Замещенные 2-бензиламино-2-фенилацетамидные соединения

Номер патента: 3097

Опубликовано: 26.12.2002

Авторы: Варази Марио, Пост Клаес, Певарелло Паоло, Сальвати Патричия

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение, представляющее замещенный 2-бензиламино-2-фенилацетамид формулы (I)

Рисунок 1

в которой n равно нулю, 1, 2 или 3;

X представляет -О-, -S- -СН2- или -NH-;

каждый из R, R1, R2 и R3 независимо представляет водород, C16алкил, галоген, гидрокси, C16алкокси или трифторметил;

каждый из R4 и R5 независимо представляет водород, C16алкил, или C37циклоалкил; или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Соединение по п.1, в котором

n равно 1 или 2;

Х представляет -О-;

каждый из R, R1, R2 и R3 независимо представляет водород или галоген;

R4 и R5 представляют водород.

3. Соединение по п.1, которое выбрано из следующей группы:

2-[4-бензилоксибензиламино]-2-фенилацетамид;

2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-фенилацетамид;

2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]-2-фенилацетамид;

2-[4-(3-бромбензилокси)бензиламино]-2-фенилацетамид;

2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-2-фенилацетамид;

2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-(2-фторфенил)ацетамид;

2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-(3-фторфенил)ацетамид; и

2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]-2-(3-фторфенил)ацетамид;

или в виде отдельных изомеров, или в виде их смеси, и их фармацевтически приемлемые соли.

4. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый наполнитель и в качестве активного агента соединение по п.1.

5. Применение соединения по п.1 для терапевтического лечения человека или животного.

6. Применение соединения по п.5 для регулирования физиологического состояния, связанного с блокадой натриевых каналов.

7. Применение соединения по п.5 для лечения хронической или нейропатической боли.

8. Способ лечения млекопитающего, включая человека, нуждающегося в агенте, блокирующем натриевые каналы, включающий введение ему эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

9. Способ по п.8, при котором указанное млекопитающее страдает от хронической или нейропатической боли.

 

Текст

Смотреть все

1 Настоящее изобретение относится к новым замещенным 2-бензиламино-2-фенилацетамидным соединениям, к способу их получения, к фармацевтической композиции, содержащей их,а также к их применению в качестве терапевтических агентов. В частности, соединения, предоставляемые изобретением, являются блокаторами натриевых каналов и, таким образом, проявляют полезные фармакологические свойства, особенно для лечения и облегчения хронической и нейропатической боли. Хроническая и нейропатическая боль связана с длительным повреждением тканей или поражениями периферической или центральной нервной системы, и является результатом ряда сложных изменений в ноцицептивных путях,включая функцию ионных каналов. Клинические проявления хронической боли включают ощущение жжения или электрического шока, ощущение деформации тела, аллодинию и гиперпатию. Несмотря на огромное число доступных анальгетиков, их применение ограничивается тяжелыми побочными эффектами и умеренной активностью при некоторых болевых состояниях. Таким образом, все еще существует явная потребность в разработке новых соединений. Соответственно одной из целей настоящего изобретения является предоставление нового соединения формулы (I)X представляет -О-, -S- -CH2- или -NH-; каждый из R, R1, R2 и R3 независимо представляет водород, C1-С 6 алкил, галоген, гидрокси, C1-С 6 алкокси или трифторметил; каждый из R4 и R5 независимо представляет водород, C1-С 6 алкил, или С 3-С 7 циклоалкил; и его фармацевтически приемлемых солей,-(СН 2)n-цепь может быть разветвленной или прямой цепью. Алкильные и алкоксигруппы могут быть разветвленными или прямыми группами. Показательные примеры C1-С 6 алкильных групп включают C1-С 4 алкильные группы, такие как метил, этил, н- и изопропил, н-, изо-, втор- и трет-бутил. Показательные примеры C1-С 6 алкокси групп включают C1-С 4 алкокси группы, такие как метокси и этокси.C3-С 7 циклоалкильной группой является,например, циклопропил, циклопентил или циклогексил, в частности циклопентил или циклогексил. 2 Атомом галогена является фтор, бром,хлор или йод, в частности хлор или фтор. Фармацевтически приемлемые соли соединений изобретения включают соли присоединения кислот (кислотно-аддитивные соли) с неорганическими, например азотной, хлористоводородной, бромисто-водородной, серной,хлорной и фосфорной кислотами, или органическими, например уксусной, трифторуксусной,пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, малеиновой, винной,лимонной, бензойной, коричной миндальной и салициловой кислотами. Соединения изобретения имеют асимметричные атомы углерода и, следовательно, могут существовать или в виде рацемических смесей,или в виде индивидуальных оптических изомеров (энантиомеров). Соответственно настоящее изобретение также включает в своем объеме все возможные изомеры и их смеси, и как метаболиты так и фармацевтически приемлемые биологические предшественники (известные иначе как пролекарства) соединений изобретения. Предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), в которойn равно 1 или 2; Х представляет -О-; каждый из R, R1, R2 и R3 независимо представляет водород или галоген;R4 и R5 представляют водород; и их фармацевтически приемлемые соли. Примерами конкретных соединений изобретения являются 2-[4-бензилоксибензиламино]-2-фенилацетамид; 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2 фенилацетамид; 2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]-2 фенилацетамид; 2-[4-(3-бромбензилокси)бензиламино]-2 фенилацетамид; 2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-2 фенилацетамид; 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2(2-фторфенил)ацетамид; 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2(3-фторфенил)ацетамид; и 2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]-2-(3 фторфенил)ацетамид; или в виде отдельного изомера, или в виде их смеси, и их фармацевтически приемлемые соли. Целью настоящего изобретения является также предоставление соединения формулы (I),определенного выше, или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве терапевтического вещества, в частности для лечения хронической и нейропатической боли. Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I),определенного выше, или его фармацевтически 3 приемлемой соли для производства лекарственного средства для применения для лечения хронической и нейропатической боли. Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения млекопитающего, включая человека, нуждающегося в агенте, блокирующем натриевые каналы, причем указанный способ включает введение ему эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Таким образом, состояния нейропатической и хронической боли у млекопитающего могут облегчаться и лечиться. Примеры нейропатических болевых состояний, которые отвечают на лечение агентами, блокирующими натриевые каналы, включают периферические нейропатии, такие как невралгия тройничного нерва, посттерапевтическая невралгия, диабетическая нейропатия, глоссофарингеальная невралгия, радикулопатия и нейропатия, вторичная по отношению к метастатической инфильтрации, adiposis dolorosa и боль при ожогах; и центральные болевые состояния после удара или инсульта, повреждений таламуса и при рассеянном склерозе."Лечение", в том смысле, в котором оно используется в настоящем документе, включает любое лечение состояния у млекопитающего,особенно человека, и включает(i) предотвращение заболевания у субъекта, который может быть к нему предрасположен, но еще не имеет диагноза этого заболевания;(iii) облегчение состояния, т.е. обеспечение регресса заболевания. Имеется в виду, что термин "болезненное состояние, которое облегчается с помощью лечения блокатором натриевых каналов", использующихся в настоящем изобретении, охватывает все болезненные состояния, которые, как известно специалистам, обычно поддаются лечению блокаторами натриевых каналов, и такие болезненные состояния, которые, как обнаружено, успешно лечатся конкретным блокатором натриевых каналов настоящего изобретения,соединением формулы (I). Соединения изобретения и их соли могут получаться с помощью способа, включающего а) реакцию соединения формулы (II) в которой R, R1 и R4 имеют значения, определенные выше, с получением соединения формулы (I), в котором R5 представляет водород; илиb) реакцию соединения формулы (IV) в которых W представляет атом галогена; R'5 представляет C1-С 6 алкил или С 3-С 7 циклоалкил,a R5 представляет водород или C1-С 5 алкил, и р равно 2-6, с получением таким образом соединения изобретения, в котором R5 представляетC1-С 6 алкил или C3-С 7 циклоалкил; и, если желательно, превращение соединения изобретения в другое соединение изобретения, и/или, если желательно, превращение соединения изобретения в фармацевтически приемлемую соль и/или,если желательно, превращение соли в свободное соединение. Все описанные выше процессы являются способами аналогами и могут осуществляться в соответствии с хорошо известными в органической химии методами. Соединение формулы (IV) представляет соединение формулы (I), в которой R5 представляет водород. Реакция соединения формулы (II) с соединением формулы (III) с получением соединения формулы (I) или (IV) является реакцией восстановительного аминирования, которая может осуществляться в соответствии с хорошо известными методиками. Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения она может осуществляться в атмосфере азота в подходящем органическом растворителе, таком как спирт, например низший спирт, в частности метанол, или в ацетонитриле, при температуре в пределах примерно от 0 до 40 С в присутствии восстанавливающего агента, причем наиболее подходящим является цианоборгидрид натрия. Иногда для облегчения протекания реакции к реакционной смеси могут добавляться молекулярные сита. 5 В соединении формулы (V) галоген W предпочтительно представляет йод. Реакция алкилирования соединения формулы (IV) соединением формулы (V) может осуществляться в подходящем органическом растворителе, таком как спирт, например метанол, этанол или изопропанол, в частности в этаноле, при температуре примерно от 0 до 50 С. Реакция алкилирования соединения формулы (IV) альдегидом формулы (VI) или (VII) может осуществляться в подходящем органическом растворителе, таком как спирт, например метанол, этанол или ацетонитрил, в присутствии восстанавливающего агента, такого как цианоборгидрид натрия, при температуре примерно от 0 до 30 С. Соединение изобретения может превращаться, как указывалось выше, в другое соединение изобретения с помощью известных методов. Процесс-вариант b), указанный выше, может рассматриваться как пример необязательного превращения соединения изобретения в другое соединение изобретения. Необязательное солеобразование соединения изобретения, также как и превращение соли в свободное соединение, может осуществляться обычными способами. Соединения формулы (II) и (III), (V), (VI) и(VII) являются известными соединениями или могут быть получены известными способами. Когда в соединениях настоящего изобретения или в их промежуточных продуктах присутствуют группы, которые нуждаются в защите перед осуществлением описанных выше реакций, их можно защитить перед реакцией, а затем снять защиту согласно способам, хорошо известным в органической химии. Фармакология Как указано выше, соединения изобретения являются агентами, блокирующими натриевые каналы, что доказывается, например, тем,что они связываются с сайтом 2 (меченным 3Hбатрахотоксином) натриевых каналов головного мозга крысы. Взаимодействие соединений с сайтом 2 натриевого канала оценивалось на мембранах головного мозга крысы с использованием 3Hбатрахотоксина в качестве лиганда, согласно опубликованным методикам (Catterall, W.A., J.Biol. Chem., 1981, 256, 8922-8927). Например, для показательного соединения метансульфоната (R)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-фенилацетамида (внутренний кодPNU 190296E) получены следующие данные. Блокада Na+ канала Соединение Связывание 3H-батрахотоксина, мкмPNU 190296E 0,39 С точки зрения их биологической активности соединения изобретения полезны для лечения путем регуляции физиологических явлений, 003097 6 связанных с блокадой натриевых каналов,включая аритмию, боль, связанную с повреждением или перманентным изменением периферической или центральной нервной системы, например с периферической нейропатией, такой как невралгия тройничного нерва, посттерапевтическая невралгия, диабетическая нейропатия,радикулопатия, глоссофарингеальная невралгия и нейропатия, вторичная по отношению к метастатической инфильтрации, adiposis dolorosa и боль при ожогах; и с центральными болевыми состояниями после инсульта, повреждений таламуса и при рассеянном склерозе. Состояния пациентов, которые нуждаются в агенте, блокирующем натриевые каналы, могут, таким образом, улучшаться. Соединения изобретения могут вводиться в широком разнообразии дозированных форм,например перорально, в форме таблеток, капсул,таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий; ректально, в форме суппозиториев; парентерально, например внутримышечно, или путем внутривенной инъекции или инфузии. Дозировка зависит от возраста, веса, состояния пациента, а также от пути введения; например, дозировка для перорального введения взрослому человеку, например, для типичного соединения изобретения метансульфоната (R)-2[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-фенилацетамида можно варьировать примерно от 1 до 500 мг на дозу от 1 до 5 раз в день. Изобретение включает фармацевтические композиции, включающие соединение изобретения в качестве активного агента, в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем(которым может быть носитель или разбавитель). Фармацевтические композиции, содержащие соединения изобретения, обычно приготавливаются обычными способами и вводятся в фармацевтически подходящей форме. Например, твердые пероральные формы могут содержать, вместе с активным соединением, разбавители, например лактозу, декстрозу,сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазывающие агенты,например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связующие агенты, например крахмалы, аравийские камеди, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; разрыхляющие агенты, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или гликолят натрий-крахмала; шипучие смеси; красители; подсластители; смачивающие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, в общем, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических рецептурах. Указанные фармацевтические препараты могут производиться известным образом, например, с помощью процессов смешивания, гранулирова 7 ния, таблетирования, нанесения сахарного покрытия или пленочного покрытия. Жидкая дисперсия для перорального введения может представлять, например, сиропы,эмульсии и суспензию. Сиропы могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом и/или сорбитом. Суспензия и эмульсия может содержать носитель, например натуральную камедь, агар,альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензия или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать, помимо активного соединения, фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду,оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль, и, если желательно, подходящее количество гидрохлорида лидокаина. Растворы для внутривенных инъекций или инфузии могут содержать в качестве носителя,например, стерильную воду, или, предпочтительно, они могут быть в форме стерильных водных изотонических солевых растворов. Суппозитории, помимо активного соединения, могут содержать, фармацевтически приемлемый носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество в виде сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты или лецитин. Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение. Пример 1. 1. D-фенилглицинамид. 30 г (0,149 моль) метилового эфира Dфенилглицина, гидрохлорида, растворяли в диоксане (90 мл), затем по каплям добавляли 90 мл 30% раствора NН 4 ОН. Смесь перемешивали в течение ночи, выпаривали и сырой остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана/метанола/30%NH4OH - 165/35/3. Полученное белое твердое вещество растворяли в абсолютном этаноле и подкисляли избытком 10% НСl в этаноле. Раствор выпаривали, поглощали диэтиловым эфиром (Et2O), выпавшее в осадок белое твердое вещество отфильтровывали и промывали Et2O с получением 12,2 г (69%) чистого соединения.(4,45 г) в МеОН (150 мл) перемешивали в атмосфере азота в течение 10 мин, затем обрабатывали цианоборгидридом натрия (1,09 г; 0,016 моль) и 4-(3-фторбензилокси)бензальдегидом (5 г; 0,022 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем фильтровали, остаток выпаривали и подвергали флэшхроматографии на силикагеле с использованием 8 дихлорметана/метанола/30% NH4OH; 95/5/0,5 в качестве элюента. После обработки избытком метансульфоновой кислоты в этилацетате и фильтрования получали 5,3 г (53%) кристаллического белого твердого вещества. т.пл. 227-231 С[а]д 25: -50,2 (с=1,1 АсОН) Элементный анализ Атом Рассчитано Найдено С 59,98 59,17 Н 5,47 5,46S 6,96 7,30 Аналогично, исходя из соответствующего альдегида и аминоамида, могут быть получены следующие соединения: 2-[4-бензилоксибензиламино]-2-фенилацетамид, метансульфонат; 2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]-2 фенилацетамид, метансульфонат; 2-[4-(3-бромбензилокси)бензиламино]-2 фенилацетамид, метансульфонат; 2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-2 фенилацетамид, метансульфонат; 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2(2-фторфенил)ацетамид, метансульфонат; 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2(3-фторфенил)ацетамид, метансульфонат; 2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]-2-(3 фторфенил)ацетамид, метансульфонат; 2-[4-(3-фторбензиламино)бензиламино]-2 фенилацетамид, метансульфонат; и 2-[4-(3-фторбензилтио)бензиламино]-2-фенилацетамид, метансульфонат. Пример 2. (R)-2-4-(3-фторфенилокси) бензил]-2-метиламино]-2-фенилацетамид. 4 г (0,011 моль) (R)-2-[4-(3-фторфенилокси)бензиламино]-2-фенилацетамида растворяли в метаноле (50 мл) и к раствору добавляли 1,8 г (0,013 моль) безводного карбоната калия. К смеси прикапывали метилйодид (1,5 мл; 0,025 моль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем выпаривали досуха. Сырой остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; 95/5). Получали 2,11 г (51%) (R)-2-4-(3-фторфенилокси)бензил]-2-метиламино]-2-фенилацетамида. Элементный анализ Атом Рассчитано Найдено С 73,00 73,35 Н 6,13 6,18N 7,40 7,29 Аналогично в соответствии с известными методиками могут быть получены следующие соединения, а также, если желательно, можно превратить их в соли с помощью подходящего кислотного агента:(R)-2-4-(3-фторфенилокси)бензил]-2 циклопропиламино]-2-фенилацетамид. Пример 3. С помощью обычных способов фармацевтических технологий приготавливался препарат в форме капсул, содержащих следующий состав, мг: 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]2-фенилацетамид, метансульфонат 50 Тальк 2 Кукурузный крахмал 2 Микрокристаллическая целлюлоза 6 Стеарат магния 1 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, представляющее замещенный 2-бензиламино-2-фенилацетамид формулыX представляет -О-, -S- -СН 2- или -NH-; каждый из R, R1, R2 и R3 независимо представляет водород, C1-С 6 алкил, галоген, гидрокси, C1-С 6 алкокси или трифторметил; каждый из R4 и R5 независимо представляет водород, C1-С 6 алкил, или C3-С 7 циклоалкил; или его фармацевтически приемлемую соль. 2. Соединение по п.1, в котором 10 Х представляет -О-; каждый из R, R1, R2 и R3 независимо представляет водород или галоген;R4 и R5 представляют водород. 3. Соединение по п.1, которое выбрано из следующей группы: 2-[4-бензилоксибензиламино]-2-фенилацетамид; 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2 фенилацетамид; 2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]-2 фенилацетамид; 2-[4-(3-бромбензилокси)бензиламино]-2 фенилацетамид; 2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-2 фенилацетамид; 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2(2-фторфенил)ацетамид; 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2(3-фторфенил)ацетамид; и 2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]-2-(3 фторфенил)ацетамид; или в виде отдельных изомеров, или в виде их смеси, и их фармацевтически приемлемые соли. 4. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый наполнитель и в качестве активного агента соединение по п.1. 5. Применение соединения по п.1 для терапевтического лечения человека или животного. 6. Применение соединения по п.5 для регулирования физиологического состояния, связанного с блокадой натриевых каналов. 7. Применение соединения по п.5 для лечения хронической или нейропатической боли. 8. Способ лечения млекопитающего,включая человека, нуждающегося в агенте, блокирующем натриевые каналы, включающий введение ему эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. 9. Способ по п.8, при котором указанное млекопитающее страдает от хронической или нейропатической боли.

МПК / Метки

МПК: C07C 237/20, A61P 25/00, A61K 31/16

Метки: замещенные, 2-бензиламино-2-фенилацетамидные, соединения

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/6-3097-zameshhennye-2-benzilamino-2-fenilacetamidnye-soedineniya.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Замещенные 2-бензиламино-2-фенилацетамидные соединения</a>

Похожие патенты