Новые производные 5-0-дезозаминил-6-0-метилэритронолида а, способ их получения и их использование при получении биологически активных продуктов

Номер патента: 765

Опубликовано: 24.04.2000

Авторы: Лагуарда Жак, Шаппер Бернадетт, Бонне Алан

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединения формулы (I)

Рисунок 1

в которых R представляет собой остаток карбоновой кислоты, содержащий до 18 атомов углерода.

2. Соединение формулы (I) по п.1, в котором R представляет собой ацетил.

3. Способ получения соединений формулы (I), определенной в п.1 или 2, отличающийся тем, что соединение формулы (II)

Рисунок 2

в котором R имеет указанное выше значение, подвергают воздействию производного сульфоновой кислоты, затем воздействию основания, выбранного из диазабициклоундецена, диазабициклононена, 2,6-лутидина, 2,4,6-коллидина или тетраметилгуанидина с получением соединения формулы (III)

Рисунок 3

которое подвергают воздействию карбонилдиимидазола, затем воздействию гидразина NH2NH2, чтобы получить соответствующее соединение формулы (I).

4. Соединения формулы (III) по п.3 в качестве промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I).

5. Соединение формулы (III) по п.4, в котором R представляет собой ацетил.

6. Способ получения соединений формулы (VIII)

Рисунок 4

в которой R'1 обозначает атом водорода или углеводородный радикал, содержащий до 23 атомов углерода, насыщенный или ненасыщенный, который может быть прерван одним или несколькими гетероатомами и может нести одну или несколько функциональных групп, заключающийся в том, что соединение формулы (I)

Рисунок 5

в которой R представляет собой остаток карбоновой кислоты, содержащий до 18 атомов углерода, подвергают воздействию агента, расщепляющего защищенные гидроксильные группы, чтобы получить соединение формулы (IV)

Рисунок 6

которое подвергают воздействию альдегида формулы (V)

Рисунок 7

в которой R'1 имеет указанное выше значение, с получением соединения формулы (VI)

Рисунок 8

которое подвергают воздействию диимида в присутствии диметилсульфоксида для окисления гидроксила в положении 3, затем воздействию агента, расщепляющего гидроксил в положении 2', чтобы получить соединение, формулы (VII)

Рисунок 9

которое подвергают воздействию восстановителя, чтобы получить соответствующее соединение формулы (VIII).

7. Способ по п.6, получения соединения формулы (VIII), в в которой R'1 обозначает радикал

Рисунок 10

Текст

Смотреть все

1 Настоящее изобретение касается новых производных 5-O-дезозаминил-6-О-метилэритронолида А, способа их получения и их использования при получении биологически активных продуктов. Объектом изобретения являются соединения формулы (I) в которых R обозначает остаток карбоновой кислоты, содержащий до 18 атомов углерода. Среди остатков карбоновых кислот можно назвать, в частности, радикалы ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, н-валерил, изовалерил, трет-валерил и пивалил. В частности, объектом изобретения являются соединения формулы (I), в которых R обозначает ацетил. Объектом изобретения является также способ получения, отличающийся тем, что соединение формулы (II) в котором R имеет указанное выше значение,подвергают воздействию агента, способного селективно активировать гидроксил в положении 11, затем воздействию основания, чтобы получить соединение формулы (III) которое подвергают воздействию карбонилдиимидазола,затем воздействию гидразинаNH2NH2, чтобы получить соответствующее соединение формулы (I). Вообще, соединения формулы (II) известны и могут быть получены согласно способу,описанному в европейской заявке на патент- агент, способный селективно активировать гидроксил в положении 11, представляет собой производное сульфоновой кислоты, такое как ангидрид метансульфоновой кислоты, паратолуолсульфокислоты или трифторметансульфокислоты или тионилхлорид SOCl2, который образует циклический сульфит с группой ОН в положении 12,- основание, используемое для образования двойной связи в положении 10(11), представляет собой диазабициклоундецен, например, ДБУ (или 1,8-диазабицикло[5-4-0]ундец-7 ен), или ДБН (или 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон 5-ен) или 2,6-лутидин или 2,4,6-коллидин или тетраметилгуанидин,- реакция соединения формулы (III) с карбонилдиимидазолом протекает в присутствии одного из оснований, названных выше, или же в присутствии гидрида натрия, триэтиламина,карбоната или кислого карбоната натрия или калия, NаN(SiМе 3)2 или LiN(SiМе 3)2,- гидразин используют в форме гидразингидрата. Полученные соединения формулы (III) представляют собой новые продукты, и сами являются объектом настоящего изобретения. Таким образом, объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (III) и,в частности, соединение формулы (III), в котором R представляет собой ацетил, в качестве химических продуктов. Соединения формулы (I) представляют собой ценные промежуточные продукты, которые могут быть использованы для получения антибиотиков, описанных и заявленных в европейской заявке на изобретение 0 676 409. Объектом изобретения является, в частности, способ получения соединений формулы (VIII) в которой R'1 обозначает атом водорода или углеводородный радикал, содержащий до 23 атомов углерода, насыщенный или ненасыщенный,который может быть прерван одним или несколькими гетероатомами и может нести одну или несколько функциональных групп, заключающийся в том, что соединение формулы (I) в которых R представляет собой остаток карбоновой кислоты, содержащий до 18 атомов углерода, подвергают воздействию агента, расщепляющего защищенные гидроксильные группы,чтобы получить соединение формулы (IV) которое подвергают воздействию альдегида формулы (V) в которой R'1 имеет указанное выше значение, с получением соединения формулы (VI) которое подвергают воздействию диимида в присутствии диметилсульфоксида для окисления гидроксила в положении 3, затем воздействию агента, расщепляющего гидроксил в положении 2', чтобы получить соединение формулы которое подвергают воздействию восстановителя, чтобы получить соответствующее соединение формулы (VIII).- расщепление защищенных гидроксильных групп осуществляют путем омыления и последующего подкисления сложноэфирной группы,- этерификацию гидроксильной группы в положении 2' осуществляют обычными способами,- окисление гидроксила в положении 3 осуществляют, используя диимид в присутствии ДМСО, например, хлоргидрат 1-этил-3-(3 диметиламинопропил) карбодиимида,- расщепление гидроксила в положении 2' происходит путем метанолиза,- восстановителем является NaBH3CN, илиNаВН(ОАс)3, или же NaBH4 в присутствии уксусной кислоты, или водород в присутствии катализатора, такого как палладий, платина, и,возможно, в присутствии кислоты, такой как соляная кислота или уксусная кислота. Продукты формулы (VII) представляют собой антибиотики с ценными свойствами, описанные и заявленные в европейском патенте 0 676 409. Пример 1. 2',3-диацетат 11,12-дидезокси-3 де(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-Lрибогексопиранозил)-11,12-(гидразоно(карбонилокси)-6-O-метил-эритромицина. Стадия А. 2',3-диацетат 11-дезокси-10,11 дидегидро-3-де(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-Ометил-альфа-L-рибогексопиранозил)-6-O-метилэритромицина. Раствор, содержащий 9,45 г 2',3-диацетата 3-де(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-альфаL-рибогексопиранозил)-6-O-метил-эритромицина и 112 мл пиридина, выдерживают при перемешивании в течение 15 мин при 0 С. В течение 10 мин добавляют 1,52 мл тионилхлорида. Продолжают перемешивание в течение ночи при комнатной температуре. Обезвоживают и сушат. В смесь вливают 150 мл этилацетата и 200 мл бикарбоната натрия. Перемешивают в течение 10 мин. Декантируют, экстрагируют этилацетатом и сушат. Получают 10,7 г продукта.Cмесь 10,7 г этого продукта и 124 мл диметилформамида перемешивают при 50 С. В течение 5 мин добавляют 2,53 мл ДБУ. Перемешивают 48 ч при 50 С, выливают в воду. Добавляют 100 см 3 этилацетата. Декантируют,промывают водой (1,25 л), экстрагируют этилацетатом (400 мл) и сушат над сульфатом магния, фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. Затем добавляют приблизительно 50 мл простого изопропилового эфира, оставляют кристалли 5 зоваться в течение 72 ч, фильтруют, промывают и сушат. Получают 5,514 г искомого продукта,плавящегося при 174 С. Стадия Б. 2',3-диацетат 11,12-дидезокси-3 де(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-Lрибогексопиранозил)-11,12-(гидразоно(карбонилокси)-6-O-метил-эритромицина. Перемешивают смесь, содержащую 2,623 г продукта, полученного на предыдущей стадии,972 мг карбонилдиимидазола, 30 мл дихлорметана и 60 мкл ДБУ. Продолжают перемешивание в течение 4 ч. Добавляют 404 мкл гидразингидрата. Перемешивают в течение 24 ч, добавляют 50 мл 0,5 М кислого фосфата натрия. Декантируют, экстрагируют метиленхлоридом,сушат. Поглощают изопропиловым эфиром. Оставляют кристаллизоваться в течение ночи. Фильтруют, промывают простым изопропиловым эфиром и сушат. Получают 2,415 г искомого продукта. Спектр ЯМР, СDСl3, м.д. 0,84 (т) СН 3 СН 2 1,00 (д) 1,10 (д) 1,12 (д) - 1,15 (д) СН-Ме 1,23 (д) 1,28 (с) 6 и 12 Me 1,40 (с) 2,09 (с) ОАс 2,18 (с) 2,26 (с)H13 Применение. 11,12-дидезокси-3-де 2,6 дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-Lрибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо 12,11-(оксикарбонил(2-(3-(4-хинолинил)2 пропил)гидразоноэритромицин. Стадия А. 11,12-дидезокси-3-де(2,6 дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-Lрибогексопиранозил)11,12-(гидразоно(карбонилокси)6-O-метил эритромицин. Перемешивают в течение 30 мин смесь,содержащую 714 мг продукта стадии Б примера 1, 7,5 мл изопропанола и 2 мл 1N гидроксида натрия. Выдерживают реакционную смесь в течение 48 ч при комнатной температуре. Добавляют 2 мл нормального раствора соляной кислоты. Выпаривают досуха. Полученный продукт хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат-триэтиламин 6 Стадия Б. 2'-ацетат 11,12-дидезокси-3 де(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-Lрибогексопиранозил)12,11-(оксикарбонил(3-(4 хинолинил)пропилиден)гидразоно)6-O-метил эритромицина. Выдерживают при перемешивании в атмосфере азота в течение 4 ч 281 мл 4 хинолинилпропанальдегида, 10,2 мл толуола,802 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, и 306 мкл уксусной кислоты. Выпаривают досуха. Полученный продукт хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат-триэтиламин (95-5), затем смесью этилацетат-триэтиламин (90-10). Получают 916 мг продукта. Выдерживают при перемешивании в течение ночи 839 мг этого продукта, 10 мл метиленхлорида и 121 мкл уксусного ангидрида. Добавляют 8,55 мл аммиачной воды. Перемешивают в течение 10 мин, экстрагируют метиленхлоридом и сушат. Получают 846 мг искомого продукта. Стадия В. 11,12-дидезокси-3-де 2,6 дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозилокси)3-оксо-12,11-(оксикарбонил(3-(4-хинолинил)пропилиден)гидразоно)6O-метил эритромицин. Перемешивают в течение 15 мин смесь,содержащую 1,783 г хлоргидрата 1-этил-3-(3 диметиламинопропилкарбодиимида), 1,67 мл ДМСО и 11 мл метиленхлорида. Добавляют 781 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, и 8 мл метиленхлорида. Выдерживают при перемешивании в течение 1,30 ч и добавляют 1,8 г трифторацетата пиридиния. Перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и добавляют 30 мл гидроксида аммония. Выдерживают при перемешивании в течение 15 мин,экстрагируют метиленхлоридом и сушат над сульфатом магния. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетаттриэтиламин (9-1) . Получают 647 мг продукта. Выдерживают в течение ночи при перемешивании смесь 566 мг этого продукта и 18 мл метанола и получают 540 мг искомого продукта. Стадия Г. 11,12-дидезокси 3-де 2,6 дидезокси-3-С-метил-3-O-метил-альфа-Lрибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо 12,11(оксикарбонил(2-(3-(4-хинолинил)2 пропил)гидразоноэритромицин. В 10 мл этилацетата растворяют 0,38 г продукта, полученного на предыдущей стадии,и 38 мг оксида платины. Гидрируют при интенсивном перемешивании в течение 24 ч. Фильтруют, промывают этилацетатом и выпаривают при пониженном давлении. Получают 0,375 г продукта, который извлекают в 5 мл метанола,175 мкл уксусной кислоты и 90 мг боргидрида натрия. Перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Выпаривают метанол и извлекают при помощи смеси метиленхлорид-вода. Доводят до рН 8-9 при помощи 28%-ного раствора аммиака. Декантируют, промывают водой, сушат, фильт 7 руют и выпаривают досуха. Получают 0,37 г продукта, который хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетаттриэтиламин 96-4. Получают 127 мг продукта(Rf = 0,25), который обезвоживают, промывают и сушат. Получают 90 мг искомого продукта с температурой плавления 189 С. Спектр ЯМР, СDСl3, м.д., 300 МГц: 1,34(с) - 1,48(с): 6 и 12 СН 3; 2,30 (с): 4. Соединения формулы (III) по п.3 в качестве промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I). 5. Соединение формулы (III) по п.4, в котором R представляет собой ацетил. 6. Способ получения соединений формулы в которой R'1 обозначает атом водорода или углеводородный радикал, содержащий до 23 атомов углерода, насыщенный или ненасыщенный,который может быть прерван одним или несколькими гетероатомами и может нести одну или несколько функциональных групп, заключающийся в том, что соединение формулы (I) в которых R представляет собой остаток карбоновой кислоты, содержащий до 18 атомов углерода. 2. Соединение формулы (I) по п.1, в котором R представляет собой ацетил. 3. Способ получения соединений формулы(I), определенной в п.1 или 2, отличающийся тем, что соединение формулы (II) в котором R имеет указанное выше значение,подвергают воздействию производного сульфоновой кислоты, затем воздействию основания,выбранного из диазабициклоундецена, диазабициклононена, 2,6-лутидина, 2,4,6-коллидина или тетраметилгуанидина с получением соединения формулы (III) которое подвергают воздействию карбонилдиимидазола,затем воздействию гидразинаNH2NH2, чтобы получить соответствующее соединение формулы (I). в которой R представляет собой остаток карбоновой кислоты, содержащий до 18 атомов углерода, подвергают воздействию агента, расщепляющего защищенные гидроксильные группы,чтобы получить соединение формулы (IV) которое подвергают воздействию альдегида формулы (V) в которой R'1 имеет указанное выше значение, с получением соединения формулы (VI) которое подвергают воздействию диимида в присутствии диметилсульфоксида для окисления гидроксила в положении 3, затем воздейст 9 10 которое подвергают воздействию восстановителя, чтобы получить соответствующее соединение формулы (VIII). 7. Способ по п.6, получения соединения формулы (VIII), в которой R'1 обозначает радикал

МПК / Метки

МПК: A61K 31/70, C07H 17/00

Метки: получении, продуктов, активных, биологически, способ, производные, 5-0-дезозаминил-6-0-метилэритронолида, получения, использование, новые

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/6-765-novye-proizvodnye-5-0-dezozaminil-6-0-metileritronolida-a-sposob-ih-polucheniya-i-ih-ispolzovanie-pri-poluchenii-biologicheski-aktivnyh-produktov.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Новые производные 5-0-дезозаминил-6-0-метилэритронолида а, способ их получения и их использование при получении биологически активных продуктов</a>

Похожие патенты