) замораживающая температура составляет от -20 до -30 С. 10. Способ по п.8 или 9, oтличающийся тем, что в фазе b) скорость охлаждения составляет 0,77 С/мин. 11. Способ по любому из пп.8-10, отличающийся тем, что в фазе с) время составляет 3 ч. 12. Способ по любому из пп.8-11, отличающийся тем, что в фазе d) вакуум составляет 610-2 миллибара.

МПК / Метки

МПК: A61K 9/127

Метки: фармацевтическая, включающие, ингредиент, воде, практически, получения, активный, содержащая, композиции, композиция, нерастворимый, инкапсулированный, способ, липосомы, лиофилизированные

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/7-1637-farmacevticheskaya-kompoziciya-soderzhashhaya-liofilizirovannye-liposomy-vklyuchayushhie-inkapsulirovannyjj-aktivnyjj-ingredient-prakticheski-nerastvorimyjj-v-vode-i-sposob-poluche.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Фармацевтическая композиция, содержащая лиофилизированные липосомы, включающие инкапсулированный активный ингредиент, практически нерастворимый в воде, и способ получения композиции</a>

Похожие патенты