Применение композиций, содержащих антагонист каппа-опиоидных рецепторов бупренорфин, для лечения эмоционально неустойчивых расстройств личности

Номер патента: 14820

Опубликовано: 28.02.2011

Автор: Герман Хольгер Ларс

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Применение композиции, включающей антагонист каппа-опиоидных рецепторов, имеющий следующую формулу, для изготовления лекарственного средства для лечения эмоционально неустойчивого расстройства личности (F60.3 по МКБ-10) у человека:

Рисунок 1

или его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, простые эфиры и/или гидраты.

2. Применение по п.1, характеризующееся тем, что композиция также включает антагонист опиоидных рецепторов.

3. Применение по предыдущему пункту, характеризующееся тем, что антагонист опиоидных рецепторов представляет собой налоксон.


Текст

Смотреть все

ПРИМЕНЕНИЕ КОМПОЗИЦИЙ, СОДЕРЖАЩИХ АНТАГОНИСТ КАППА-ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ БУПРЕНОРФИН, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЭМОЦИОНАЛЬНО НЕУСТОЙЧИВЫХ РАССТРОЙСТВ ЛИЧНОСТИ Герман Хольгер Ларс (CH)(57) Изобретение относится к применению композиции, включающей антагонист каппа-опиоидных рецепторов, известный как бупренорфин, для изготовления лекарственного средства для лечения эмоционально неустойчивого расстройства личности у людей. 014820 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к применению композиции, содержащей антагонист каппаопиоидных рецепторов, известный как бупренорфин, для изготовления лекарственного средства для лечения эмоционально неустойчивых расстройств личности (F60.3 по МКБ-10) у человека. Сведения о предшествующем уровне техники Диссоциативные расстройства Термин "диссоциативные расстройства" более детально относится к специфическим расстройствам личности (F60 по Международной классификации болезней 10 пересмотра, МКБ-10); эмоционально неустойчивым расстройствам личности (F60.3 по МКБ-10); смешанным и другим расстройствам личности(F61 по МКБ-10) и психическим заболеваниям, при которых главную роль играют диссоциативные симптомокомплексы (необязательно вместе с другими симптомокомплексами). Под термином "диссоциативные расстройства" обычно понимают частичную или полную потерю нормальной интеграции памяти в отношении прошлого, осознания личности, восприятия непосредственных ощущений и контроля за движением тела и симптомы, при которых происходит разобщение психических функций, таких как сознательный контроль над памятью, собственными ощущениями (например,болью, страхом, голодом, жаждой), восприятием отдельного индивидуума и/или окружающей среды. Если начало диссоциативного расстройства было связано с неразрешимыми проблемами или межличностными разногласиями, развиваются хронические расстройства, в частности параличи и нарушение осязания. Такие расстройства обычно классифицируют как различные формы "конверсионного невроза или истерии". Их рассматривают как психогенные по происхождению расстройства, тесно связанные по времени с травматическими событиями, неразрешимыми или невыносимыми противоречиями или нарушенными взаимоотношениями. Адаптационные нарушения вызваны чрезвычайными стрессовыми жизненными событиями, которые приводят к острой стрессовой реакции, или особым изменением в жизни, которое привело к устойчивой неприятной ситуации. Хотя менее тяжелые психосоциальные стрессы (жизненные события) могут вызывать и оказывать воздействие на начало и проявление целого ряда других нарушений, их этиологическое значение не всегда полностью понятно. В противоположность этому, нарушения, указанные в рамках настоящего изобретения, всегда являются прямым следствием острого, тяжелого стресса или продолжительной травмы. Стрессовое событие или непроходящие, неприятные обстоятельства представляют собой первичные,очевидные причинные факторы и без их воздействия нарушения не возникли бы. Диссоциативные расстройства обычно относятся к диссоциативным расстройствам в соответствии с международной классификацией болезней (ICD-10, МКБ-10), диссоциативным расстройствам в рамках личностных нарушений, диссоциативным расстройствам в рамках аномальных наклонностей и нарушений контроля импульсивности и в рамках посттравматических стрессовых расстройств. Диссоциативные расстройства предпочтительно выбирают из диссоциативных нарушений или конверсионных нарушений, диссоциативной амнезии, диссоциативной фуги, диссоциативного ступора, транса и навязчивых состояний, диссоциативных двигательных расстройств, диссоциативных конвульсий, сенсорного расстройства и эстезии, дополнительно неуточненных диссоциативных расстройств и смешанных диссоциативных расстройств, относящихся к перечисленным выше типам. Если при расстройствах личности проявляются диссоциативные состояния, их предпочтительно выбирают из специфических расстройств личности, параноидального расстройства личности, шизоидного расстройства личности, диссоциального расстройства личности, эмоционально неустойчивого расстройства личности, гистрионического расстройства личности, ананкастного расстройства личности, тревожного (уклоняющегося) расстройства личности, зависимого расстройства личности и других расстройств личности или дополнительно неуточненных расстройств личности, а также стойкого изменения личности, которое не является следствием повреждения или заболевания мозга, стойкого изменения личности, сопровождающего сильный стресс,стойкого изменения личности, сопровождающего психические заболевания, или других стойких изменений личности или дополнительно неуточненных изменений личности. Поведенческие расстройства предпочтительно выбирают из аномальных привычек и расстройств контроля импульсивности, таких как патологическая склонность к играм, в том числе и к азартным, патологическая склонность к поджогам(трихотилломания) и другие аномальные привычки и расстройства контроля импульсивности и дополнительно неуточненные аномальные привычки и расстройства контроля импульсивности. Посттравматическое стрессовое расстройство Оно возникает как замедленная или отсроченная реакция на стрессовое событие или ситуацию различной продолжительности чрезвычайно опасного или катастрофического характера, которые почти во всех случаях должны вызывать сильное отчаяние. Типичными чертами являются постоянно переживаемая травма в навязчивых воспоминаниях (вспышки памяти), снах или ночных кошмарах, возникающих вопреки стойкому ощущению заторможенности и эмоциональной апатии. Существует также безразличие к другим людям, апатия по отношению к окружающей среде и мрачность или ощущение отсутствия интереса в смысле диссоциативного опыта и уклонения от деятельности и ситуаций, которые могли бы-1 014820 привести к возвращению воспоминаний о травме. Обычно это состояние вегетативного эретизма (повышенная раздражительность), избыточное ощущение ужаса и нарушение сна. Боязнь и депрессия нередко ассоциированы с указанными симптомами и признаками и нередкими мыслями о суициде. Эмоционально неустойчивое расстройство личности Примеры расстройств личности, которые могут отчасти иметь серьезные последствия для лица, о котором идет речь, также представляют собой эмоционально неустойчивые расстройства личности (также известные как пограничный синдром), а также другие смешанные расстройства личности. Под эмоционально неустойчивым расстройством личности понимают расстройство личности с отчетливой тенденцией действовать импульсивно, не принимая во внимание последствия, связанные с непредсказуемым и переменчивым поведением. Это тенденция к эмоциональным вспышкам и неспособность контролировать импульсивное поведение. Существуют также сильно меняющиеся настроения и аффекты, разрушенный образ самого себя, сильно различающиеся и выраженные типы расстройств, вызываемых травмами, и ассоциированной аутоагрессии. Для лечения эмоционально неустойчивого расстройства личности (пограничного синдрома) был разработан целый ряд терапевтических методов, дающих, как правило, небольшой эффект. Сущность изобретения Проблема и решение Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении альтернативных и дополнительно улучшенных способов лечения эмоционально неустойчивых расстройств личности. Задачу решают с помощью применения композиции, содержащей антагонист каппа-опиоидных рецепторов, известный как бупренорфин, для изготовления лекарственного средства для лечения эмоционально неустойчивых расстройств личности. По меньшей мере один антагонист каппа-опиоидных рецепторов может быть в химически чистой форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, простого эфира, таутомера и/или гидрата. В качестве антагонистов каппа-опиоидных рецепторов можно применять соединения или их фармацевтически приемлемые соли, простые эфиры, сложные эфиры, таутомеры и/или гидраты, такие как описаны в работе D. Metcalf and A. Coop in The AAPS Journal, 2005; 7 (3), art. 71 (October 27, 2005),p. 704-722. Система опиоидных рецепторов включает три типа гетерогенных опиоидных рецепторов, сопряженных с G-белками, а именно(мю),(дельта) и(каппа) рецепторы, каждый из указанных рецепторов обладает селективными агонистами и антагонистами. Антагонисты (блокаторы) обладают высоким сродством к рецептору с потерей или ограничением присущей ему активности (действию). Механизм реакции антагонистов с рецептором можно разделить на конкурентный и неконкурентный антагонизм. Конкурентный антагонизм означает, что антагонист, очевидно, может быть замещен в рецепторе избытком агонистов. В случае неконкурентного антагонизма указанная реакция замещения невозможна или возможна в ограниченной степени, например, при необратимом связывании антагониста или реакции антагониста с участком рецептора, который отличается от места связывания агониста. Используемый антагонист каппа-опиоидных рецепторов обладает следующей структурой: (2-(Nциклопропилметил-4,5-альфа-эпокси-3-гидрокси-6-метокси-6,14-эндоэтаноморфинан-7-альфа-ил)-3,3 диметил-2-бутанол (бупренорфин или его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, простые эфиры и/или гидраты. Фармацевтически приемлемые соли всех соединений, на которые ссылаются в рамках изобретения,предпочтительно выбирают из хлорида, бромида, иодида, сульфата, фосфата, тартрата, ацетата и муката. Гидраты предпочтительно выбирают из моно-, ди-, три-, тетра- и пентагидрата. Предпочтительные сложные эфиры представляют собой карбоксилаты с C1-8 алкилом, ацилом, бензилом, бензоатом и т.д. При применении указанных выше соединений в качестве лекарственных средств фармацевтически приемлемые носители, а также вспомогательные средства и добавки необязательно смешивают. Фармацевтически приемлемые носители, а также вспомогательные средства и добавки являются,например, твердым веществом, жидкостью или газом. Примерами твердых носителей, в частности, яв-2 014820 ляются лактоза, каолин, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, стеарат магния и стеариновая кислота. Примерами жидких носителей являются патока, арахисовое масло, оливковое масло и вода. Примерами газообразных носителей, в частности, являются двуокись углерода и азот. Примерами вспомогательных средств и добавок являются разбавители, буферы, гранулирующие средства, смазывающие вещества, дезинтегрирующие средства, связывающие вещества, поверхностно-активные вещества, загустители, а также красители и пигменты, консерванты (включающие антиоксиданты), отдушки и ароматизирующие вещества. Бупренорфин или его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, простые эфиры и/или гидраты предпочтительно применяют в количестве от 1 до 1000 мг, с особым предпочтением от 10 до 600 мг и, в частности, от 50 до 500 мг, в каждом случае в расчете на вводимую форму, что соответствует от 0,01 до 13 мг, предпочтительно от 0,1 до 8 мг и, в частности, от 0,6 до 7 мг на 1 кг массы тела. Введение можно осуществлять в форме порошков, таблеток, растворов, суппозиториев или пластырей, в каждом случае с пролонгированным или непролонгированным высвобождением. Возможны другие формы введения, которые позволяют пероральное, внутривенное, буккальное, трансдермальное, подкожное,ректальное, ингаляционное, назальное или сублингвальное введение. В случае ингаляционного введения может быть необходимо смешивать дополнительные (носитель) вещества (аэрозоли, распыляющие средства). В случае назального введения поставляемый порошок, например, нагревают и вдыхают полученные испарения. В другом воплощении настоящего изобретения бупренорфин или его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, простые эфиры, таутомеры и/или гидраты можно применять вместе по меньшей мере с одним антагонистом опиоидных рецепторов. Предпочтительные антагонисты опиоидных рецепторов характеризуются ограниченной пероральной биодоступностью, предпочтительно составляющей менее чем 5%. В случае перорального введения такие соединения подвергаются заметному пресистемному метаболизму и поэтому быстро распадаются. Антагонисты, применяемые в рамках настоящего изобретения, обладают биодоступностью, составляющей менее чем 5%, предпочтительно менее чем 3% и, в частности, менее чем 1%. Биодоступность здесь означает пропорцию в процентах или процент по массе активного ингредиента, который появляется в неизмененном виде в крови, если перорально вводят смесь изобретения. (Биодоступность лекарственного средства, вводимого внутривенно, составляет по определению 100%. Более полное определение можно найти в ссылке на работу Rainer K. Liedtke, Wrterbuch der Klinischen Pharmakologie, Gustav FischerVerlag, Stuttgart, New York, 1980. Биодоступность также определена в приложении WHO 9, 1996.) Особенно предпочтительный антагонист опиоидных рецепторов представляет собой налоксон, который имеет следующую структуру: Антагонисты опиоидных рецепторов, в особенности налоксон, можно вводить в соответствии с изобретением во всех общепринятых формах для введения. Предпочтение отдают физиологически приемлемым, водорастворимым солям, таким как гидрохлорид или дигидрат гидрохлорида. Антагонист опиоидных рецепторов может находиться в продукте изобретения или в пролонгированной, или непролонгированной форме, предпочтение отдают последней. Предпочтительные комбинации или индивидуальные вещества, возможные в соответствии с настоящим изобретением, определены ниже ("//" обозначает комбинацию). Для В и С применяют следующие значения: В = бупренорфин или его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, простые эфиры,таутомеры и/или гидраты; С = антагонист опиоидных рецепторов (предпочтительно налоксон) или его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, простые эфиры, таутомеры и/или гидраты; В; В//С. В рамках особенно предпочтительного воплощения настоящего изобретения применяют композицию, включающую бупренорфин, по меньшей мере один антагонист опиоидных рецепторов и необязательно по меньшей мере один селективный антагонист каппа-опиоидных рецепторов. Для получения бупренорфина можно сослаться на "The Merck Index" (13th edition, 2001, p. 252) и источники литературы, процитированные там. Получение лекарственных средств изобретения в форме порошков, таблеток, растворов, суппозиториев или пластырей, в каждом случае с пролонгированным или непролонгированным высвобождением,проводят в соответствии с методами, известными в этой области техники, например с помощью смеши-3 014820 вания компонентов, необязательно добавляя носители, а также вспомогательные вещества и добавки,сопровождаемого дополнительным смешиванием, необязательно растворением или диспергированием компонентов либо прессованием компонентов для образования таблеток. Бупренорфин, антагонисты каппа-опиоидных рецепторов и смеси бупренорфина с налоксоном и/или антагонистами каппа-опиоидных рецепторов в особенности подходят для случаев поведения, вредящего себе, с парасуицидальными действиями, членовредительством и суицидальными попытками. Настоящее изобретение, кроме того, иллюстрировано с помощью следующих примеров получения и примеров медицинского применения. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Примеры получения В следующих примерах получения в каждом случае указанные фармацевтически активные компоненты смешивают со следующими вспомогательными веществами и сдавливают для получения таблетки, покрытой оболочкой для пролонгированного действия: моногидрат лактозы, 30% полиакрилатной дисперсии, сополимер метакриловой кислоты-этакрилата (1:1), сополимер аммония метакрилата типа В,гипромеллоза 4000, стеарат магния, макрогель 6000, тальк, гипромеллоза S, диоксид титана, красная окись Е 172. Пример получения 1. 200 мг бупренорфина. Пример получения 2. 200 мг бупренорфина и 100 мг биналторфимина (BNI). Пример получения 3. 12 или 16 мг бупренорфина. Пример получения 4. 12 мг бупренорфина и 2 мг налоксона. Примеры медицинского применения. В примерах медицинского применения 3 и 4 бупренорфин применяют сам по себе или вместе с антагонистом каппа-опиоидных рецепторов у пациентов, у которых диагностировано эмоционально неустойчивое расстройство личности как возможность лечения расстройства личности и уменьшения ассоциированных социальных, соматических и психиатрических последствий. Пример медицинского применения 3. Бупренорфин вводили в виде мукоадгезивного саше с содержанием активного ингредиента 12 мг пациенту, у которого было диагностировано эмоционально неустойчивое расстройство личности. Наблюдали полную ремиссию симптомов самоповреждающего поведения. Последующее ежедневное употребление 12 мг стабилизировало улучшение, и даже спустя один год оно сохранялось стабильным в отношении полного отказа от самоповреждения. У двух других пациентов было значительное снижение частоты самопорезов, которые были основным признаком пограничного заболевания. Пример медицинского применения 4. Бупренорфин вводили пациенту, у которого было диагностировано эмоционально неустойчивое расстройство личности, в форме сублингвальной таблетки с содержанием активного ингредиента 12 мг и пропорцией налоксона 3 мг. Наблюдали отчетливое ослабление симптомов самоповреждающего поведения у пациента в течение двухлетнего периода. В пределах клинического действия и позже наблюдали значительное улучшение по шкале психиатрических оценок: перечню симптомов 90 (SCL-90-R), шкале общего клинического впечатления (CGI) тяжести заболевания (общее улучшение и эффективность не оценивали), диссоциативной оценки (DES), структурированного клинического опроса для диссоциативных расстройств (SKID). Уровень оценки исследования оставался стабильным в течение всего времени исследования. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение композиции, включающей антагонист каппа-опиоидных рецепторов, имеющий следующую формулу, для изготовления лекарственного средства для лечения эмоционально неустойчивого расстройства личности (F60.3 по МКБ-10) у человека: или его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, простые эфиры и/или гидраты. 2. Применение по п.1, характеризующееся тем, что композиция также включает антагонист опиоидных рецепторов. 3. Применение по предыдущему пункту, характеризующееся тем, что антагонист опиоидных рецепторов представляет собой налоксон.

МПК / Метки

МПК: A61P 25/00, A61K 31/135, A61K 31/451, A61K 31/485, A61K 31/4748

Метки: лечения, эмоционально, содержащих, бупренорфин, личности, применение, рецепторов, неустойчивых, антагонист, композиций, каппа-опиоидных, расстройств

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/6-14820-primenenie-kompozicijj-soderzhashhih-antagonist-kappa-opioidnyh-receptorov-buprenorfin-dlya-lecheniya-emocionalno-neustojjchivyh-rasstrojjstv-lichnosti.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Применение композиций, содержащих антагонист каппа-опиоидных рецепторов бупренорфин, для лечения эмоционально неустойчивых расстройств личности</a>

Похожие патенты