Гидрат соли малеиновой кислоты 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона

Номер патента: 2355

Опубликовано: 25.04.2002

Авторы: Сэсс Майкл Джон, Ли Дэвид К., Блэклер Пол Дэвид Джеймс

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Гидрат соли малеиновой кислоты 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, отличающийся тем, что

(i) содержит воду в количестве от 0,2 до 1,1 мас.% и

(ii) имеет инфракрасный спектр, включающий пики при 764 и 579 см-1, и

(iii) имеет картину порошковой дифракции рентгеновских лучей (РЛПД), по существу, соответствующую представленной на фиг. 2.

2. Гидрат по п.1, в котором содержание воды находится в интервале от 0,5 до 0,6 мас.%/мас.

3. Гидрат по п.1 или 2, который имеет инфракрасный спектр, соответствующий, по существу, представленному на фиг. 1.

4. Гидрат по любому из пп.1-3, который имеет картину порошковой дифракции рентгеновских лучей (РЛПД), по существу, соответствующую представленной на фиг. 2.

5. Гидрат по любому из пп.1-4 в выделенной форме.

6. Гидрат по любому из пп.1-5 в чистой форме.

7. Гидрат по любому из пп.1-6 в кристаллической форме.

8. Соединение в виде регидратируемой формы гидрата по любому из пп.1-7.

9. Способ получения гидрата по п.1, отличающийся тем, что соль малеиновой кислоты 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона кристаллизуют из водного этанола.

10. Способ по п.9, в котором водный этанол содержит от 2 до 2,5 об.% воды.

11. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное нетоксичное количество гидрата по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Применение гидрата по п.1 в качестве терапевтически активного вещества.

13. Применение гидрата по п.1 для производства медикамента для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых их осложнений.

14. Способ лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых их осложнений у человека или других млекопитающих, который включает введение эффективнoго нетоксичного количества гидрата нуждающемуся в этом человеку или другому млекопитающему.

 

 

Текст

Смотреть все

1 Данное изобретение относится к новому фармацевтическому препарату, способу получения фармацевтического препарата и к применению фармацевтического препарата в медицине. В международной патентной заявке WO 94/05659 описаны некоторые производные тиазолидендиона, имеющие гипогликемическую и гиполипидемическую активность, включая соль малеиновой кислоты 5-[4-[2-(N-метил-N-(2 пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4 диона (называемую также ниже СоединениеI). Соединение I описано только как безводная форма. Сейчас установлено, что соединениеI существует в новой гидратированной форме,которая особенно хорошо подходит для объемного получения и обработки. Она может быть получена эффективным, экономичным и воспроизводимым способом, особенно подходящим для крупномасштабного производства. Новая форма также имеет полезные фармацевтические свойства и, в частности, показано, что она является полезной при лечении и/или профилактике от сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых их осложнений. Соответственно, настоящее изобретение относится к гидрату соли малеиновой кислоты 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона (гидрат), характеризующемуся тем, что гидрат:(ii) имеет инфракрасный спектр, включающий пики при 764 и 579 см-1; и/или(iii) имеет картину порошковой дифракции рентгеновских лучей, по существу, совпадающую с приведенной на фиг. 2. Предпочтительное содержание воды в гидрате находится в интервале от 0,4 до 0,9 мас.%,более предпочтительно от 0,5 до 0,6 мас.%, например, 0,54 или 0,6 мас.%. В одном предпочтительном варианте гидрат имеет инфракрасный спектр, совпадающий,по существу, с приведенным на фиг. 1. Гидрат может существовать в определенных дегидратированных формах, которые обратимо превращаются в гидрат при контакте с водой или в жидкой или парообразной форме. Настоящее изобретение включает все такие обратимо регидратируемые формы гидрата. Настоящее изобретение относится к гидрату, выделенному в чистой форме или в смеси с другими веществами, например, с известной безводной формой соединения I, вышеупомянутыми обратимо регидратируемыми формами или с любым другим веществом. Таким образом, в одном варианте предложен гидрат в выделенной форме. В другом варианте предложен гидрат в чистой форме. 2 В еще одном варианте предложен гидрат в кристаллической форме. Изобретение также относится к способу получения гидрата, отличающемуся тем, что соль малеиновой кислоты 5-[4-[2-(N-метил-N(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин 2,4-диона кристаллизуют из водного спиртового раствора, предпочтительно содержащего от 2,0 до 2,5% по объему воды, наиболее предпочтительно от 2,0 до 2,3%, например 2,1 об.% воды. Подходящие водные спиртовые растворители включают водный этанол, обычно водный денатурированный этанол, и водный изопропанол или их смеси. Кристаллизацию и любую перекристаллизацию обычно проводят при температуре от низкой до комнатной, такой как в интервале от 0 до 30 С, например при 25 С; альтернативно,кристаллизация может быть инициирована при повышенной температуре, такой как в интервале между 30 и 60 С, например при 35 С, и затем завершена снижением температуры растворителя до комнатной или низкой температуры, такой как в интервале между 0 и 30 С, например до 25 С. Кристаллизация может быть инициирована затравкой кристаллами гидрата, но это не является существенным. Соединение I получают по известным методикам, таким как описанные в WO 94/05659. Описание WО 94/05659 включено сюда в качестве ссылки. Термин профилактика состояний, связанных с сахарным диабетом, используемый здесь, включает лечение таких состояний, как устойчивость к инсулину, нарушение переносимости к глюкозе, гиперинсулин и диабет при беременности. Сахарный диабет предпочтительно означает сахарный диабет типа II. Состояния, связанные с диабетом, включают гипергликемию и устойчивость к инсулину, в особенности приобретенную устойчивость к инсулину и ожирение. Другие состояния, связанные с диабетом, включают гипертонию, сердечно-сосудистые заболевания, особенно атеросклероз, некоторые расстройства питания, в частности ограничение аппетита и приема пищи у субъектов, страдающих от расстройств, связанных с недоеданием, таких как нервная потеря аппетита (anorexia nervosa), и перееданием, таких как ожирение и булимия. Другие состояния,связанные с диабетом, включая синдром поликистоза яичника и вызванную стероидами устойчивость к инсулину. Осложнения, связанные с сахарным диабетом, указанные здесь, включают заболевания почек, особенно заболевания почек, связанные с развитием диабета типа II, включающие экссудативный нефрит, нефрит почечных клубочков,склероз почечных клубочков, нефрозный син 3 дром, гипертензивный нефрозо-склероз и конечную стадию заболевания почек. Термин водный, используемый здесь по отношению к данному растворителю или смеси растворителей, относится к растворителю, который содержит достаточно воды для образования гидрата, т.е. к содержащему от 0,2 до 1,1 мас.% воды. Как указано выше, соединение по изобретению имеет полезные терапевтические свойства. Соответственно, настоящее изобретение относится к гидрату для применения в качестве активного терапевтического препарата. Более конкретно, настоящее изобретение относится к гидрату для применения при лечении и/или профилактике сахарного диабета,состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых их осложнений. Гидрат может вводиться per se или предпочтительно в виде фармацевтической композиции, содержащей также фармацевтически приемлемый носитель. Композиции гидрата и его доза обычно такие же, как описанные для соединения I в международной патентной заявке WO 94/05659. Соответственно, настоящее изобретение предлагает также фармацевтическую композицию, содержащую гидрат и его фармацевтически приемлемый носитель. Гидрат обычно вводят в единичной дозированной форме. Активное соединение можно вводить любым подходящим способом, но обычно перорально или парентерально. Для такого использования соединение обычно применяют в форме фармацевтической композиции в сочетании с фармацевтическим носителем, разбавителем или инертным наполнителем, хотя точная форма композиции будет, естественно, зависеть от способа введения. Композиции готовят смешением и соответствующим образом адаптируют для перорального или местного введения и как таковые. Они могут быть в форме таблеток, капсул, жидких препаратов для перорального введения, порошков, гранул, лепешек, пастилок, реконструируемых порошков, растворов или суспензий для инъекций и инфузии, свечей и устройств для трансдермального введения. Предпочтительными являются композиции для перорального введения, в особенности формованные композиции для перорального введения, поскольку они более удобны для общего использования. Таблетки и капсулы для перорального введения обычно предоставляются в виде единичных доз и содержат обычные вспомогательные вещества, такие как связующие агенты, наполнители, разбавители, агенты для таблетирования, смазывающие агенты разрыхлители, красители, вкусовые и увлажняющие агенты. На таб 002355 4 летки могут быть нанесены покрытия хорошо известными в практике способами. Подходящие для использования наполнители включают целлюлозу, маннит, лактозу и другие подобные агенты. Подходящие разрыхлители включают крахмал, поливинилпирролидон и производные крахмала, такие как натрийгликоллат крахмала. Подходящие смазывающие агенты включают, например, стеарат магния. Подходящие фармацевтически приемлемые увлажняющие агенты включают лаурилсульфат натрия. Твердые композиции для перорального введения могут быть приготовлены обычными методами смешения, наполнения, таблетирования или подобными методами. Для того чтобы распределить активный агент внутри композиции, в которой применяются большие количества наполнителей, можно использовать повторные операции смешения. Такие операции,конечно, являются обычными в практике. Жидкие композиции для перорального введения могут быть, например, в форме водных или масляных суспензий, растворов, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для реконституирования с водой или другим подходящим растворителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки,такие как суспендирующие агенты, например сорбитол, сироп, метилцеллюлозу, желатин,гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрированные пищевые жиры, эмульгирующие агенты,например лецитин, моноолеат сорбитана или аравийскую камедь, неводные растворители(которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, маслянистые сложные эфиры,такие как сложные эфиры глицерина, пропиленгликоля или этилового спирта, консерванты,например метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту, и, если требуется,обычные вкусовые или окрашивающие агенты. Для парентерального введения готовят жидкие единичные дозированные формы, содержащие соединение по настоящему изобретению и стерильный растворитель. В зависимости от растворителя и концентрации соединение может быть либо суспендированным или растворенным. Парентеральные растворы обычно готовят путем растворения активного соединения в растворителе и фильтрационной стерилизацией перед заполнением подходящих пузырьков или ампулы и запаиванием. Преимущественно в растворителе растворяют также вспомогательные вещества, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты. Для улучшения стабильности композиции они могут быть заморожены после заполнения пузырьков, и вода удалена в вакууме. 5 Парентеральные суспензии готовят обычно таким же образом, за исключением того, что активное соединение суспендируют в растворителе вместо растворения и стерилизуют путем выдержки в этиленоксиде перед суспендированием в стерильном растворителе. В композицию преимущественно вводят поверхностноактивное вещество или смачивающий агент для того, чтобы облегчить равномерное распределение активного соединения. Кроме того такие композиции могут содержать дополнительные активные агенты, такие как антигипертензивные агенты и диуретики. В соответствии с практикой композиции должны сопровождаться письменной или печатной инструкцией по использованию в медицинских целях. Термин фармацевтически приемлемый,используемый здесь, включает соединения,композиции и ингредиенты, как для медицинского, так и для ветеринарного применения,например, термин фармацевтически приемлемая соль означает ветеринарно приемлемую соль. Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых их осложнений у человека и других млекопитающих, который включает введение эффективного нетоксичного количества гидрата нуждающемуся в этом человеку или другому млекопитающему. Обычно активный ингредиент может быть введен в виде фармацевтической композиции,определенной выше, и данная форма является одним из объектов данного изобретения. При лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых их осложнений, гидрат можно вводить в таких дозах, которые описаны выше. Подобные режимы дозировки являются пригодными для лечения и/или профилактики других млекопитающих. В дополнительном варианте настоящее изобретение относится к применению гидрата для производства медикамента для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых их осложнений. При вышеупомянутом лечении соединениями по изобретению не обнаружены вредные токсикологические эффекты. Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом не ограничивают его. Пример 1. Получение гидрата соли малеиновой кислоты 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона. Свободное основание 5-[4-[2-(N-метил-N(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин 002355 6 2,4-диона (4,0 г) и малеиновую кислоту (1,40 г,1,05 мольных эквивалента) нагревали в денатурированном этаноле (40 мл), содержащем добавленную воду (0,51 г, т.е. общее содержание воды приблизительно 2,1 об.%), до 60 С и выдерживали при этой температуре в течение 30 мин, в процессе чего получали раствор. Раствор фильтровали, снова нагревали до 50 С и затем охлаждали при перемешивании со скоростью 1 град/мин, что приводит к кристаллизации при 35 С. Полученную суспензию охлаждали до 25 С и перемешивали в течение 2 ч. Продукт отфильтровывали, промывали 99% денатурированным этанолом (8 мл) и сушили при 50 С в вакууме в течение 24 ч, получая указанное в заголовке соединение (4,38 г, 82%). Содержание воды в продукте составляло 0,54 мас.%. Характеристические показатели: для гидрата были получены следующие характеристические показатели: А. Инфракрасный спектр. ИК-Спектр поглощения дисперсии гидрата в минеральном масле получали, используя спектрометр Nicolet 710 FT-IR при разрешении 2 см-1. Результаты выводились в цифровом виде с интервалом 1 см-1. Полученный спектр показан на фиг. 1. Положение пиков было следующим: 3129, 2776, 1756, 1747, 1706, 1641, 1617, 1586,1542, 1512, 1413, 1351, 1331, 1290, 1264, 1246,1210, 1182, 1163, 1108, 1078, 1064, 1031, 1005,975, 955, 926, 865, 764, 738, 719, 662, 619, 579,557, 532, 525 и 508 см-1. В. Дифракция рентгеновских лучей порошка (ДРЛП). Картина ДРЛП гидрата показана ниже на фиг. 2, и итоговые данные по углам ДРЛП и рассчитанным пространственным характеристикам решетки гидрата даны в табл. I. Для получения спектра использовали порошковый рентгеновский дифрактометрPW1710 (Сu источник рентгеновских лучей) при следующих условиях: Анодная трубка Сu Напряжение генератора 40 кВ Ток генератора 30 мА Начальный угол 3,52 Конечный угол 35,02 Величина шага 0,020 Время на шаг 4,550 с Таблица I Углы дифракции рентгеновских лучей порошка и рассчитанные характеристики постоянных решетки гидрата Угол дифракции Постоянная решетки ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Гидрат соли малеиновой кислоты 5-[4[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона,отличающийся тем, что(ii) имеет инфракрасный спектр, включающий пики при 764 и 579 см-1, и(iii) имеет картину порошковой дифракции рентгеновских лучей (РЛПД), по существу, соответствующую представленной на фиг. 2. 2. Гидрат по п.1, в котором содержание воды находится в интервале от 0,5 до 0,6 мас.%/мас. 3. Гидрат по п.1 или 2, который имеет инфракрасный спектр, соответствующий, по существу, представленному на фиг. 1. 8 4. Гидрат по любому из пп.1-3, который имеет картину порошковой дифракции рентгеновских лучей (РЛПД), по существу, соответствующую представленной на фиг. 2. 5. Гидрат по любому из пп.1-4 в выделенной форме. 6. Гидрат по любому из пп.1-5 в чистой форме. 7. Гидрат по любому из пп.1-6 в кристаллической форме. 8. Соединение в виде регидратируемой формы гидрата по любому из пп.1-7. 9. Способ получения гидрата по п.1, отличающийся тем, что соль малеиновой кислоты 5[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона кристаллизуют из водного этанола. 10. Способ по п.9, в котором водный этанол содержит от 2 до 2,5 об.% воды. 11. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное нетоксичное количество гидрата по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель. 12. Применение гидрата по п.1 в качестве терапевтически активного вещества. 13. Применение гидрата по п.1 для производства медикамента для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых их осложнений. 14. Способ лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых их осложнений у человека или других млекопитающих, который включает введение эффективнoго нетоксичного количества гидрата нуждающемуся в этом человеку или другому млекопитающему.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/427, C07D 417/12

Метки: соли, малеиновой, 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, гидрат, кислоты

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/5-2355-gidrat-soli-maleinovojj-kisloty-5-4-2-n-metil-n-2-piridilaminoetoksibenziltiazolidin-24-diona.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Гидрат соли малеиновой кислоты 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона</a>

Похожие патенты