Способ получения раствора для назального спрея, содержащего половые гормоны и циклодекстрин

Номер патента: 3069

Опубликовано: 26.12.2002

Авторы: Вютрих Патрик, Фонкнехтен Жилль

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Способ приготовления раствора для назального спрея, включающего один или несколько половых гормонов и циклодекстрин, отличающийся тем, что растворяют циклодекстрин в очищенной воде в концентрации от 100 до 1000 мг/мл, добавляют гормон(ы) к раствору при нагревании от 40 до 90шС, добавляют очищенную воду до получения требуемой концентрации гормона(ов) либо немедленно, либо после лиофилизации полученного раствора.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что циклодекстрин растворяют в очищенной воде в концентрации от 400 до 500 мг/мл и гормон(ы) добавляют при температуре от 70 до 90шС.

3. Способ по любому из пп.1 или 2, отличающийся тем, что циклодекстрин представляет собой частично метилированный циклодекстрин.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что циклодекстрин представляет собой случайным образом частично метилированный циклодекстрин.

5. Способ по любому из пп.1, 2, 3 и 4, отличающийся тем, что применяемый половой гормон представляет собой эстрадиол.

6. Способ по любому из пп.1, 2, 3 и 4, отличающийся тем, что применяемые половые гормоны представляют собой эстрадиол и/или прогестоген.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что прогестоген представляет собой производное 19-нортестостерона.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что прогестоген представляет собой норэтистеронацетат.

9. Способ по любому из пп.1, 2, 3 и 4, отличающийся тем, что применяемый половой гормон представляет собой тестостерон.

10. Способ приготовления по любому из пп.1, 2, 3, 4 и 5, отличающийся тем, что готовят водный раствор случайным образом частично метилированного b-циклодекстрина в концентрации 400-500 мг/мл, добавляют при перемешивании эстрадиол и раствор выдерживают при 80шС, добавлением очищенной воды доводят объем до получения конечной концентрации эстрадиола примерно 2,14 мг/мл.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что раствор также включает хлорид натрия и его значение рН доведено до 6.

 

Текст

Смотреть все

1 Изобретение относится к способу приготовления раствора для назального спрея, включающего один или несколько половых гормонов и циклодекстрин. Введение половых гормонов назальным путем имеет ряд преимуществ по сравнению с другими общепринятыми путями введения. Дефицит эстрогена при непродолжительном периоде дефицита ответствен у 70% женщин за климактерические нарушения, а при длительном дефиците у 30% женщин с этим связан остеопороз и повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний. Заместительная терапия в период менопаузы до сих пор сопровождается трудностями, связанными с соблюдением режима и схемы лечения, которые только частично могут быть преодолены с помощью доступных в настоящее время фармацевтических форм. Преимуществом таблеток, которые широко применяются, является их традиционность и простота употребления, но с их помощью затруднительно варьировать дозу. Кроме того,явление первичной переработки в кишечнике и печени является неблагоприятным с точки зрения их метаболического расщепления. Трансдермальные проводящие системы позволяют исключить это явление, но они имеют существенные недостатки, такие как плохая местная переносимость, вариабельность биологической доступности и трудность в отношении адаптации доз. Назальный путь обеспечивает системное введение действующего вещества, при этом избегается явление первичной переработки в печени, и в то же время дает возможность легко адаптировать вводимые дозы с помощью простого изменения количества распыляемого раствора. В описании ЕР 349091 предложена композиция для назального введения женщинам половых гормонов, таких как 17 эстрадиол или прогестерон, которая содержит циклодекстрин. Для разработки таких композиций требуется, чтобы приготовление раствора для назального спрея удовлетворяло промышленным требованиям, которые должны выполняться при регистрации продукта, и позволяло получить оптимальный выход, обеспечивало надежность,воспроизводимость и удовлетворяло требованиям безопасности, предъявляемым к любому промышленному процессу. Однако назальный раствор, который описан в ЕР 349091, как это часто имеет место, содержит консервант, такой как бензалконийхлорид. При изучении противомикробной активности бензалконийхлорида в назальной композиции, включающей 17 эстрадиол и частично метилированный циклодекстрин, было установлено, что противомикробная активность этого консерванта является недостаточной. 2 Кроме того, поскольку бензалконийхлорид может вызывать аллергические реакции, то в соответствии с указанными выше промышленными требованиями необходимо готовить стерильные растворы. И наконец, растворы для назального введения половых гормонов должны быть приготовлены с использованием растворителя, который является фармакологически приемлемым и не вызывает явления раздражения слизистой оболочки носа. В этом случае наиболее оптимальным вариантом является водный раствор с физиологическим значением рН. Большинство половых гормонов нерастворимы в воде. Применение циклодекстрина, описанное в ЕР 349091, позволяет солюбилизировать эти липофильные соединения в водной среде путем образования комплекса включения. Задача может быть решена с помощью способа промышленного получения такого водного раствора, который является объектом настоящего изобретения. Более конкретно такой способ пригоден для получения водного назального раствора, содержащего один или несколько половых гормонов и циклодекстрин. Среди половых гормонов, которые могут применяться в фармацевтических композициях,получаемых согласно способу по изобретению,следует упомянуть в качестве примеров, не ограничивающих объем изобретения, природные стероидные эстрогены, такие как 17 ОНпрогестерон (эстрадиол), эстрон и их производные, синтетические стероидные эстрогены, такие как этилнилэстрадиол, прогестогены, такие как прогестерон, прегнаны, получаемые из прогестерона или из 17 ОН-прогестерона, такие как дидрогестерон, хлормадинонацетат, медрогестерон, медроксипрогестеронацетат, норпрегнаны, такие как демегестерон, промегестерон,номегестролацетат или производные 19 нортестерона, такие как норэтистерон, этинодиолдиацетат, норгестрел, левоноргестрел, дезогестрел, гестоден или норгестимат, и, наконец,андрогены, такие как тестостерон и его производные. Более конкретно назальные фармацевтические композиции, получаемые согласно способу по изобретению, представляют собой композиции, содержащие частично метилированный циклодекстрин. Предпочтительная композиция, получаемая согласно способу по изобретению, представляет собой композицию, включающую эстрадиол, смесь эстрадиол/прогестоген или андроген и случайным образом частично метилированный циклодекстрин. Когда композиция включает прогестрон,предпочтительным прогестогеном является норэтистерон (ацетат). С учетом нерастворимости гормонов в водной среде комплекс включения на основе 3 гормона(ов)/циклодекстрина может быть получен обычным образом путем растворения циклодекстрина и гормона(ов) в среде чистого этанола, в которой может происходить солюбилизация гормонов с образованием в результате комплекса включения. Затем этанол удаляют выпариванием в вакууме при температуре примерно 40 С и водный раствор получают добавлением очищенной воды к образовавшемуся комплексу. Этот общепринятый процесс не может ни применяться, ни быть рекомендован для промышленного производства. Фактически для него требуется крупномасштабное выпаривание абсолютного этанола и для его восстановления в вакууме требуется применение огнестойкого промышленного оборудования, что, помимо сопряженной с этим опасности, значительно повышает стоимость промышленного производства получаемого раствора. Кроме того, применение растворителя, такого как этанол, требует определения остаточных количеств растворителей, что, естественно еще больше затрудняет производство. Поскольку такой тип общепринятого процесса получения является неудовлетворительным, заявитель попытался разработать способ получения такого раствора для назального введения, в котором не требуется применение такого растворителя, как этанол. Этот способ является объектом настоящего изобретения. Более конкретно, способ отличается тем,что циклодекстрин растворяют в очищенной воде в концентрации от 100 до 1000 мг/мл. Гормон(ы) затем добавляют к раствору, поддерживая температуру раствора в диапазоне от 40 до 90 С. При этом образуется комплекс включения. Затем очищенную воду добавляют до получения требуемой конечной концентрации гормона(ов) либо немедленно, либо после лиофилизации полученного раствора. Затем к конечному раствору необязательно добавляют хлорид натрия с целью получения физиологического раствора, значение рН которого может быть отрегулировано таким образом, чтобы соответствовать назальному значению рН. Согласно способу приготовления циклодекстрин растворяют в очищенной воде для получения концентрации предпочтительно от 400 до 500 мг/мл. Затем к раствору циклодекстрина при температуре предпочтительно от 70 до 90 С добавляют гормон(ы). Основное преимущество способа состоит в том, что непосредственно получают водный раствор, в котором комплекс является стабильным и не диссоциируется повторно в течение времени. Это достигается путем регулирования концентрации циклодекстрина в воде и температуры. Так, если раствор готовят при комнатной температуре, то циклодекстрин растворяется, но 4 независимо от концентрации циклодекстрина в воде добавление гормона(ов) приводит к образованию суспензии, которая является нерастворимой даже после нескольких часов перемешивания: т.е. комплекс при этом не образуется. Когда раствор готовят при температуре от 40 до 90 С и когда циклодекстрин растворяют в очищенной воде в концентрации менее 100 мг/мл,комплекс не образуется даже после нескольких часов перемешивания. При концентрациях циклодекстрина от 100 до 1000 мг/мл комплекс не образуется или образуется в недостаточном количестве, если температура находится на уровне ниже 40 С. Специалист в данной области на основе собственного опыта никоим образом не может предвидеть или создать способ, который является объектом настоящего изобретения. Соотношение концентраций циклодекстрина и гормона(ов), естественно, зависит от природы самого циклодекстрина и гормона(ов). Для солюбилизации гормонов, таких как эстрадиол, наиболее предпочтительными являются -циклодекстрины. Например, для образования комплекса, включающего 1 моль эстрадиола, необходимо 10 молей гидроксипропил-циклодекстрина, в то время как 2 моля метил-циклодекстрина достаточно для образования комплекса, включающего 1 моль эстрадиола. Конкретный вариант осуществления способа по изобретению предусматривает растворение частично метилированного циклодекстрина в очищенной воде в концентрации примерно 400 мг/мл и добавление необходимого количества эстрадиола при температуре примерно 80 С. При этом образуется комплекс и конечный раствор получают, добавляя очищенную воду до достижения требуемой концентрации эстрадиола в водной назальной композиции. Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение, не огранивая его объем. Пример 1. Способ получения назального раствора,включающего эстрадиол и случайным образом частично метилированный диклодекстрин(RAMEB). (RAMEB обозначает циклодекстрин,в котором средняя степень замещения метильными группами составляет примерно 1,7.) Конечная концентрация эстрадиола должна составлять примерно 2,14 мг/мл раствора. Компоненты для приготовления 20 л конечного водного раствора: Полугидрат эстрадиола 42,86 гRAMEB добавляют к 1 л очищенной воды и перемешивают смесь до полного растворения. 5 Затем к раствору добавляют эстрадиол и смесь выдерживают при 80 С и перемешивают до полного растворения. Стадия Б. Получение конечного раствора. К раствору, полученному на стадии А, добавляют 18 л очищенной воды. Смесь перемешивают в течение нескольких минут и затем к этому раствору добавляют 180 г хлорида натрия. После полного растворения хлорида натрия значение рН доводят до 6 и общий объем раствора доводят до 20 л, добавляя очищенную воду. С целью стерилизации раствор фильтруют через мембрану из ацетата целлюлозы с размером пор 0,2 мкм. Пример 2. Способ получения назального раствора,включающего эстрадиол, норэтистеронацетат и случайным образом частично метилированный циклодекстрин (RAMEB). (RAMEB обозначает циклодекстрин, в котором средняя степень замещения метильными группами составляет примерно 1,7.) Конечная концентрация эстрадиола должна составлять примерно 2,14 мг/мл, а конечная концентрация норэтистеронацетата должна составлять примерно 6,39 мг/мл раствора. Компоненты для приготовления 20 л конечного водного раствора: Полугидрат эстрадиола 42,86 г Норэтистеронацетат 127,8 гRAMEB добавляют к 3 л очищенной воды и перемешивают смесь до полного растворения. Затем к раствору добавляют эстрадиол и норэтистеронацетат и смесь выдерживают при 80 С и перемешивают до полного растворения. Стадия Б. Получение конечного раствора. К раствору, полученному на стадии А, добавляют 16 л очищенной воды. Смесь перемешивают в течение нескольких минут и затем к этому раствору добавляют 180 г хлорида натрия. После полного растворения хлорида натрия значение рН доводят до 6 и общий объем раствора доводят до 20 л, добавляя очищенную воду. С целью стерилизации раствор фильтруют через мембрану из ацетата целлюлозы с размером пор 0,2 мкм. Пример 3. Способ получения назального раствора,включающего прогестерон и случайным образом частично метилированный циклодекстрин(RAMEB). (RAMEB обозначает циклодекстрин,в котором средняя степень замещения метильными группами составляет примерно 1,7.) Конечная концентрация прогестерона должна составлять примерно 8,86 мг/мл раствора. Компоненты для приготовления 20 л конечного водного раствора: Прогестерон 177,2 гRAMEB добавляют к 3 л очищенной воды и перемешивают смесь до полного растворения. Затем к раствору добавляют прогестерон и смесь выдерживают при 80 С и перемешивают до полного растворения. Стадия Б. Получение конечного раствора. К раствору, полученному на стадии А, добавляют 18 л очищенной воды. Смесь перемешивают в течение нескольких минут и затем к этому раствору добавляют 180 г хлорида натрия. После полного растворения хлорида натрия значение рН доводят до 6 и общий объем раствора доводят до 20 л, добавляя очищенную воду. С целью стерилизации раствор фильтруют через мембрану из ацетата целлюлозы с размером пор 0,2 мкм. Пример 4. Способ получения назального раствора,включающего тестостерон и случайным образом частично метилированный циклодекстрин(RAMEB). (RAMEB обозначает циклодекстрин,в котором средняя степень замещения метильными группами составляет примерно 1,7.) Конечная концентрация тестостерона должна составлять примерно 2,20 мг/мл раствора. Компоненты для приготовления 20 л конечного водного раствора: Тестостерон 43,92 гRAMEB добавляют к 1 л очищенной воды и перемешивают смесь до полного растворения. Затем к раствору добавляют тестостерон и смесь выдерживают при 80 С и перемешивают до полного растворения. Стадия Б. Получение конечного раствора. К раствору, полученному на стадии А, добавляют 18 л очищенной воды. Смесь перемешивают в течение нескольких минут и затем к этому раствору добавляют 180 г хлорида натрия. После полного растворения хлорида натрия значение рН доводят до 6 и общий объем раствора доводят до 20 л, добавляя очищенную воду. С целью стерилизации раствор фильтруют через мембрану из ацетата целлюлозы с размером пор 0,2 мкм. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ приготовления раствора для назального спрея, включающего один или несколько половых гормонов и циклодекстрин,отличающийся тем, что растворяют циклодекстрин в очищенной воде в концентрации от 100 до 1000 мг/мл, добавляют гормон(ы) к раствору при нагревании от 40 до 90 С, добавляют очищенную воду до получения требуемой концен 7 трации гормона(ов) либо немедленно, либо после лиофилизации полученного раствора. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что циклодекстрин растворяют в очищенной воде в концентрации от 400 до 500 мг/мл и гормон(ы) добавляют при температуре от 70 до 90 С. 3. Способ по любому из пп.1 или 2, отличающийся тем, что циклодекстрин представляет собой частично метилированный циклодекстрин. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что циклодекстрин представляет собой случайным образом частично метилированный циклодекстрин. 5. Способ по любому из пп.1, 2, 3 и 4, отличающийся тем, что применяемый половой гормон представляет собой эстрадиол. 6. Способ по любому из пп.1, 2, 3 и 4, отличающийся тем, что применяемые половые гормоны представляют собой эстрадиол и/или прогестоген. 8 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что прогестоген представляет собой производное 19-нортестостерона. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что прогестоген представляет собой норэтистеронацетат. 9. Способ по любому из пп.1, 2, 3 и 4, отличающийся тем, что применяемый половой гормон представляет собой тестостерон. 10. Способ приготовления по любому из пп.1, 2, 3, 4 и 5, отличающийся тем, что готовят водный раствор случайным образом частично метилированного -циклодекстрина в концентрации 400-500 мг/мл, добавляют при перемешивании эстрадиол и раствор выдерживают при 80 С, добавлением очищенной воды доводят объем до получения конечной концентрации эстрадиола примерно 2,14 мг/мл. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что раствор также включает хлорид натрия и его значение рН доведено до 6.

МПК / Метки

МПК: A61K 9/00

Метки: содержащего, способ, циклодекстрин, назального, получения, половые, гормоны, спрея, раствора

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/5-3069-sposob-polucheniya-rastvora-dlya-nazalnogo-spreya-soderzhashhego-polovye-gormony-i-ciklodekstrin.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Способ получения раствора для назального спрея, содержащего половые гормоны и циклодекстрин</a>

Похожие патенты