Контейнер для внутривенного раствора линезолида

Номер патента: 5868

Опубликовано: 30.06.2005

Авторы: Валвани Шри К., Уэйд Дэниел К., Бауман Фил Б., Симс Сандра М.

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Контейнер для внутривенного водного раствора оксазолидинонового агента для грамположительных микроорганизмов, для использования при стерилизации влажным теплом, который включает материал поверхности контакта контейнер-раствор, изготовленный по меньшей мере на 50% из полиолефина, причем контейнер выбирают из группы, состоящей из мешка, бутылки, флакона, контейнера большого объема для парентерального введения, контейнера малого объема для парентерального введения, предварительно заполненного шприца и кассеты.

2. Контейнер для внутривенного водного раствора по п.1, где поверхность контакта контейнер-раствор изготовлена из полиолефина или изготовлена, главным образом, из полиолефина.

3. Контейнер для внутривенного водного раствора по п.2, где поверхность контакта контейнер-раствор изготовлена из от примерно 50 до примерно 100% полиолефина.

4. Контейнер для внутривенного водного раствора по п.3, где поверхность контакта контейнер-раствор изготовлена из от примерно 70 до примерно 90% полиолефина.

5. Контейнер для внутривенного водного раствора по п.4, где поверхность контакта контейнер-раствор изготовлена из примерно 80% полиолефина.

6. Контейнер для внутривенного водного раствора по п.1, где полиолефин выбирают из группы, состоящей из полиэтилена, полипропилена, полибутенов, полиизопренов и полипентенов и их сополимеров и смесей.

7. Контейнер для внутривенного водного раствора по п.1, где оксазолидиноновый агент для грамположительных микроорганизмов выбирают из группы, состоящей из линезолида и эперезолида.

8. Способ предотвращения потери оксазолидинонового агента для грамположительных микроорганизмов во время и после конечной стерилизации влажным теплом во внутривенном водном растворе, подлежащем конечной стерилизации влажным теплом, который включает

(1) помещение внутривенного водного раствора в стерилизуемый контейнер, где материал поверхности контейнера, имеющей контакт с раствором, изготовлен по меньшей мере на 50% из полиолефина;

(2) стерилизацию контейнера-раствора влажным теплом.

9. Способ по п.8, где контейнер представляет собой мешок.

10. Способ по п.8, где поверхность контакта контейнер-раствор изготовлена из от примерно 70 до примерно 90% полиолефина.

11. Способ по п.10, где поверхность контакта контейнер-раствор изготовлена из примерно 80% полиолефина.

12. Способ по п.8, где поверхность контакта контейнер-раствор изготовлена из полиолефина.

13. Способ по п.8, где полиолефин выбирают из группы, состоящей из полиэтилена, полипропилена, полибутенов, полиизопренов и полипентенов и их сополимеров и смесей.

14. Способ по п.8, где оксазолидиноновый агент для грамположительных микроорганизмов выбирают из группы, состоящей из линезолида и эперезолида.

 

 

Текст

Смотреть все

005868 Область изобретения Изобретение относится к применению полиолефинов в качестве материала для контейнеров для внутривенных инъекций, который находится в контакте с фармацевтически используемыми антибактериальными оксазолидиноновыми агентами во время и после стерилизации влажным теплом. Известный уровень техники Оксазолидиноны хорошо известны специалистам как антибактериальные агенты для грамположительных микроорганизмов (см., например, патенты США 5.688.792, 5.529.998, 5.547.950, 5.627.181,5.700.799, 5.843.967, 5.792.765, 5.684.023, 5.861.413, 5.827.857, 5.869.659, 5.698.574, 5.968.962 и 5.981.528). Известны различные контейнеры для содержания водных растворов, которые должны вводиться пациенту внутривенно. Наиболее распространенными контейнерами для внутривенных растворов являются стеклянные и пластиковые бутыли и пластиковые мешки. Патент США 4.803.102 описывает контейнеры для внутривенных растворов, где материал, находящийся в контакте с водным раствором, который должен вводиться внутривенно, изготовлен, главным образом, из полиолефина (полиолефинов). Краткое описание изобретения Описан контейнер для внутривенных водных растворов грамположительного оксазолидинонового агента, который включает материал поверхности контейнера, имеющей контакт с раствором, изготовленный по меньшей мере на 50% из полиолефина. Описан также способ предотвращения потери грамположительного оксазолидинонового агента во время и после конечной стерилизации влажным теплом во внутривенных водных растворах, подлежащих конечной стерилизации влажным теплом, который включает(1) помещение внутривенного водного раствора в стерилизуемый контейнер, где материал поверхности контейнера, имеющей контакт с раствором, изготовлен по меньшей мере на 50% из полиолефина;(2) стерилизацию контейнера-раствора влажным теплом. Подробное описание изобретения Оксазолидиноны представляют собой новый класс грамположительных антибактериальных агентов, которые известны специалистам, см., например, патент США 5.688.792. Соединение (S)-N-3-[3 фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид, известное как линезолид, соединение примера 5 US 5.688.792, имеет следующую химическую формулу: Соединение (S)-N-3-[3-фтор-4-[4-(гидроксиацетил)-1-пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид, известное как эперезолид, соединение примера 8 US 5.837.870, имеет следующую химическую формулу: Линезолид и эперозолид могут быть получены способом, представленным в US 5.688.791 и 5.837.870, а также в международной публикации WО 99/24393. Предпочтительным является получение по способу патента US 5.837.870. Предпочтительно, чтобы полученный линезолид использовали в кристаллической форме II, которая имеет характеристики, представленные в карте А. После того как линезолид синтезирован, готовят кристаллическую форму II, исходя из линезолида высокой энантиомерной чистоты. Предпочтительно, чтобы линезолид имел энантиомерную чистоту более 98%, более предпочтительно, чтобы линезолид имел энантиомерную чистоту более 99%, и еще более предпочтительно, чтобы линезолид имел энантиомерную чистоту более 99,5%. Линезолид с энантиомерной чистотой более 98%, который должен быть использован для образования кристаллической формы II, может быть или в растворе, или в виде твердого вещества. Исходный линезолидный материал, раствор или твердое вещество, смешивают с растворителем, выбранным из группы, состоящей из следующих соединений: вода, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, R1-OH, где R1 представляет C1-С 6-алкил; R1-CO-R2, где R2 представляет C1-С 6-алкил, а R1 таково, как определено выше; фенил, замещенный 1-3 группами R1, где R1 таково, как определено выше;R1-CO-O-R2, где R2 представляет C1-С 6-алкил, а R1 таково, как определено выше; R1-O-R2, где R2 представляет C1-С 6-алкил, а R1 таково, как определено выше. Предпочтительно, чтобы растворитель выбирали из группы, состоящей из воды, этилацетата, метанола, этанола, пропанола, изопропанола, бутанола,ацетонитрила, ацетона, метилэтилкетона, хлороформа, метиленхлорида, толуола, ксилола, диэтилового-1 005868 эфира или метил-трет-бутилового эфира. Более предпочтительно, чтобы растворителем являлся этилацетат, ацетон, ацетонитрил, пропанол или изопропанол. Наиболее предпочтительно, чтобы растворителем являлся этилацетат. Смесь линезолида в растворителе перемешивают при температуре ниже 80 до тех пор, пока не образуются кристаллы формы II и не исчезнут кристаллы других твердых форм, таких как форма I. Предпочтительно растворять линезолид в этилацетате при температуре, близкой к температуре кипения растворителя. Данную смесь охлаждают до температуре примерно 70. В смесь может быть введена затравка кристаллов формы II, чтобы способствовать кристаллизации. Предпочтительно, чтобы твердый продукт охлаждали и перемешивали при температуре между примерно 45 и примерно 60 до тех пор, пока твердое вещество не будет состоять только из кристаллов формы II. Наиболее предпочтительно поддерживать суспензию при температуре около 55. Предпочтительно перемешивать линезолид и растворитель в течение по меньшей мере 10 мин, еще более предпочтительно перемешивать линезолид и растворитель в течение по меньшей мере 20 мин, и наиболее предпочтительно перемешивать линезолид и растворитель в течение по меньшей мере 30 мин. Время и температура должны варьироваться в зависимости от выбранного растворителя. Для этилацетата предпочтительно перемешивать суспензию в течение по меньшей мере 60 мин. Кристаллическую суспензию можно дополнительно охладить, чтобы увеличить выход, и может быть выделен твердый продукт формы II. Смесь можно дополнительно охлаждать и перемешивать. Другие меры, которые могут быть использованы для того, чтобы способствовать кристаллизации, включают, но не ограничиваются этим, охлаждение, концентрирование раствора выпариванием или дистилляцию или добавление других растворителей. Кристаллы выделяют известными специалистам методами. Специалистам хорошо известно, что оксазолидиноны используются в качестве антибактериальных агентов, в особенности против грамположительных организмов. В патенте США 5.688.792 указано, что оксазолидиноны могут вводиться внутривенно. Предпочтительная композиция для внутривенного раствора линезолида представляет собой Линезолид 2,0 мг/мл Дигидрат цитрата натрия (USP) 1,64 мг/мл Безводная лимонная кислота (USP) 0,85 мг/мл Моногидрат декстрозы (USP) 50,24 мг/мл Хлористо-водородная кислота (10%)q.s. до рН 4,8 (рН от 4,6 до 5,0) Вода для инъекций (USP)q.s. до 1,0 мл Внутривенный раствор линезолида готовят путем нагрева воды для инъекций до температуры от примерно 50 до примерно 65. Далее добавляют цитрат натрия, лимонную кислоту и декстрозу и перемешивают до растворения. К указанной смеси добавляют водную суспензию линезолида и перемешивают до растворения. Смесь охлаждают до 25 при перемешивании. Определяют рН и корректируют его,если это необходимо. Наконец, смесь доводят до объема, если это требуется, водой для инъекций. Смесь фильтруют, заполняют ею контейнеры для вливания, закупоривают их и подвергают конечной стерилизации влажным теплом. Водный раствор для внутривенного введения может быть помещен в контейнер, который выбирают из группы, состоящей из мешка, бутылки, флакона, контейнера большого объема для введения парентерального контейнера малого объема, для парентерального введения предварительно заполненного шприца и кассеты. Понятно, что флакон является бутылкой. Однако специалисты используют термин "бутылка" по отношению к более крупным бутылкам и термин "флаконы" по отношению к более мелким бутылкам. Предпочтительно, чтобы контейнер был мешком, бутылкой, флаконом или предварительно заполненным шприцeм. Более предпочтительно, чтобы контейнер был мешком или бутылкой. Наиболее предпочтительно, чтобы контейнер был мешком. Форма и/или размер контейнера не являются важными. Предпочтительно, чтобы контейнер был мешком, достаточным для того, чтобы вместить от 25 до 2000 мл внутривенного раствора. Предпочтительно, чтобы линезолидная смесь была помещена в мешки в количестве 100, 200 или 300 мл раствора, однако, приемлемы меньшие или большие объемы. Специалистам хорошо известно, что фармацевтические агенты, вводимые внутривенно, должны быть стерильны. Хотя существует много способов стерилизации внутривенного раствора, предпочтительно проводить конечную стерилизацию внутривенных растворов оксазолидинонов, включая растворы линезолида, влажным теплом или паром. Если используют термин "конечная стерилизация влажным теплом", то он подразумевает и включает стерилизацию паром. Когда проводят конечную стерилизацию внутривенного раствора влажным теплом, раствор помещают в контейнер, в котором (1) он должен храниться и затем переноситься из него в контейнер, из которого его будут вводить, или (2) он должен храниться и затем вводиться из этого самого контейнера для доставки внутривенного раствора пациенту. Поэтому необходимо, чтобы фармацевтически активный ингредиент (оксазолидинон, линезолид) не взаимодействовал с контейнером, в котором его будут подвергать окончательной стерилизации влажным теплом и хранить или хранить/вводить.-2 005868 Было найдено, что, если поверхность контакта контейнер-раствор изготовлена по меньшей мере на 50% из полиолефина, имеются значительно меньшие потери линезолида во время и после конечной стерилизации влажным теплом. Важным является то, чтобы материал поверхности контакта контейнерраствор был, главным образом, полиолефином; остальная часть контейнера может быть изготовлена из полиолефина или из других материалов. Предпочтительно, чтобы поверхность контакта контейнерраствор была изготовлена из от примерно 50 до примерно 100% полиолефина. Более предпочтительно,чтобы поверхность контакта контейнер-раствор была изготовлена из от примерно 70 до примерно 90% полиолефина. Более предпочтительно, чтобы поверхность контакта контейнер-раствор была изготовлена из примерно 80% полиолефина. Еще более предпочтительно, чтобы поверхность контакта контейнерраствор была изготовлена из полиолефина. Полиолефины включают, например, полиэтилен, полипропилен, полибутены, полиизопрены и полипентены и их сополимеры и смеси. Предпочтительно, чтобы полиолефин был выбран из группы, состоящей из полиэтилена и полипропилена. Более предпочтительно, чтобы полиолефин представлял собой полипропилен или смесь полипропилена и полиэтилена. Определения и пояснения Определения и пояснения ниже относятся к терминам, использованным во всем документе, включая и заявку, и формулу изобретения. Определения Линезолид означает (S)-N-3-[3-фтор-4-(4-мoрфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид,являющийся соединением формулы Все температуры приведены в градусах Цельсия. Термин "полиолефины" (как определено в Whittington's Dictionary of Plastics, James F. Carley, Ed.,Technomic Publishing Co., Lancaster, PA, 1993) относится к любому из большого класса термопластиков,полимеров простых олефинов, таких как этилен, пропилен, бутены, изопрены и пентены, и к их сополимерам и модификациям."Стерилизация теплом" и "стерилизация влажным теплом" означает и включает стерилизацию паром. Термин "фармацевтически приемлемый" относится к тем свойствам и/или веществам, которые являются приемлемыми для пациента с фармакологической/токсикологической точки зрения и для производящего химика-фармацевта с физико-химической точки зрения, касающихся композиции, приготовления, стабильности, восприятия пациентом и биоусваиваемости. Примеры Без дальнейшего уточнения, считается, что специалист может, используя предшествующее описание, в самой полной степени реализовать настоящее изобретение. Нижеследующие детализированные примеры описывают, как приготовить различные соединения и/или осуществить различные процессы по изобретению, и должны рассматриваться как чисто иллюстративные и никоим образом не ограничивающие предшествующее описание. Специалисты должны легко увидеть подходящие изменения методик как в реагентах, так и в условиях и методиках реакций. Пример 1. Внутривенный раствор линезолида (1 мл). Состав внутривенного раствора линезолида является следующим: Линезолид 2,0 мг Декстроза, USP 50,24 мг Цитрат натрия, USP 1,64 мг Лимонная кислота, USP 0,85 мг Вода для инъекций, USPq.s. до 1,0 мл Внутривенный раствор линезолида готовят путем нагрева воды для инъекций до 60. Далее добавляют цитрат натрия, лимонную кислоту и декстрозу и перемешивают до растворения. К указанной смеси добавляют водную суспензию линезолида и перемешивают до растворения. Смесь охлаждают до 25C-3 005868 при перемешивании. Определяют рН и корректируют его, если это необходимо. Наконец, смесь доводят до объема, если это требуется, водой для инъекций. Смесь фильтруют, заполняют ею контейнеры для вливания, закупоривают их и подвергают конечной стерилизации влажным теплом. Пример 2. Внутривенный раствор линезолида (300 мл). Указанный в заголовке внутривенный раствор готовят, следуя общей методике примера 1 и делая непринципиальные изменения, но используя в 300 раз большие количества каждого ингредиента и 600 мг линезолида. Карта А. Линезолид, (S)-N-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид, кристаллическая "форма II", имеет спектр дифракции рентгеновских лучей порошка:d-интервал,Относительная интенсивность, % Угол два-тета,12,44 7,10 2 9,26 9,54 9 6,37 13,88 6 6,22 14,23 24 5,48 16,18 3 5,28 16,79 100 5,01 17,69 2 4,57 19,41 4 4,50 19,69 2 4,45 19,93 6 4,11 21,61 15 3,97 22,39 23 3,89 22,84 4 3,78 23,52 7 3,68 24,16 1 3,52 25,28 13 3,34 26,66 1 3,30 27,01 3 3,21 27,77 1 и инфракрасный (ИК) спектр (паста в минеральном масле): 3364, 1748, 1675, 1537, 1517, 1445, 1410,1401, 1358, 1329, 1287, 1274, 1253, 1237, 1221, 1145, 1130, 1123, 1116, 1078, 1066, 1049, 907, 852 и 758 см-1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Контейнер для внутривенного водного раствора оксазолидинонового агента для грамположительных микроорганизмов, для использования при стерилизации влажным теплом, который включает материал поверхности контакта контейнер-раствор, изготовленный по меньшей мере на 50% из полиолефина, причем контейнер выбирают из группы, состоящей из мешка, бутылки, флакона, контейнера большого объема для парентерального введения, контейнера малого объема для парентерального введения, предварительно заполненного шприца и кассеты. 2. Контейнер для внутривенного водного раствора по п.1, где поверхность контакта контейнерраствор изготовлена из полиолефина или изготовлена, главным образом, из полиолефина. 3. Контейнер для внутривенного водного раствора по п.2, где поверхность контакта контейнерраствор изготовлена из от примерно 50 до примерно 100% полиолефина. 4. Контейнер для внутривенного водного раствора по п.3, где поверхность контакта контейнерраствор изготовлена из от примерно 70 до примерно 90% полиолефина. 5. Контейнер для внутривенного водного раствора по п.4, где поверхность контакта контейнерраствор изготовлена из примерно 80% полиолефина. 6. Контейнер для внутривенного водного раствора по п.1, где полиолефин выбирают из группы, состоящей из полиэтилена, полипропилена, полибутенов, полиизопренов и полипентенов и их сополимеров и смесей. 7. Контейнер для внутривенного водного раствора по п.1, где оксазолидиноновый агент для грамположительных микроорганизмов выбирают из группы, состоящей из линезолида и эперезолида. 8. Способ предотвращения потери оксазолидинонового агента для грамположительных микроорганизмов во время и после конечной стерилизации влажным теплом во внутривенном водном растворе,подлежащем конечной стерилизации влажным теплом, который включает(1) помещение внутривенного водного раствора в стерилизуемый контейнер, где материал поверхности контейнера, имеющей контакт с раствором, изготовлен по меньшей мере на 50% из полиолефина;-4 005868 9. Способ по п.8, где контейнер представляет собой мешок. 10. Способ по п.8, где поверхность контакта контейнер-раствор изготовлена из от примерно 70 до примерно 90% полиолефина. 11. Способ по п.10, где поверхность контакта контейнер-раствор изготовлена из примерно 80% полиолефина. 12. Способ по п.8, где поверхность контакта контейнер-раствор изготовлена из полиолефина. 13. Способ по п.8, где полиолефин выбирают из группы, состоящей из полиэтилена, полипропилена, полибутенов, полиизопренов и полипентенов и их сополимеров и смесей. 14. Способ по п.8, где оксазолидиноновый агент для грамположительных микроорганизмов выбирают из группы, состоящей из линезолида и эперезолида.

МПК / Метки

МПК: A61J 1/00, A61L 2/26

Метки: контейнер, линезолида, раствора, внутривенного

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/6-5868-kontejjner-dlya-vnutrivennogo-rastvora-linezolida.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Контейнер для внутривенного раствора линезолида</a>

Похожие патенты