Гидрохлорид 4-[4-(2-пирролилкарбонил)-1-пиперазинил]-3-трифторметилбензоилгуанидина

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Гидрохлорид 4-[4-(2-пирролилкарбонил)-1-пиперазинил]-3-трифторметилбензоилгуанидина формулы 1

Рисунок 1

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представлено в форме одного из гидратов.

3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно представлено в форме моногидрата.

4. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно представлено в форме полугидрата.

5. Применение соединения формулы 1 по одному из пп.1-4 в качестве лекарственного средства.

6. Применение соединения формулы 1 по одному из пп.1-4 для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых ингибиторы клеточного Na+/H+ обмена проявляют терапевтический эффект.

 

Текст

Смотреть все

006245 Изобретение относится к гидрохлориду 4-[4-(2-пирролилкарбонил)-1-пиперазинил]-3 трифторметилбензоилгуанидина, к способу его получения, а также к его применению для изготовления лекарства. Обоснование изобретения Из уровня техники известен ряд производных бензоилгуанидина. Так, например, в международной патентной заявке WO 00/17176 опубликованы производные бензоилгуанидина, которые обладают ценными фармакологическими свойствами. Эти соединения эффективны по отношению к аритмиям, которые возникают при гипоксиях. Кроме того, их можно применять при болезнях, которые связаны с ишемиями (примеры: кардиальная, церебральная, желудочно-кишечная, такая как мезентериальная тромбоз/эмболия-, легочная, почечная ишемия, ишемия печени, ишемия скелетной мускулатуры). К указанным болезням относятся, например, коронарные заболевания сердца, инфаркт сердца, стенокардия, стабильная стенокардия, желудочковые аритмии, поджелудочковые аритмии, сердечная недостаточность,далее для поддержания операций по наложению байпаса, для поддержания операций на открытом сердце, для поддержания операций, связанных с прерыванием снабжения сердца кровью, и для поддержания трансплантации сердца - эмболия в легочном кровообращении, острый или хронический отказ почек,хроническая почечная недостаточность, инфаркт мозга, повреждения, связанные с реперфузией (повторным слиянием) при восстановлении кровообращения в ареалах мозга после устранения закупорки сосудов, и острые и хронические нарушения кровообращения мозга. В этом случае названные соединения полезны и в комбинации с тромболитическими средствами, такими как t-PA, стрептокиназа и урокиназа. При реперфузии в ишемическом сердце (например, после приступа стенокардии или инфаркта сердца) могут происходить необратимые повреждения кардиомиоцитов в пострадавшей области. Соединения действуют в этом случае, кроме всего прочего, кардиопротективно. К такой области применения как ишемия следует также присоединить и предотвращение повреждений трансплантатов (например, в качестве защиты трансплантата - например, печени, почки, сердца или легкого - перед, во время и после имплантации, а также при хранении трансплантатов), которые могут возникать в связи с трансплантацией. Соединения, опубликованные в WO 00/17176, кроме того, являются защитно действующими лекарственными средствами при осуществлении ангиопластических оперативных вмешательств на сердце и на периферийных сосудах. При существенной гипертонии и диабетической нефропатии повышен клеточный натрийпротоновый обмен. Соединения пригодны в этом случае для ингибирования этого обмена, для профилактики этих заболеваний. Эти соединения обнаруживают также сильное ингибирующее действие на пролиферацию клеток. Поэтому эти соединения представляют интерес в качестве лекарственных средств в случае болезней, у которых пролиферация клеток играет первичную или вторичную роль, и могут быть использованы в качестве средств против раковых заболеваний, доброкачественных опухолей или, например, гипертрофии простаты, атеросклероза, гипертрофии органов и гиперплазий, фибротических заболеваний и поздних диабетических осложнений. Вышеназванные ценные фармакологические свойства производных бензоилгуанидина, упомянутые в уровне техники, выдвигают основное предварительное требование для эффективного применения соединения в качестве лекарственного средства. Однако активное вещество должно также соответствовать и другим требованиям, для того, чтобы использовать его в качестве лекарственного средства. Эти требования в большей части связаны с физико-химическими свойствами активного вещества. Не ограничиваясь этим, примерами этих свойств являются стабильность эффективности исходного вещества при различных окружающих условиях, стабильность в ходе приготовления фармацевтической готовой формы, а также стабильность в конечном составе лекарственного средства. Активное лекарственное вещество, используемое для получения составов лекарственных средств, поэтому должно обладать высокой стабильностью, которая гарантирована и при различных окружающих условиях. Это требование необходимо, для того чтобы избежать использования составов лекарственных веществ, которые наряду с действительным активным веществом содержат, например, продукты распада активного вещества. В таком случае заданное содержание активного вещества в фармацевтической готовой форме может оказаться ниже, чем указано в спецификации. Абсорбция влаги уменьшает относительное содержание активного лекарственного вещества, так как поглощение воды приводит к увеличению веса. Лекарственные средства, склонные к поглощению влаги, должны быть защищены при хранении от влаги, например, к ним добавляют сушащие средства или лекарственные средства хранят в помещении, защищенном от влаги. Кроме того, поглощение влаги уменьшает содержание активного лекарственного вещества при изготовлении, если лекарственное средство никак не защищено от окружающей влаги. Предпочтительно, чтобы активное лекарственное вещество имело очень небольшую гигроскопичность. В связи с тем, что кристаллическая модификация активного вещества влияет на эффективность лекарственного средства, необходимо установить возможный существующий полиморфизм активного вещества, находящегося в кристаллической форме. Поскольку возможны различные полиморфные модификации одного активного вещества, необходимо гарантировать, что кристаллическая модификация ве-1 006245 щества не изменится в составе лекарственного средства на его основе. В противном случае эффективность медикамента не будет воспроизводиться. В связи с этим предпочтительны такие активные вещества, которые характеризуются небольшим полиморфизмом. Другим критерием, который в зависимости от выбора готовой формы или в зависимости от способа приготовления готовой формы при определенных обстоятельствах имеет большое значение, является растворимость активного вещества. При приготовлении, например, растворов лекарственных средств(например, для инфузий), необходима достаточная растворимость активного вещества в физиологически переносимых растворителях. В случае орально применяемых лекарственных средств достаточная растворимость активного вещества также имеет большое значение. Задача данного изобретения состоит в создании активного лекарственного вещества, которое характеризуется не только высокой фармакологической эффективностью, но и отвечает, по-возможности, вышеназванным физико-химическим требованиям. Детальное описание изобретения Было обнаружено, что поставленная выше задача решается соединением 1, гидрохлоридом 4-[4-(2 пирролилкарбонил)-1-пиперазинил]-3-трифторметилбензоилгуанидина Соединение формулы 1 является негигроскопичным и легко растворяется в физиологически переносимых растворителях. Кроме того, оно характеризуется высокой степенью стабильности. Метансульфонат формулы 1 опубликованный в WO 00/17176, в отличие от соединения формулы 1, не соответствует требованиям,которые приведены выше. В соответствии с этим один аспект данного изобретения относится к соединению формулы 1, как таковому. Другой аспект данного изобретения относится к соединению формулы 1 в форме его гидрата,предпочтительно, в форме его моногидрата или его полугидрата. Еще один аспект данного изобретения относится к применению соединения формулы 1 в качестве лекарственного средства. Данное изобретение относится, кроме того, к применению соединения формулы 1, при необходимости, в форме его гидратов, для изготовления лекарственного средства для лечения болезней, при которых ингибиторы клеточного Na+/H+ обмена проявляют терапевтический эффект. Данное изобретение далее относится к применению соединения формулы 1 для изготовления лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Данное изобретение, кроме того, относится к применению соединения формулы 1 для изготовления лекарственного средства для лечения аритмий, которые появляются, например, при гипоксии. Данное изобретение также относится к применению соединения формулы 1 для изготовления лекарственного средства для лечения болезней, которые связаны с ишемиями (примеры: кардиальная, церебральная, желудочно-кишечная - такая как мезентериальная тромбоз/эмболия-, легочная, почечная ишемия, ишемия печени, ишемия скелетной мускулатуры). Данное изобретение далее относится к применению соединения формулы 1 для изготовления лекарственного средства для лечения болезней, выбранных из группы, включающей коронарные заболевания сердца, инфаркт сердца, стенокардию, стабильную стенокардию, желудочковые аритмии, поджелудочковые аритмии, сердечную недостаточность, а также для поддержания операций по наложению байпаса,для поддержания операций на открытом сердце, для поддержания операций, связанных с прерыванием снабжения сердца кровью, и для поддержания трансплантации сердца при эмболии в легочном кровообращении, остром или хроническом отказе почек, хронической почечной недостаточности, инфаркте мозга, повреждениях, связанных с реперфузией (повторным слиянием) при восстановлении кровообращения в ареалах мозга после устранения закупорки сосудов, и острых и хронических нарушениях кровообращения мозга. Данное изобретение также относится к применению соединения формулы 1 для изготовления лекарственного средства для лечения болезней, при которых применение кардиопротективных активных веществ может приводить к терапевтическому эффекту. Данное изобретение, кроме того, относится к применению соединения формулы 1 для изготовления лекарственного средства для лечения раковых заболеваний, доброкачественных опухолей или, например, гипертрофии простаты, атеросклероза,-2 006245 гипертрофии органов и гиперплазий, фибротических заболеваний и поздних диабетических осложнений. Соединение формулы 1 применяют в виде раствора для инъекции (например, для внутривенного,внутримышечного или подкожного применения) , в виде таблетки, в виде суппозитория, в виде мази, в виде пластыря для трансдермального применения, в виде аэрозоля для ингаляционного применения через легкие или в виде носовых спреев. Содержание активного вещества в одной таблетке или в одном суппозитории составляет от 5 до 200 мг, предпочтительно от 10 до 50 мг. При ингаляции одноразовая доза составляет от 0,05 до 20 мг, предпочтительно от 0,2 до 5 мг. При парентеральной инъекции одноразовая доза составляет от 0,1 до 50 мг,предпочтительно от 0,5 до 20 мг. Названные дозы принимают, если это необходимо, несколько раз в день. Далее приведены несколько примеров фармацевтических препаратов с активным веществом: Таблетка Соединение формулы 1 18,0 мг Стеарат магния 1,2 мг Кукурузный крахмал 60,0 мг Лактоза 90,0 мг Поливинилпирролидон 1,5 мг Раствор для инъекции Соединение формулы 1 0,3 г Хлористый натрий 0,9 г Вода для инъекций до 100 мл Этот раствор стерилизуют при стандартных условиях. Для синтеза свободного основания 4-[4-(2-пирролилкарбонил)-1-пиперазинил]-3-трифторметилбензоилгуанидина используют известные способы получения, опубликованные в WO 00/17176. Ниже в качестве примеров показаны возможные пути синтеза соединения формулы 1. Пример 1. Гидрохлорид 4-[4-(2-пирролилкарбонил)-1-пиперазинил]-3-трифторметилбензоилгуанидина 15,1 г 4-[4-(2-пирролилкарбонил)-1-пиперазинил]-3-трифторметил-бензоилгуанидина помещают в 151 мл метанола и полученную суспензию охлаждают до 10 С. К этой суспензии добавляют 16 мл насыщенного раствора НСl в эфире и таким образом подкисляют до рН 1-2. Перемешивают при охлаждении льдом до полной кристаллизации. Из кристаллов отсасывают жидкость, затем их промывают холодным метанолом и в заключение промывают холодным диэтиловым эфиром. Выход 16,19 г; температура плавления 223 С. Пример 2. Гидрохлорид-полугидрат 4-[4-(2-пирролилкарбонил)-1-пиперазинил]-3-трифторметилбензоилгуанидина В реакционный сосуд помещают 15,0 кг 4-[4-(2-пирролилкарбонил)-1-пиперазинил]-3 трифторметилбензоилгуанидина и добавляют 120 л этилацетата. Суспензию нагревают до 45 С и добавляют 30 л воды. Полученную смесь перемешивают около 15 мин и в заключение отделяют водную фазу. К органической фазе добавляют при постоянной температуре раствор 3,62 кг концентрированной соляной кислоты в 20 л воды. В течение 1-2 ч охлаждают до 25-20 С. Полученный гидрохлорид отделяют,промывают 50 л этилацетата и сушат под вакуумом при 60 С. Выход 78 %; температура плавления 2255 С (ДСК при скорости нагрева 10 К/мин). Пример 3. Гидрохлорид-моногидрат 4-[4-(2-пирролилкарбонил)-1-пиперазинил]-3-трифторметилбензоилгуанидина 109,4 г 4-[4-(2-пирролилкарбонил)-1-пиперазинил]-3-трифторметилбензоилгуанидина суспендируют в 1,5 л воды и нагревают до 50 С. 26,1 мл концентрированной водной соляной кислоты разбавляют 300 мл воды и в течение 20 мин добавляют каплями к нагретой суспензии. Перемешивают 15 мин при постоянной температуре. В заключение температуру понижают при перемешивании в течение 1,5 ч до 35 С. После этого охлаждают на 5-10 С и перемешивают еще один час при этой температуре. Полученные кристаллы отделяют, промывают небольшим количеством воды и сушат в вакууме при 50 С. Выход 116,5 г; температура плавления 1805 С (ДСК при скорости нагрева 10 К/мин). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Гидрохлорид 4-[4-(2-пирролилкарбонил)-1-пиперазинил]-3-трифторметилбензоилгуанидина формулы 1 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представлено в форме одного из гидратов. 3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно представлено в форме моногидрата. 4. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно представлено в форме полугидрата. 5. Применение соединения формулы 1 по одному из пп.1-4 в качестве лекарственного средства. 6. Применение соединения формулы 1 по одному из пп.1-4 для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых ингибиторы клеточного Na+/H+ обмена проявляют терапевтический эффект.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/40, C07D 207/34, A61P 9/10

Метки: 4-[4-(2-пирролилкарбонил)-1-пиперазинил]-3-трифторметилбензоилгуанидина, гидрохлорид

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/5-6245-gidrohlorid-4-4-2-pirrolilkarbonil-1-piperazinil-3-triftormetilbenzoilguanidina.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Гидрохлорид 4-[4-(2-пирролилкарбонил)-1-пиперазинил]-3-трифторметилбензоилгуанидина</a>

Похожие патенты